ES2556782T3 - Procedimiento para producir derivados de 1-triazol-2-butanol - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para producir (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1- il)butan-2-ol o una sal de adición de ácido del mismo, que comprende hacer reaccionar (2R,3S)-2-(2,4- difluorofenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]oxirano con una sal de adición de ácido de 4- metilenpiperidina en un disolvente de reacción en presencia de un hidróxido de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo seleccionado del grupo que consiste en litio y calcio, o un hidrato del mismo.
Description
Se realizó la reacción mediante el mismo método que en el ejemplo 2, excepto porque se reemplazó el bromhidrato de 4-metilenpiperidina (4-MP·HBr) por 0,67 g (2,99 mmol) del yodhidrato de 4-metilenpiperidina (4-MP·HI) obtenido en la producción 4, con lo cual se obtuvo KP-103 en una cantidad de 0,62 g (rendimiento, 90%).
5 Ejemplo 13
Se realizó la reacción mediante el mismo método que en el ejemplo 2, excepto porque se reemplazó el bromhidrato de 4-metilenpiperidina (4-MP·HBr) por 0,63 g (2,98 mmol) del trifluoroacetato de 4-metilenpiperidina (4-MP·TFA) obtenido en la producción 5, con lo cual se obtuvo KP-103 en una cantidad de 0,54 g (rendimiento, 78%).
10 Ejemplo 14
Se realizó la reacción mediante el mismo método que en el ejemplo 2, excepto porque se reemplazó bromhidrato de 4-metilenpiperidina (4-MP·HBr) por 0,48 g (3,00 mmol) del nitrato de 4-metilenpiperidina (4-MP·HNO3) obtenido en la
15 producción 6, con lo cual se obtuvo KP-103 en una cantidad de 0,49 g (rendimiento, 71%).
Ejemplo 15 * ejemplo que no se encuentra dentro del alcance de la invención tal como se reivindica
Se realizó la reacción durante 18 horas mediante el mismo método que en el ejemplo 2, excepto porque se
20 reemplazó el hidróxido de litio por 0,12 g (2,98 mmol) de hidróxido de sodio y se reemplazó el bromhidrato de 4metilenpiperidina (4-MP·HBr) por 0,67 g (2,99 mmol) del yodhidrato de 4-metilenpiperidina (4-MP·HI) obtenido en la producción 4, con lo cual se obtuvo KP-103 en una cantidad de 0,51 g (rendimiento, 73%).
25 Los problemas planteados por el procedimiento convencional para producir el compuesto de fórmula 1 han sido la inclusión de impurezas en la fase de adquisición del material de partida 4-metilenpiperidina y la generación de subproductos durante la producción del compuesto de fórmula 1. En cambio, según el método de la presente invención, se usa una sal de adición de ácido de 4-metilenpiperidina como material de partida para la producción del
30 compuesto de fórmula 1, de modo que está libre de impurezas que pueden haberse incluido en la fase de obtención de 4-metilenpiperidina y esto permite el uso de un sólido altamente puro. Además, se promueve la adición por apertura de anillo de amina a epoxitriazol en el método de la presente invención, de modo que no hay necesidad de usar un gran exceso de 4-metilenpiperidina y el compuesto de fórmula 1 puede producirse en condiciones suaves con rendimiento superior al tiempo que se reduce la generación de subproductos. En consecuencia, el método de la
35 presente invención permite que se produzca el compuesto de fórmula 1 a escala industrial.
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