ES2558685T3 - Uso de compuestos de pirroloquinolina para eliminar microorganismos clínicamente latentes - Google Patents

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ES2558685T3 ES06808472.2T ES06808472T ES2558685T3 ES 2558685 T3 ES2558685 T3 ES 2558685T3 ES 06808472 T ES06808472 T ES 06808472T ES 2558685 T3 ES2558685 T3 ES 2558685T3
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Petra Helga Beck
Marc Barry Brown
David Edward Clark
Anthony Coates
Hazel Joan Dyke
Yanmin Hu
Derek John Londesbrough
Keith Mills
Thomas David Pallin
Gary Patrick Reid
Gerlinda Stoddart
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Helperby Therapeutics Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo**Fórmula** en la que: R1 representa 3-metilbut-1-ilo, 1-metilbenzimidazol-2-ilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-fenoxietilo, benzodioxol-5-ilmetilo, 6- metoxipiridin-3-ilo, 6-fenoxipiridin-3-ilo, 3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-5-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-(2- dimetilaminoetoxi)fenilo, 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 4-(piridin-3-iloxi)fenilo, benzodioxan-2-ilmetilo, 1- bencilpiperidin-4-ilo, ciclohexilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, fenilo, 4-iso-propilfenilo, 4- metoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, bencilo, (2-metilfenil)metilo, indan-1-ilo o indan-2-ilo, 3-metoxipropilo, etoxicarbonilmetilo, 2-(metoxicarbonil)etilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 3-(metoxicarbonil)propilo, 3-(etoxicarbonil)propilo, 1- bencilpirrolidin-3-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 2-piridilmetilo, 5-metilpirazin-2-ilmetilo, 2-(2- piridil)etilo, 2-(3-piridil)etilo, 3-(1-pirrolidin-2-onil)propilo, 2-metilfenilo, 4-(piperidin-1-il)fenilo, 4-(3-piridil)fenilo, 2- fenilpropilo (S)-indan-1-ilo, (R)-indan-1-ilo, 2-(4-clorofenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo o 4-(4-fluorofenoxi)fenilo; R2 representa alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OH y N(H)R5g; R3c representa OR7a, y R3a, R3b y R3d representan todos H; en el que R7a representa, (a) H, (b) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (estando los tres últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OH, alcoxi C1-6, arilo y Het7), (c) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10 (estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OH, >=O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo y Het8), (d) arilo o (e) Het9, cada arilo representa independientemente un grupo aromático carbocíclico C6-10, grupo que puede comprender uno o dos anillos y puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre (a) halo, (b) CN, (c) alquilo C1-12, alquenilo C1-12, alquinilo C1-12, cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12, estando los cinco últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-8 (estando los tres últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, >=O, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4), OR9a, S(O)tR9b, S(O)2N(R9c)(R9d40 ), N(R9e)S(O)2R9f, N(R9g)(R9h), B9-C(O)-B10-R9i, fenilo, naftilo (estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) y Het10, y pudiendo además estar los grupos cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12 sustituidos con >=O, (d) OR10a, (e) S(O)uR10b, (f) S(O)2N(R10c)(R10d), (g) N(R10e)S(O)2R10f, (h) N(R10g)(R10h), (i) B11-C(O)-B12-R10i, (j) fenilo (estando el último grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) o (k) Het11 Het7, Het8, Het9, Het10 y Het11 representan independientemente grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre, grupos heterocíclicos que pueden comprender uno, dos o tres anillos y pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre (a) halo, (b) CN, (c) alquilo C1-12, alquenilo C1-12, alquinilo C1-12, cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12, estando los cinco últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-8 (estando los tres últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, >=O, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4), OR11a, S(O)VR11b, S(O)2N(R11C)(R11d), N(R11e)S(O)2R11f, N(R11g)(R11h), B13-C(O)-B14-R11i, fenilo, naftilo (estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) y Heta, y pudiendo además estar los grupos cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12 sustituidos con >=O, (d) OR12a, (e) >=O, (f) S(O)wR12b, (g) S(O)2N(R12c)(R12d), (h) N(R12e)S(O)2R12f, (i) N(R12g)(R12h), (j) B15-C(O)-B16-R12i, (k) fenilo (estando el último grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) o (l) Hetb en los que R9a a R9i y R10a a R10i representan independientemente, en cada aparición.

Description

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DESCRIPCION
Uso de compuestos de pirroloquinolina para eliminar microorganismos cllnicamente latentes
La invencion se refiere al uso de compuestos basados en el sistema de anillos de pirrolo[3,2-c]quinolina para eliminar microorganismos cllnicamente latentes. La invencion se refiere ademas al uso de tales compuestos para tratar infecciones microbianas, as! como, entre otros, a ciertos de los compuestos en si mismos.
El listado o la discusion de un documento publicado anteriormente en la presente memoria descriptiva no se deberla tomar necesariamente como el reconocimiento de que el documento es parte del estado de la tecnica o es de conocimiento general comun.
Antes de la introduction de los antibioticos, los pacientes que padeclan infecciones bacterianas agudas (por ejemplo tuberculosis o neumonla) tenlan pocas posibilidades de supervivencia. Por ejemplo, la mortalidad de la tuberculosis era aproximadamente un 50 %.
Aunque la introduccion de agentes antibacterianos en los anos 1940 y 1950 cambio rapidamente este panorama, las bacterias han respondido desarrollando progresivamente resistencia a los antibioticos usados habitualmente. En la actualidad, cada pals en el mundo tiene bacterias resistentes a antibioticos. De hecho, mas de un 70 % de las bacterias que dan lugar a infecciones adquiridas en hospitales en los Estados Unidos resisten al menos uno de los agentes antimicrobianos principales que se usan habitualmente para combatir infecciones (vease Nature Reviews, Drug Discover 1, 895-910 (2002)).
Una forma de abordar el problema creciente de las bacterias resistentes es el desarrollo de nuevas clases de agentes antimicrobianos. Sin embargo, hasta la introduccion de linezolid en 2000, no habla habido ninguna clase de antibiotico comercializado en 37 anos. Ademas, incluso el desarrollo de nuevas clases de antibioticos proporciona solo una solution temporal, y de hecho ya existen informes de resistencia de ciertas bacterias al linezolid (veanse Lancet 357, 1179 (2001) y Lancet 358, 207-208 (2001)).
Con el fin de desarrollar soluciones a mas largo plazo para el problema de la resistencia bacteriana, es evidente que se requieren enfoques alternativos. Uno de tales enfoques alternativos es minimizar, tanto como sea posible, las oportunidades que se dan a las bacterias para desarrollar resistencia a antibioticos importantes.
Por lo tanto, se pueden adoptar estrategias que incluyan limitar el uso de antibioticos para el tratamiento de infecciones no agudas, as! como controlar los antibioticos que se administran a los animales con el fin de estimular el crecimiento.
Sin embargo, con el fin de abordar el problema de forma mas eficaz, es necesario adquirir la comprension de los mecanismos reales mediante los cuales las bacterias generan resistencia a los agentes antibioticos. Para hacer esto se requiere, en primer lugar, la consideration de la forma en que trabajan los agentes antibioticos actuales para eliminar las bacterias.
Los agentes antimicrobianos fijan como diana componentes esenciales del metabolismo bacteriano. Por ejemplo, las p-lactamas (por ejemplo, penicilinas y cefalosporinas) inhiben la slntesis de la pared celular, mientras que otros agentes inhiben una amplia diversidad de dianas, tales como ADN girasa (quinolonas) y slntesis de protelnas (por ejemplo macrolidos, aminoglucosidos, tetraciclinas y oxazolidinonas). La diversidad de organismos frente a los que son eficaces los agentes antimicrobianos varla dependiendo de los organismos que dependen principalmente de la etapa o etapas metabolicas que se inhiben. Ademas, el efecto en las bacterias puede variar desde una mera inhibition del crecimiento (es decir, un efecto bacteriostatico, como se observa en agentes tales como las tetraciclinas) hasta la elimination total (es decir, un efecto bactericida como se observa, por ejemplo, en la penicilina).
Las bacterias han crecido en la Tierra durante mas de 3 mil millones de anos y, en ese tiempo, han necesitado responder a un gran numero de factores de estres ambiental. Por lo tanto, quiza no sea sorprendente que las bacterias hayan desarrollado una diversidad aparentemente interminable de mecanismos mediante los cuales pueden responder a los factores de estres metabolicos que les imponen los agentes antibioticos. De hecho, los mecanismos mediante los cuales las bacterias pueden generar resistencia incluyen estrategias tan diversas como inactivation del farmaco, modification del sitio de action, modification de la permeabilidad de la pared celular, sobreproduccion de la enzima diana y derivation de las etapas inhibidas.
No obstante, se ha observado que la tasa de resistencia que surge frente a un agente particular varla ampliamente dependiendo de factores tales como el mecanismo de accion del agente, si el modo de eliminacion del agente depende del tiempo o la concentration, la potencia frente a la poblacion de bacterias y la magnitud y duration de la concentration en suero disponible.
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Se ha propuesto (vease Science 264, 388-393 (1994)) que los agentes que fijan como diana enzimas individuales (por ejemplo, rifampicina) son los mas propensos al desarrollo de resistencia. Ademas, cuanto mas tiempo estan en contacto con las bacterias niveles suboptimos del agente antimicrobiano, mas probable es la aparicion de resistencia.
Ademas, se conoce que numerosas infecciones bacterianas incluyen subpoblaciones de bacterias que son fenotipicamente resistentes a los antimicrobianos (vease, J. Antimicrob. Chemother. 4, 395-404 (1988); J. Med. Microbiol. 38, 197-202 (1993); J. Bacteriol. 182, 1794-1801 (2000); ibid. 182, 6358-6365 (2000); ibid. 183, 6746-6751 (2001); FEMS Microbiol. Lett. 202, 59-65 (2001); y Trends in Microbiology 13, 34-40 (2005)). Estas parecen ser varios tipos de tales bacterias fenotipicamente resistentes incluyendo bacterias persistentes en fase estacionaria, as! como aquellas en las profundidades de biopellculas. Sin embargo, cada uno de estos tipos se caracteriza por su baja tasa de crecimiento (en comparacion con las bacterias de fase logarltmica en las mismas condiciones). La privacion nutricional y las altas densidades celulares tambien son caracterlsticas comunes de tales bacterias.
Aunque resistentes a los agentes antimicrobianos en sus estados de crecimiento lento, las bacterias fenotipicamente resistentes difieren de las que son genotfpicamente resistentes en que recuperan su susceptibilidad a los antimicrobianos cuando vuelven a su estado de crecimiento rapido (por ejemplo, cuando los nutrientes se hacen mas facilmente disponibles para ellas).
La presencia de bacterias fenotipicamente resistentes en una infeccion conduce a la necesidad de cursos prolongados de agentes antimicrobianos, que comprenden multiples dosis. Esto es debido a que las bacterias resistentes que se multiplican lentamente proporcionan una reserva de organismos "latentes" que se pueden convertir a un estado de crecimiento rapido cuando las condiciones lo permitan (reiniciando de ese modo de forma eficaz la infeccion). Las dosis multiples a lo largo del tiempo se enfrentan a este problema eliminando gradualmente las bacterias "latentes" que se convierten a la forma "activa".
Sin embargo, enfrentarse a las bacterias "latentes" mediante la administracion de cursos prolongados de antimicrobianos presenta sus propios problemas. Es decir, la exposicion prolongada de bacterias a concentraciones suboptimas de agentes antimicrobianos puede conducir a la aparicion de bacterias genotlpicamente resistentes, que a continuacion se pueden multiplicar rapidamente en presencia de concentraciones incluso elevadas del antimicrobiano.
Es mas probable que los cursos prolongados de antimicrobianos estimulen la aparicion de resistencia genotlpica que los cursos mas cortos basandose en que las bacterias que no se multiplican tenderan a sobrevivir y, de forma interesante, probablemente tengan una mejor capacidad de mutacion a la resistencia (veanse, por ejemplo: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740 (1995); J. Bacteriol. 179, 6688-6691 (1997); y Antimicrob. Agents Chemother. 44, 1771-1777 (2000)). Por ejemplo, la bacteria E. coli sin division muta continuamente a resistencia al ciprofloxacino durante una exposicion de siete dlas al agente [129]. De ese modo, las bacterias "latentes" serlan una de las fuentes de bacterias genotlpicamente resistentes.
A la luz de lo expuesto anteriormente, se deberla seleccionar un nuevo enfoque para combatir el problema de la resistencia bacteriana y desarrollar agentes antimicrobianos basandose en su capacidad para eliminar microorganismos "latentes". La produccion de tales agentes permitirla, entre otras cosas, el acortamiento de los reglmenes de quimioterapia en el tratamiento de infecciones microbianas, reduciendo de este modo la frecuencia con que la resistencia genotlpica surge en los microorganismos.
Se desvelan ciertas pirrolo[2,3-c]quinolinas, as! como sus 2,3-dihidro derivados en: Science of Synthesis 15, 389549 (2005); Heterocycles 48(2), 221-226 (1998); Tetrahedron 52(2), 647-60 (1996); ibid. 51(47), 12869-82 (1995); Synlett (Spec. Issue), 507-509 (1995); Tetrahedron Lett. 34(22), 3629-32 (1993); documentos de Patente JP 48030280; JP 48030078; JP 48030077; Chem. & Pharm. Bull. 20(1), 109-16 (1972); Yakugaku Zasshi 77, 85-9 (1957); ibid. 81, 363-9 (1961); ibid. 81, 479-83 y 484-9 (1961); Acta Crystallographica C43(11), 2206-9 (1987); Acta Chimica Sinica 41(7), 668-71 (1984); ibid. 42(5), 470-8 (1984); J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1457-63 (1997); y Anti-Cancer Drug Design 9, 51-67 (1994).
Las utilidades medicas de tales compuestos, por ejemplo como inhibidores de la (H+/K+)-ATPasa gastrica, como agentes para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor de liberacion de corticotropina (CRF) y/o el receptor del factor de liberacion de corticotropina, como agentes para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como inhibidores de los efectos de los radicales libres, como inmunorreguladores, como agentes antiinflamatorios, como analgesicos, como agentes antipireticos, como agentes hipotensivos, como inhibidores de enzimas de la ruta de quinurenina, como agentes citotoxicos, o como inhibidores de la formacion de partlculas de VIH se mencionan en los documentos de Patente WO 97/44342; WO 98/05660; WO 99/09029; WO 00/01696; WO 01/42247; WO 2005/076861; EP 0 307 078; EP 0 587 473; JP 06092963; US 4.771.052; US 6.995.163; J. Med. Chem. 33(2), 527-33 (1990); Drug Design y Delivery 7.131-8 (1991); J. Med. Chem. 35, 1845-52 (1992); Farmaco 54(3), 152-160 (1999); Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 2819-22 (1999); Biochem. Biophys. Acta 1029, 24-32 (1990); y Eur. J. Med. Chem. 32, 815-22 (1997).
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La actividad frente a parasitos de la malaria, Trypanosoma cruzi y amebas de ciertos compuestos de 2,3- dihidropirrolo[3,2-c]quinolina se menciona en los documentos de Patente GB 725 745, US 2.691.023, US 2.691.024 y Synthesis 903-906 (2005).
Ademas, la actividad frente a ciertas bacterias en crecimiento de un pequeno numero de compuestos de 2,3- dihidropirrolo[3,2-c]quinolina se menciona en Yakugaku Zasshi 77, 90-3 (1957).
Los inventores han descubierto, sorprendentemente, que las pirrolo[2,3-c]quinolinas, o sus 2,3-dihidro derivados, se pueden usar para eliminar microorganismos clfnicamente latentes.
De acuerdo con un primer aspecto de la invention, se proporciona un compuesto de formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable y/o solvato del mismo.
imagen1
en la que:
R1 representa
3- metilbut-1-ilo, 1-metilbenzimidazol-2-ilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-fenoxietilo, benzodioxol-5-ilmetilo, 6- metoxipiridin-3-ilo, 6-fenoxipiridin-3-ilo, 3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-5-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-(2- dimetilaminoetoxi)fenilo, 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 4-(piridin-3-iloxi)fenilo, benzodioxan-2-ilmetilo, 1- bencilpiperidin-4-ilo, ciclohexilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -ilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, fenilo, 4-iso-propilfenilo, 4- metoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, bencilo, (2-metilfenil)metilo, indan-1-ilo o indan-2-ilo, 3-metoxipropilo, etoxicarbonilmetilo, 2-(metoxicarbonil)etilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 3-(metoxicarbonil)propilo, 3- (etoxicarbonil)propilo, 1 -bencilpirrolidin-3-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 2-piridilmetilo, 5- metilpirazin-2-ilmetilo, 2-(2-piridil)etilo, 2-(3-piridil)etilo, 3-(1-pirrolidin-2-onil)propilo, 2-metilfenilo, 4-(piperidin-1- il)fenilo, 4-(3-piridil)fenilo, 2-fenilpropilo (S)-indan-1-ilo, (R)-indan-1-ilo, 2-(4-clorofenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo o
4- (4-fluorofenoxi)fenilo;
R2 representa alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, OH y N(H)R5g;
R3c representa OR7a, y R3a, R3b y R3d representan todos H; en el que R7a representa,
(a) H,
(b) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (estando los tres ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, OH, alcoxi C1-6, arilo y Het7),
(c) cicloalquilo C3-1o, cicloalquenilo C4-10 (estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo y Het8),
(d) arilo o
(e) Het9,
cada arilo representa independientemente un grupo aromatico carbocfclico C6-10, grupo que puede comprender uno o dos anillos y puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre
(a) halo,
(b) CN,
(c) alquilo C1-12, alquenilo C1-12, alquinilo C1-12, cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12, estando los cinco ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-8 (estando los tres ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4), OR9a, S(O)tR9b, S(O)2N(R9c)(R9d), N(R9e)S(O)2R9f, N(R9g)(R9h), B9-C(O)-B10-R9i, fenilo, naftilo (estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) y Het10, y pudiendo ademas estar los grupos cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12 sustituidos con =O,
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(d) OR10a,
(e) S(O)uR10b,
(f) S(O)2N(R10c)(R10fd),
(g) N(R10e)S(O)2R10f,
(h) r^K^), 10.
(i) B-C(O)-B12-R10',
(j) fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre Oh, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) o
(k) Het11
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Het , Het , Het , Het y Het representan independientemente grupos heteroclclicos de 4 a 14 miembros que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados entre oxlgeno, nitrogeno y/o azufre, grupos heteroclclicos que pueden comprender uno, dos o tres anillos y pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre
(a) halo,
(b) CN,
(c) alquilo C1-12, alquenilo C1-12, alquinilo C1-12, cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12, estando los cinco ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-8 (estando los tres ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, alquilo C1-4 y alcoxi), OR11a, S(O)vR11b, S(O)2N(R11C)(R11d), N(R11e)S(O)2R11f, N(R11g)(R11h), B13-C(O)-B14-R11i, fenilo, naftilo (estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) y Heta, y pudiendo ademas estar los grupos cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12 sustituidos con =O,
(d) OR12a,
(e) =O,
(f) S(O)wR12b,
(g) S(O)2N(R12c)(R12d),
(h) N(Rl22ge>S1Oh>2R
0 12i
(j) B-C(O)-B16-R12i,
(k) fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi) o
(l) Hetb;
en los que R9a a R9i y R10a a R10i representan independientemente, en cada aparicion,
(a) H,
(b) alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C4-12 (estando los cinco ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, OH, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C4-12 (estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4), alcoxi C1-6, NH2, N(H)-alquilo C1-6, N(alquilo C1-6)2, fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) y Het12, y pudiendo ademas estar los grupos cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12 sustituidos con =O),
(c) fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, CN, halo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6) o
(e) Het13,
con la condicion de que R9b o R10b no representa H cuando t o u, respectivamente es 1 o 2;
en los que R11a a R11' y R12a a R12i
representan independientemente, en cada aparicion,
(a) H,
(b) alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C4-12 (estando los cinco ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, OH, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C4-12 (estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4), alcoxi C1-6, fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) y Hetc, y pudiendo ademas estar los grupos cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12 sustituidos con =O),
(c) fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) o
(e) Hetd,
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11b i2b
con la condicion de que R o R no representa H cuando v o w, respectivamente es 1 o 2; en los que B9 a B16 representan independientemente un enlace directo, O, S, NH o N(R13); t, u, v y w representan independientemente 0, 1 o 2;
R13 representa
(a) alquilo C1-6,
(b) fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4), (c) cicloalquilo C3-7 (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre Oh, =O, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) o
(e) Hete;
Heta a Hete representan independientemente grupos heteroclclicos de 5 o 6 miembros que contienen de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre oxlgeno, nitrogeno y/o azufre, grupos heteroclclicos que pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, =O y alquilo C1-6; y
a menos que se especifique otra cosa
(i) los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, as! como la parte alquilo de los grupos alcoxi, pueden estar sustituidos con uno o mas atomos de halo, y
(ii) los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo pueden comprender uno o dos anillos y pueden ser ademas anillos condensados a uno o dos anillos de benceno.
Cuando se usa en el presente documento, la expresion "derivado farmaceuticamente aceptable" incluye referencias a:
(a) sales farmaceuticamente aceptables con acidos o bases (por ejemplo sales de adicion de acido); y/o
(b) solvatos (por ejemplo hidratos).
La sales de adicion de acido que se pueden mencionar incluyen sales de carboxilato (por ejemplo sales de formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, isobutirato, heptanoato, decanoato, caprato, caprilato, estearato, acrilato, caproato, propiolato, ascorbato, citrato, glucuronato, glutamato, glicolato, a-hidroxibutirato, lactato, tartrato, fenilacetato, mandelato, fenilpropionato, fenilbutirato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, salicilato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, hipurato, ftalato o tereftalato), sales de haluro (por ejemplo sales de cloruro, bromuro o yoduro), sales de sulfonato (por ejemplo sales de bencenosulfonato, metil-, bromo- o cloro-bencenosulfonato, xilenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, propanosulfonato, hidroxietanosulfonato, 1- o 2- naftalenosulfonato o 1,5-naftalenodisulfonato) o sales de sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato o nitrato.
La expresion "derivado farmaceuticamente aceptable" tambien incluye referencias a:
(a) sales de alquil C1-4 amonio cuaternario; o
(b) N-oxidos,
en cualquiera de los dos atomos terciarios de N del sistema de anillos de (2,3-dihidro-)pirroloquinolina o en un atomo de N terciario que puede estar presente en cualquiera de los sustituyentes R1, R2 y R3a a R3d.
Para evitar cualquier duda, las definiciones de los terminos de los grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alcoxi proporcionadas anteriormente se aplican, a menos que se indique otra cosa, a cada uso de tales terminos en el presente documento. Ademas, el uno o dos anillos de benceno que se pueden condensar a los grupos cicloalquilo pueden portar uno o mas sustituyentes definidos con respecto al grupo cicloalquilo pertinente.
El termino "halo", cuando se usa en el presente documento, incluye fluor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos heteroclclicos (Het7 a Het11 y Heta a Hete) pueden ser de caracter completamente saturado, parcialmente insaturado, completamente aromatico o parcialmente aromatico. Los valores de los grupos heteroclclicos (Het7 a Het11 y Heta a Hete) que se pueden mencionar incluyen 1-azabiciclo[2.2.2]octanilo, benzimidazolilo, benzo[c]isoxazolidinilo, benzisoxazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxolilo, benzofuranilo,
benzofurazanilo, benzomorfolinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, benzoxazolidinilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimidina, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, 2,3-dihidrobenzimidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo, 1,3-dihidrobenzo-[c]furanilo, 1,3-di hidro-2,1 -
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benzisoxazolilo 2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridinilo, dioxanilo, furanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,3-b]tiazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, maleimido, morfolinilo, nafto[1,2-b]furanilo, oxadiazolilo, 1,2- o 1,3-oxazinanilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolo[2,3- b]piridinilo, pirrolo[5,1-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, sillfolanilo, 3-sulfolenilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzopirazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-benzo[e]pirimidina,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3,4,5,6-tetrahidro-pi ridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6- tetrahidropirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tieno[5,1-c]piridinilo, tiocromanilo, triazolilo, 1,3,4- triazolo[2,3-b]pirimidinilo, y xantenilo.
Algunos valores de Het9 que se pueden mencionar incluyen piperidinilo (por ejemplo piperidin-1-ilo).
Algunos valores de Het11 que se pueden mencionar incluyen piperazinilo (por ejemplo piperazin-1-ilo), piperidinilo (por ejemplo piperidin-1-ilo) y piridinilo (por ejemplo piridin-3-ilo).
Cuando se usa en el presente documento, el termino "microorganismos" significa:
(a) hongos (como se define posteriormente); y, particularmente
(b) bacterias (como se define posteriormente).
Las referencias en el presente documento a los terminos "microbiano", "antimicrobiano" y "antimicrobianamente" se deberan interpretar de acuerdo con la definicion de "microorganismos". Por ejemplo, el termino "microbiano" significa fungico o, particularmente, bacteriano.
Cuando se usa en el presente documento, la expresion "clfnicamente latente" incluye referencias a microorganismos que son viables pero no cultivables (por ejemplo bacterias que no se pueden detectar mediante tecnicas de cultivo convencionales pero que son detectables y cuantificables mediante tecnicas tales como recuento de dilucion de caldo, o tecnicas moleculares tales como la reaccion en cadena de la polimerasa).
La expresion "clfnicamente latente" tambien incluye referencias a microorganismos que son fenotlpicamente tolerantes, por ejemplo microorganismos que:
(a) son sensibles (por ejemplo en fase logarltmica) a los efectos biostaticos (por ejemplo bacteriostaticos) de agentes antimicrobianos convencionales (es decir microorganismos para los que la concentracion inhibitoria minima (MIC) de un antimicrobiano convencional se mantiene basicamente inalterada); pero
(b) poseen una susceptibilidad drasticamente disminuida a la eliminacion inducida por farmacos (por ejemplo microorganismos para los que, con cualquier agente antimicrobiano convencional dado, la proporcion de la concentracion microbicida minima (por ejemplo la concentracion bactericida minima, MBC) con respecto a la MIC es 10 o mas).
Con respecto al punto (a) anterior, "basicamente inalterada" se refiere a valores de MIC que estan en algun punto de un 50 a un 200 % (por ejemplo de un 90 a un 110 %) del valor determinado en condiciones estandar para el microorganismo y el agente antimicrobiano convencional involucrado.
Para evitar cualquier duda, la expresion "clfnicamente latente" excluye las referencias a microorganismos que son genotipicamente resistentes a agentes antimicrobianos convencionales (es decir microorganismos que difieren geneticamente de los miembros sensibles a antimicrobianos del mismo genero y que presentan un aumento de MIC (por ejemplo en fase logaritmica) para uno o mas agentes antimicrobianos convencionales en comparacion con dichos microorganismos sensibles a antimicrobianos.
La expresion "clfnicamente latente" incluye ademas referencias a microorganismos que:
(i) son metabolicamente activos; pero
(ii) tienen una tasa de crecimiento que es menor que el umbral de la expresion de enfermedad infecciosa.
Los expertos en la materia entenderan que la expresion "umbral de la expresion de enfermedad infecciosa" incluye referencias al umbral de la tasa de crecimiento por debajo del cual estan ausentes los sintomas de una enfermedad infecciosa (en un paciente infectado con el microorganismo pertinente).
Con respecto al punto (i) anterior, la actividad metabolica de los microorganismos latentes se puede determinar mediante varios metodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo mediante medidas de los niveles de ARNm en los microorganismos o por determinacion de su tasa de captacion de uridina. A este respecto, la expresion "clfnicamente latente" incluye ademas referencias a microorganismos que, en comparacion con el mismo numero de
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microorganismos en condiciones de crecimiento logarltmico (in vitro o in vivo), poseen niveles reducidos pero significativos de:
(I) ARNm (por ejemplo de un 0,0001 a un 50 %, tal como de un 1 a un 30, de un 5 a un 25 o de un 10 a un 20 %, del nivel de ARNm); y/o
(II) captacion de uridina (por ejemplo [3H]uridina) (por ejemplo de un 0,0005 a un 50 %, tal como de un 1 a un 40, de un 15 a un 35 o de un 20 a un 30 % del nivel de captacion de [3H]uridina).
Cuando se usa en el presente documento, la expresion "agente o agentes antimicrobianos convencionales" significa:
(a) agentes antifungicos convencionales; y, particularmente
(b) agentes antibacterianos convencionales,
en los que cada uno de (a) y (b) es como se define posteriormente.
Cuando se usa en el presente documento, la expresion "agente o agentes antimicrobianos convencionales" incluye referencias a agentes bactericidas y bacteriostaticos que se conocen en la tecnica anterior (es decir agentes que se han seleccionado y desarrollado basandose en sus MIC - concretamente en su capacidad para inhibir el crecimiento de las bacterias). A este respecto, algunos agentes antibioticos convencionales particulares que se pueden mencionar incluyen uno cualquiera con mas de los siguientes.
(a) p-Lactamas, incluyendo:
(i) penicilinas, tales como
(I) bencilpenicilina, procalna bencilpenicilina, fenoxi-metilpenicilina, meticilina, propicilina, epicilina, ciclacilina, hetacilina, acido 6-aminopenicilanico, acido penicllico, sulfona de acido penicilanico (sulbactam), penicilina G, penicilina V, feneticilina, acido fenoximetilpenicillnico, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, D-(-)-penicilamina, dicloxacilina, nafcilina y oxacilina,
(II) penicilinas resistentes a penicilinasa (por ejemplo flucloxacilina),
(III) penicilinas de amplio espectro (por ejemplo ampicilina, amoxicilina, metampicilina y bacampicilina),
(IV) penicilinas antipseudomonas (por ejemplo carboxipenicilinas tales como ticarcilina o ureidopenicilinas tales como piperacilina),
(V) mecilinams (por ejemplo pivmecilinam), o
(VI) combinaciones de dos cualesquiera o mas de los agentes mencionados en los apartados (I) a (V) anteriores, o combinaciones de cualquiera de los agentes mencionados en los apartados (I) a (V) anteriores con un inhibidor de p-lactamasa tal como tazobactam o, particularmente, acido clavulanico (acido que esta opcionalmente en forma de sal metalica, por ejemplo en forma de sal con un metal alcalino tal como sodio o, particularmente, potasio);
(ii) cefalosporinas, tales como cefaclor, cefadroxilo, cefalexina (cefalexin), cefcapeno, cefcapeno pivoxilo,
cefdinir, cefditoren, cefditoren pivoxilo, cefixima, cefotaxima, cefpiroma, cefpodoxima, cefpodoxima proxetilo, cefprozilo, cefradina, ceftazidima, cefteram, cefteram pivoxilo, ceftriaxona, cefuroxima, cefuroxima axetilo, cefaloridina, cefacetril, cefamandol, cefaloglicina, ceftobiprol, PPI-0903 (TAK-599), acido 7-
aminocefalosporanico, acido 7-aminodesacetoxicefalosporanico, cefamandol, cefazolina, cefmetazol, cefoperazona, cefsulodina, sal de cinc de cefalosporina C, cefalotina, cefapirina; y
(iii) otras p-lactamas, tales como monobactamicos (por ejemplo aztreonam), carbapenemos (por ejemplo imipenem (opcionalmente en combinacion con un inhibidor de enzimas renales tal como cilastatina), meropenem, ertapenem, doripenem (S-4661) y RO4908463 (CS-023)), penemos (por ejemplo faropenem) y 1-oxa-p-lactamas (por ejemplo moxalactama).
(b) Tetraciclinas, tales como tetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, limeciclina, minociclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, meclociclina y metaciclina, as! como glicilciclinas (por ejemplo tigeciclina).
(c) Aminoglucosidos, tales como amikacina, gentamicina, netilmicina, neomicina, estreptomicina, tobramicina, amastatina, butirosina, butirosina A, daunorrubicina, dibekacina, dihidroestreptomicina, G 418, higromicina B, kanamicina B, kanamicina, kirromicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptozocina y tiostreptona.
(d)
(i) Macrolidos, tales como azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina, anfotericinas B (por ejemplo anfotericina B), bafilomicinas (por ejemplo bafilomicina A1), brefeldinas (por ejemplo brefeldina A), concanamicinas (por ejemplo concanamicina A), complejo filipino, josamicina, mepartricina, midecamicina,
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nonactina, nistatina, oleandomicina, oligomicinas (por ejemplo oligomicina A, oligomicina B y oligomicina C), pimaricina, rifampicina, rifamicina, rosamicina, tilosina, virginiamicina y fosfomicina.
(ii) Cetolidos tales como telitromicina y cetromicina (ABT-773).
(iii) Lincosaminas, tales como lincomicina.
(e) Clindamicina y clindamicina 2-fosfato.
(f) Fenicoles, tales como cloramfenicol y tiamfenicol.
(g) Esteroides, tales como acido fusldico (opcionalmente en forma de sal metalica, por ejemplo forma de sal con un metal alcalino tal como sodio).
(h) Glucopeptidos tales como vancomicina, teicoplanina, bleomicina, fleomicina, ristomicina, telavancina, dalbavancina y oritavancina.
(i) Oxazolidinonas, tales como linezolid y AZD2563.
(j) Estreptograminas, tales como quinupristina y dalfopristina, o una combinacion de las mismas.
(k)
(i) Peptidos, tales como polimixinas (por ejemplo colistina y polimixina B), lisostafina, duramicina, actinomicinas (por ejemplo actinomicina C y actinomicina D), actinonina, 7-aminoactinomicina D, antimicina A, antipalna, bacitracina, ciclosporina A, equinomicina, gramicidinas (por ejemplo gramicidina A y gramicidina C), mixotiazol, nisina, paracelsina, valinomicina y viomicina.
(ii) Lipopeptidos, tales como daptomicina.
(iii) Lipoglucopeptidos, tales como ramoplanina.
(l) Sulfonamidas, tales como sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfaquinoxalina, sulfatiazol (estando opcionalmente los dos ultimos agentes en forma de sal metalica, por ejemplo en forma de sal con un metal alcalino tal como sodio), succinilsulfatiazol, sulfadimetoxina, sulfaguanidina, sulfametazina, sulfamonometoxina, sulfanilamida y sulfasalazina.
(m) Trimetoprima, opcionalmente en combinacion con una sulfonamida, tal como sulfametoxazol (por ejemplo la combinacion co-trimoxazol).
(n) Farmacos antituberculosis, tales como isoniacida, rifampicina, rifabutina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, amikacina, capreomicina, kanamicina, quinolonas (por ejemplo las del apartado (q) posterior), acido para-aminosalicllico, cicloserina y etionamida.
(o) Farmacos antileproticos, tales como dapsona, rifampicina y clofazimina.
(p)
(i) Nitroimidazoles, tales como metronidazol y tinidazol.
(ii) Nitrofuranos, tales como nitrofurantolna.
(q) Quinolonas, tales como acido nalidlxico, norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, gatifloxacino, gemifloxacino, garenoxacino, DX-619, WCK 771 (la sal de arginina de S-(-)-nadifloxacino), 8- quinolinol, cinoxacino, enrofloxacino, flumequina, lomefloxacino, acido oxollnico y acido pipemldico.
(r) Derivados de aminoacidos, tales como azaserina, bestatina, D-cicloserina, 1,10-fenantrolina, 6-diazo-5-oxo-L- norleucina y acido L-alanil-L-1-aminoetil-fosfonico.
(s) Acidos aureolicos, tales como cromomicina A3, mitramicina A y mitomicina C.
(t) Benzoquinoides, tales como herbimicina A.
(u) Glucosidos cumarlnicos, tales como novobiocina.
(v) Derivados de difenil eter, tales como irgasan.
(w) Epipolitiodixopiperazinas, tales como gliotoxina de Gliocladium fimabriatum.
(x) Derivados de acidos grasos, tales como cerulenina.
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(y) Glucosaminas, tales como 1-desoximanojirimicina, 1-desoxinojirimicina y N-metil-1-desoxinojirimicina.
(z) Derivados de indol, tales como estaurosporina.
(aa) Diaminopirimidinas, tales como iclaprim (AR-100).
(ab) Macrolactamas, tales como ascomicina.
(ac) Taxoides, tales como paclitaxel.
(ad) Estatinas, tales como mevastatina.
(ae) Acidos polifenolicos, tales como acido (+)-usnico.
(af) Polieteres, tales como lasalocida A, lonomicina A, monensina, nigericina y salinomicina.
(ag) Derivados de acido picollnico, tales como acido fusarico.
(ah) Peptidil nucleosidos, tales como blasticidina S, nikomicina, nourseotricina y puromicina.
(ai) Nucleosidos, tales como adenina 9-p-D-arabinofuranosido, 5-azacitidina, cordicepina, formicina A, tubercidina y tunicamicina.
(aj) Pleuromutilinas, tales como GSK-565154, GSK-275833 y tiamulina.
(ak) Inhibidores de la peptido deformilasa, tales como LBM415 (NVP PDF-713) y BB 83698.
(al) Agentes antibacterianos para la piel, tales como facidina, benzamicina, clindamicina, eritromicina, tetraciclina, sulfadiazina de plata, clortetraciclina, metronidazol, mupirocina, framicitina, gramicidina, sulfato de neomicina, polimixinas (por ejemplo polimixina B) y gentamicina;
(al) Agentes diversos, tales como metenamina (hexamina), doxorrubicina, piericidina A, estigmatelina, actidiona, anisomicina, apramicina, cumermicina A1, acido L(+)-lactico, citocalasinas (por ejemplo citocalasina B y citocalasina D), emetina e ionomicina.
Algunos antibioticos convencionales particulares que se pueden mencionar incluyen los enumerados en los apartados (a) a (q) anteriores, tales como:
las -cilinas enumeradas en el apartado (a)(i) anterior (por ejemplo amoxicilina, ampicilina, fenoximetilpenicilina o, particularmente, co-amoxiclav (co-amoxicilina));
las cefalosporinas enumeradas en el apartado (a)(ii) anterior (por ejemplo cefuroxima, cefaclor o cefalexina);
los carbapenemos enumerados en el apartado (a)(iii) anterior (por ejemplo ertapenem);
las tetraciclinas enumeradas en el apartado (b) anterior (por ejemplo doxiciclina o minociclina);
los macrolidos enumerados en el apartado (d)(i) anterior (por ejemplo claritromicina, eritromicina, roxitromicina o,
particularmente, azitromicina);
los cetolidos enumerados en el apartado (d) (ii) anterior (por ejemplo telitromicina); las oxazolidinonas enumeradas en el apartado (i) anterior (por ejemplo linezolid); los lipopeptidos enumerados en el apartado (k)(ii) anterior (por ejemplo daptomicina)
trimetoprima y las combinaciones con el mismo (por ejemplo co-trimoxazol) enumeradas en el apartado (m) anterior;
los nitrofuranos enumerados en el apartado (p) anterior (por ejemplo nitrofurantolna); y
las quinolonas enumeradas en el apartado (q) anterior (por ejemplo norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, o, particularmente, levofloxacino o moxifloxacino).
Cuando se usa en el presente documento, la expresion "agente o agentes antimicrobianos convencionales" incluye referencias a agentes fungicos y fungistaticos que se conocen en la tecnica anterior (es decir agentes que se han seleccionado y desarrollado basandose en sus MIC - en concreto su capacidad para inhibir el crecimiento de hongos). A este respecto, algunos agentes antifungicos convencionales particulares que se pueden mencionar incluyen uno cualquiera o mas de los siguientes.
(a) antifungicos de azol, tales como imidazoles (por ejemplo clotrimazol, econazol, fenticonazol, ketoconazol, miconazol, sulconazol, y tioconazol) o triazoles (por ejemplo fluconazol, itraconazol y voriconazol);
(b) antifungicos de polieno, tales como anfotericina y nistatina;
(c) agentes antifungicos diversos tales como griseofulvina, caspofungina o flucitosina, empleandose opcionalmente los dos ultimos agentes en combinacion;
(d) antifungicos de alilamina, tales como terbinafina.
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El compuesto de la presente invention se representa como un compuesto de formula la,
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en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en el presente documento y cada uno de R3a a R3d representa H o un sustituyente como se ha definido anteriormente en el presente documento.
En lo sucesivo en el presente documento, las referencias a los compuestos de formula I, a menos que el contexto indique otra cosa, pretenden incluir referencias a los compuestos de formula la.
Realizaciones especificas de los compuestos de formula la que se pueden mencionar incluyen aquellas en las que:
(1) R7a representa:
alquilo C1-10 (opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo y arilo); cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4); arilo; o Het9;
en el que arilo y Het son como se han definido anteriormente en el presente documento.
(2) R7a representa:
alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo y fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4));
cicloalquilo C5-6 (opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, metilo y metoxi);
fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre
halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4); o
Het9;
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en el que Het es como se ha definido anteriormente en el presente documento.
(3) R7a representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.
Algunos valores especificos de R1 que se pueden mencionar con respecto a los compuestos de formula I incluyen 3- metilbut-1-ilo, 1-metilbenzimidazol-2-ilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-fenoxietilo, benzodioxol-5-ilmetilo, 6- metoxipiridin-3-ilo, 6-fenoxipiridin-3-ilo, 3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-5-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-(2- dimetilaminoetoxi)fenilo, 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 4-(piridin-3-iloxi)fenilo o, particularmente, benzodioxan-2-ilmetilo, 1 -bencilpiperidin-4-ilo, ciclohexilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, fenilo, 4- /so-propilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, bencilo, (2-metilfenil)metilo, indan-1-ilo o indan-2-ilo.
Otros valores especificos de R1 que se pueden mencionar con respecto a los compuestos de formula I incluyen 3- metoxipropilo, etoxicarbonilmetilo, 2-(metoxicarbonil)etilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 3-(metoxicarbonil)propilo, 3- (etoxicarbonil)propilo, 1 -bencilpirrolidin-3-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 2-piridilmetilo, 5- metilpirazin-2-ilmetilo, 2-(2-piridil)etilo, 2-(3-piridil)etilo, 3-(1-pirrolidin-2-onil)propilo, 2-metilfenilo, , 4-(piperidin-1- il)fenilo, 4-(3-piridil)fenilo, 2-fenilpropilo o, particularmente, (S)-indan-1-ilo, (R)-indan-1-ilo, 2-(4-clorofenil)etilo, 2-(4- metoxifenil)etilo o 4-(4-fluorofenoxi)fenilo.
Algunos compuestos particulares de formula la que se pueden mencionar incluyen los de la siguiente formula,
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en la que:
R1 y R2 son como se han definido anteriormente en el presente documento;
R3a1 representa H y R3c1 representa fenoxi,
El compuesto mencionado en el primer aspecto de la invencion se puede utilizar en medicina. De ese modo, de acuerdo con un segundo aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula la, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para su uso en medicina.
Ademas, el compuesto de formula la se puede usar para eliminar microorganismos cllnicamente latentes. De ese modo, de acuerdo con un tercer aspecto de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula la, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para la preparacion de un medicamento para eliminar microorganismos cllnicamente latentes en el que los microorganismos se seleccionan entre bacterias y hongos. En una realizacion, el uso de acuerdo con este aspecto de la invencion es uso ex vivo.
Ademas de eliminar microorganismos cllnicamente latentes, los inventores han descubierto que los compuestos de formula I son capaces de eliminar microorganismos de numerosos fenotipos diferentes, incluyendo microorganismos en crecimiento.
A este respecto, los cuarto, quinto y sexto aspectos de la invencion proporcionan, respectivamente:
(a) el uso de un compuesto de formula la, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion microbiana, en el que la infeccion microbiana se selecciona entre una infeccion bacteriana y fungica;
(b) un compuesto de formula la como se ha definido anteriormente en el presente documento para su uso en el tratamiento o la prevencion de una infeccion microbiana en un mamlfero en el que la infeccion microbiana se selecciona entre una infeccion bacteriana y fungica;
(c) el uso (por ejemplo el uso ex vivo) de un compuesto de formula l1 para eliminar microorganismos, en el que los microorganismos se seleccionan entre bacterias y hongos.
Para evitar cualquier duda, como se usa en el presente documento, el termino "tratamiento" incluye tratamiento terapeutico y/o profilactico.
Como se ha mencionado anteriormente, los usos de acuerdo con el tercer y sexto aspectos de la invencion pueden ser usos ex vivo, tales como el uso de un compuesto de formula la, como se ha definido anteriormente en el presente documento:
(a) como agente esterilizante; o
(b) como conservante.
Por otra parte, los compuestos de formula la se pueden emplear en metodos de esterilizacion o conservacion, tales como:
(i) un metodo para esterilizar un objeto, comprendiendo el metodo aplicar a dicho objeto un compuesto de formula la, como se ha definido anteriormente en el presente documento; en el que el objeto es distinto del cuerpo humano o animal; o
(ii) un metodo para conservar un material inorganico o, preferentemente, organico, comprendiendo dicho metodo poner en contacto, combinar o mezclar dicho material con un compuesto de formula la, como se ha definido anteriormente en el presente documento, en el que el material inorganico u organico se selecciona entre pollmeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel, alimentos, agua y mezclas y disoluciones acuosas.
Cuando se usa para eliminar microorganismos cllnicamente latentes o para tratar una infeccion microbiana, los compuestos de formula la se pueden usar solos (es decir como agentes microbicidas o antimicrobianos unicos) o en combinacion con uno cualquiera o mas de los agentes antimicrobianos convencionales descritos anteriormente.
Ademas, cuando se usan como agente esterilizante, los compuestos de formula la se pueden usar solos o en combinacion con agentes esterilizantes convencionales. La expresion "agente esterilizante convenciona!', cuando se usa en el presente documento, incluye referencias a alcoholes (por ejemplo licores metilados industriales o etanol), cloruro sodico, timol, clorhexidina, tensioactivos cationicos (por ejemplo cetrimida), yodo (combinado opcionalmente con povidona), compuestos fenolicos (por ejemplo triclosan), oxidantes (por ejemplo peroxido de hidrogeno, permanganato potasico o hipoclorito sodico) y uno cualquiera o mas de los agentes antimicrobianos convencionales descritos anteriormente.
De ese modo, de acuerdo con el septimo y octavo aspectos de la invencion, se proporciona, respectivamente:
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(i) un producto de combination que comprende
(A) un compuesto de formula Ia, como se ha definido anteriormente en el presente documento, y
(B) un agente antibiotico convencional, como se ha definido anteriormente en el presente documento,
en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable; y
(b) una formulation que comprende un compuesto de formula la, como se ha definido anteriormente en el presente documento, y un agente esterilizante convencional, como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal y/o solvato del mismo.
El producto de combination de acuerdo con el septimo aspecto de la invention proporciona la administration del componente (A) junto con el componente (B), y de ese modo se pueden presentar en forma de formulaciones distintas, en las que al menos una de las formulaciones comprende el componente (A) y al menos otra comprende el componente (B), o se pueden presentar (es decir formular) en forma de una preparacion combinada (es decir presentada en forma de una formulation individual que incluye el componente (A) y el componente (B)).
De ese modo, se proporciona ademas:
una formulation farmaceutica que incluye un compuesto de formula la como se ha definido anteriormente en el presente documento y un agente antimicrobiano convencional, como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmaceuticamente aceptable y/o solvato del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable (formulation que se denomina en lo sucesivo en el presente documento una "preparation combinada"); y
Tambien se describe en el presente documento un kit de partes que comprende los componentes:
(I) una formulation farmaceutica que incluye un compuesto de formula la, como se ha definido anteriormente en el presente documento, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable; y
(II) una formulation farmaceutica que incluye un agente antimicrobiano convencional, como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmaceuticamente aceptable y/o solvato del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable,
proporcionandose cada uno de los componentes (I) y (II) en una forma que es adecuada para la administration uno junto con el otro.
El componente (I) del kit de partes es de ese modo el componente (A) en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable. De forma similar, el componente (II) es el componente (B) en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
Tambien se describe en el presente documento un metodo para preparar un kit de partes como se ha definido anteriormente, metodo que comprende poner un componente (I), como se ha definido anteriormente, en asociacion con un componente (II), como se ha definido anteriormente, haciendo de ese modo los dos componentes adecuados para la administration uno junto con el otro.
Al poner los dos componentes "en asociacion con" uno con el otro, los inventores incluyen que los componentes (I) y (II) del kit de partes se pueden:
(i) proporcionar en forma de formulaciones distintas (es decir independientemente el uno del otro), que posteriormente se ponen conjuntamente para su uso uno junto con el otro en terapia de combinacion; o
(ii) envasar y presentar conjuntamente en forma de componentes distintos de un "envase de combination" para su uso uno junto con el otro en terapia de combinacion.
De ese modo, se proporciona ademas un kit de partes que comprende:
(1) uno de los componentes (I) y (II) como se define el presente documento; junto con
(2) instrucciones para usar ese componente uno junto con el otro de los dos componentes.
Los kits de partes que se describen en el presente documento puede comprender mas de una formulation incluyendo una cantidad/dosis apropiada del componente (A), y/o mas de una formulation incluyendo una cantidad/dosis apropiada del componente (B), con el fin de proporcionar dosificacion de repetition. Si esta presente mas de una formulation (que comprende cualquiera de los compuestos activos), tales formulaciones pueden ser iguales, o pueden ser diferentes en terminos de la dosis del componente (A) o del componente (B), la composition qulmica y/o la forma flsica.
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El producto de combinacion de acuerdo con el septimo aspecto de la invencion se puede usar para eliminar microorganismos clinicamente latentes y/o tratar una infeccion microbiana. De ese modo, aspectos adicionales de la invencion proporcionan:
(i) el uso de un producto de combinacion de acuerdo con el septimo aspecto de la invencion para la preparacion de un medicamento para eliminar microorganismos clinicamente latentes;
(ii) un producto de combinacion de acuerdo con el septimo aspecto de la invencion para su uso en la elimination de microorganismos clinicamente latentes en un mamifero;
(iii) el uso de un producto de combinacion de acuerdo con el septimo aspecto de la invencion para la preparacion de un medicamento para tratar una infeccion microbiana; y
(iv) un producto de combinacion de acuerdo con el septimo aspecto la invencion para su uso en el tratamiento o la prevention de una infeccion microbiana en un mamifero.
El metodo del apartado (iv) anterior proporciona la ventaja de que la cantidad de agente antimicrobiano convencional requerida para tratar la infeccion microbiana se reduce en comparacion con la requerida en ausencia de un compuesto de formula la.
Cuando se usa en el presente documento, el termino "bacterias" (y los derivados del mismo, tales como "infeccion bacteriana") incluye referencias a organismos (e infecciones debidas a organismos) de las siguientes clases y tipos especificos:
Cocos Gram-positivos, tales como estafilococos (por ejemplo Staph. aureus, Staph. epidermidis, Staph. saprophyticus, Staph. auricularis, Staph. capitis capitis, Staph. c. ureolyticus, Staph. caprae, Staph. cohnii cohnii, Staph. c. urealyticus, Staph. equorum, Staph. gallinarum, Staph. haemolyticus, Staph. hominis hominis, Staph. h. novobiosepticius, Staph. hyicus, Staph. intermedius, Staph. lugdunensis, Staph. pasteuri, Staph. saccharolyticus, Staph. schleiferi schleiferi, Staph. s. coagulans, Staph. sciuri, Staph. simulans, Staph. warneri y Staph. xylosus) y Streptococci (por ejemplo beta-haemolytic, pyogenic streptococci (tales como Strept. agalactiae, Strept. canis, Strept. dysgalactiae dysgalactiae, Strept. dysgalactiae equisimilis, Strept. equi equi, Strept. equi zooepidemicus, Strept. iniae, Strept. porcinus y Strept. pyogenes),
estreptococos piogenicos microaerofilicos (estreptococos "milleri", tales como Strept. anginosus, Strept. constellatus constellatus, Strept. constellatus pharyngidis y Strept. intermedius),
estreptococos orales de los grupos "mitis" (alfa-hemoliticos - estreptococos "viridans", tales como Strept. mitis, Strept. oralis, Strept. sanguinis, Strept. cristatus, Strept. gordornii y Strept. panasanguinis), "salivarius" (no hemoliticos, tales como Strept. salivarius y Strept. vestibularis) y "mutans" (estreptococos de la superficie dental, tales como Strept. criceti, Strept. mutants, Stnept. ratti y Strept. sobrinus),
Strept. acidominimus, Strept. bovis, Strept. faecalis, Strept. equinus, Street. pneumoniae y Strept. suis, o estreptococos clasificados alternativamente como los Grupos A, B, C, D, E, G, L, P, U o V de estreptococos); Cocos Gram-negativos, tales como Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Neisseria cinerea, Neisseria elongata, Neisseria flavescens, Neisseria lactamica, Neisseria mucosa, Neisseria sicca, Neisseria subflava y Neisseria weaveri;
Bacilos, tales como Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis, Bacillus stearothermophilus y Bacillus cereus;
Enterobacterias, tales como Escherichia coli,
Enterobacter (por ejemplo Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans y Enterobacter cloacae) Citrobacter (tales como Citrob. freundii y Citrob. divernis),
Hafnia (por ejemplo Hafnia alvei),
Erwinia (por ejemplo Erwiraia persicinus),
Morganella morganii,
Salmonela (Salmonella enteric y Salmonella typhi),
Shigella (por ejemplo Shigella dysenterie, Shigella flexneri, Shigella boyii y Shigella sonnei),
Klebsiella (por ejemplo Klebs. pneumoniae, Klebs. oxitoca, Klebs. ornitholytica, Klebs. planticola, Klebs. ozaenae, Klebs. terrigena, Klebs. granulomatis (Calymmatobacterium granulomatis) y Klebs. rhinoscleromatis),
Proteus (por ejemplo Pr. mirabilis, Pr. rettgeri y Pr. vulgaris), Providencia (por ejemplo Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri y Providencia stuartii),
Serratia (por ejemplo Serratia marcescens y Serratia liquifaciens), y
Yersinia (por ejemplo Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis y Yersinia pseudotuberculosis);
Enterococos (por ejemplo Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus cecorum, Enterococcus dispar, Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus flavescens, Enterococcus gallinarum, Enterococcus hirae, Enterococcus malodoratus, Enterococcus mundtii, Enterococcus pseudoavium, Enterococcus raffinosus y Enterococcus solitarius);
Helicobacter (por ejemplo Helicobacter pylori, Helicobacter cinaedi y Helicobacter fennelliae);
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Acinetobacter (por ejemplo A. baumanii, A. calcoaceticus, A. haemolyticus, A. johnsonii, A. junii, A. Iwoffi y A. radioresistens);
Pseudomonas (por ejemplo Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia (Stenotrophomonas maltophilia), Ps. alcaligenes, Ps. clororaphis, Ps. fluorescens, Ps. luteola. Ps. mendocina, Ps. monteilii, Ps. oryzihabitans, Ps. pertocinogena, Ps. pseudalcaligenes, Ps. putida y Ps. stutzeri);
Bacteriodes fragilis;
Peptococos (por ejemplo Peptococcus niger);
Peptoestreptococos;
Clostridium (por ejemplo C. perfringens, C. difficile, C. botulinum, C. tetani, C. absonum, C. argentinense, C. baratii, C. bifermentans, C. beijerinckii, C. butyricum, C. cadaveris, C. carnis, C. celatum, C. clostridioforme, C. cochlearium, C. cocleatum, C. fallax, C. ghonii, C. glycolicum, C. haemolyticicm, C. hastiforme, C. histolyticum, C. indolis, C. innocuum, C. irregulare, C. leptum, C. limosum, C. malenominatum, C. novyi, C. oroticum, C. paraputrificum, C. piliforme, C. putrefasciens, C. ramosum, C. septicum, C. sordelii, C. sfenoides, C. sporogenes, C. subterminale, C. symbiosum y C. tertium);
Mycoplasma (por ejemplo M. pneumonia, M. hominis, M. genitalium y M. urealyticum);
Micobacterias (por ejemplo Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum, Mycobacterium karzsasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium leprae, Mycobacterium smegmitis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium alvei, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium aurum, Mycobacterium bohemicum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium branderi, Mycobacterium brumae, Mycobacterium celatum, Mycobacterium chubense, Mycobacterium confluentis, Mycobacterium conspicuum, Mycobacterium cookii, Mycobacterium flavescens, Mycobacterium radium, Mycobacterium gastri, Mycobacterium genavense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium goodii, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium hassicum, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium interjectum, Mycobacterium heidelberense, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium microgenicum, Mycobacterium microti, Mycobacterium mucogenicum,
Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium nonchromogenicum, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium terrae, Mycobacterium thermoresistabile, Mycobacterium triplex, Mycobacterium triviale, Mycobacterium tusciae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium wolinskyi y Mycobacterium xerzopi);
Haemophilus (por ejemplo Haemophilis influenzae, Haemophilis ducreyi, Haemophilis aegyptius, Haemophilis parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus y Haemophilus parahaemolyticus);
Actinobacilos (por ejemplo Actinobacillus actinomycetemcomitans, Actinobacillus equuli, Actinobacillus hominis, Actinobacillus lignieresii, Actinobacillus suis y Actinobacillus ureae);
Actinomyces (por ejemplo Actinomyces israelii);
Brucella (por ejemplo Brucella abortus, Brucella canis, Brucella melintensis y Brucella suis);
Campilobacter (por ejemplo Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter lari y Campylobacter fetus);
Listeria naonocytogenes;
Vibrios (por ejemplo Vibrio cholera y Vibrio parahaemolyticus, Vibrio alginolyticus, Vibrio carchariae, Vibrio fluvialis, Vibrio furnissii, Vibrio hollisae, Vibrio metschnikovii, Vibrio mimicus y Vibrio vulnificus);
Erysipelothrix rhusopatiae;
Corinebacterias (por ejemplo Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeum y Corynebacterium urealyticum);
Espiroquetas, tales como Borrelia (por ejemplo Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi, Borrelia afzelii, Borrelia andersonii, Borrelia bissettii, Borrelia garinii, Borrelia japonica, Borrelia lusitaniae, Borrelia tanukii, Borrelia turd, Borrelia valaisiana, Borrelia caucasica, Borrelia crocidurae, Borrelia duttoni, Borrelia graingeri, Borrelia hermsii, Borrelia hispanica, Borrelia latyschewii, Borrelia mazzottii, Borrelia parkeri, Borrelia persica, Borrelia turicatae y Borrelia venezuelensis) y Treponema (Treponema pallidum ssp. pallidum, Treponema pallidum ssp. endemicum, Treponema pallidum ssp. pertenue y Treponema carateum);
Pasteurella (por ejemplo Pasteurella aerogenes, Pasteurella bettyae, Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella gallinarum, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida multocida, Pasteurella multocida gallicida, Pasteurella multocida septica, Pasteurella pneumotropica y Pasteurella stomatis);
Bordetella (por ejemplo Bordetella bronchiseptica, Bordetella hinzii, Bordetella holmseii, Bordetella parapertussis, Bordetella pertussis y Bordetella trematum);
Nocardias, tales como Nocardia (por ejemplo Nocardia asteroides y Nocardia brasiliensis);
Rickettsia (por ejemplo Ricksettsii o Coxiella burnetii);
Legionella (por ejemplo Legionalla anisa, Legionalla birminghamensis, Legionalla bozemanii, Legionalla cincinnatiensis, Legionalla dumoffii, Legionalla feeleii, Legionalla gormanii, Legionalla hackeliae, Legionalla israelensis, Legionalla jordanis, Legionalla lansingensis, Legionalla longbeachae, Legionalla maceachernii, Legionalla micdadei, Legionalla oakridgensis, Legionalla pneumophila, Legionalla sainthelensi, Legionalla tucsonensis y Legionalla wadsworthii);
Moraxella catarrhalis;
Stenotrophomonas maltophilia;
Burkholderia cepacia;
Francisella tularensis;
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Gardnerella (por ejemplo Gardneralla vaginalis y Gardneralla mobiluncus);
Streptobacillus moniliformis;
Flavobacteriaceae, tales como Capnocytophaga (por ejemplo Capnocytophaga canimorsus, Capnocytophaga cynodegmi, Capnocytophaga gingivalis, Capnocytophaga granulosa, Capnocytophaga haemolytica, Capnocytophaga ochracea y Capnocytophaga sputigena);
Bartonella (Bartonella bacilliformis, Bartonella clarridgeiae, Bartoraella elizabetae, Bartonella henselae, Bartonella quintana y Bartonella vinsonii arupensis);
Leptospira (por ejemplo Leptospira biflexa, Leptospira borgpetersenii, Leptospira inadai, Leptospira interrogans, Leptospira kirschneri, Leptospira noguchii, Leptospira santarosai y Leptospira weilii);
Espirilos (por ejemplo Spirillum minus);
Bacteroides (por ejemplo Bacteroides caccae, Bacteroides capillosus, Bacteroides coagulans, Bacteroides distasonis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides forsythus, Bacteroides fragilis, Bacteroides merdae, Bacteroides ovatus, Bacteroides putredinis, Bacteroides pyogenes, Bacteroides splanchinicus, Bacteroides stercoris, Bacteroides tectus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus y Bacteroides vulgatus);
Prevotella (por ejemplo Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella corporis, Prevotella dentalis (Mitsuokella dentalis), Prevotella denticola, Prevotella disiens, Prevotella enoeca, Prevotella heparinolytica, Prevotella intermedia, Prevotella loeschii, Prevotella melaninogenica, Prevotella nigrescens, Prevotella orals, Prevotella oris, Prevotella oulora, Prevotella tannerae, Prevotella venoralis y Prevotella zoogleoformans);
Porfiromonas (por ejemplo Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas cangingivalis, Porphyromonas canoris, Porphyromonas cansulci, Porphyromonas catoniae, Porphyromonas circumdentaria, Porphyromonas crevioricanis, Porphyromonas endodontalis, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas gingivicanis, Porphyromonas levii y Porphyromonas macacae);
Fusobacterias (por ejemplo F. gonadiaformans, F. mortiferum, F. naviforme, F. necrogenes, F. necrophorum necrophorum, F. necrophorum fundiliforme, F. nucleatum nucleatum, F. nucleatum fusiforme, F. nucleatum polymorfum, F. nucleatum vincentii, F. periodonticum, F. russii, F. ulcerans y F. varium);
Clamidia (por ejemplo Chlamydia trachomtis);
Clamidofila (por ejemplo Chlamydophila abortus (Chlamydia psittaci), Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia pneumoniae) y Chlamydophila psittaci (Chlamydia psittaci));
Leuconostoc (por ejemplo Leuconostoc citreum, Leuconostoc cremoris, Leuconostoc dextranicum, Leuconostoc lactis, Leuconostoc mesenteroides y Leuconostoc pseudomesenteroides);
Gemella (por ejemplo Gemella bergeri, Gemella haemolysans, Gemella morbillorum y Gemella sanguinis); and Ureaplasma (por ejemplo Ureaplasma parvum y Ureaplasma urealyticum).
En una realizacion de la invencion, el termino "bacterias" incluye referencias a cualquiera de las clases o tipos especlficos de organismos anteriores, excepto Shigella (por ejemplo Shigella flexneri) o Salmonella (por ejemplo Salmonella typhi).
Cuando se usa en el presente documento, el termino "hongos" (y los derivados del mismo, tales como "infeccion fungica") incluye referencias a organismos (o infecciones debidas a organismos) de las siguientes clases y tipos especlficos:
Absidia (por ejemplo Absidia corymbifera);
Ajellomyces (por ejemplo Ajellomyces capsulatus y Ajellomyces dermatitidis);
Arthroderma (por ejemplo Arthroderma benhamiae, Arthroderma fulvum, Arthroderma gypseum, Arthroderma incurvatum, Arthroderma otae y Arthroderma varabreuseghemii);
Aspergillus (por ejemplo Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus y Aspergillus niger);
Blastomyces (por ejemplo Blastomyces dermatitidis);
Candida (por ejemplo Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis y Candida pelliculosa);
Cladophialophora (por ejemplo Cladophialophora carrionii);
Coccidioides (por ejemplo Coccidioides immitis);
Cryptococcus (por ejemplo Cryptococcus neoformans);
Cunninghamella (por ejemplo Cunninghamella sp.)
Epidermophyton (por ejemplo Epidermophyton floccosum);
Exophiala (por ejemplo Exophiala dermatitidis);
Filobasidiella (por ejemplo Filobasidiella neoformans);
Fonsecaea (por ejemplo Fonsecaea pedrosoi);
Fusarium (por ejemplo Fusarium solani);
Geotrichum (por ejemplo Geotrichum candidum);
Histoplasma (por ejemplo Histoplasma capsulatum);
Hortaea (por ejemplo Hortaea werneckii);
Issatschenkia (por ejemplo Issatschenkia orientalis);
Madurella (por ejemplo Madurella grisae);
Malassezia (por ejemplo Malassezia furfur, Malassezia globosa, Malassezia obtusa, Malassezia pachydermatis, Malassezia restricta, Malassezia slooffiae y Malassezia sympodialis);
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Microsporum (por ejemplo Microsporum canis, Microsporum fulvum y Microsporum gypseum);
Mucor (por ejemplo Mucor circinelloides);
Nectria (por ejemplo Nectria haematococca);
Paecilomyces (por ejemplo Paecilomyces variotii);
Paracoccidioides (por ejemplo Paracoccidioides brasiliensis);
Penicillium (por ejemplo Penicillium marneffei);
Pichia (por ejemplo Pichia anomala y Pichia guilliermondii);
Pneumocystis (por ejemplo Preumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii));
Pseudallescheria (por ejemplo Pseudallescheria boydii);
Rhizopus (por ejemplo Rhizopus oryzae);
Rhodotorula (por ejemplo Rhodotorula rubra);
Scedosporium (por ejemplo Scedosporium apiospermum);
Schizophyllum (por ejemplo Schizophyllum commune);
Sporothrix (por ejemplo Sporothrix schenckii);
Trichophyton (por ejemplo Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichoplayton verrucosum y Trichophyton violaceum); y
Trichosporon (por ejemplo Trichosporon asahii, Trichosporon cutaneum, Trichosporon inkin y Trichosporon mucoides).
De ese modo, los compuestos de formula la, o los productos de combinacion que comprenden compuestos de formula Ia, se pueden usar para eliminar cualquiera de los organismos bacterianos o fungicos mencionados anteriormente (cllnicamente latentes o de otro modo).
Algunas bacterias particulares que se pueden mencionar a este respecto incluyen:
estafilococos, tales como Staph. aureus (sensibles a la meticilina (es decir, MSSA) o resistentes a la meticilina (es decir, MRSA)) y Staph. epidermidis;
estreptococos, tales como Strept. agalactiae y Strept. pyogenes; bacilos, tales como Bacillus anthracis;
enterobacterias, tales como Escherichia coli, Klebsiella (por ejemplo Klebs. pneumoniae y Klebs. oxitoca) y proteus (por ejemplo Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, y Pr. vulgaris);
Haemophilis influenzae;
enterococos, tales como Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium; y micobacterias, tales como Mycobacterium tuberculosis.
Algunos hongos particulares que tambien se pueden mencionar a este respecto incluyen Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum y Pneumocystis jiroveci.
Algunas infecciones bacterianas o fungicas particulares que se pueden mencionar con respecto a
(i) el uso de acuerdo con el cuarto aspecto de la invencion,
(ii) el uso de acuerdo con el sexto aspecto de la invencion y
(iii) los usos descritos anteriormente que implican el producto de combinacion de acuerdo con el septimo aspecto de la invencion (es decir, el uso del apartado (iii) anterior o el apartado (iv) anterior),
incluyen infecciones con
Staph. aureus (sensibles a la meticilina (es decir, MSSA) o resistentes a la meticilina (es decir, MRSA)) y Staph, epidermidis;
estreptococos, tales como Strept. agalactiae y Strept. pyogenes, bacilos, tales como Bacillus anthracis,
enterobacterias, tales como Escherichia coli, Klebsiella (por ejemplo Klebs. pneumoniae y Klebs. oxitoca) y Proteus (por ejemplo Pr. mirabilis, Pr. rettgeri y Pr. vulgaris),
Haemophilis influenza,
enterococos, tales como Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium, micobacterias, tales como Mycobacterium tuberculosis u
hongos tales como Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum y Pneumocystis jiroveci.
A este respecto, las afecciones particulares que los compuestos de formula la, o los productos de combinacion que comprenden los compuestos de formula la, se pueden usar para tratar incluyen tuberculosis (por ejemplo tuberculosis pulmonar, tuberculosis no pulmonar (tal como tuberculosis de glandulas linfaticas, tuberculosis genitourinaria, tuberculosis de huesos y articulaciones, meningitis tuberculosa y tuberculosis miliar), antrax, abscesos, acne vulgar, actinomicosis, disenterla bacilar, conjuntivitis bacteriana, queratitis bacteriana, botulismo, ulcera de Buruli, infecciones de huesos y articulaciones, bronquitis (aguda o cronica), brucelosis, heridas por quemadura, enfermedad por aranazo de gato, celulitis, chancroide, colangitis, colecistitis, difteria cutanea, fibrosis qulstica, cistitis, panbronquiolitis difusa, difteria, caries dental, enfermedades del tracto respiratorio superior,
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empiema, endocarditis, endometritis, fiebre enterica, enteritis, epididimitis, epiglotitis, erisipelas, erisipeloide, eritrasma, infecciones oculares, furunculos, vaginitis por Gardnerella, infecciones gastrointestinales (gastroenteritis), infecciones genitales, gingivitis, gonorrea, granuloma inguinal, fiebre de Haverhill, quemaduras infectadas, infecciones posteriores a operaciones dentales, infecciones en la region oral, infecciones asociadas a protesis, abscesos intraabdominales, enfermedad del legionario, lepra, leptospirosis, listeriosis, abscesos hepaticos, enfermedad de Lyme, linfogranuloma venereo, mastitis, mastoiditis, meningitis e infecciones del sistema nervioso, micetoma, nocardiosis (por ejemplo pie de Madura), uretritis no especlficas, oftalmia (por ejemplo oftalmia neonatal), osteomielitis, otitis (por ejemplo otitis externa y otitis media), orquitis, pancreatitis, paroniquia, pelviperitonitis, peritonitis, peritonitis con apendicitis, faringitis, flemones, pinta, peste, efusion pleural, neumonla, infecciones de heridas posoperatorias, gangrena gaseosa posoperatoria, prostatitis, colitis pseudomembranosa, psitacosis, enfisema pulmonar, pielonefritis, pioderma (por ejemplo impetigo), fiebre Q, fiebre por mordedura de rata, reticulosis, enfermedad de Ritter, salmonelosis, salpingitis, artritis septica, infecciones septicas, septicemia, sinusitis, infecciones de la piel (por ejemplo granulomas de la piel), slfilis, infecciones sistemicas, amigdalitis, slndrome del choque toxico, tracoma, tularemia, tifoidea, tifus (por ejemplo tifus epidemico, tifus murino, fiebre de los matorrales y fiebre maculosa), uretritis, infecciones de heridas, pian, aspergilosis, candidiasis (por ejemplo candidiasis orofarlngea, candidiasis vaginal o balanitis), criptococosis, favus, histoplasmosis, intertrigo, mucormicosis, tinea (por ejemplo tinea corporis, tinea capitis, tinea cruris, tinea pedis y tinea unguium), onicomicosis, pitiriasis versicolor, dermatofitosis y esporotricosis.
Algunas afecciones adicionales que se pueden mencionar a este respecto incluyen infecciones con MSSA, MRSA, Staph. epidermidis, Strept. agalactiae, Strept. pyogenes, Escherichia coli, Klebs. pneumoniae, Klebs. oxitoca, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulganis, Haemophilis influenzae, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium.
Algunos compuestos especlficos que se pueden mantener con respecto a los aspectos de la invencion descritos anteriormente incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 8 posteriores.
El uso de ciertos compuestos de formula la en medicina, como se han definido anteriormente en el presente documento, es, segun el conocimiento de los inventores, nuevo.
Para evitar cualquier duda, las referencias en el presente documento a los compuestos de formula la incluyen referencias a todas las realizaciones descritas anteriormente con respecto a los compuestos de formulas I y la.
Los compuestos de formula la son, segun el conocimiento de los inventores, nuevos por si mismos.
Cuando se usa en el presente documento, la expresion "compuestos de los Ejemplos 1 a 8 posteriores" se refiere a los compuestos del tltulo de aquellos ejemplos, es decir:
(4) 8-metoxi-4-metil-1-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(5) {2-[4-(8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)-feniloxi]etil}dimetilamina;
(6) 8-metoxi-4-metil-1-[4-(piridin-3-iloxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(7) 4-metil-8-fenoxi-1-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(8) 1-bencil-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
(9) 1-(indan-2-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (13) 4-metil-1-(2-feniletil)-8-fenoxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(15) 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-A-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(16) 1-(indan-1-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(17) 1-(benzodioxan-2-ilmetil)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(18) 4-metil-8-fenoxi-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(19) 1-ciclohexil-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(20) 8-etoxi-4-metil-1-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(21) 1-(4-metoxifenil)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(23) 4-metil-1-(2-metilfenil)metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(24) 4-metil-8-fenoxi-1-(4-iso-propilfenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(25) 4-metil-8-fenoxi-1-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(26) 8-metoxi-4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(30) 8-metoxi-1-(4-metoxifenil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(31) 8-trifluorometoxi-1-(4-fenoxifenil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(35) 4-metil-1-(2-feniletil)-8-trifluorometoxi-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[3,2-c]quinolina;
(43) 8-metoxi-4-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-c]quinolina;
(49) 1-{4-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]fenil}-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(50) 1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(51) 1-(benzodioxan-2-ilmetil)-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(52) 1-ciclohexil-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(53) 8-metoxi-4-metil-1-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(54) 4-metil-8-fenoxi-1-[4-(3-piridil)fenil]-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[3,2-c]-quinolina;
(55) 4-metil-8-fenoxi-1-[2-(3-piridil)etil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
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(56) 4-metil-8-fenoxi-1-(2-piridilmetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(57) 4-metil-1-(5-metilpirazin-2-ilmetil)-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(62) 1-[3-(4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c ]quinolin-1-il)propil]-pirrolidin-2-ona;
(63) 4-metil-8-fenoxi-1-[2-(2-piridil)etil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(68) 4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-8-fenoxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(69) 1 -(1-bencilpirrolidi n-3-il)-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(71) 1-((S)-indan-1-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(72) 1-((^)-indan-1-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(73) 1-(3-metoxipropil)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(74) 4-metil-8-fenoxi-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(75) 1-[2-(4-clorofenil)etil]-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(76) 1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
(77) 4-metil-8-fenoxi-1-(2-fenilpropil)-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[3,2-c]-quinolina;
(79) 8-hidroxi-4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
(82) 8-metoxi-4-metil-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina; y sales farmaceuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos.
Ademas de tener actividad frente a hongos y bacterias, los compuestos de formula la en la que R7a representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 o los compuestos de los Ejemplos 1 a 8 posteriores tambien pueden tener actividad frente a otros organismos, tales como protozoos. Por lo tanto, de acuerdo con aspectos adicionales de la invencion, se proporciona:
(i) el uso de un compuesto de formula la donde R7a se ha definido anteriormente o los compuestos de los Ejemplos 1 a 8 posteriores, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad protozoaria;
(ii) un compuesto de formula la donde R7a se ha definido anteriormente o los compuestos de los Ejemplos 1 a 8 posteriores para su uso en el tratamiento de una enfermedad protozoaria en un mamlfero;
(iii) el uso (por ejemplo, el uso ex vivo) de un compuesto de formula la donde R7a se ha definido anteriormente o los compuestos de los Ejemplos 1 a 8 posteriores, para eliminar protozoos.
Cuando se usa en el presente documento, el termino "protozoo" (y los derivados del mismo, tal como "enfermedad protozoaria") incluye referencias a organismos (o infecciones debidas a organismos) de las siguientes clases y tipos especlficos:
leishmania (por ejemplo Leishmania donovanii);
Plasmodium spp.;
Trypanosonsa spp.;
Giardia lamblia;
coccidios (por ejemplo Cyptosporidium parvum, Isospora belli); toxoplasma (por ejemplo Toxoplasma gondii);
Balantidium coli;
amebas (por ejemplo Entamoeba, tal como Entamoeba histolytica, Entamoeba coli, Entamoeba hartmanni y Entamoeba polecki); y
microsporidios (por ejemplo Enterocylozoon bieneusi, Encephalitozoon hellem, Encephalitozoon cuniculi y Septata intestinalis).
Algunas afecciones particulares que los compuestos se pueden usar para tratar incluyen leishmaniasis, malaria, tripanosomiasis, toxoplasmosis, giardiasis, balantidiasis, amebiasis (disenterla amebiana), criptosporidiosis, isosporiasis y microsporidiosis.
Ademas, los compuestos de formula la se pueden emplear en el uso o el metodo de los apartados (i) y (ii) anteriores cuando la enfermedad protozoaria es distinta de malaria o amebiasis. Ademas, los compuestos de formula la se pueden emplear en el uso del apartado (iii) anterior cuando el protozoo es distinto de Plasmodium spp. o amebas.
Los compuestos de formula la, se pueden preparar de acuerdo con tecnicas conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo como se describe en lo sucesivo en el presente documento.
De ese modo, de acuerdo con un aspecto adicional de la invencion se proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de formula la, que comprende:
(a) la reaccion de un compuesto de formula ll,
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en la que L1 y L2 representan independientemente un grupo saliente y R2, R3c son como se definen en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula III,
R1-NH2 III
en la que R es como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en condiciones conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo por reaccion a temperatura (tal como de 70 a 225 °C) y/o presion (es decir, superior a 1 atmosfera) elevadas en presencia de un disolvente organico adecuado, tal como un alcohol C1-4 (por ejemplo etanol o n-butanol) (por ejemplo, la reaccion se puede llevar a cabo por reaccion del compuesto de formula II con entre 1 y 3 equivalentes (por ejemplo, de 1,5 a 2 equivalentes) del compuesto de formula III a temperatura elevada (por ejemplo, superior a 120 °C, tal como de 150 a 200 °C o, particularmente, de 175 a 185 °C (por ejemplo 180 °C)), en el que la mezcla de reaccion se calienta opcionalmente mediante el uso de microondas, en presencia de un disolvente de alto punto de ebullicion adecuado (por ejemplo un alquilenglicol, tal como etilenglicol) o, cuando el compuesto de formula III es liquido a la temperatura de reaccion, en presencia de un exceso del compuesto de formula III); o
(b) desproteccion de un derivado protegido de un compuesto de formula Ia como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en condiciones conocidas por los expertos en la materia.
En la formacion de compuestos de formula Ia se puede utilizar la elimination de oxidantes externos (por ejemplo, oxigeno atmosferico), con el fin de minimizar la formacion de los correspondientes compuestos de formula Ia insaturados. Esto se puede ver afectado, por ejemplo, mediante la desgasificacion de los disolventes de reaccion y/o reactivos, o mediante el uso de un antioxidante (por ejemplo, a un nivel bajo, tal como un 0,5 % en moles) tal como hidroxitolueno butilado ("BHT").
Los compuestos de formula II en los que L y L representan ambos halo se pueden preparar de acuerdo con metodos conocidos por los expertos en la materia; por ejemplo mediante la reaccion del correspondiente compuesto de formula IV,
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en la que R , R , son como se han definido anteriormente en el presente documento, y R a R son H con un agente combinado deshidratante/halogenante (por ejemplo P(O)Cl3), por ejemplo en condiciones conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo, a temperatura elevada, opcionalmente en presencia de un disolvente organico adecuado). Por ejemplo, la reaccion se puede llevar a cabo mediante reaccion a temperatura elevada (por ejemplo, de 75 a 120 °C, tal como de 90 a 100 °C) del compuesto de formula IV con 1 a 5 (por ejemplo, 2) equivalentes de P(O)Cl3, opcionalmente (y preferentemente) en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo o, particularmente, tolueno).
Los compuestos de formula IV se pueden preparar por reaccion del correspondiente compuesto de formula V,
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en la que R3 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula VI,
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en la que R2, R8a, R8b, R8c y R8d son como se han definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en condiciones conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo, a temperatura elevada, tal como de 100 a 180 °C). Por ejemplo, la reaccion se puede llevar a cabo por reaction a temperatura elevada (por ejemplo, de 75 a 120 °C, tal como de 100 a 118 °C) del compuesto de formula V con 1 a 1,5 equivalentes (por ejemplo, 1 o 1,1 equivalente) del compuesto de formula VI en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, un hidrocarburo inmiscible en agua de alto punto de ebullition, tal como tolueno) y opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, un acido, tal como acido acetico o, particularmente, una resina polimerica acida (resina de intercambio ionico), tal como un polfmero polisulfonado de estireno o un copolfmero de estireno y divinilbenceno (por ejemplo, Amberlyst 15)). En este caso, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de un agente deshidratante (tal como tamices moleculares) o de modo tal que el agua generada por la reaccion de condensacion se retire mientras transcurre la reaccion (por ejemplo mediante el uso de un disolvente inmiscible en agua tal como tolueno y un aparato de Dean-Stark, como conocen los expertos en la materia).
Los compuestos de formulas III, V y VI estan disponibles en el mercado, se conocen en la bibliograffa, o se pueden obtener por analogfa con los procesos descritos en el presente documento, o mediante procedimientos sinteticos convencionales, de acuerdo con tecnicas convencionales, a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando reactivos y condiciones de reaccion apropiadas.
Se pueden introducir sustituyentes en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterocfclico en los compuestos de formulas I, II, III, IV, V y VI y/o interconvertirse usando tecnicas bien conocidas por los expertos en la materia por medio de interconversiones de grupos funcionales convencionales, de acuerdo con tecnicas convencionales, a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los reactivos y las condiciones de reaccion apropiados. Por ejemplo, hidroxi se puede convertir en alcoxi, fenilo se puede halogenar para dar halofenilo, halo se puede desplazar con ciano, etc.
Los compuestos de formula I se pueden aislar a partir de sus mezclas de reaccion usando tecnicas convencionales. Por ejemplo, los compuestos de formula I se pueden aislar por conversion en una sal de acido (por ejemplo, acido clorhfdrico) (por ejemplo, por medio de la adicion del acido al producto en bruto) y a continuation recristalizacion de la sal a partir de un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol o, particularmente, etanol). Alternativamente, la sal simplemente se puede lavar o se puede formar una suspension en presencia de tal disolvente adecuado con el fin de aislar la sal de acido pura del compuesto de formula I.
Los compuestos de formula I puede exhibir tautomerfa. Todas las formas tautomericas y las mezclas de las mismas se incluyen dentro del alcance de la invention.
Los compuestos de formula I tambien pueden contener uno o mas atomos de carbono asimetricos y por lo tanto pueden exhibir y isomerfa optica o diastereoisomerfa. Los diastereoisomeros se pueden separar usando tecnicas convencionales, por ejemplo cromatograffa. Los diversos estereoisomeros se pueden aislar mediante separation de una mezcla racemica u otra mezcla de los compuestos usando tecnicas convencionales, por ejemplo, HPLC. Alternativamente, los isomeros opticos deseados se pueden preparar por reaccion de los materiales de partida opticamente activos apropiados en condiciones que no causen racemizacion o epimerizacion, o mediante derivatizacion, por ejemplo con un acido homoquiral seguido de separacion de los derivados diastereomericos por medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatograffa sobre sflice). Todos los estereoisomeros se incluyen dentro del alcance de la invencion.
Los expertos en la materia entenderan que, en los procesos que se han descrito anteriormente y se describen en lo sucesivo en el presente documento, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar protegerse mediante grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y acido carboxflico. Algunos grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos alquilo opcionalmente sustituidos y/o insaturados (por ejemplo, metilo, allilo, bencilo o terc-butilo), grupos trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo t-butildimetilsililo, t- butildifenilsililo o trimetilsililo) y tetrahidropiranilo. Algunos grupos protectores adecuados para acido carboxflico incluyen esteres de alquilo C1-6 o bencilo.
La protection y desproteccion de grupos funcionales puede tener lugar antes o despues del acoplamiento, o antes o despues de cualquier otra reaccion en los esquemas mencionados anteriormente.
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Los grupos protectores se pueden retirar de acuerdo con tecnicas que conocen bien los expertos en la materia y se describen posteriormente el presente documento.
Los expertos en la materia entenderan que, con el fin de obtener compuestos de formula I de forma alternativa y, en algunas ocasiones, mas conveniente, las etapas del proceso individuales mencionadas anteriormente en el presente documento se pueden llevar a cabo en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden llevar a cabo en una etapa diferente de la ruta general (es decir, los sustituyente se pueden anadir a y/o las transformaciones qulmicas se pueden llevar a cabo en, diferentes compuestos intermedios a los mencionados anteriormente en el presente documento en una reaccion particular). Esto puede invalidar, o hacer necesaria, la necesidad de grupos protectores.
El tipo de qulmica implicada estara dictada por la necesidad, y el tipo de grupos protectores as! como la secuencia para conseguir la slntesis.
El uso de grupos protectores se describe completamente en Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edicion, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Los derivados protegidos de los compuestos de formula I se pueden convertir qulmicamente en los compuestos de la invention usando tecnicas de desproteccion convencionales (por ejemplo, hidrogenacion). El experto en la materia tambien entendera que tambien se puede hacer referencia a que ciertos compuestos de formula I son "derivados protegidos" de otros compuestos de formula I.
Los expertos en la materia tambien entenderan que ciertos compuestos de formula I seran utiles como compuestos intermedios en la slntesis de ciertos otros compuestos de formula I.
Cuando se usa en los usos medicos descritos anteriormente, los compuestos de formula Ia se pueden formular para la administration a un paciente. A este respecto, de acuerdo con otro aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulation farmaceutica que incluye un compuesto de formula Ia en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
Los medicamentos, productos de combination (componentes de) y formulaciones farmaceuticas mencionados anteriormente se pueden preparar de acuerdo con metodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo mezclando los compuestos de formula Ia con excipiente o excipientes.
Cuando se formulan con excipientes, los compuestos de formula Ia pueden estar presentes en los medicamentos, productos de combinacion (componentes de) y formulaciones farmaceuticas mencionados anteriormente en una concentration de un 0,1 a un 99,5 % (tal como de un 0,5 a un 95 %) en peso de la mezcla total.
Cuando se administran a pacientes por medio de cualquiera de los medicamentos, productos de combinacion (componentes de) y formulaciones farmaceuticas mencionados anteriormente, los compuestos de formula Ia se administraran normalmente por via oral, mediante cualquier via parenteral o mediante inhalation.
En el caso de animales, los compuestos de formula Ia tambien se pueden administrar mediante incorporation del compuesto de formula Ia en alimentos o agua potable.
La via de administracion preferente de los compuestos de la invencion es oral.
Las dosis adecuadas de los compuestos de la invencion para tratamiento profilactico y/o terapeutico de mamlferos (por ejemplo seres humanos) incluyen, por ejemplo, 0,001-100 mg/kg de peso corporal con administracion peroral y 0,001-50 mg/kg de peso corporal con administracion parenteral.
En una realization de la invencion en particular, los compuestos de formula Ia se administran por via topica. De ese modo, se proporciona:
(I) una composition farmaceutica topica que comprende un compuesto de formula Ia en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable;
(II) un producto de combinacion para administracion topica que comprende
(A) un compuesto de formula Ia como se ha definido anteriormente en el presente documento, y
(B) un agente antibiotico convencional, como se ha definido anteriormente en el presente documento,
en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
En relation a (II) mencionado anteriormente, el producto de combinacion proporciona la administracion del componente (A) junto con el componente (B), y por tanto se puede presentar como formulaciones topicas
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separadas, en el que al menos una de esas formulaciones comprende el componente (A) y al menos una comprende el componente (B), o se puede presentar (es decir, formular) como una preparacion topica combinada (es decir, presentada como una formulacion topica individual que incluye el componente (A) y el componente (B)).
Las composiciones topicas, que son utiles para tratar trastornos de la piel o de membranas accesibles por digitacion (tal como membrana de la boca, vagina, cuello uterino, ano y recto), incluyen cremas, pomadas, lociones, pulverizaciones, geles y soluciones o suspensiones acuosas esteriles. Como tal, las composiciones topicas incluyen aquellas en las que el principio o principios activos se disuelven o se dispersan en un vehlculo dermatologico conocido en la tecnica (por ejemplo geles acuosos o no acuosos, pomadas, emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua). Los componentes de tales vehlculos pueden comprender agua, soluciones tampon acuosas, disolventes no acuosos (tales como etanol, isopropanol, alcohol bencllico, 2-(2-etoxietoxi)etanol, propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, glicofurol o glicerol), aceites (por ejemplo un aceite mineral tal como parafina llquida, trigliceridos naturales o sinteticos tales como Miglyol™, o aceites de silicona tales como dimeticona). Dependiendo, entre otros, de la naturaleza de la formulacion as! como de su uso pretendido y sitio de aplicacion, el vehlculo dermatologico usado puede contener uno o mas componentes seleccionados entre la siguiente lista:
un agente o disolvente solubilizante (por ejemplo una p-ciclodextrina, tal como hidroxipropil p-ciclodextrina, o un
alcohol o poliol tal como etanol, propilenglicol o glicerol);
un agente espesante (por ejemplo hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o carbomero);
un agente gelificante (por ejemplo un copollmero de polioxietileno-polioxipropileno);
un conservante (por ejemplo alcohol bencllico, cloruro de benzalconio, clorhexidina, clorbutol, un benzoato,
sorbato potasico o EDTA o sal del mismo); y
agente o agentes de tamponamiento del pH (tal como una mezcla de dihidrogenofosfato y sales de
hidrogenofosfato, o una mezcla de acido cltrico y una sal de hidrogenofosfato).
La cantidad de compuesto de formula la, usada en composiciones o productos de combinacion topicos dependera, entre otros, de la naturaleza de la composicion o producto de combinacion en particular, as! como de su uso pretendido. En cualquier caso, los expertos en la materia seran capaces de determinar, con metodos de rutina y otros distintos a los de la invencion, las cantidades de compuesto de formula la que se pueden usar. Por lo general, sin embargo, el compuesto de formula la estara presente en la composicion o producto de combinacion topicos de un 0,01 a un 25 % en peso (por ejemplo de un 0,1 a un 10 % en peso, tal como de un 0,1 a un 5 % en peso o, en particular, de un 0,5 a un 3 % (por ejemplo un 2 %) en peso) de la composicion o producto.
En la tecnica se conocen bien algunos metodos para producir composiciones farmaceuticas topicas tales como cremas, pomadas, lociones, pulverizaciones y soluciones o suspensiones acuosas esteriles. Algunos metodos adecuados para preparar composiciones farmaceuticas topicas se describen, por ejemplo en los documentos de patente WO 95/10999, US 6.974.585, WO 2006/048747, as! como en documentos mencionados en cualquiera de estas referencias.
Las composiciones y productos de combinacion farmaceuticos topicos de acuerdo con la presente invencion se pueden usar para tratar una diversidad de trastornos cutaneos o de membranas, tales como infecciones de la piel o membranas (por ejemplo infecciones de membranas nasales, axila, ingle, perineo, recto, piel dermatltica, ulceras cutaneas, y sitios de insercion de equipo medico tales como agujas i.v., cateteres y traqueotomla o tubos de alimentacion) con cualquiera de las bacterias, hongos que se han descrito anteriormente en el presente documento, (por ejemplo cualquiera de los organismos estafilococos, estreptococos, micobacterias o pseudomonas mencionados anteriormente en el presente documento, tal como S. aureus (por ejemplo S. aureus resistente a Meticilina (MRSA))).
Las afecciones bacterianas en particular que se pueden tratar con composiciones farmaceuticas y productos de combinacion topicos de acuerdo con la presente invencion tambien incluyen las afecciones relacionadas con la piel y membranas que se han desvelado anteriormente en el presente documento, as! como: acne vulgar; rosacea (que incluye rosacea eritematotelangiectasica, rosacea papulopustular, rosacea fimatosa y rosacea ocular); erisipela; eritrasma; ectima; ectima gangrenoso; impetigo; paroniquia; celulitis; foliculitis (incluyendo foliculitis de la tina); furunculosis; carbunculosis; slndrome de la piel escaldada por estafilococos; escarlatina quirurgica; enfermedad perianal estreptococica; slndrome de shock toxico estreptococico; queratolisis punctata; tricomicosis axilar; pioderma; infecciones del canal auditivo externo; slndrome de unas verdes; espiroquetas; fascitis necrotizante; infecciones cutaneas por micobacterias (tales como lupus vulgaris, escrofuloderma, tuberculosis verrugosa, tuberculides, eritema nodoso, eritema indurado, manifestaciones cutaneas de lepra tuberculoide o lepra lepromatosa, eritema nodoso leproso, infecciones cutaneas por M. kansasii, M. malmoense, M. szulgai, M. simiae, M. gordonae, M. haemophilum, M. avium, M. intracellulare, M. chelonae (incluyendo M. abscessus) o infecciones por M. fortuitum, granuloma de las piscinas (o acuarios), linfadenitis y ulcera de Buruli (ulcera de Bairnsdale, ulcera de Searles, ulcera de Kakerifu o ulcera de Toro)); as! como eccema, quemaduras, abrasiones y heridas cutaneas infectadas.
Las afecciones fungicas en particular que se pueden tratar con composiciones farmaceuticas y productos de combinacion topicos de acuerdo con la presente invencion tambien incluyen las afecciones relacionadas con la piel y
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membranas que se han desvelado anteriormente en el presente documento, as! como: candidiasis; esporotricosis; tina (por ejemplo pie de atleta, tina crural, tina de la cabeza, tina de la una o tina del cuerpo); tina versicolor; e infecciones con los hongos de tipo oval Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton o Pityrosporum.
Cuando se usan para tratar una infeccion microbiana, los compuestos de formula la administrados por si mismos o en combinacion con un agente antimicrobiano convencional, se administran preferentemente en un numero de dosis inferior al necesario para el tratamiento de la misma infeccion microbiana usando solamente agentes antimicrobianos convencionales (por ejemplo en menos de 7, 6, 5, 4, o 3 dosis, tal como en 2 dosis o, en particular, 1 dosis).
Los compuestos de formula la, tienen la ventaja de que se pueden usar para eliminar microorganismos cllnicamente latentes. Ademas, en el tratamiento de infecciones microbianas, los compuestos de formula la pueden tener la ventaja adicional de permitir un periodo de terapia mas corto (ya sean solos o en combinacion con un agente antimicrobiano convencional), aumentando de este modo el cumplimiento por parte del paciente (por ejemplo, a traves de la necesidad de tomar menos dosis o dosis mas pequenas de agentes antimicrobianos) y/o minimizar el riesgo de generar subpoblaciones de microorganismos que sean resistentes (geneticamente) a agentes antimicrobianos convencionales.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden tener la ventaja de poder ser mas eficaces, menos toxicos, tener un intervalo de actividad mas amplio, ser mas potentes, producir menos efectos secundarios, o tener otras propiedades farmacologicas utiles con respecto a los compuestos conocidos en la tecnica anterior.
Ensayos biologicos
Los procedimientos de ensayo que se pueden usar para determinar la actividad biologica (por ejemplo bactericida o antibacteriana) de los compuestos de formula la incluyen los conocidos por las personas expertas en la materia para determinar:
(a) actividad bactericida frente a bacterias en fase estacionaria o "persistentes" (es decir, bacterias ''cllnicamente latentes''); y
(b) actividad antibacteriana con respecto a bacterias de fase logarltmica.
Con respecto a (b) mencionado anteriormente, algunos metodos para determinar actividad con respecto a bacterias de fase logarltmica incluyen una determinacion, en condiciones convencionales (es decir, condiciones conocidas por los expertos en la materia, tales como las que se describen en el documento de patente WO 2005/014585, cuyas divulgaciones del presente documento que se incorporan por la presente por referencia), de Concentracion Inhibitoria Minima ("MIC") o Concentracion Bactericida Minima ("MBC") para un compuesto de ensayo.
Con respecto a (a) mencionado anteriormente, algunos metodos para determinar actividad frente a bacterias cllnicamente latentes incluyen una determinacion, en condiciones conocidas por los expertos en la materia (tales como las que se describen en Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002), cuyas divulgaciones se incorporan por la presente por referencia), de Concentracion Estacionaricida Minima ("MSC") o Concentracion Dormicida Minima ("MDC") para un compuesto de ensayo. A continuation se describen algunos ejemplos especificos de tales metodos.
Protocolo para bacterias piogenicas
Cepas bactericidas
Las cepas usadas para identification sistematica se muestran en la siguiente tabla.
Staphylococcus aureus (Oxford)
Gram positiva Cepa de referencia
Escherichia coli K12
Gram negativa Cepa de referencia
Enterococcus
Gram positiva Aislado clinico
Pseudomonas
Gram negativa Aislado clinico
S. aureus resistente a Meticilina (MRSA)
Gram positiva Aislado clinico
Klebsiella aerogrenes
Gram negativa Aislado clinico
E. coli
Gram negativa Aislado clinico
Streptococcus pneumoniae
Gram positiva Cepa de referencia
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Estreptococos del Grupo A Streptococcus pyogenes
Gram positiva Cepa de referencia
Estreptococos del Grupo B (Streptococcus agalactiae)
Gram positiva Cepa de referencia
Streptococcus viridans
Gram positiva Cepa de referencia
Haemophilis influenzae
Gram negativa Cepa de referencia
Crecimiento de bacterias
Las bacterias (excepto para estreptococos y H. influenza) se cultivaron en 10 ml de caldo de cultivo nutriente (N° 2 (Oxoid)) durante una noche a 37 °C, con agitacion continua a 120 rpm. Los estreptococos y H. influenzae se cultivaron durante una noche en caldo de cultivo de Todd-Hewitt (Sigma) sin agitacion. Los cultivos realizados durante la noche se diluyeron (1000 X) en 100 ml de medio de crecimiento y a continuacion se incubaron con o sin agitacion durante 10 dlas. La viabilidad de las bacterias se calculo con recuentos de unidades formadoras de colonias (CFU) a intervalos de 2 horas en las primeras 24 horas y a continuacion a las 12-24 horas. A partir de diluciones en serie 10 veces de los cultivos experimentales, se anadieron 100 pl de muestras a placas por triplicado de placas de agar con nutriente (Oxoid) y placas de agar con sangre (Oxoid). El recuento de las unidades formadoras de colonias (CFU) se hizo despues de la incubacion de las placas a 37 °C durante 24 horas.
Cultivos de fase logarltmica: Los cultivos realizados durante la noche descritos anteriormente se diluyeron (1000 X) con caldo Iso-sensitest. A continuacion los cultivos se incubaron a 37 °C con agitacion durante 1-2 para alcanzar log CFU 6, que sirvio como cultivos de fase logarltmica.
Cultivos en fase estacionaria: Los cultivos incubados durante mas de 24 horas estan en fase estacionaria. Para identificar sistematicamente el farmaco, se usan cultivos en fase estacionaria de 5-6 dlas como se muestra en la Fig. 1 (los periodos entre dos fechas).
Medidas de la actividad bactericida con respecto a cultivos de fase logarltmica
Se incubaron diferentes concentraciones de cada compuesto de ensayo con los cultivos de fase logarltmica en placas de 96 pocillos durante diversos periodos de tiempo (2, 4, 6, 12, 24 horas). A continuacion, la actividad bactericida se examino tomando una lectura de espectrofotometro (usando un lector de placas) de los cultivos resultantes, as! como mediante recuentos de CFU como se ha descrito anteriormente.
Medidas de la actividad bactericida con respecto a cultivos en fase estacionaria
Se incubaron diferentes concentraciones de cada compuesto de ensayo con cultivos en fase estacionaria (cultivos de 5-6 dlas) en placas de 96 pocillos durante 24 o 48 horas. A continuacion se determino la actividad bactericida tomando recuentos de CFU de los cultivos resultantes, como se ha descrito anteriormente.
Medida de la actividad bactericida con respecto a bacterias persistentes
Un antibiotico (por ejemplo gentamicina) se anadio a cultivos en fase estacionaria de 5-6 dlas hasta la concentracion final de 50 a 100 pg/ml durante 24 horas. Despues de 24 horas de tratamiento con antibiotico, las celulas se lavan 3 veces con solucion salina tamponada con fosfato (PBS), y a continuacion se vuelven a suspender en PBS. Las celulas bacterianas supervivientes se usan como persistentes. La viabilidad se calcula con recuentos de CFU. A continuacion, los persistentes se usaron en medidas de actividad bactericida para compuestos de ensayo.
Diferentes concentraciones de cada compuesto de ensayo se incubaron con la suspension celular (persistentes) en placas de 96 pocillos durante diversos periodos de tiempo (24 y 48 horas). A continuacion, la actividad bactericida se determino tomando recuentos de CFU de los cultivos resultantes, como se ha descrito anteriormente.
Protocolo para M. tuberculosis
Crecimiento de M. tuberculosis
La cepa H37Rv de M. tuberculosis se cultivo en 10 ml de caldo de cultivo Middlebrook 7H9 que contenla Tween 80 al 0,05 % complementado con ADC al 10 % sin alteracion hasta 100 dlas. Para obtener cultivos dispersados uniformemente antes del tratamiento experimental, los grupos en los cultivos se dividieron mediante agitacion vorticial de los cultivos en presencia de perlas de vidrio de 2 mm (Philip Harris Scientific, Staffordshire, UK) durante 2 minutos, seguido de sonicacion en un sonicador con bano de agua (Branson Ultrasonico B. V.) durante 5 minutos. Los Indices de M. tuberculosis viables en los cultivos se determinaron mediante recuentos de unidades formadoras de colonias (CFU) en agar Middlebrook 7H11. Las series de diluciones de los cultivos 10 veces se realizan en caldo de cultivo Middlebrook 7H9 con Tween 80 al 0,05 % (v/v) pero sin ADC. A continuacion, se anaden 100 pl de
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muestras a un tercio de segmentos de las placas de agar por duplicado. Las placas se incubaron en bolsas de polietileno durante 3 semanas a 37 °C.
Medidas de la actividad bacteriana con respecto a cultivos de fase logarltmica
Diferentes concentraciones de cada compuesto de ensayo se incubaron con cultivos de fase logarltmica (cultivos de 4 dlas) durante diversos periodos de tiempo (4, 8, 16, 24 dlas). A continuacion, la actividad bactericida se determino tomando recuentos de CFU de los cultivos resultantes, como se ha descrito anteriormente.
Medidas de la actividad bactericida con respecto a cultivos en fase estacionaria y bacterias persistentes
Modelo 1 - Cultivos en fase estacionaria. Diferentes concentraciones de cada compuesto de ensayo se incubaron con los cultivos de 100 dlas sonicados, cada concentracion a un cultivo separado de 10 ml. Despues del periodo de incubacion de 5 dlas, los recuentos de CFU viables se determinaron por inoculacion de un par de placas 7H11 con 100 pl de diluciones en serie 10 veces de los cultivos resultantes.
Modelo 2 - Bacterias persistentes seleccionadas con rifampicina. Se anadio rifampicina (100 mg/l) a cada uno de un conjunto de cultivos de 100 dlas sonicados, cultivos que a continuacion se incubaron durante 5 dlas. Despues del primer dla de incubacion, no se pudieron obtener colonias en las placas inoculadas desde el cultivo. Despues de lavar dos veces con PBS mediante centrifugacion, se anadio medio 7H9 recien preparado (y sin rifampicina) para preparar el volumen hasta 10 ml y el compuesto de ensayo se anadio en las mismas concentraciones que en el modelo 1. Despues de un periodo de incubacion adicional durante 7 dlas, los recuentos de CFU se determinaron por inoculacion de 1 ml de cada recipiente en una placa 7H11. A continuacion, estas placas se incubaron durante
2 semanas y se hizo el recuento de las colonias muy pequenas y se marcaron. Despues de un periodo de incubacion adicional de 2 semanas, cualquier colonia sin marcar adicional (es decir, las que creclan lentamente) se anadieron a los recuentos. Los estudios de control han mostrado que los recuentos de placas comienzan a producir colonias en subcultivo despues de aproximadamente 4 dlas de incubacion de los cultivos sin rifampicina.
Modelo 3. El procedimiento es similar al del modelo 2, pero solamente se anadieron concentraciones diferentes del compuesto de ensayo al cultivo de 100 dlas a los tres dlas despues del tratamiento con rifampicina. Al final del periodo de incubacion de 7 dlas (4 dlas con farmacos candidatos mas rifampicina), todos los cultivos se lavaron, se sustituyeron con medios sin compuesto de ensayo, y a continuacion se incubaron durante un periodo adicional de 7 dlas antes de determinar los recuentos de CFU.
Modelos en piel (topicos)
Ademas del ensayo in vitro con respecto a bacterias en fase estacionaria y logarltmica, los compuestos de formula la tambien se pueden someter a ensayo en diversos modelos in vivo, incluyendo los conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, para la determinacion de la actividad del compuesto con respecto a bacterias en o sobre la piel, algunos protocolos que se pueden seguir incluyen los que se describen en Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49 (8), 3435-41 (2005), as! como los que siguen a continuacion.
Modelo bacteriano en piel superficial de raton (piel intacta)
Los ratones ICR o BALB/c con 6-8 semanas de edad se obtienen en Harlan UK. Los ratones se anestesian con inyeccion intraperitoneal de 200 pl de solucion de clorhidrato de Ketamina /Xilazina. La piel de la espalda del raton se retira usando una maquina electrica para cortar el pelo. Una zona de piel de 2 cm2 (2 cm x 1 cm) se marca con un lapiz marcador. La zona de piel marcada se limpia 3 veces con algodon usando un hisopo desechable para examinar los Indices bacterianos en la piel. Las bacterias en el hisopo se extenderan en placas de agar con sangre (Oxoid™).
Se usaran cultivos bacterianos de fase logarltmica o en fase estacionaria. Los cultivos se concentraran mediante centrifugacion para obtener de 109 a 1010 cfu/ml. El sedimento celular se volvera a suspender con caldo de cultivo nutriente o PBS y glicerol (50 %). Se anaden 15-20 pl de la suspension celular a la zona de piel (2 cm2) que proporciona 106"7 CFU en la piel. Se permite que la piel se seque durante aproximadamente 15 min. Las soluciones del compuesto de ensayo a diferentes concentraciones se aplicaran en la zona de piel durante diferentes periodos de tiempo.
Los Indices bacterianos en la piel se calcularan como sigue a continuacion: Despues de haber sometido a eutanasia al raton, la piel en la zona marcada se cortara y se anadira en un tubo de 2 ml que contiene 1 ml de agua y perlas de vidrio (1 mm). La piel se homogeneizara usando un agitador reclproco (Hybaid Ltd, UK) durante 45 segundos (ajuste de la velocidad a 6,5) o con agitacion vorticial durante 1 min. El compuesto de ensayo residual se eliminara lavando
3 veces con agua o PBS (si el compuesto de ensayo precipita en el sistema tampon, para lavar solamente se usa agua). Los recuentos de CFU se realizaran despues de una serie de diluciones 10 veces de los homogenatos. Se anadiran muestras de 100 pl a un tercio de placas de agar con sangre (Oxoid™) por duplicado. A continuacion, se
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hara el recuento de las unidades formadoras de colonias (CFU) usando aCoLye (un contador de colonias) despues de incubacion de las placas a 37 °C durante 24 horas.
Modelo de infeccion de piel superficial de raton (Modelo de infeccion por separacion con cinta)
Los ratones ICR o BALB/c con 6-8 semanas de edad se obtienen en Harlan UK. Los ratones se anestesian con inyeccion intraperitoneal de 200 pl de solucion de clorhidrato de Ketamina /Xilazina. La piel de la espalda del raton se retirara usando una maquina electrica para cortar el pelo. Una zona de piel de 2 cm2 se retira con cinta usando cinta para autoclave. La piel se retirara 10 veces de forma sucesiva. Despues de este procedimiento, la piel aparece visiblemente danada y se caracteriza por enrojecimiento y brillo pero no por sangrado regular. Se administrara buprenorfina durante el periodo de anestesia y cada 12 horas hasta 3 dlas para reducir el dolor prolongado. Despues de la separacion de la piel, se inicia una infeccion bacteriana colocando una suspension de 10 pl de celulas bacterianas que contiene 107 celulas a partir de cultivos durante una noche o en fase estacionaria en la zona de piel danada. A las 0 y 4 horas despues de la infeccion, 3 ratones se sacrificaran para calcular los recuentos de CFU en la piel. Despues de 24 horas, las soluciones de compuesto de ensayo a diferentes concentraciones se aplicaran en la zona de piel durante diferentes periodos de tiempo. Los experimentos terminaran 18 h despues del ultimo tratamiento topico.
Los Indices bacterianos en las heridas se calcularan como sigue a continuacion: Despues de haber sometido al raton a eutanasia, se cortaran las heridas, de aproximadamente 2 cm2 y se anadiran a un tubo de 2 ml que contiene 1 ml de agua y perlas de vidrio (1 mm). La piel se homogenizara usando un agitador reclproco (Hybaid Ltd, UK) durante 45 segundos (ajuste de la velocidad a 6,5). El compuesto de ensayo residual se eliminara lavando 3 veces con agua. Se realizaran recuentos de CFU despues de una serie de dilucion de los homogeneizados 10 veces. Se anaden muestras de 100 pl a un tercio de placas de agar con sangre (Oxoid™) por duplicado. Se hace recuento de unidades formadoras de colonias (CFU) usando aCoLye (un contador de colonias) despues de incubacion de las placas a 37 °C durante 24 horas.
La invencion se ilustra, pero en modo alguno se limita, con los siguientes ejemplos y por referencia a las figuras, que presentan datos con respecto, entre otros, a los estudios biologicos que se han descrito anteriormente.
La Figura 1 ilustra curvas de crecimiento habituales para S. aureus y E. coli.
La Figura 2 ilustra una curva de crecimiento habitual para la cepa H37Rv de M. tuberculosis.
La Figura 3 ilustra los efectos de diversos antibioticos conocidos (Augmentin'™, levofloxacino, azitromicina y linezolid), y de ciertos compuestos de la presente invencion, con respecto a Staphylococcus aureus en fase estacionaria. La bacteria se cultivo en medio de caldo de cultivo nutriente con agitacion durante 5 dlas. Los farmacos se incubaron con la bacteria durante 24 horas. A continuacion, se hicieron recuentos de CFU en las celulas tratadas con farmaco y las celulas de control (sin farmaco).
La Figura 4 ilustra los efectos de la vancomicina y ciertos compuestos de la presente invencion con respecto a Staphylococcus aureus Resistente a Meticilina (MRSA) en fase estacionaria. La bacteria se cultivo en medio de caldo de cultivo nutriente con agitacion durante 5 dlas. Los farmacos se incubaron con la bacteria durante 24 horas. A continuacion, se hicieron recuentos de CFU en las celulas tratadas con farmaco y las celulas de control (sin farmaco).
Clave (Figuras 3 y 4)
HT31:
1-(Indan-2-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina.
HT42:
4-Metil-2-feniletil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina.
Ejemplos
Procedimiento experimental general
Los datos de CL-EM analltica se obtuvieron usando el Metodo A o el Metodo B, segun se indique.
Metodo A: sistema Hewlett Packard HP1100 LC que usa una columna fenomenex Luna C18 de 30 x 4,6 mm y 3 micrometres que eluye a 2 ml/min con un gradiente (5-95 % durante 4 minutos) de MeCN/agua (+ 0,1 % de acido formico). La deteccion mediante espectrometrla de masas uso un instrumento cuadrupolar Micromass Platform LC
en modo de electronebulizacion tanto positiva como negativa. La deteccion tambien se llevo a cabo usando un detector evaporativo de dispersion de luz Sedex 65 y un detector de conjunto de diodos HP1100.
Metodo B: sistema Hewlett Packard 1050 LC que usa una columna Higgins Clipeus C18 de 100 x 3 mm y 5 5 micrometros que eluye a 2 ml/min con un gradiente (5 a 95 % durante 15 minutos) de MeCN/agua (+ 0,1 % de acido formico). La deteccion mediante espectrometrla de masas uso un instrumento cuadrupolar triple Finnigan TSQ700 en modo de electronebulizacion positiva. La deteccion tambien se llevo a cabo mediante absorcion UV a 254 nm.
Materiales de partida
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Se pueden emplear los siguientes compuestos disponibles en el mercado en las slntesis descritas posteriormente.
Lista 1
15 Lista 2
2,4-Dimetoxianilina
4-Metoxianilina
4-Fenoxianilina
2- Fenoxianilina 4-Etoxianilina 4-Trifluorometoxianilina 4-(Piperidin-1-il)anilina
Ciclopropilamina
3- Fenoxianilina
4- (2-Dimetilaminoetoxi)anilina 1 -Bencil-piperidin-4-ilamina Bencilamina
2- Fenoxietilamina 4-Metoxianilina
3- Hidroxi-5-metilanilina Indan-1-ilamina
3- Metilbutilamina
4- iso-Propilanilina 4-Bromo-3-fluoroanilina
1 -Amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
1- Feniletilamina 4-(Piperidin-1-il)anilina
2- (3-Piridil)etilamina (5-Metilpirazin-2-il)metilamina
2- (2-Piridil)etilamina 4-Aminobutanoato de etilo 4-Aminobutanoato de metilo 4-Amino-1-metilpiperidina
3- Metoxipropilamina
2-(4-Clorofenil)etilamina
2-Fenilpropilamina
4-Cloroanilina 4-(Morfolin-4-il) anilina 4-Aminofenilacetato de etilo 4-Aminobenzoato de metilo 4-Cianoanilina 4-Hidroxianilina
Anilina
4-Fenoxianilina
4-(Piridin-3-iloxi)anilina
Indan-2-ilamina
2- Feniletilamina
4- Hidroxianilina
3- Hidroxianilina
5- Amino-2-fenoxipiridina 3,4-Metilendioxanilina
5-Amino-2-metoxipi ridina Ciclopropilmetilamina Benzodioxan-2-ilmetilamina Ciclohexilamina 2-Metilbencilamina
4- (4-Fluorofenoxi)anilina
2- Piridilmetilamina 1-(3-Aminopropil)pirrolidin-2-ona
3- Aminopropionato de etilo
3-Aminopropionato de metilo Aminoacetato de etilo
1- Bencil-3-aminopirrolidina Tetrahidrofuran-2-ilmetilamina
2- (4-Metoxifenil)etilamina
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Preparaciones Preparacion 1
Los compuestos enumerados posteriormente se preparo mediante el siguiente metodo general.
Se calentaron la anilina pertinente (0,05 mol; vease la Lista 1) y 2-acetil-5-butirolactona (0,05 mol) a 120 °C durante una hora, y a continuacion se calentaron a 160 °C durante dos horas. Despues de refrigeracion a temperatura ambiente, se anadio cloruro de fosforilo (50 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante una hora. Despues de refrigeracion a temperatura ambiente de nuevo, la mezcla se vertio sobre hielo triturado (100 g) y se neutralizo con carbonato sodico (anadido en forma solida). El producto aceitoso resultante se extrajo en diclorometano (50 ml) y la solucion organica se lavo con agua (25 ml), y a continuacion con solucion salina concentrada (25 ml) y se seco con sulfato de magnesio anhidro. La filtracion y evaporacion proporcionaron un solido de color pardo, la recristalizacion del cual a partir de etanol proporciono la diana 4-cloro-3-(2-cloroetil)-2-metilquinolina sustituida en forma de un solido incoloro o de color blanquecino.
(a) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-6,8-dimetoxi-2-metilquinolina
LCMS (Metodo A): tR = 3,17 min, m/z = 300,06 [M+H]+; C14H15O2NO2, masa monoisotopica = 299,1.
(b) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-6-metoxi-2-metilquinolina
LCMS (Metodo A): tR = 3,16 min, m/z = 269,98 [M+H]+; C13H13O2NO, masa monoisotopica = 269,0.
(c) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-2-metil-6-fenoxiquinolina
LCMS (Metodo A): tR = 4,38 min, m/z = 332,00 [M+H]+; C18H15Cl2NO, masa monoisotopica = 331,05.
(d) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-2-metil-8-fenoxiquinolina
LCMS (Metodo A): tR = 4,27 min, m/z = 332,01 [M+H]+; C18H15O2NO, masa monoisotopica = 331,05.
(e) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-6-etoxi-2-metilquinolina
LCMS (Metodo A): tR = 3,54 min, m/z = 284,16 [M+H]+; C14H15O2NO, masa monoisotopica = 283,05.
(f) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-2-metil-6-(morfolin-4-il)quinolina
RMN 1H (400 MHz, D6DMSO) 5 7,82 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz 1H), 3,88 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,41 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,70 (s, 3H).
(g) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-2-metil-6-trifluorometoxiquinolina
LCMS (Metodo A): tR = 4,39 min, m/z = 323,89 [M+H]+; C13H10Q2F3NO, masa monoisotopica = 323,01.
(h) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-2-metilquinolina
LCMS (Metodo A): tR = 3,14 min, m/z = 240,13 [M+H]+; C12H11Q2N, masa monoisotopica = 239,03.
(i) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-2,8-dimetilquinolina
LCMS (Metodo A): tR = 4,53 min, m/z = 253,98 [M+H]+; C13H13Cl2N, masa monoisotopica = 253,04.
(j) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-2-metil-6-(piperidin-1-il)quinolina Usado directamente sin purificacion.
(k) 3-(2-Cloroetil)-4,6-dicloro-2-metilquinolina
RMN 1H (400 MHz, D6DMSO) 5 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,0 Hz, 2,2 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H).
(l) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-2-metilquinolina-6-carboxilato de metilo
LCMS (Metodo A): tR = 3,80 min, m/z = 298,05 [M+H]+; C14H13O2NO2, masa monoisotopica = 297,03.
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(m) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-2-metilquinolin-6-ilacetato de etilo
LCMS (Metodo A): tR = 3,47 min, m/z = 326,13 [M+H]+; C16H17O2NO2, masa monoisotopica = 325,06.
(n) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-6-ciano-2-metilquinolina
LCMS (Metodo A): tR = 3,69 min, m/z = 264,95 [M+H]+; C13H10Cl2N2, masa monoisotopica = 264,02.
(o) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-6-hidroxi-2-metilquinolina Usado directamente sin purificacion.
(p) 6-Bromo-4-cloro-3-(2-cloroetil)-2-metilquinolina
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H).
Preparacion 2
4-Cloro-3-(2-cloroetil)-6-fenoxiquinolina
(i) (2-Oxodihidrofuran-3-iliden)met6xido sodico
Una solucion de formiato de etilo (4,51 g) y Y-butirolactona (5,0 g) en dietil eter (50 ml) se anadio gota a gota a una suspension de hidruro sodico (suspension aceitosa al 60 %, 2,56 g) en dietil eter (100 ml) que contenla metanol (0,2 ml) a una velocidad tal que se mantuviera un reflujo suave. La mezcla resultante se agito a continuacion a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se evaporo hasta sequedad y el residuo se trituro con ciclohexano y el solido se recogio por filtracion para obtener el compuesto del subtltulo (7,46 g) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, D2O) 5 8,35 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 2,70 (m, 2H).
(ii) 3-[1-(4-Fenoxifenilamino)metiliden]dihidrofurano-2-ona
Una mezcla de (2-oxodihidrofuran-3-iliden)metoxido sodico (1,0 g; vease la etapa (i) anterior) y clorhidrato de 4- fenoxianilina (1,62 g) en metanol (20 ml) se agito y se calento a reflujo durante 30 minutos. La mezcla enfriada resultante se vertio en agua y el solido se recogio por filtracion y se lavo con agua y acetato de etilo. El solido resultante se purifico mediante cromatografla sobre sllice eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (0:100 aumentando a 1:20) para obtener el compuesto del subtltulo (0,69 g) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 9,06 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 13,4, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,19 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,96 (m, 4H), 4,29 (t, J = 7,6, 2H), 2,86 (td, J = 7,6, 2,1 Hz, 2H).
(iii) 4-Cloro-3-(2-cloroetil)-6-fenoxiquinolina
Una mezcla de 3-[1-(4-fenoxifenilamino)metiliden]dihidrofurano-2-ona (0,2 g; vease la etapa (ii) anterior) y oxicloruro de fosforo se agito y se calento a reflujo durante 30 minutos. La mezcla enfriada resultante se anadio cuidadosamente a agua con hielo para refrigeracion segun necesidades y se extrajo con dietil eter. La fase organica se lavo con solucion salina saturada acuosa, se seco (MgSO4) y se filtro. El filtrado se evaporo hasta sequedad y el residuo se purifico por cromatografla eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexenona (1:3) para obtener el compuesto del tltulo (0,116 g) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,69 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,83 (t, J = 7,1, 2H), 3,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
Preparacion 3
3-[1-(4-Fenoxifenilamino)etiliden]dihidrofurano-2-ona Esquema de proceso a gran escala.
Etapa n°
Operacion Cargas
1
Instalar un matraz de 10 l con abrazadera equipado con separador Dean-Stark (250 ml de volumen).
2
Cargar en el matraz 4-fenoxianilina (1 eq.). 1100 g
Etapa n°
Operacion Cargas
3
Cargar en el matraz 2-acetilbutirolactona (1,1 eq.). 703 ml
4
Cargar en el matraz resina de intercambio ionico Amberlyst 15. 110 g
5
Cargar en el matraz tolueno (3 volumenes) y agitar. 3300 ml
6
Calentar el recipiente de reaccion hasta reflujo. (Temperatura de reflujo inicial ~100 °C y a medida que se retira agua la temperatura de reflujo aumenta a ~118 °C)
7
La reaccion se agito a reflujo durante una noche. (Cuando se han recogido ~200 ml de agua en la trampa de Dean-Stark, se retirar una muestra concentrada al vaclo y analizar usando RMN 1H).
8
La reaccion se deja enfriar hasta 50 °C.
9
La mezcla de reaccion se filtro para retirar la resina. Se produce cierta precipitacion del producto en el matraz Buchner. La adicion de DCM disuelve el material. Combinar la mezcla de DCM con el filtrado de tolueno para concentracion.
10
Concentrar la mezcla de reaccion al vaclo. Dividir la mezcla de reaccion entre varios matraces RB.
11
Secar el solido en bruto en un horno de vaclo durante una noche a 50 °C.
12
El solido bruto se recristalizo a partir de EtOH absoluto (8 volumenes). (Se disolvio a 6570 °C y en la refrigeracion precipito a ~50 °C). 8800 ml
Preparacion 4
4-Cloro-3-(2-cloroetil)-2-metil-6-fenoxiquinolina
5
Esquema de proceso a gran escala.________
Etapa n°
Operacion Cargas
1
Instalar un matraz de 10 l con abrazadera equipado con lavador de HCl.
2
Cargar en el matraz 3-[1-(4-fenoxifenilamino)-etiliden]dihidrofurano-2-ona (1 eq.; vease la Preparacion 3 anterior). 709 g
3
Cargar en el matraz tolueno (5 volumenes). 3550 ml
4
Cargar en el matraz oxicloruro de fosforo (2 eq.). 448 ml
5
El matraz de reaccion se calento a 70 °C y a continuacion gradualmente a 90 °C, punto en el que un proceso exotermico lento aumento la temperatura de reaccion hasta reflujo.
6
La temperatura de reaccion se mantuvo a 100 °C durante 2 h, y se monitorizo hasta la finalizacion usando analisis por LC. La reaccion parecio completarse cuando estuvo presente <1 % de 3-[1-(4-fenoxi-fenilamino)etiliden]dihidrofurano-2-ona. Se agito durante mas tiempo si >1 %. Notese que se observo desprendimiento de gas en esta etapa.
7
La reaccion se dejo enfriar hasta 50 °C y se anadio agua gota a gota inicialmente (5 volumenes). La reaccion se volvio exotermica y se pudo controlar por adicion de agua. Notese que se observo desprendimiento de gas en esta etapa. 3550 ml
8
La mezcla de reaccion se neutralizo por adicion de carbonato potasico. ~1150g
9
La mezcla de reaccion se filtro para retirar los solidos inorganicos.
10
La fase de tolueno se separo, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vaclo para proporcionar el producto bruto. Notese que se ha de concentrar en lotes de 1 l y retirar el solido del matraz antes de concentrar cualquier cantidad de tolueno.
11
Secar el solido bruto en un horno de vaclo durante una noche a 50 °C.
12
Moler el solido en bruto hasta un polvo usando un mortero.
13
El solido en bruto se convirtio en una suspension en MeOH (5 volumenes) durante 2 h a reflujo, se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro para obtener el compuesto del tltulo, que se seco en un horno de vaclo a 50 °C hasta peso constante. 3550 ml
5
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30
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45
50
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65
Sintesis de los compuestos de formula I Ejemplo 1
Los compuestos enumerados posteriormente se prepararon mediante uno de los siguientes tres metodos generales. Los compuestos en bruto se purificaron a continuacion mediante uno de los metodos de purificacion descritos posteriormente.
Metodo General 1
La 4-cloro-3-(2-cloroetil)-2-metilquinolina sustituida pertinente (0,5 mmol; vease la Preparacion 1 anterior) y la amina primaria o anilina deseada (1,0 mmol; vease la Lista 2 anterior) se calentaron a reflujo en butanol durante 48 horas. A continuacion se evaporo el disolvente antes de la purificacion del residuo.
Metodo General 2
La 4-cloro-3-(2-cloroetil)-2-metilquinolina sustituida pertinente (0,2 mmol; vease la Preparacion 1 anterior) y la amina primaria o anilina deseada (0,4 mmol; vease la Lista 2 anterior) se disolvieron en etanol o n-butanol y se calentaron a 170 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante hasta 48 horas. A continuacion se evaporo el disolvente antes de la purificacion del residuo.
Metodo General 3
La 4-cloro-3-(2-cloroetil)-2-metilquinolina sustituida pertinente (0,55 mmol; vease la Preparacion 1 anterior), y la amina primaria o anilina deseada (0,55 mmol; vease la Lista 2 anterior) se disolvieron en n-butanol o etoxietanol y se calentaron a 220 °C, usando irradiacion de microondas, durante 20 min. A continuacion se evaporo el disolvente antes de la purificacion del residuo.
Metodo de Purificacion 1
La 4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina en bruto sustituida (obtenida mediante uno cualquiera de los tres metodos generales descritos anteriormente) se purifico mediante HPLC preparativa usando una columna Genesis C18 de 150 x 20,6 mm y 7 micrometres eluyendo a 10 ml/min con un gradiente de agua/MeCN (+ 0,1 % de acido trifluoroacetico o 0,1 % de acido formico). Las fracciones que contenlan el producto deseado se concentraron al vaclo para obtener el producto deseado en forma de una sal de trifluoroacetato o formiato.
Metodo de Purificacion 2
La 4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina en bruto sustituida (obtenida mediante uno cualquiera de los tres metodos generales descritos anteriormente) se purifico mediante HPLC preparativa automatizada usando una columna Luna C18 de 250 x 10 mm y 10 micrometres eluyendo a 8 ml/min con un gradiente de MeCN/agua (+ 0,1 % de acido formico). Las fracciones que contenlan el producto deseado se concentraron al vaclo para obtener el producto deseado en forma de una sal de acido formico.
Metodo de Purificacion 3
La 4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina en bruto sustituida (obtenida mediante uno cualquiera de los tres metodos generales descritos anteriormente) se purifico mediante cromatografla ultrarrapida eluyendo con diclorometano/metanol/acido acetico/agua (240:70:3:2). Las fracciones que contenlan el producto deseado se concentraron al vaclo para obtener el producto deseado en forma de la base libre.
Metodo de Purificacion 4
La 4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina en bruto sustituida (obtenida mediante uno cualquiera de los tres metodos generales descritos anteriormente) se purifico mediante cromatografla ultrarrapida eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (de 1:99 hasta 1:4). Las fracciones que contenlan el producto deseado se concentraron al vaclo para obtener el producto deseado en forma de una base libre.
(a) Trifluoroacetato de 6,8-dimetoxi-4-metil-1-(3-fenoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 1 y el Metodo de Purificacion 1.
LcMs (Metodo B): tR = 8,62 min, m/z =413,12 [M+H]+; C26H24N2O3, masa monoisotopica = 412,18.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 12,95 (s, 1H), 7,60 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 8,1, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,13 (ddd, J = 8,1, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,31 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H).
5
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(b) Trifluoroacetato de 6,8-dimetoxi-4-metil-1-(2-fenoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1.
LCMS (Metodo B): tR = 7,77 min, m/z =365,12 [M+H]+; C22H24N2O3, masa monoisotopica = 364,18.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 12,5 (s, 1H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,15 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H).
(c) Trifluoroacetato de 1-ciclopropil-6,8-dimetoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1.
LcMs (Metodo B): tR = 6,42 min, m/z = 285,12 [M+H]+; C17H20N2O2, masa monoisotopica = 284,15.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 12,54 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,03 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,06 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,12 (m, 2H), 1,06 (m, 2H).
(d) Trifluoroacetato de 8-metoxi-4-metil-1-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina Preparado usando el Metodo General 3 y el Metodo de Purificacion 1.
LcMs (Metodo B): tR = 8,48 min, m/z = 383,11 [M+H]+; C25H22N2O2, masa monoisotopica = 382,17.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol): 5 7,70 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,2 (m, 2H),
7,07 (m, 2H), 6,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,40 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H).
(e) Clorhidrato de {2-[4-(8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)feniloxi]etil}dimetilamina
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 4,63 min, m/z = 378,18 [M+H]+; C23H27N3O2, masa monoisotopica = 377,21.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol): 5 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,40 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,61 (s, 3H).
(f) Trifluoroacetato de 8-metoxi-4-metil-1-[4-(piridin-3-iloxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina Preparado usando el Metodo General 3 y el Metodo de Purificacion 1.
LcMs (Metodo B): tR = 6,60 min, m/z= 384,12 [M+H]+; C24H21N3O2, masa monoisotopica = 383,16.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol): 5 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 5, 1,3 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J = 8,6, 2,9,
1,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 8,6, 5,0, 0,6 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H),
7.38 (m, 2H), 6,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,43 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H).
(g) Clorhidrato de 4-metil-8-fenoxi-1-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3.
LcMs (Metodo B): tR = 7,95 min, m/z = 353,10 [M+H]+; C24H20N2O, masa monoisotopica = 352,16.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 14,26 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (m, 7H), 7,18 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H).
(h) 1-Bencil-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3.
LcMs (Metodo B): tR = 8,17 min, m/z = 367,13 [M+H]+; C25H22N2O, masa monoisotopica = 366,17.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 7,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,12 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H).
(i) 1-(Indan-2-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3.
LcMs (Metodo B): tR = 8,87 min, m/z = 393,17 [M+H]+; C27H24N2O, masa monoisotopica = 392,19.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H),
7.39 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,14(m, 1H), 7,10 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 3,78 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 16,2, 5,7 Hz, 2H), 3,11 (dd, J = 16,2, 7,5 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H).
(j) Clorhidrato de 4-metil-6-fenoxi-1-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion) Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3.
LcMs (Metodo B): tR = 8,11 min, m/z = 353,12 [M+H]+; C24H20N2O, masa monoisotopica = 352,16.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 13,15 (s, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,51 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,16 (dd, J =
8,5, 7,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 9,5 2H), 3,39 (t, J = 9,5 2H), 2,68 (s, 3H).
(k) Clorhidrato de 1-bencil-4-metil-6-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion) Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3.
LcMs (Metodo B): tR = 8,28 min, m/z = 367,16 [M+H]+; C25H22N2O, masa monoisotopica = 366,17.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 12,84 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,30 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,18 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H).
(l) Clorhidrato de 1-(indan-2-il)-4-metil-6-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3.
LcMs (Metodo B): tR = 8,95 min, m/z = 393,17 [M+H]+; C27H24N2O, masa monoisotopica = 392,19.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 12,75 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,31 (m, 3H), 7,22 (m, 5H), 5,61 (m, 1H), 3,94 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 16,3, 7,5 Hz, 2H), 3,32 (dd, J = 16,3, 5,5 Hz, 2H), 3,10 (t, J =
9.4 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H).
(m) Clorhidrato de 4-metil-1 -(2-feniletil)-8-fenoxi-2,3-di hidro-1 H-pirrolo[3,2-c]quinolina
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 8,58 min, m/z = 381,11 [M+H]+; C26H24N2O, masa monoisotopica = 380,19.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 13,91 (s, 1H) 8,03 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,21 (m, 4H), 7,14 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 3,96 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
3,08 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H).
(n) Clorhidrato de 8-metoxi-4-metil-1-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS Metodo B; tR = 8,48 min, M+ = 383,15 [M+H]+; C25H22N2O2, masa monoisotopica = 382,17.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 14,22 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,3 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,34 (t, J =
9.5 Hz, J = 2H), 2,61 (s, 3H).
(o) Trifluoroacetato de 8-metoxi-4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-6-ol (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1 (producto secundario de la preparation del Ejemplo 3 (viii) posterior).
LCMS (Metodo B): tR = 7,42 min, m/z = 335,12 [M+H]+; C21H22N2O2, masa monoisotopica = 334,17.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 12,45 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,11 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 2,49 (s,3H).
(p) bis-Trifluoroacetato de 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1.
LcMs (Metodo B): tR = 5,90 min, m/z = 450,22 [M+H]+; C30H31N3O, masa monoisotopica = 449,25.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO, NaOD): 5 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,27 (m, 5H), 7,14 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,64 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,97 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 2,74 (d, a, J = 10,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,63 (m, 6H).
(q) Clorhidrato de 1-(indan-1-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3.
LcMs (Metodo B): tR = 9,05 min, m/z = 393,09 [M+H]+; C27H24N2O, masa monoisotopica = 392,19.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 13,92 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,00 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,22 (m, 2H).
(r) Clorhidrato de 1-(benzodioxan-2-ilmetil)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
5
10
15
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40
45
50
55
60
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Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3.
LCMS (Metodo B): tR = 8,57 min, m/z = 425,10 [M+H]+; C27H24N2O3, masa monoisotopica = 424,18.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 13,99 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,3,
2.4 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 8,0, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 8,0, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 15,8, 3,7 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 11,5, 7,3 Hz, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,52 (s, 3H).
(s) Clorhidrato de 4-metil-8-fenoxi-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3.
LcMs (Metodo B): tR = 9,12 min, m/z = 407,20 [M+H]+; C28H26N2O, masa monoisotopica = 406,20.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 13,90 (s, a, 1H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (d, a, J = 9,3 Hz, 1H), 7,48 (s, a, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,13 (m, 7H), 5,53 (s, a, 1H), 3,90 (s, a, 1H), 3,56 (s, a, 1H), 3,10 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,73 (m, a, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,99 (m, a, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,68 (m, 1H).
(t) 1-Ciclohexil-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina Preparado usando el Metodo General 3 y el Metodo de Purificacion 4.
LcMs (Metodo B): tR = 8,83 min, m/z = 359,17 [M+H]+; C24H26N2O, masa monoisotopica = 358,20.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 13,80 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H),
7,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 3,98 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,07 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,75 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,57 (m, 5H), 1,07 (m, 1H), 0,87 (m, 2H).
(u) Formiato de 8-etoxi-4-metil-1-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 2.
LcMs (Metodo B): tR = 8,94 min, m/z = 397,15 [M+H]+; C26H24N2O2, masa monoisotopica = 396,18.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol): 5 8,50 (s a, 1H), 7,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,3,
2,6 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (ddd, J = 8,1, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,12 (ddd, J = 8,1, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,67 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,37 (t, J =
9.5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,28 (t J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 2
Los siguientes compuestos se prepararon, a partir de los compuestos intermedios apropiados (tales como los descritos anteriormente en el presente documento), de acuerdo con o de forma analoga a los metodos descritos en el presente documento:
(i) Trifluoroacetato de 1-(4-metoxifenil)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 3 y el Metodo de Purificacion 1.
LcMs (Metodo B): tR = 8,14 min, m/z = 383,11 [M+H]+; C25H22N2O2, masa monoisotopica = 382,17.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol): 5 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 6,82 (m, 4H), 6,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,33 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H).
(ii) Clorhidrato de 4-metil-1-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 8,34 min, m/z = 353,10 [M+H]+; C24H2oN2O, masa monoisotopica = 352,16.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 14,0 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,34 (t, J =
9,4 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H).
(iii) Clorhidrato de 4-metil-1-(2-metilfenil)metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 8,48 min, m/z = 381,17 [M+H]+; C26H24N2O, masa monoisotopica = 380,19.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 13,94 (s, a, 1H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,11 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
(iv) Clorhidrato de 4-metil-8-fenoxi-1-(4-/so-propilfenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 9,29 min, m/z = 395,18 [M+H]+; C27H26N2O, masa monoisotopica = 394,20.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 14,1 (s, a, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,88 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
(v) Trifluoroacetato de 4-metil-8-fenoxi-1-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1.
LcMs (Metodo B): tR = 8,60 min, m/z = 381,17 [M+H]+; C26H24N2O, masa monoisotopica = 380,19.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 13,5 (s, a, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J =
2.6 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 5,69 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,20 (m,
1H), 3,96 (m, 1H), 3,19 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
(vi) Formiato de 8-metoxi-4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina.
Preparado usando el Metodo General 1 y el Metodo de Purificacion 2.
LcMs (Metodo B): tR = 7,44 min, m/z = 319,14 [M+H]+; C21H22N2O, masa monoisotopica = 318,17.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol): 5 8,45 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J =
2.6 Hz, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 4,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,21 (t, J =
7,2 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo 3
Los siguientes compuestos se prepararon, a partir de los compuestos intermedios apropiados (tales como los descritos anteriormente en el presente documento), de acuerdo con o de forma analoga a los metodos descritos en el presente documento:
(i) 6,8-Dimetoxi-1-(4-hidroxifenil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invention) Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3.
LcMs (Metodo B): tR = 6,43 min, m/z = 337,13 [M+H]+; C2oH2oN2O3, masa monoisotopica = 336,15.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 9,50 (s, a, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,53 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,90 (d, J =
2.6 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H).
(ii) Formiato de 6,8-dimetoxi-1-(3-hidroxifenil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina; (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 2.
LcMs (Metodo B): tR = 6,68 min, m/z = 337,09 [M+H]+; C20H20N2O3, masa monoisotopica = 336,15.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 8,18 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,58 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,04 (d,
J = 2,5 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,21 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H).
(iii) Formiato de 6,8-dimetoxi-1-(3-hidroxi-5-metilfenil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina: (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 2.
LcMs (Metodo B): tR = 7,14 min, m/z = 351,12 [M+H]+; C21H22N2O3, masa monoisotopica = 350,16.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 8,18 (s, 1 h), 6,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,46 (m, 2H), 6,36 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,08 (d,
J = 2,5 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,20 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
(iv) Trifluoroacetato de 8-metoxi-1-(4-metoxifenil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 3 y el Metodo de Purificacion 1.
LcMs (Metodo B): tR = 7,03 min, m/z = 321,12 [M+H]+; C20H20N2O2, masa monoisotopica = 320,15.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 13,55 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,33 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H).
(v) Clorhidrato de 8-trifluorometoxi-1-(4-fenoxifenil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 8,95 min, m/z = 437,10 [M+H]+; C25H19F3N2O2, masa monoisotopica = 436,24.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 14,4 (s, a, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 4,41 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H).
(vi) Trifluoroacetato de 6,8-dimetoxi-4-metil-2-[4-(piridin-3-iloxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina; (fuera del alcance de la invention)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purification 1.
LcMs (Metodo B): tR = 6,82 min, m/z = 414,12 [M+H]+; C25H23N3O3, masa monoisotopica = 413,17.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 12,9 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,07 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,33 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H).
(vii) Formiato de 1-bencil-6,8-dimetoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 2.
LcMs (Metodo B): tR = 7,39 min, m/z = 335,13 [M+H]+; C21H22N2O2, masa monoisotopica = 334,17.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 8,22 (s, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,92 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,14 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H).
(viii) Formiato de 6,8-dimetoxi-4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 2.
LcMs (Metodo B): tR = 7,82 min, m/z = 349,14 [M+H]+; C22H24N2O2, masa monoisotopica = 348,18.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 8,22 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 6,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,97
(t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H).
(ix) Clorhidrato de 4-metil-1-(2-feniletil)-8-trifluorometoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuation en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporation.
LCMS (Metodo B): tR = 8,09 min, m/z = 373,08 [M+H]+; C21H19F3N2O, masa monoisotopica = 372,14.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 13,95 (s, a, 1H), 8,06 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 4,16 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H).
(x) Formiato de 6,8-dimetoxi-1-(indan-1-il)-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina, (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 2.
LcMs (Metodo B): tR = 8,19 min, m/z = 361,14 [M+H]+; C23H24N2O2, masa monoisotopica = 360,18.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 8,20 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (td, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J =
7.4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,07 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (q, J = 10,0 Hz, 1H), 3,36 (td, J = 10,0, 7,4 Hz, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,13 (m, 1H).
(xi) Trifluoroacetato de 6,8-dimetoxi-4-metil-1-[(6-fenoxi)piridin-3-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina, (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1.
LcMs (Metodo B): tR = 7,86 min, m/z = 414,12 [M+H]+; C25H23N3O3, masa monoisotopica = 413,17.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 13,01 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H),
7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J =
9.5 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 2,64 (s, 3H).
(xii) Trifluoroacetato de 6,8-dimetoxi-1-[(6-metoxi)piridin-3-il]-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina, (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1.
LcMs (Metodo B): tR = 6,57 min, m/z = 352,13 [M+H]+; C20H21N3O3, masa monoisotopica = 351,16.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 12,96 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 2,8, 0,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 0,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,33 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H).
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(xiii) Formiato de 1-(benzodioxol-5-ilmetil)-6,8-dimetoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invention)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purification 2.
LCMS (Metodo B): tR = 7,39 min, m/z = 379,16 [M+H]+; C22H22N2O4, masa monoisotopica = 378,16.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 8,21 (s, 1H), 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,9,
1,7 Hz, 1H), 6,67 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,11 (t, J =
9,5 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 4
Los siguientes compuestos se prepararon, a partir de los compuestos intermedios apropiados (tales como los descritos anteriormente en el presente documento), de acuerdo con o de forma analoga a los metodos descritos en el presente documento:
(a) Formiato de 6,8-dimetoxi-4-metil-1-(3-metilbutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina, (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 2.
LcMs (Metodo B): tR = 7,90 min, m/z = 315,14 [M+H]+; C19H26N2O2, masa monoisotopica = 314,20.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 8,21 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s,
3H), 3,52 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,04 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 0,95, (d,
J = 6,5 Hz, 6H).
(b) Trifluoroacetato de 1-ciclopropilmetil-6,8-dimetoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina; (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1.
LcMs (Metodo B): tR = 7,04 min, m/z = 299,13 [M+H]+; C18H22N2O2, masa monoisotopica = 298,17.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 12,40 (s a, 1H), 7,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 9,5 Hz,
2H), 4,07 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,24 (m, 1H), 0,61 (m,
2H) 0,41 (m, 2H).
(c) Formiato de 4-metil-8-(morfolin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina; (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 2.
LcMs (Metodo B): tR = 8,21 min, m/z = 438,15 [M+H]+; C28H27N3O2, masa monoisotopica = 437,21.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 8,54 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,03 (m, 4H), 6,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,33 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 2,89 (m, 4H) 2,56 (s, 3H).
(d) Formiato de 8-metoxi-4-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 2.
LcMs (Metodo B): tR = 8,00 min, m/z = 345,18 [M+H]+; C23H24N2O, masa monoisotopica = 344,19.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 8,54 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,17 (m, 5H), 5,52
(s a, 1H), 3,67 (m a, 5H), 3,05 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,11 (m, 3H), 1,88 (m, 1H).
(e) Clorhidrato de 4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina; (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuation en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporation.
LCMS (Metodo B): tR = 7,25 min, m/z = 289,17 [M+H]+; C20H20N2, masa monoisotopica = 288,16.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 13,59 (s, 1H), 8,2 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H),
7,55 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 4,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,49 (s, 3H).
(f) Clorhidrato de 4,6-dimetil-1-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina; (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,25 min, m/z = 289,15 [M+H]+; C20H20N2, masa monoisotopica = 288,16.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 12,06 (s, 1H), 7,66 (dt, j = 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,14 (dd, J =
8,6, 7,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
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(g) Clorhidrato de 4,6-dimetil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,60 min, m/z = 303,19 [M+H]+; C21H22N2, masa monoisotopica = 302,18.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 11,73 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J =
8,6, 7,2 Hz, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 4,16 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
(h) Clorhidrato de 4-metil-8-(piperidin-1-il)-1-[4-(piperidin-1-il)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 8,10 min, m/z = 427,17 [M+H]+; C28H34N4, masa monoisotopica = 426,28.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 7,92 (m, 4H), 7,73 (m, 2H), 7,15 (s a, 1H), 4,48 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,75 (t, J =
5,5 Hz, 4H), 3,44 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,22 (t a, J = 5,5 Hz, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,12 (m, 4H), 1,83 (m, 6H), 1,66 (m, 2H).
(i) Clorhidrato de 4-metil-8-(piperidin-1 -il)-1-(3-fenoxifenil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-c]quinolina, (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 9,32 min, m/z = 436,14 [M+H]+; C29H29N3O, masa monoisotopica = 435,23.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 7,99 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,46 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3.287 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 1,70 (m, 2H).
(j) Clorhidrato de 1-{4-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]fenil}-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 5,43 min, m/z = 440,11 [M+H]+; C2sH2gN3O2, masa monoisotopica = 439,23.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,57 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,30 (t, 9,4H, 2H), 3,70 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,61 (s, 3H).
(k) Clorhidrato de 1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 8,43 min, m/z = 401,06 [M+H]+; C25H21FN2O2, masa monoisotopica = 400,16.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 7,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 4H),
7,09 (m, 2H), 6,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3047 (s, 3H), 3,40 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H).
(l) Clorhidrato de 1-(benzodioxan-2-ilmetil)-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,31 min, m/z = 363,02 [M+H]+; C22H22N2O3, masa monoisotopica = 362,16.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 7,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 (dd J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,63 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,24 (m, 3H), 4,12 (dd, J = 15,8, 4,0 Hz, 1H), .3,83 (s, 3H), 3,25 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H).
(m) Clorhidrato de 1-ciclohexil-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,38 min, m/z = 297,13 [M+H]+; C19H24N2O, masa monoisotopica = 296,19.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 7,70 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,14 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,12 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
(n) Clorhidrato de 8-metoxi-4-metil-1-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
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LCMS (Metodo B): tR = 6,75 min, m/z = 291,08 [M+H]+; C19H18N2O, masa monoisotopica = 290,14.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 7,72 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
(o) Clorhidrato de 4-metil-8-fenoxi-1-[4-(3-piridil)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,48 min, m/z = 446,05 [M+H]+; C29H23N3O2, masa monoisotopica = 445,18.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 8,80 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,24 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,1 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,40 (m, 2H),
7,28 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H).
(p) Clorhidrato de 4-metil-8-fenoxi-1-[2-(3-piridil)etil]-2,3-di hidro-1 H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 5,48 min, m/z = 382,13 [M+H]+; C25H23N3O, masa monoisotopica = 381,18.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 8,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,32 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H),
8.02 (dd, J = 8,1, 5,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 4,12 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,55 (s, 3H).
(q) Clorhidrato de 4-metil-8-fenoxi-1-(2-piridilmetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 6,72 min, m/z = 368,10 [M+H]+; C24H21N3O, masa monoisotopica = 367,17.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 8,75 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H), 8,43 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz., 1H), 7,30 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,22 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H).
(r) Clorhidrato de 4-metil-1-(5-metilpirazin-2-ilmetil)-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 6,51 min, m/z = 383,10 [M+H]+; C24H22N4O, masa monoisotopica = 382,18.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 8,50 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,20 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
(s) Clorhidrato de 8-cloro-4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,55 min, m/z = 323,05 [M+H]+; C20H19ON2, masa monoisotopica = 322,12.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 14,02 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,2,
2.2 Hz, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 4,15 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,49 (s, 3H).
(t) Clorhidrato de 4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-8-carboxilato de metilo (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,17 min, m/z = 347,08 [M+H]+; C22H22N2O2, masa monoisotopica = 346,17.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 14,09 (s, 1H), 8,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J =
8,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,19 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 2,52 (s, 3H).
(u) Clorhidrato de 4-metil-8-(morfolin-1-il)-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,26 min, m/z = 374,14 [M+H]+; C24H27N3O, masa monoisotopica = 373,22.
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RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 13,66 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,5, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,12 (m, 8H),
2.47 (s, 3H).
(v) Clorhidrato de [4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-8-il]acetato de etilo (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,57 min, m/z = 375,08 [M+H]+; C24H26N2O2, masa monoisotopica = 374,20.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 13,67 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8,
1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,16 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03 (t, J =
9.5 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H),. 3,09 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
(w) Clorhidrato de 1-[3-(4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)propil]-pirrolidin-2-ona;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 6,58 min, m/z = 402,11 [M+H]+; C25H27N3O2, masa monoisotopica = 401,21.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
7.47 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,14 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H),
3,21 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,35 (t, J = 8,1 Hz,, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
(x) Clorhidrato de 4-metil-8-fenoxi-1-[2-(2-pi ridil)etil]-2,3-di hidro-1 H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 6,28 min, m/z = 382,10 [M+H]+; C25H23N3O, masa monoisotopica = 381,18.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 8,78 (dd, J = 5,9, 1,3 Hz, 1H), 8,54 (td, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 4,26 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H).
(y) Clorhidrato de 3-(8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-il)propionato de etilo (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 6,21 min, m/z = 315,07 [M+H]+; C18H22N2O3, masa monoisotopica = 314,16.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 13,77 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,09 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,12 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
(z) Clorhidrato de 4-(4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-il)butanoato de etilo (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,67 min, m/z = 391,07 [M+H]+; C24H26N2O3, masa monoisotopica = 390,19.
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 5 14,80 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,60 (m, 2H),
3,09 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,14 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
(aa) Clorhidrato de 4-(4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-il)butanoato de metilo (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,26 min, m/z = 377,08 [M+H]+; C23H24N2O3, masa monoisotopica = 376,18.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 7,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,12 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,19 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H).
(ab) Clorhidrato de (4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-il)acetato de etilo (fuera del alcance de la invencion)
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Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,21 min, m/z = 362,99 [M+H]+; C22H22N2O3, masa monoisotopica = 362,16.
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 5 14,92 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H),
7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,04 (m, 4H), 3,15 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
(ac) Diclorhidrato de 4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 4,68 min, m/z = 374,14 [M+H]+; C24H27N3O, masa monoisotopica = 373,22.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 14,04 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,01 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,00 (d, J = 13,0 Hz, 2H).
(ad) Clorhidrato de 1-(1-bencilpirrolidin-3-il)-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 4,54 min, m/z = 374,16 [M+H]+; C24H27N3O, masa monoisotopica = 373,22.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO + TFA-D) 5 7,90 (d a, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,56-7,40 (m, 4H), 5,80-5,55 (m, 1H), 4,50 (2 s a, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,98 (2 s a, 3H), 3,73 (m, 1H),3,61 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,48 (m, 2H).
(ae) Clorhidrato de 3-(4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-il)propionato de metilo (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,05 min, m/z = 363,07 [M+H]+; C12H22N2O3, masa monoisotopica = 362,16.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 7,83 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,13 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,18 (t, J =
9.6 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H).
(af) 1-((S)-Indan-1-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3. El producto se aislo en forma de la sal de acetato y a continuacion se convirtio en la base libre por reparticion entre el carbonato sodico acuoso y diclorometano seguido de evaporacion de la fase organica.
LCMS (Metodo B): tR = 8,81 min, m/z = 393,06 [M+H]+; C27H24N2O, masa monoisotopica = 392,19.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 5,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,11 (m, 1H).
(ag) 1-((R)-Indan-1-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 3. El producto se aislo en forma de la sal de acetato y a continuacion se convirtio en la base libre por reparticion entre el carbonato sodico acuoso y diclorometano seguido de evaporacion de la fase organica.
LCMS (Metodo B): tR = 8,68 min, m/z = 393,11 [M+H]+; C27H24N2O, masa monoisotopica = 392,19.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 5,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,99 (m, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,11 (m, 1H).
(ah) Clorhidrato de 1-(3-metoxipropil)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,31 min, m/z = 349,13 [M+H]+; C22H24N2O2, masa monoisotopica = 348,18.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 13,76 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (m, 2H),
4.06 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,13 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,82 (m, 2H).
(ai) Clorhidrato de 4-metil-8-fenoxi-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
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Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 7,35 min, m/z = 361,12 [M+H]+; C23H24N2O2, masa monoisotopica = 360,16.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 13,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 4,15 (td, J = 11,3, 7,9 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,74 (m, 3H), 1,27 (m, 1H).
(aj) Clorhidrato de 1-[2-(4-clorofenil)etil]-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 8,91 min, m/z = 415,08 [M+H]+; C26H23ON2O, masa monoisotopica = 414,15.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 13,82 (2s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 3,98 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
3,10 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H).
(ak) Clorhidrato de 1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 8,44 min, m/z = 411,12 [M+H]+; C27H26N2O2, masa monoisotopica = 410,20.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 13,67 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 3,97 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,87 (t, J =
7.4 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,09 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H).
(al) Clorhidrato de 4-metil-8-fenoxi-1-(2-fenilpropil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 8,72 min, m/z = 395,11 [M+H]+; C27H26N2O, masa monoisotopica = 394,20.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 13,81 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,22 (m, 5H), 7,09 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,67 (dd, J = 15,0, 9,4 Hz, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
(am) Clorhidrato de 8-ciano-4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 6,59 min, m/z = 314,12 [M+H]+; C21H19N3, masa monoisotopica = 313,16.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 14,21 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 4,25 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,50 (s, 3H).
(an) Clorhidrato de 8-hidroxi-4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[3,2-c]quinolina;
Preparado usando el Metodo General 2 y el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 6,75 min, m/z = 305,11 [M+H]+; C2oH2oN2O, masa monoisotopica = 304,16.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 13,51 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J =9,2, 2,3 Hz, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 4,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,08 (t, J =
7.4 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H).
(ao) Clorhidrato de 8-fenoxi-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (fuera del alcance de la invencion)
Preparado usando el Metodo General 3 y el Metodo de Purificacion 4. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion.
LCMS (Metodo B): tR = 8,52 min, m/z = 367,08 [M+H]+; C25H22N2O, masa monoisotopica = 366,17.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 13,79 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98. (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,19 (m, 6H), 7,03 (m, 2H), 3,99 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
Ejemplo 5
Trifluoroacetato de 6.8-dimetoxi-1-(4-hidroxifenil)-4-metilpirrolo[3,2-c1auinolina (fuera del alcance de la invencion)
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20
25
30
35
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45
50
55
60
65
Una mezcla de 6,8-dimetoxi-1-(4-hidroxifenil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (0,1 g; vease el Ejemplo 3(i) anterior), paladio sobre carbono (10 %, 0,1 g) y difenil eter (5 ml) se calento a 200 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con metanol y se filtro a traves de Celite™. El filtrado se evaporo hasta sequedad y el residuo se purifico usando el Metodo de Purification 1 para obtener el compuesto del tltulo (0,004 g). LCMS (Metodo B): tR = 6,50 min, m/z = 335,13 [M+H]+; C20H18N2O3, masa monoisotopica = 334,13.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 5 10,24 (s, a, 1H), 7,92 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,44 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,15 (s, 3H).
Ejemplo 6
Clorhidrato de 8-metoxi-4-metil-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil1-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3.2-c1auinolina
(i) 1-(4-Bromo-3-fluorofenil)-8-metoxi-4-metil-2.3-dihidro-1H-pirrolo[3.2-c1auinolina
El compuesto del subtltulo se preparo a partir de los compuestos intermedios apropiados de forma analoga al Metodo General 3 (vease anteriormente) y se purifico usando el Metodo de Purificacion 1.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol) 5 7,86 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H),
7,47 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,42 (t, J =
9,3 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H).
El compuesto se convirtio en la base libre por repartition entre diclorometano y solution acuosa de bicarbonato sodico, seguido de evaporation de la fase organica. La base libre se uso directamente sin purificacion adicional.
(ii) Clorhidrato de 8-metoxi-4-metil-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil1-2.3-dihidro-1H-pirrolo[3.2-c1auinolina
Una mezcla de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (0,075 g; vease la etapa (i) anterior), 1-metilpiperazina (0,023 g), acetato de paladio (0,003 g), 2-(di-ferc-butilfosfino)bifenilo (0,003 g), ferc-butoxido sodico (0,026 g) y tolueno (5 ml) se agito y se calento a 80 °C en atmosfera de nitrogeno durante una noche. A continuation, la mezcla se agito y se calento a reflujo durante una noche. Se anadieron cantidades adicionales de acetato de paladio (0,003 g) y 2-(di-ferc-butilfosfino)bifenilo (0,003 g) y la mezcla se agito y se calento a reflujo durante una noche. La mezcla se evaporo hasta sequedad y el residuo se repartio entre acetato de etilo y solucion acuosa de bicarbonato sodico. La fase organica se lavo con agua, solucion salina saturada acuosa, se seco (MgSO4) y se filtro. El filtrado se evaporo hasta sequedad y el residuo se purifico usando el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuacion en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N, seguido de evaporacion para obtener el compuesto del tltulo (0,009 g).
LCMS (Metodo B): tR = 4,79 min, m/z = 407,17 [M+H]+; C24H27FN4O, masa monoisotopica = 406,22.
RMN 1H (400 MHz, D4-metanol): 5 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 12,9, 2,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,68 (s, a, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,40, 3,25 (singletes anchos, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 7
Formiato de 4-metil-8-fenilamino-1-(2-feniletil)-2.3-dihidro-1H-pirrolo[3.2-c1auinolina (fuera del alcance de la invention)
(i) 8-Bromo-4-metil-1-(2-feniletil)-2.3-dihidro-1H-pirrolo[3.2-c1auinolina
El compuesto del subtltulo se preparo a partir de los compuestos intermedios apropiados de forma analoga al Metodo General 3 (vease anteriormente) y a continuacion se uso sin purificacion.
LCMS (Metodo A): tR = 2,42 min, m/z = 367 [M+H]+; C2oHigBrN2, masa monoisotopica = 367,07.
(ii) Formiato de 4-metil-8-fenilamino-1-(2-feniletil)-2.3-dihidro-1H-pirrolo[3.2-c1auinolina
Una mezcla de 8-bromo-4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (0,308 g; vease la etapa (i) anterior), anilina (0,064 ml) 2-diciclohexil-fosfino 2'-dimetilamino bifenilo (0,028 g), fr/s-(dibencilidienacetona)- dipaladio (0,032 g), ferc-butoxido sodico (0,094 g) y tolueno (8 ml) se desgasifico y a continuacion se calento en un microondas a 140 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco (MgSO4) y se filtro. El filtrado se evaporo hasta sequedad y el residuo se purifico usando el Metodo de Purificacion 1 para obtener el compuesto del tltulo (0,08 g).
LCMS (Metodo B): tR = 8,61 min, m/z = 380,12 [M+H]+; C26H25N3, masa monoisotopica = 379,20.
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) 5 8,40 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,17 (m, 5H), 7,06 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,00 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 8
5
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25
30
Clorhidrato de r4-metil-1-(2-feniletil)-2.3-dihidro-1 H-pirrolor2.3-c1auinolin-8-oil1piperidina (fuera del alcance de la invencion)
(i) Acido 4-metil-1-(2-feniletil)-2.3-dihidro-1H-pirrolo[3.2-c1quinolina-8-carboxllico
Se disolvio 4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-8-carboxilato de metilo en bruto (vease el Ejemplo 4 (t) anterior) en una mezcla de metanol (3 ml) y agua (3 ml) y se anadio hidroxido sodico (0.2 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporo hasta sequedad y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de acido cltrico. se seco (MgSO4) y se filtro. El filtrado se evaporo hasta sequedad y el residuo se purifico usando el Metodo de Purification 1. El producto (compuesto del subtltulo) se uso directamente sin purificacion adicional.
(ii) Clorhidrato de [4-metil-1-(2-feniletil)-2.3-dihidro-1 H-pi rrolo[2.3-c1auinolin-8-oil1piperidina
Una mezcla de acido 4-metil-1-(2-feniletil)-2.3-dihidro-1H-pirrolo[3.2-c1quinolina-8-carboxllico en bruto (0.05 g; vease la etapa (i) anterior). piperidina (0.085 g). acetato de etilo (2 ml). piridina (0.2 ml) y hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio (0.051 g) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se evaporo hasta sequedad y el residuo se purifico mediante el Metodo de Purificacion 1. El producto se convirtio a continuation en la sal de clorhidrato mediante la adicion de acido clorhldrico 1 N. seguido de evaporation para dar el compuesto del tltulo (0.023 g).
LcMs (Metodo B): tR = 7.06 min. m/z = 400.14 [M+H1+; C26H29N3O. masa monoisotopica = 399.23.
RMN 1H (400 MHz. D6-DMSO) 5 13.88 (s. 1H). 8.08 (d. J = 1.5 Hz. 1H). 7.99 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 7.85 (dd. J = 8.8.
1.5 Hz. 1H). 7.32 (m. 4H). 7.23 (m. 1H). 4.13 (t. J = 7.7 Hz. 2H). 4.07 (t. J = 9.5 Hz. 2H). 3.59 (a. 2H). 3.31 (a. 2H). 3.12 (m. 4H). 2.51 (s. 3H). 1.50 (m a. 6H).
Ejemplo 9
Clorhidrato de 4-metil-1-(2-feniletil-8-fenoxi-2.3-dihidro-1H-pirrolo[3.2-c1quinolina Esquema de proceso a gran escala.
Etapa n°
Operation Cargas
1
Instalar un matraz de 10 l con abrazadera y purgar con N2.
2
Cargar en la etapa del matraz 4-cloro-3-(2-cloroetil)-2-metil-6-fenoxiquinolina (1 eq.; vease la Preparation 4 anterior). 745.3 g
3
Cargar en el matraz etilenglicol (5 volumenes). 3700 ml
4
Se hizo burbujear nitrogeno a traves de la mezcla de reaction durante 30 min.
5
Se anadio fenetilamina (2.0 eq.) y el matraz se evacuo y se purgo con N2 3 x. 560 ml
6
La mezcla de reaccion se calento a 180 °C en atmosfera de N2.
7
La reaccion se analizo para su finalization despues de 2 h mediante analisis por LC y cada hora a continuacion hasta reaccion completa. La reaccion se considero completa cuando el nivel del compuesto intermedio de reaccion a tR de 16.8 min fue < 1 %.
8
La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se mantuvo en agitation durante una noche.
9
Se anadio agua (5 volumenes) a la mezcla de reaccion. 3700 ml
10
La mezcla de reaccion se acidifico hasta pH 1 usando HCl conc. ~10 ml
11
La mezcla se extrajo usando DCM (2 x 5 volumenes). 2 x 3700 ml
12
Los extractos de DCM se combinaron y se lavaron con agua (5 volumenes). 3700 ml
13
Los extractos de DCM se secaron sobre MgSO4.
14
La mezcla de DCM se destilo a presion atmosferica hasta que comenzo a formarse un precipitado.
15
Se anadio acetona (6 volumenes) y la cantidad restante de DCM se retiro por destilacion hasta que se alcanzo una temperatura de cabecera constante. Anadir cantidades adicionales de acetona para aumentar la movilidad de la suspension si fuera necesario. 4500 ml
5
10
15
20
25
Etapa n°
Operacion Cargas
16
La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agito durante 1 h.
17
El precipitado se filtro y la torta solida se lavo con acetona (2 volumenes). 1500 ml
18
El producto bruto de la etapa 3 se disolvio en EtOH (4 volumenes) a reflujo. 3000 ml
19
La mezcla se dejo enfriar a 70 °C y se llevo a cabo un lavado y filtrado para transferir la mezcla a un matraz de 10 l con abrazadera.
20
La mezcla filtrada se dejo enfriar a temperatura ambiente dando como resultado la formacion de un precipitado. El precipitado se filtro y la torta humeda se lavo con acetona (2 volumenes). Se puede usar una recristalizacion adicional para mejorar la pureza. 1500 ml
21
El compuesto del tltulo se seco en un horno de vaclo hasta peso constante a 50 °C.
Ejemplo 10
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 8 anteriores se pueden formular para administracion topica de acuerdo con cualquiera de las siguientes formulaciones (en las que "compuesto activo" representa cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 8 anteriores).
Formulacion
Excipiente (p/p)
A(i) A(ii) B(i) B(ii) C(i) C(ii) D E
Alcohol bencllico
1,0 1,0 1,0 1,0 - - 2,0 2,1
Sorbato potasico
- - - - 0,04 0,1 - -
EDTA
- - - - 0,04 0,1 - -
Etanol
9,9 10 7,7 7,7 - - 10,2 10
Propilenglicol
15,2 15 5,7 5,7 - - 15,0 14,9
Glicerol
- - 25,1 25 - - - 10,2
Kleptose™
- - - 20,1 20 - -
Klucel™
- - - 2,0 2,0 - -
HEC
2 2 2,2 2,0 - - 2 2,0
Agua
- - - - 75,82 75,8 68,8 58,8
Tampon citrato/fosfato pH 5,5
69,8 70 56,3 56,6 - - - -
Compuesto activo
2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Algunas formulaciones alternativas incluyen las basadas en las formulaciones B(i) y B(ii) anteriores, pero que tienen un aumento de concentracion de propilenglicol (pero menos de un 15 % p/p) y una disminucion de la concentracion del glicerol.
Ejemplo 11
Se descubrio que los compuestos de los Ejemplos 1 a 8 anteriores poseen actividad en los ensayos biologicos descritos anteriormente. La actividad biologica que se determino incluyo la eliminacion logarltmica, a 25, 10 o 5 pg/ml de compuesto de ensayo, de mas de 0,5 (por ejemplo de 0,5 a 7) frente a bacterias de fase estacionaria y/o persistentes de los tipos E. coli, Enterococcus, Staph. aureus, Streptococcus y Mycobacterium tuberculosis.
De hecho, los siguientes compuestos tuvieron la actividad indicada.
(a) El compuesto del Ejemplo 1(a), cuando se sometio a ensayo frente a bacteria de fase estacionaria Staph. aureus a 5 pg/ml de compuesto de ensayo, presento una eliminacion logarltmica de 3,55.
(c) El compuesto del Ejemplo 1(h), cuando se sometio a ensayo frente a bacteria persistente E. coli a 25 pg/ml de compuesto de ensayo, presento una eliminacion logarltmica de 3,83.
Abreviaturas
a
= ancho (con respecto a RMN)
d
= doblete (con respecto a RMN)
DCM
= diclorometano
DMSO
= dimetilsulfoxido
EDTA
= acido etilendiaminetetraacetico
HEC
= hidroxietilcelulosa
HPLC
= cromatografla llquida de alto rendimiento
LC
= cromatografla llquida
m
= multiplete (con respecto a RMN)
MBC
= concentracion bactericida minima
Me
= metilo
min.
= minuto(s)
MIC
= concentracion inhibitoria minima
EM
= espectroscopia de masas
RMN
= resonancia magnetica nuclear
c
= cuadruplete (con respecto a RMN)
s
= singlete (con respecto a RMN)
t
= triplete (con respecto a RMN)
Los prefijos n-, s-, i-, t- y terc- tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso, y terciario.
5

Claims (32)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable y/o solvato del mismo
    imagen1
    en la que:
    R1 representa
    3-metilbut-1-ilo, 1-metilbenzimidazol-2-ilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-fenoxietilo, benzodioxol-5-ilmetilo, 6- metoxipiridin-3-ilo, 6-fenoxipiridin-3-ilo, 3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-5-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-(2- dimetilaminoetoxi)fenilo, 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 4-(piridin-3-iloxi)fenilo, benzodioxan-2-ilmetilo, 1- bencilpiperidin-4-ilo, ciclohexilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -ilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, fenilo, 4-/so-propilfenilo, 4- metoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, bencilo, (2-metilfenil)metilo, indan-1-ilo o indan-2-ilo, 3-metoxipropilo, etoxicarbonilmetilo, 2-(metoxicarbonil)etilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 3-(metoxicarbonil)propilo, 3-(etoxicarbonil)propilo, 1- bencilpirrolidin-3-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 2-piridilmetilo, 5-metilpirazin-2-ilmetilo, 2-(2- piridil)etilo, 2-(3-piridil)etilo, 3-(1-pirrolidin-2-onil)propilo, 2-metilfenilo, 4-(piperidin-1-il)fenilo, 4-(3-piridil)fenilo, 2- fenilpropilo (S)-indan-1 -ilo, (R)-indan-1 -ilo, 2-(4-clorofenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo o 4-(4-fluorofenoxi)fenilo;
    R2 representa alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, OH y N(H)R5g;
    R3c representa OR7a, y R3a, R3b y R3d representan todos H; en el que R7a representa,
    (a) H,
    (b) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (estando los tres ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, OH, alcoxi C1-6, arilo y Het7),
    (c) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10 (estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo y Het8),
    (d) arilo o
    (e) Het9,
    cada arilo representa independientemente un grupo aromatico carbocfclico C6-10, grupo que puede comprender uno o dos anillos y puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre
    (a) halo,
    (b) CN,
    (c) alquilo C1-12, alquenilo C1-12, alquinilo C1-12, cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12, estando los cinco ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-8 (estando los tres ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4), OR9a, S(O)tR9b, S(O)2N(R9c)(R9d), N(R9e)S(O)2R9f, N(R9g)(R9h), B9-C(O)-B10-R9i, fenilo, naftilo (estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) y Het10, y pudiendo ademas estar los grupos cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12 sustituidos con =O,
    (d) OR10a, 10b
    (e) S(O)uR10b,
    (f) S(O)2N(R10c)(R1n9d),
    (g) N(R10e)S(O)2R10f,
    (h) Nj(R10g)(R1°2'), 10i
    (i) B-C(O)-B12-R10i,
    (j) fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) o
    (k) Het11
    7 8 9 10 11
    Het , Het , Het , Het y Het representan independientemente grupos heterociclicos de 4 a 14 miembros que
    contienen uno o mas heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, nitrogeno y/o azufre, grupos heterociclicos que
    pueden comprender uno, dos o tres anillos y pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados
    entre
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (a) halo,
    (b) CN,
    (c) alquilo C1-12, alquenilo C1-12, alquinilo C1-12, cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12, estando los cinco ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-8 (estando los tres ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4), OR11a, S(O)VR11b, S(O)2N(R11C)(R11d), N(R11e)S(O)2R11f, N(R11g)(R11h), B13-C(O)-B14-R11i, fenilo, naftilo (estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) y Heta, y pudiendo ademas estar los grupos cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12 sustituidos con =O,
    (d) OR12a,

    (e) =O,
    (f) S(O)wR12b,
    (g) S(O)2N(R12c)(R12d),

    (h) ^C)^^

    (i) 12i
    (j) B15-C(O)-B16-R12i,
    (k) fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) o
    (l) Hetb;
    en los que R9a a R9i y R10a a R10i representan independientemente, en cada aparicion,
    (a) H,
    (b) alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C4-12 (estando los cinco ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, OH, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C4-12 (estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4), alcoxi C1-6, NH2, N(H)-alquilo C1-6, N(alquilo C1-6)2, fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) y Het12, y pudiendo ademas estar los grupos cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12 sustituidos con =O),
    (c) fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, CN, halo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6) o
    (e) Het13,
    con la condicion de que R9b o R10b no representa H cuando t o u, respectivamente es 1 o 2; en los que R11a a R11i y R12a a R12i representan independientemente, en cada aparicion,
    (a) H,
    (b) alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C4-12 (estando los cinco ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, OH, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C4-12 (estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4), alcoxi C1-6, fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) y Hetc, y pudiendo ademas estar los grupos cicloalquilo C3-12 o cicloalquenilo C4-12 sustituidos con =O),
    (c) fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) o
    (e) Hetd,
    con la condicion de que R o R no representa H cuando v o w, respectivamente es 1 o 2; en los que B9 a B16 representan independientemente un enlace directo, O, S, NH o N(R13); t, u, v y w representan independientemente 0, 1 o 2;
    R13 representa
    (a) alquilo C1-6,
    (b) fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4), (c) cicloalquilo C3-7 (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) o
    (e) Hete;
    Heta a Hete representan independientemente grupos heteroclclicos de 5 o 6 miembros que contienen de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre oxlgeno, nitrogeno y/o azufre, grupos heteroclclicos que pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, =O y alquilo C1-6; y a menos que se especifique otra cosa
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (i) los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo, as! como la parte alquilo de los grupos alcoxi, pueden estar sustituidos con uno o mas atomos de halo, y
    (ii) los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo pueden comprender uno o dos anillos y pueden ser ademas anillos condensados a uno o dos anillos de benceno.
  2. 2. Un compuesto de formula la de acuerdo con la reivindicacion 1 en la que R7a representa:
    alquilo C1-10 (opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo y arilo);
    cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4 y alcoxi
    C1-4);
    arilo; o
    Het9;
    en el que arilo y Het9 son como se definen en la reivindicacion 1.
  3. 3. Un compuesto de formula la de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que R representa:
    alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo y fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-
    4));
    cicloalquilo C5-6 (opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, metilo y metoxi); fenilo (estando el ultimo grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4); o Het9;
    en el que Het9 es como se define en la reivindicacion 1.
  4. 4. Un compuesto de formula la de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que R7a representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.
  5. 5. Un compuesto de formula la de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 seleccionado entre:
    (4) 8-metoxi-4-metil-1-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
    (5) {2-[4-(8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)-feniloxi]etil}dimetilamina;
    (6) 8-metoxi-4-metil-1-[4-(piridin-3-iloxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-e]quinolina;
    (7) 4-metil-8-fenoxi-1-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (8) 1-bencil-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolona;
    (9) 1-(indan-2-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolona;
    (13) 4-metil-1-(2-feniletil)-8-fenoxi-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[3,2-c]-quinolina;
    (15) 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (16) 1-(indan-1-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (17) 1-(benzodioxan-2-ilmetil)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (18) 4-metil-8-fenoxi-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (19) 1-ciclohexil-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (20) 8-etoxi-4-metil-1-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
    (21) 1-(4-metoxifenil)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
    (23) 4-metil-1-(2-metilfenil)metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (24) 4-metil-8-fenoxi-1-(4-/so-propilfenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
    (25) 4-metil-8-fenoxi-1-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[3,2-c]-quinolina;
    (26) 8-metoxi-4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
    (30) 8-metoxi-1-(4-metoxifenil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
    (31) 8-trifluorometoxi-1-(4-fenoxifenil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (35) 4-metil-1-(2-feniletil)-8-trifluorometoxi-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[3,2-c]quinolina;
    (43) 8-metoxi-4-metil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (49) 1-{4-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]fenil}-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (50) 1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (51) 1-(benzodioxan-2-ilmetil)-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (52) 1-ciclohexil-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (53) 8-metoxi-4-metil-1-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (54) 4-metil-8-fenoxi-1-[4-(3-piridil)fenil]-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[3,2-c]-quinolina;
    (55) 4-metil-8-fenoxi-1-[2-(3-piridil)etil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
    (56) 4-metil-8-fenoxi-1-(2-piridilmetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
    (57) 4-metil-1-(5-metilpirazin-2-ilmetil)-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (62) 1 -[3-(4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[3,2-c]quinolin-1-il)propil]-pirrolidin-2-ona;
    (63) 4-metil-8-fenoxi-1-[2-(2-piridil)etil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (68) 4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-8-fenoxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (69) 1 -(1-bencilpirrolidi n-3-il)-8-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (71) 1-((S)-indan-1-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (72) 1-((R)-indan-1-il)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
    (73) 1-(3-metoxipropil)-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
    (74) 4-metil-8-fenoxi-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (75) 1-[2-(4-clorofenil)etil]-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (76) 1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-metil-8-fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina;
    (77) 4-metil-8-fenoxi-1-(2-fenilpropil)-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[3,2-c]-quinolina;
    (79) 8-hidroxi-4-metil-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina;
    (82) 8-metoxi-4-metil-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina; y sales farmaceuticamente aceptables y/o solvatos del mismo.
  6. 6. Un compuesto de formula la de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente que es 4-metil-1-(2-feniletil)-8- fenoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolina.
  7. 7. Un compuesto de formula la como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en medicina.
  8. 8. Uso de un compuesto de formula la de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmaceuticamente aceptable y/o solvato del mismo, para la preparation de un medicamento para eliminar microorganismos cllnicamente latentes; en el que los microorganismos se seleccionan entre bacterias y hongos.
  9. 9. Un compuesto de formula la de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en la elimination de microorganismos cllnicamente latentes en un mamlfero infectado con tales microorganismos latentes; en el que los microorganismos se seleccionan entre bacterias y hongos.
  10. 10. Uso de un compuesto de formula la, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una infection microbiana; en el que la infection microbiana se selecciona entre infeccion bacteriana y fungica.
  11. 11. Un compuesto de formula la de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento o la prevention de una infeccion microbiana en un mamlfero; en el que la infeccion microbiana se selecciona entre infeccion bacteriana y fungica.
  12. 12. Uso de un compuesto de formula la, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para eliminar microorganismos, en el que el uso es ex vivo y en el que los microorganismos se seleccionan entre bacterias y hongos.
  13. 13. Uso de un compuesto de formula la, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como agente esterilizante o como conservante; en el que el uso es ex vivo.
  14. 14. Un metodo de esterilizacion de un objeto, comprendiendo el metodo aplicar a dicho objeto un compuesto de formula la, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; en el que el objeto es distinto del cuerpo humano o animal.
  15. 15. Un metodo de conservation de un material inorganico u organico, comprendiendo dicho metodo poner en contacto, combinar o mezclar dicho material con un compuesto de formula la, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; en el que el material inorganico u organico se selecciona entre pollmeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel, alimentos, agua y mezclas y soluciones acuosas.
  16. 16. Uso de acuerdo con la reivindicacion 10 en el que el compuesto de formula la es el unico agente microbicida o antimicrobiano en el medicamento.
  17. 17. Un producto de combination que comprende
    (A) un compuesto de formula la, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y
    (B) un agente antimicrobiano convencional, en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  18. 18. Un producto de combinacion de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que el agente antimicrobiano convencional es una penicilina (opcionalmente combinada con un inhibidor de [beta]-lactamasa), una cefalosporina, un monobactamico, un carbapenemo (opcionalmente combinado con un inhibidor de enzimas renales), una 1-oxa- [beta]-lactama, una tetraciclina, un aminoglucosido, un macrolido, un cetolido, una lincosamina, clindamicina, 2- fosfato de clindamicina, un fenicol, un esteroide, un glucopeptido, una oxazolidinona, una estreptogramina (o una combinacion de estreptograminas), una polimixina, una lisostafina, una actinomicina, actinonina, 7- aminoactinomicina D, antimicina A, antipalna, bacitracina, ciclosporina A, equinomicina, una gramicidina, mixotiazol, nisina, paracelsina, valinomicina, viomicina, un lipopeptido, una sulfonamida (opcionalmente en combinacion con
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    trimetoprima), trimetoprima, isoniacida, rifampicina, rifabutina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, dapsona, clofazimina, un nitroimidazol, un nitrofurano, una quinolona, azaserina, bestatina, D-cicloserina, 1,10-fenantrolina, 6- diazo-5-oxo-L-norleucina, acido L-alanil-L-1-aminoetil-fosfonico, un acido aureolico, un benzoquinoide, una glucosido cumarfnico, irgasan, una epipolitiodixopiperazina, cerulenina, una glucosamina, estaurosporina, una macrolactama, un taxoide, una estatina, un acido polifenolico, lasalocida A, lonomicina A, monensina, nigericina, salinomicina, acido fusarico, blasticidina S, nikomicina, nourseotricina, puromicina, adenina 9-[beta]-D-arabinofuranosido, 5-azacitidina, cordicepina, formicina A, tubercidina, tunicamicina, metenamina (hexamina), piericidina A, estigmatelina, actidiona, anisomicina, apramicina, cumermicina A1, acido L(+)-lactico, una citocalasina, emetina, ionomicina, un antifungico de azol, un antifungico de polieno, griseofulvina, caspofungina o flucitosina (empleandose opcionalmente los dos ultimos agentes en combinacion) o un antifungico de alilamina.
  19. 19. Un producto de combinacion de acuerdo con la reivindicacion 18, en el que el agente antimicrobiano convencional es co-amoxiclav, azitromicina, telitromicina, linezolid, daptomicina, levofloxacino, o moxifloxacino.
  20. 20. Un producto de combinacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, producto que es una formulacion farmaceutica que incluye un compuesto de formula la, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un agente antimicrobiano convencional, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, o una sal farmaceuticamente aceptable y/o solvato de los mismos, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  21. 21. Un producto de combinacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, producto que es un kit de partes que comprende los componentes:
    (I) una formulacion farmaceutica que incluye un compuesto de formula la, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable;
    y
    (II) una formulacion farmaceutica que incluye un agente antimicrobiano convencional, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, o una sal farmaceuticamente aceptable y/o solvato del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable, componentes (I) y (II) que se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administracion uno junto con el otro.
  22. 22. Una formulacion que comprende un compuesto de formula la, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un agente esterilizante convencional, o una sal y/o solvato de los mismos.
  23. 23. Uso de un producto de combinacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 para la preparacion de un medicamento para eliminar microorganismos clfnicamente latentes; en el que los microorganismos se seleccionan entre bacterias y hongos.
  24. 24. Un producto de combinacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 para su uso en la eliminacion de microorganismos clfnicamente latentes en un mamffero; en el que los microorganismos se seleccionan entre bacterias y hongos.
  25. 25. Uso de un producto de combinacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 para la preparacion de un medicamento para tratar una infeccion microbiana; en el que la infeccion microbiana se selecciona entre infeccion bacteriana y fungica.
  26. 26. Un producto de combinacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 para su uso en el tratamiento o la prevencion de una infeccion microbiana en un mamffero; en el que la infeccion microbiana se selecciona entre infeccion bacteriana y fungica.
  27. 27. Una formulacion farmaceutica que incluye un compuesto de formula la, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  28. 28. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula la como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende:
    (a) la reaccion de un compuesto de formula II,
    imagen2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    en la que L1 y L2 representan independientemente un grupo saliente y R2, R3c son como se definen en la reivindicacion 1- 1, con un compuesto de formula III,
    R1-NH2 III
    en la que R1 es como se define en la reivindicacion 1; o
    (b) la desproteccion de un derivado protegido de un compuesto de formula la como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  29. 29. El uso de un compuesto de formula la, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un producto de combinacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, para la preparation de un medicamento para el tratamiento de tuberculosis, antrax, abscesos, acne vulgar, actinomicosis, disenterla bacilar, conjuntivitis bacteriana, queratitis bacteriana, botulismo, ulcera de Buruli, infecciones de huesos y articulaciones, bronquitis (aguda o cronica), brucelosis, heridas por quemadura, enfermedad por aranazo de gato, celulitis, chancroide, colangitis, colecistitis, difteria cutanea, fibrosis qulstica, cistitis, panbronquiolitis difusa, difteria, caries dental, enfermedades del tracto respiratorio superior, empiema, endocarditis, endometritis, fiebre enterica, enteritis, epididimitis, epiglotitis, erisipelas, erisipeloide, eritrasma, infecciones oculares, furunculos, vaginitis por Gardnerella, infecciones gastrointestinales, infecciones genitales, gingivitis, gonorrea, granuloma inguinal, fiebre de Haverhill, quemaduras infectadas, infecciones posteriores a operaciones dentales, infecciones en la region oral, infecciones asociadas a protesis, abscesos intraabdominales, enfermedad del legionario, lepra, leptospirosis, listeriosis, abscesos hepaticos, enfermedad de Lyme, linfogranuloma venereo, mastitis, mastoiditis, meningitis e infecciones del sistema nervioso, micetoma, nocardiosis, uretritis no especlficas, oftalmia, osteomielitis, otitis, orquitis, pancreatitis, paroniquia, pelviperitonitis, peritonitis, peritonitis con apendicitis, faringitis, flemones, pinta, peste, efusion pleural, neumonla, infecciones de heridas posoperatorias, gangrena gaseosa posoperatoria, prostatitis, colitis pseudomembranosa, psitacosis, enfisema pulmonar, pielonefritis, pioderma, fiebre Q, fiebre por mordedura de rata, reticulosis, enfermedad de Ritter, salmonelosis, artritis septica, infecciones septicas, septicemia, sinusitis, infecciones de la piel, slfilis, infecciones sistemicas, amigdalitis, slndrome del choque toxico, tracoma, tularemia, tifoide, tifus, uretritis, infecciones de heridas, pian, aspergilosis, candidiasis, criptococosis, favus, histoplasmosis, intertrigo, mucormicosis, tinea, onicomicosis, pitiriasis versicolor, dermatofitosis, esporotricosis, o infecciones con MSSA, MRSA, Staph. epidermidis, Strept. agalactiae, Strept. pyogenes, Escherichia coli, Klebs. pneumoniae, Klebs. oxitoca, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris, Haemophilis influenzae, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium.
  30. 30. Un compuesto de formula la como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un producto de combinacion de acuerdo con las reivindicaciones 17 a 21 para su uso en el tratamiento de tuberculosis, antrax, abscesos, acne vulgar, actinomicosis, disenterla bacilar, conjuntivitis bacteriana, queratitis bacteriana, botulismo, ulcera de Buruli, infecciones de huesos y articulaciones, bronquitis (aguda o cronica), brucelosis, heridas por quemadura, enfermedad por aranazo de gato, celulitis, chancroide, colangitis, colecistitis, difteria cutanea, fibrosis qulstica, cistitis, panbronquiolitis difusa, difteria, caries dental, enfermedades del tracto respiratorio superior, empiema, endocarditis, endometritis, fiebre enterica, enteritis, epididimitis, epiglotitis, erisipelas, erisipeloide, eritrasma, infecciones oculares, furunculos, vaginitis por Gardnerella, infecciones gastrointestinales, infecciones genitales, gingivitis, gonorrea, granuloma inguinal, fiebre de Haverhill, quemaduras infectadas, infecciones posteriores a operaciones dentales, infecciones en la region oral, infecciones asociadas a protesis, abscesos intraabdominales, enfermedad del legionario, lepra, leptospirosis, listeriosis, abscesos hepaticos, enfermedad de Lyme, linfogranuloma venereo, mastitis, mastoiditis, meningitis e infecciones del sistema nervioso, micetoma, nocardiosis, uretritis no especlficas, oftalmia, osteomielitis, otitis, orquitis, pancreatitis, paroniquia, pelviperitonitis, peritonitis, peritonitis con apendicitis, faringitis, flemones, pinta, peste, efusion pleural, neumonla, infecciones de heridas posoperatorias, gangrena gaseosa posoperatoria, prostatitis, colitis pseudomembranosa, psitacosis, enfisema pulmonar, pielonefritis, pioderma, fiebre Q, fiebre por mordedura de rata, reticulosis, enfermedad de Ritter, salmonelosis, salpingitis, artritis septica, infecciones septicas, septicemia, sinusitis, infecciones de la piel, slfilis, infecciones sistemicas, amigdalitis, slndrome del choque toxico, tracoma, tularemia, tifoide, tifus, uretritis, infecciones de heridas, pian, aspergilosis, candidiasis, criptococosis, favus, histoplasmosis, intertrigo, mucormicosis, tinea, onicomicosis, pitiriasis versicolor, dermatofitosis, esporotricosis, o infecciones con MSSA, MRSA, Staph. epidermidis, Strept. agalactiae, Strept. pyogenes, Escherichia coli, Klebs. pneumoniae, Klebs. oxitoca, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris, Haemophilis influenzae, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium en un mamlfero.
  31. 31. Uso de un compuesto de formula la como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad protozoaria.
  32. 32. Un compuesto de formula la como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad protozoaria en un mamlfero.
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