ES2559934T3 - Ácido 2-amino-3-metil-hex-5-enoico y su uso en la producción de péptidos tales como bacitracinas - Google Patents

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Abstract

El compuesto ácido 2-amino-3-metil-hex-5-enoico o sales de este.

Description

Ácido 2-amino-3-metil-hex-5-enoico y su uso en la producción de péptidos tales como bacitracinas
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de aminoácidos.
Antecedentes de la invención
10 La mayoría de las proteínas se elaboran de 20 α-aminoácidos diferentes: Alanina, Arginina, Asparagina, Ácido aspártico, Cisteína, Glutamina, Glutamato, Fenilalanina, Glicina, Histidina, Isoleucina, Lisina, Leucina, Metionina, Prolina, Serina, Treonina, Triptófano, Tirosina, y Valina.
15 Sin embargo, hay muchos péptidos biológicamente activos que comprenden otros aminoácidos, tales como: Homocisteína, Ornitina, 4-hidroxiprolina, 5-Hidroxilisina, Selenocisteína, Formilmetionina, Fosfoserina, Acetilserina, Metilarginina, etc.
Los aminoácidos en configuración D son comunes en péptidos bacterianos sintetizados de manera no ribosomal y
20 menos común en proteínas sintetizadas de manera ribosomal. Por ejemplo en las Bacitracinas sintetizadas de manera no ribosomal, los residuos de aminoácidos en posición 4, 7, 9 y 11 están usualmente en configuración D (Glu, Orn, Phe y Asp). Las bacitracinas son péptidos antibióticos producidos de manera natural por Bacillus satbtilis y Bacillus licheniformis. Se identificaron varias bacitracinas de las que la bacitracina A es de importancia primaria y es altamente activa (Biochemistry, vol. 39 núm. 14, 2000, página 4037-45 de Epperson y Ming). La estructura primaria de la
25 bacitracina A es NH2-L-Ile1-L-Tiazolina2-L-Leu3-D-Glu4-L-Ile5-L-Lys6-D-Orn7-L-Ile8-D-Phe9-L-His10-D-Asp11-L-Asn12-COOH que está ciclada entre el grupo ε-amino de L-Lys6 y el grupo R-carboxilo de L-Asn12.
Técnica anterior
30 Varios péptidos sintetizados de manera no ribosomal comprenden aminoácidos inusuales. Por ejemplo, la ciclosporina A comprende ácido 2(S)-amino-3(R)-hidroxi-4(R)-metilo-6(E)-octenoico que es crucial para la unión al receptor intracelular para ciclofilina, y por lo tanto para su actividad inmunosupresora (Journal of Biological Chemistry, vol. 268 núm. 35, 1993 de Offenzeller y otros).
35 Varios aminoácidos no comunes se asemejan a la estructura de la isoleucina:
El ácido 2-amino-5-metil-5-hexenoico, un nuevo análogo de la metionina, se aisló a partir de un caldo de fermentación de Streptomyces (Journal of Antibiotics vol. 32 núm. 11, páginas 1118-1124, 1979 de Takeuchi y otros).
40  La 4 metilen-norleucina y el ácido 2-aminohept-6-enoico son compuestos con la fórmula: C7H13NO2.  La 4 metil-norleucina es un derivado de isoleucina que puede incorporarse en una proteína recombinante. (J Pharm Biomed Anal, vol 31. núm. 5, 2003, página 979-987 de Muramatsu y otros).  El ácido 2-amino-3-metil-4-pentenoico es un análogo de isoleucina insaturado que puede incorporarse en las proteínas (Chembiochem vol. 7 núm. 1, 2006, página 83-87 de Mock y otros). 45  Las norleucinas no saturadas de Amanita solitaria. Estudios químicos y farmacológicos (Lloydia vol. 36 núm. 2, 1973, página 69-73 de Chilton y otros).  Beta-metilnorleucina, un antimetabolito producido por Serratia marcescens (J Antibiot, vol. 34 núm. 10, 1981 página 1278-82 de Sugiura y otros)  US6168912 describe diversos derivados alilo de aminoácidos para usar en una genoteca química combinatoria 50 multidimensional.  La alilglicina y crotilglicina se describen en Journal of Bacteriology, vol. 148 núm. 1, 1981 de Kunz y otros.
Resumen de la invención
55 La invención se refiere al compuesto ácido 2-amino-3-metil-hex-5-enoico.
Aunque usamos el nombre ácido 2-amino-3-metil-hex-5-enoico, este cubre el mismo compuesto que el ácido 2-amino-3metil-5-hexenoico.
60 La estructura de este aminoácido compuesto en su forma libre se representa por la Fórmula I:
o
20 Fórmula I:
La Fórmula I no debe interpretarse como una proyección de Fischer, sino más bien como un compuesto sin especificación de estereoquímica.
25 El aminoácido de la Fórmula I comprende dos átomos de carbono quirales. La presente invención cubre los cuatro estereoisómeros del ácido 2-amino-3-metil-hex-5-enoico:
ácido (2S,3S)-2-amino-3-metil-hex-5-enoico, ácido (2R,3S)-2-amino-3-metil-hex-5-enoico, 30 ácido (2S,3R)-2-amino-3-metil-hex-5-enoico, y ácido (2R,3R)-2-amino-3-metil-hex-5-enoico.
Además, la presente invención cubre la sales del ácido 2-amino-3-metil-hex-5-enoico.
35 Proponemos y usamos el nombre 5-metilen-isoleucina para el ácido 2-amino-3-metil-hex-5-enoico. Por lo tanto, la cadena lateral de la 5-metilen-isoleucina tiene la estructura -CH(CH3)CH2CH=CH2 que se puede representar
o
La invención involucra además el uso de la 5-metilen-isoleucina para producir Bacitracinas y un proceso para elaborar 5-metilen-isoleucina.
55 La 5-metilen-isoleucina se puede usar para la producción de Bacitracina J1, Bacitracina J2, Bacitracina J3, Bacitracina K1, Bacitracina K2, Bacitracina K3 y Bacitracina L.
Los aspectos de la invención se pueden obtener por las características que se exponen en la siguiente descripción de la invención y/o las reivindicaciones de la patente adjuntas. 60 Descripción detallada de la invención
Algunas Bacitracinas altamente activas comprenden la cadena lateral de un aminoácido no común que tiene la siguiente estructura: 3
o
Hemos propuesto y usado los nombres Bacitracina J, K o L para las Bacitracinas que comprenden la estructura anterior. Las estructuras de estas Bacitracinas se representan en las Figuras 1A-G.
15 Definiciones
Las "Bacitracinas" son compuestos peptídicos que comprenden la siguiente estructura (con la numeración del residuo de aminoácido superíndice):
40 en donde X es
y, en donde R es la cadena lateral del residuo de aminoácido de isoleucina, valina o 5-metilen-isoleucina;
y en donde
50 Y y Z son independientemente el residuo de aminoácido de isoleucina, valina o 5-metilen-isoleucina;
y en donde 55 Thz es un anillo de tiazolina
2' acoplado a X y 4' acoplado al carbono α en Leu;
y en donde Leu es un residuo de aminoácido de leucina Glu es un residuo de aminoácido de glutamina Lys es un residuo de aminoácido de lisina que forma enlaces peptídicos con Y y Orn mientras que su ε-amina se acopla al grupo α-carboxilo de asparagina mediante un enlace peptídico. Orn es un residuo de aminoácido de ornitina Phe es un residuo de aminoácido de fenilalanina His es un residuo de aminoácido de histidina Asp es un residuo de aminoácido de ácido aspártico Asn es un residuo de aminoácido de asparagina que forma enlaces peptídicos con Asp mientras que su grupo αcarboxilo se acopla a la ε-amina de lisina mediante un enlace peptídico.
Cuando se usa en esta solicitud; "Bacitracinas" pretende abarcar cualquier compuesto que tenga la estructura primaria anterior sin tener en cuenta el método de producción. Así, el término "Bacitracinas" incluye los compuestos antibióticos que se producen de manera natural por Bacillus licheniformis pero además compuestos producidos in vitro (sintéticos) y compuestos semisintéticos que tienen la estructura primaria anterior. "Bacitracinas" además pretende abarcar cualquier compuesto que tenga la estructura primaria anterior sin tener en cuenta la carga que varía con el pH. "Bacitracinas" además pretende abarcar cualquier compuesto que tenga la estructura primaria anterior sin tener en cuenta la estereoquímica. "Bacitracinas" además pretende abarcar sales e hidratos de los compuestos que tengan la estructura primaria anterior.
"Bacitracinas que comprenden al menos un residuo de 5-metilen-isoleucina" pretende abarcar cualquier Bacitracina que comprende la estructura que se generaría si un residuo(s) de isoleucina o valina se sustituyera con residuo(s) de 5metilen-isoleucina en las posiciones 1 y/o 5 y/u 8.
Cuando el grupo amino N-terminal y/o el anillo tiazolina de las Bacitracinas se oxida, se pierde una cantidad sustancial de actividad antibacteriana. Por ejemplo, el compuesto de baja actividad Bacitracina F, comprende una porción cetotiazol en lugar de la porción amino-tiazolina (J. Org. Chem, vol. 22, 1957, página 1345-1353 de Craig y otros).
"Aminoácido" es cualquier compuesto que comprende tanto un grupo amina como uno carboxilo. La mayoría de las proteínas se construyen como un polímero lineal de 20 α-aminoácidos estándar diferentes en configuración L: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, glutamato, fenilalanina, glicina histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina.
Un "residuo de aminoácido" es la unidad en un péptido que comprende -NH-CHR-COOH (C-terminal) o NH2-CHR-CO-(N-terminal) o -NH-CHR-CO-(interno) en donde R es H en glicina, CH3 en alanina, OH en serina, CH2SH en cisteína, CH(CH3)CH2CH3 en isoleucina, CH2CH(CH3)2 en leucina CH(CH3)2 en valina etc.
Una "cadena lateral de aminoácido" es el grupo R de un "residuo de aminoácido". Por ejemplo, el grupo R es CH(CH3)CH2CH3 en isoleucina, CH2CH(CH3)2 en leucina CH(CH3)2 en valina
"Actividad antibacteriana" es cualquier actividad que inhibe el crecimiento, metabolismo o reproducción de bacterias, o aumenta la mortalidad de bacterias, o reduce la patogenicidad de bacterias.
Las "posiciones" de los residuos de aminoácidos en las Bacitracinas se numeran a partir del N-terminal que puede ser
isoleucina, valina o 5-metilen-isoleucina en posición 1 (el extremo izquierdo en todas las figuras que muestran Bacitracinas en esta solicitud). De aquí que, Lys está en la posición número 6 y Asn está en la posición número 12.
En las Bacitracinas, la "posición 1" es especial, porque este residuo de aminoácido se incorpora parcialmente dentro del anillo Tiazolina. Así el residuo de aminoácido en posición 1 en las Bacitracinas no comprende la unidad N-terminal usual:
pero comprende en su lugar:
acoplado a Tiazolina
30 Una "composición" es cualquier mezcla que comprende más de dos compuestos diferentes, por ejemplo, una mezcla de dos ingredientes farmacéuticos activos, o una mezcla de un ingrediente farmacéutico activo y uno o más excipientes farmacéuticos.
Una "composición farmacéutica" es cualquier composición adecuada para usar in vivo. Tales composiciones pueden así 35 administrarse de manera cutánea, de manera subcutánea, de manera intravenosa, de manera parenteral etc.
La 5-metilen-isoleucina comprende dos átomos de carbono quirales que pueden estar independientemente en configuración R o S.
40 Las Bacitracinas que comprenden al menos un residuo 5-metilen-isoleucina en las posiciones 1, 5 u 8 se pueden usar para inhibir el crecimiento bacteriano no deseado tanto in vitro como in vivo. Estos compuestos pueden así tener efecto terapéutico si se administran a un animal o un humano con una infección bacteriana.
La invención involucra el compuesto 5-metilen-isoleucina que se puede usar para la producción de nuevas Bacitracinas; 45 por ejemplo por la síntesis in vitro de las Bacitracinas J1-3, K1-3 o L.
Al sustituir isoleucina o valina con 5-metilen-isoleucina en los métodos descritos en J Org Chem, vol. 61 núm. 12, 1996, página 3983-3986 de Lee y otros o documento WO199747313, se pueden producir Bacitracinas con actividad antibacteriana.
50 Breve descripción de las figuras
La Figura 1A muestra la estructura de Bacitracina con un residuo 5-metilen-isoleucina en la posición 5 (= Bacitracina J1)
55 La Figura 1B muestra la estructura de Bacitracina con un residuo 5-metilen-isoleucina en la posición 8 (= Bacitracina J2)
La Figura 1C muestra la estructura de Bacitracina con un residuo 5-metilen-isoleucina en la posición 1 (= Bacitracina 60 J3)
La Figura 1D muestra la estructura de Bacitracina con residuos 5-metilen-isoleucina en las posiciones 5 y 8 (= Bacitracina K1)
La Figura 1E muestra la estructura de Bacitracina con residuos 5-metilen-isoleucina en las posiciones 1 y 5 (= Bacitracina K2)
La Figura 1F muestra la estructura de Bacitracina con residuos 5-metilen-isoleucina en las posiciones 1 y 8 (= 5 Bacitracina K3)
La Figura 1G muestra la estructura de Bacitracina con residuos 5-metilen-isoleucina en las posiciones 1 y 5 (= Bacitracina L)
10 La Figura 2 muestra una vía para la producción de 5-metilen-isoleucina como se describe en los ejemplos.
La invención se define por las reivindicaciones y no por los siguientes ejemplos ilustrativos:
EJEMPLOS
15 Ejemplo 1:
Metil éster del ácido(2S,3R)-2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-metil-hex-5-enoico y metil éster del ácido (2S,3S)2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-metil-hex-5-enoico bromuro de Vinilmagnesio en THF (1,0 M, 83,64 mL, 83,64 20 mmol) se añaden a una mezcla enfriada previamente (-10 °C) de (2S, 3S) y (2S, 3R)-4-yodo-N-ftaloilvalina metil éster (26,96 g, 69,68 mmol), CuCl2 (0,47 g, 3,5 mmol), LiCl seco (0,29 g, 7,0 mmol) en THF (100 mL). La mezcla de reacción se agita durante la noche a esta temperatura. La mezcla de reacción se añade a una solución de cloruro de amonio saturada (aq) (300 mL). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con éter dietílico (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera saturada (100 mL), se secan (MgSO4) y los solventes se eliminan a
25 presión reducida. Se aíslan 10 g de la mezcla de productos. Los productos (2S,3S) y (2S,3R) se separan por cromatografía en columna.
Ejemplo 2:
30 Ácido (2S,3R)-2-amino-3-metil-hex-5-enoico
Metil éster del ácido(2S,3R)-2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-metil-hex-5-enoico (2,01 g, 7,00 mmol) se disuelve en una mezcla 2:1 de ácido clorhídrico 6N y ácido acético glacial (62,5 mL), y la solución se calienta a reflujo durante 4
h. La solución se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El producto se saca en agua y la
35 solución se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en agua, después la solución se aplica a una columna de resina de intercambio catiónico de amberlita IR 120 (forma NH4+). La columna se lava con agua (2,5 L), después se eluye con solución de amoniaco acuosa (2,5 L). El eluato se hierve hasta que no se detecta amoniaco, después se concentra a presión reducida lo que produce el compuesto del título (0,5 g, 3,50 mmol).
40 Ejemplo 3:
Ácido (2S,3S)-2-amino-3-metil-hex-5-enoico
Metil éster del ácido (2S,3S)-2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-metil-hex-5-enoico (2,01 g, 7,00 mmol) se disuelve 45 en una mezcla 2:1 de ácido clorhídrico 6N y ácido acético glacial (62,5 mL), y la solución se calienta a reflujo durante 4
h. La solución se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El producto se recoge en agua y la solución se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en agua, después la solución se aplica a una columna de resina de intercambio catiónico de amberlita IR 120 (forma NH4+). La columna se lava con agua (2,5 L), después se eluye con solución de amoniaco acuosa (2,5 L). El eluato se hierve hasta que no se detecta
50 amoniaco, después se concentra a presión reducida lo que produce el compuesto del título (0,5 g, 3,50 mmol).
Ejemplo 4:
Metil éster del ácido (2R,3R)-2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-metil-hex-5-enoico y metil éster del ácido (2R,3S)55 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-metil-hex-5-enoico.
El bromuro de vinilmagnesio en THF (1,0 M, 83,64 mL, 83,64 mmol) se añade a una mezcla enfriada previamente (-10 °C) de (2S,3S) y (2S, 3R)-4-yodo-N-ftaloilvalina metil éster (26,96 g, 69,68 mmol), CuCl2 (0,47 g, 3,5 mmol), LiCl seco (0,29 g, 7,0 mmol) en THF (100 mL). La mezcla de reacción se agita durante la noche a esta temperatura. La mezcla de
60 reacción se añade a una solución de cloruro de amonio saturada (aq) (300 mL). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con éter dietílico (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera saturada (100 mL), se secan (MgSO4) y los solventes se eliminan a presión reducida. Se aíslan 10 g de la mezcla de productos. Los productos (2R,3S) y (2R,3R) se separan por cromatografía en columna
Ejemplo 5:
Ácido (2R,3R)-2-Amino-3-metil-hex-5-enoico
5 Metil éster del ácido (2R,3R)-2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-metil-hex-5-enoico (2,01 g, 7,00 mmol) se disuelve en una mezcla 2:1 de ácido clorhídrico 6N y ácido acético glacial (62,5 mL), y la solución se calienta a reflujo durante 4
h. La solución se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El producto se saca en agua y la solución se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en agua, después la solución se aplica a una columna de resina de intercambio catiónico de amberlita IR 120 (forma NH4+). La columna se lava con agua
10 (2,5 L), después se eluye con solución de amoniaco acuosa (2,5 L). El eluato se hierve hasta que no se detecta amoniaco, después se concentra a presión reducida lo que produce el compuesto del título (0,5 g, 3,50 mmol).
Ejemplo 6:
15 Ácido (2R,3S)-2-Amino-3-metil-hex-5-enoico
Metil éster del ácido (2R,3S)-2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-metil-hex-5-enoico (2,01 g, 7,00 mmol) se disuelve en una mezcla 2:1 de ácido clorhídrico 6N y ácido acético glacial (62,5 mL), y la solución se calienta a reflujo durante 4
h. La solución se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El producto se saca en agua y la
20 solución se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en agua, después la solución se aplica a una columna de resina de intercambio catiónico de amberlita IR 120 (forma NH4+). La columna se lava con agua (2,5 L), después se eluye con solución de amoniaco acuosa (2,5 L). El eluato se hierve hasta que no se detecta amoniaco, después se concentra a presión reducida lo que produce el compuesto del título (0,5 g, 3,50 mmol).

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El compuesto ácido 2-amino-3-metil-hex-5-enoico o sales de este.
    5 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene configuración (2S,3S).
  2. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene configuración (2R,3S).
  3. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene configuración (2S,3R). 10
  4. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene configuración (2R,3R).
  5. 6.
    Uso del ácido 2-amino-3-metil-hex-5-enoico para la producción de un péptido.
    15 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el péptido es una bacitracina.
  6. 8. Una composición que comprende ácido 2-amino-3-metil-hex-5-enoico.
  7. 9.
    Método para producir ácido 2-amino-3-metil-hex-5-enoico, que comprende un acoplamiento cruzado de un 20 agente de Grignard de vinilo con un halogenuro de alquilo.
  8. 10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, donde la reacción se cataliza por Li2CuCl4.
  9. 11.
    Un método de acuerdo con la reivindicación 10, donde el halogenuro de alquilo es 4-yodo-N-ftaloilvalina metil 25 éster.
    Figura 1B
    Figura 1D
    Figura 1F
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