ES2561332T3 - Compuestos cetólidos que tienen actividad antimicrobiana - Google Patents
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Abstract
Compuestos cetólidos de fórmula I,**Fórmula** en la que X es CH o N; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
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COMPUESTOS CETOLIDOS QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
DESCRIPCION
Campo de la invencion
La invencion se refiere a un compuesto cetolido de formula I y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo que tienen actividad antimicrobiana. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion y da a conocer metodos de tratamiento o prevencion de infecciones microbianas con el compuesto de la invencion.
Antecedentes de la invencion
Los cetolidos, una familia muy conocida de agentes antimicrobianos, son derivados macrolidos de anillos de 14 miembros semisinteticos, caracterizados por la presencia de una funcion ceto en la posicion 3 en lugar del resto de L-cladinosa presente en el anillo de macrolactona. Telitromicina y cetromicina son ejemplos de cetolidos.
La telitromicina se describe en la patente estadounidense n.° 5.635.485 y en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9(21), 3075-3080. Otros cetolido, cetromicina (ABT 773) y otros se dan a conocer en la solicitud PCT n.° WO 98/09978, y en J. Med. Chem. 2000, 43, 1045.
La patente estadounidense n.° 6.900.183 describe cetolidos de 11,12-y-lactona que tienen el C-21 de la lactona sustituido con derivados de amino o ciano. Las solicitudes de patente tales como el documento U.S. 2004/0077557 y las publicaciones PCT WO 02/16380, WO 03/42228, WO 03/072588 y WO 04/16634 dan a conocer cetolidos de 11,12-y-lactona. La solicitud PCT n.° WO 08/023248 en tramitacion junto con la presente da a conocer varios macrolidos y cetolidos.
Los compuestos cetolidos de la invencion que portan un tiadiazol-heteroarilo en la cadena lateral son agentes antimicrobianos utiles. Los compuestos de la invencion han mostrado una potencia inesperadamente superior frente a las bacterias Gram positivas, incluyendo las cepas resistentes a macrolidos y cetolidos. Notablemente, los compuestos de la invencion se caracterizan por una eficacia oral superior en el tratamiento de infecciones microbianas resistentes.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a compuestos cetolidos de formula I,
en la que X es CH o N; y
las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula I y un portador, diluyente o excipientes del mismo farmaceuticamente aceptables.
La invencion da a conocer ademas un metodo de tratamiento o prevencion de una infeccion microbiana, empleando un compuesto de formula I.
A continuacion en la descripcion se exponen los detalles de una o mas realizaciones de la invencion. Otras caractensticas, objetos y ventajas de la invencion resultaran evidentes a partir de la descripcion y las
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reivindicaciones.
Descripcion detallada de la invencion
En un aspecto general, se proporcionan compuestos cetolidos de formula I
Formula I
en la que X es CH o N; y
las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Descripcion de los terminos:
Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describan de otro modo.
El termino “sal farmaceuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento se refiere a una o mas sales de la base libre de la invencion que presentan la actividad farmacologica deseada de la base libre y que no son indeseables ni biologicamente ni de otro modo. Las sales son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, y son acordes a una razon riesgo/beneficio razonable. Se conocen bien en la tecnica sales farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporado al presente documento como referencia. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificacion finales de los compuestos de la invencion, o por separado haciendo reaccionar la funcion de base libre con un acido adecuado. Estas sales pueden obtenerse a partir de acidos inorganicos u organicos. Ejemplos de acidos inorganicos son acido clorddrico, acido nftrico, acido perclorico, acido bromddrico, acido sulfurico o acido fosforico. Ejemplos de organicos acidos son acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido glicolico, acido lactico, acido piruvico, acido malonico, acido sucdnico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salidlico y similares. Tambien estan incluidas las sales con diversos aminoacidos tales como alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina o los isomeros opticamente activos de los mismos o las mezclas racemicas de los mismos o dipeptidos, tripeptidos y polipeptidos derivados de las unidades de monoaminoacido de los mismos.
Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malonato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, oleato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares.
Tambien puede prepararse la sal de un resto de acido en el compuesto haciendolo reaccionar con una base adecuada. Estas sales adecuadas son las de las bases inorganicas u organicas. Bases inorganicas tales como KOH, NaOH, Ca(OH)2, Al(OH)3. Las sales de bases organicas de aminas basicas tales como etilamina, trietilamina, dietanolamina, etilendiamina, guanidina o aminas heterodclicas tales como piperidina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina, morfolina, piperazina, N-metilpiperazina y similares o aminoacidos basicos tales como isomeros opticamente puros y racemicos de arginina, lisina, histidina, triptofano y similares.
Las sales farmaceuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, cationes no toxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato,
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fosfato, nitrato, (alquil inferior)sulfonato y arilsulfonato.
El termino “cantidad terapeuticamente eficaz” significa aquella cantidad de compuesto(s) activo(s) o agente(s) farmaceutico(s) que provocan la respuesta biologica o farmacologica en un tejido, sistema, animal o ser humano buscada por un investigador, veterinario, doctor u otro medico clmico, respuesta que incluye alivio de los smtomas de la enfermedad o el trastorno que este tratandose. La cantidad espedfica de compuesto(s) activo(s) o agente(s) farmaceutico(s) necesaria para provocar la respuesta biologica o farmacologica dependera de varios factores, incluyendo pero sin limitarse a la enfermedad o el trastorno que este tratandose, el/los compuesto(s) activo(s) o agente(s) farmaceutico(s) que este(n) administrandose, el metodo de administracion y el estado del paciente. El termino “tratamiento” a menos que se indique de otro modo, incluye el tratamiento o la prevencion de una infeccion microbiana tal como se proporciona en el metodo de la presente invencion.
El termino “infeccion/infecciones microbiana(s)” incluye pero no se limita a infecciones bacterianas que pueden estar provocadas por bacterias Gram positivas, Gram negativas, bacterias aerobias, anaerobias, bacterias atfpicas o protozoos que pueden tratarse o prevenirse mediante la administracion de antibioticos tales como los compuestos de la invencion. Tales infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y trastornos relacionados con tales infecciones incluyen los siguientes: neumoma, otitis media, sinusitis, bronquitis, amigdalitis y mastoiditis relacionadas con infeccion por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumatica y glomerulonefritis relacionadas con infeccion por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los grupos C y G, Clostridium diptheriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones de las vfas respiratorias relacionadas con infeccion por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la piel y tejidos blandos sin complicaciones, abscesos y osteomielitis, y fiebre puerperal relacionados con infeccion por Staphylococcus aureus, estafilococos negativos para coagulasa (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos C-F de estreptococos (estreptococos de colonias diminutas), estreptococos del grupo viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. o Bartonella henselae; infecciones agudas de las vfas urinarias sin complicaciones relacionadas con infeccion por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; y enfermedades de transmision sexual relacionadas con infeccion por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neiserria gonorrheae; enfermedades provocadas por toxinas relacionadas con infeccion por S. aureus (intoxicacion alimentaria y smdrome de choque toxico) o estreptococos de los grupos A, B, y C; ulceras relacionadas con infeccion por Helicobacter pylori; smdromes febriles sistemicos relacionados con infeccion por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infeccion por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacriocistitis relacionada con infeccion por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.; enfermedad diseminada por Mycobacterium avium complex (MAC) relacionada con infeccion por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con infeccion por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con infeccion por Cryptosporidium spp.; infeccion odontogenica relacionada con infeccion por estreptococos del grupo viridans; tos persistente relacionada con infeccion por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infeccion por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis relacionada con infeccion por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y trastornos relacionados con tales infecciones que pueden tratarse o prevenirse en animales incluyen los siguientes: enfermedades respiratorias bovinas relacionadas con infeccion por P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp. o Haemophilus spp.; o protozoos (es decir, Coccidia, Cryptosporidia, etc.); mastitis de las vacas lecheras relacionada con infeccion por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria porcina relacionada con infeccion por A. pleuro., P. multocida o Mycoplasma spp.;, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodyisinteriae; inflamacion de las pezunas de las vacas relacionada con infeccion por Fusobacterium spp.; verrugas pilosas de las vacas relacionadas con infeccion por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; conjuntivitis infecciosa de las vacas relacionada con infeccion por Moraxella bovis; aborto prematuro en vacas relacionado con infeccion por protozoos (es decir, Neosporium); infecciones de la piel y tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con infeccion por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. neg. para coagulasa o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con infeccion por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella.
Los compuestos de la invencion incluyen:
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-{oxicarbonil-[E-amino-(2-(piridin-2-il)-1,3,4-tiadiazol- 5-il-metil)oxi-imino-metilen]}-eritromicina A; y
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-{oxicarbonil-[E-amino-(2-(pirimidin-2-il)-1,3,4- tiadiazol-5-il-metil)oxi-imino-metilen]}-eritromicina A.
En una realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de compuestos cetolidos de formula I y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
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Los siguientes esquemas describen la preparacion de los compuestos de formula I de la invencion. Todos los materiales de partida se preparan mediante procedimientos que conocena bien un experto habitual en la qmmica organica.
El procedimiento de preparacion de compuestos cetolidos de formula I y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos incluye las siguientes dos etapas.
Etapa I) Procedimiento para la smtesis de cadena lateral
Tal como se detalla en el esquema 1, se hace reaccionar ester alqmlico de acido 2-piridin o 2-pirimidin-carboxflico 1 con hidrazina en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol o agua o una mezcla de los mismos, a una temperatura que oscila entre 20° y 100°C para proporcionar el compuesto 2 correspondiente. El compuesto (2) se trata con mono ester etilico de cloruro de oxalilo en presencia de una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina en un disolvente adecuado tal como diclorometano o dicloroetano o cloroformo o tetrahidrofurano (THF) o una mezcla de los mismos, a una temperatura que oscila entre -5°C y 50°C, tras lo cual el disolvente se cambia opcionalmente a un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o tolueno o xileno una mezcla de los mismos, y la mezcla de reaccion se trata con reactivo de Lawesson a una temperatura que oscila entre 30° y 140°C, para proporcionar el compuesto de ester alqmlico de acido heteroaril-1,3,4-tiadiazolil- carboxflico 3 correspondiente. El compuesto 3 se hace reaccionar con un agente reductor tal como borohidruro de sodio o borohidruro de litio en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol o tetrahidrofurano (THF) o agua o una mezcla de los mismos, a una temperatura que oscila entre -5°C y 50°C, preferiblemente de 0°C a 35°C para proporcionar el compuesto de heteroaril-1,3,4-tiadiazolil-metanol 4 correspondiente.
El compuesto 4 se hace reaccionar con cloruro de alquil o arilsulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-tolilsulfonilo en presencia de una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina en un disolvente adecuado tal como diclorometano o dicloroetano o cloroformo o tetrahidrofurano (THF) o una mezcla de los mismos, a una temperatura que oscila entre -10°C y 40°C, para proporcionar el ester de alquil o arilsulfonato de heteroaril-1,3,4-tiadiazolilmetanol correspondiente, que se hace reaccionar adicionalmente con bromuro de litio o bromuro de sodio, en un disolvente adecuado tal como acetona o 2-butanona, a una temperatura que oscila entre 40°C y 80°C, para proporcionar el compuesto de bromuro de heteroaril-1,3,4-tiadiazolil-metilo 5 correspondiente. Opcionalmente, el compuesto de bromuro de heteroaril-1,3,4-tiadiazolil-metilo 5 se prepara haciendo reaccionar el compuesto de heteroaril-1,3,4-tiadiazolil-metanol 4 con tetrabromuro de carbono junto con un reactivo de fosfina tal como trifenilfosfina, tritolilfosfina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o dicloroetano o cloroformo a una temperatura que oscila entre -10°C y 40°C.
Etapa II) Procedimiento para la smtesis de cetolido
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Tal como se detalla en el esquema 2, (11S,21R)-2'-O-trietilsilil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11 - {oxicarbonil-[(E-amino(hidroxiimino)metil]}-eritromicina A (6) preparada segun el procedimiento descrito en la solicitud PCT n.° WO 08/023248 A2, se hace reaccionar con un bromuro de (pirimidinil/piridil)-1,3,4-tiadiazolil-metilo apropiado en presencia de una base organica adecuada tal como base de hidruro de potasio o terc-butoxido de potasio o hexametildisilazano de potasio o base inorganica tal como hidroxido de potasio sin o con catalizador de transferencia de fase tal como eter 18-corona-6 o bromuro de tetrabutilamonio en un disolvente adecuado tal como benceno o tolueno o xileno, a una temperatura que oscila entre -10°C y 50°C, para proporcionar el compuesto eterificado 7.
El compuesto 7 se oxida tratandolo en condiciones habituales usando o bien especies oxidantes de Corey-Kim o bien con el reactivo de peryodinano de Dess-Martin, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o dicloroetano o cloroformo, a una temperatura que oscila entre -50°C y 10°C, para proporcionar un compuesto cetolido protegido con 2'-2'-O-trietilsililo 8. El compuesto 8 se hace reaccionar entonces con un agente de desproteccion de sililo tal como piridina-fluoruro de hidrogeno, fluoruro de tetrabutilamonio, acido clorhndrico, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura que oscila entre 0°C y 40°C, para proporcionar el compuesto cetolido 9 de la invencion.
En otro aspecto, la invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende compuestos cetolidos de formula I y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable para los mismos. Tal como se usa en el presente documento, un componente “farmaceuticamente aceptable” de este tipo es uno que es adecuado para su uso con seres humanos y / o animales sin excesivos efectos secundarios adversos (tales como toxicidad, irritacion y respuesta alergica) acorde con una razon riesgo/beneficio razonable.
En una realizacion espedfica de la invencion, las composiciones farmaceuticas contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos cetolidos de la invencion y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos descritos en esta memoria descriptiva tal como se describio anteriormente en el presente documento, en asociacion con un portador, diluyente o excipientes farmaceuticamente aceptables, y opcionalmente otros componentes terapeuticos.
Para el fin de esta invencion, las composiciones farmaceuticas contienen los compuestos de la invencion, en una forma que va a administrarse en mezcla con un portador farmaceutico seleccionado con respecto a la via de administracion pretendida y la practica farmaceutica convencional. Portadores adecuados que pueden usarse son, por ejemplo, diluyentes o excipientes tales como cargas, extensores, aglutinantes, emolientes, agentes humectantes, disgregantes, agentes tensioactivos y lubricantes que se emplean habitualmente para preparar tales farmacos dependiendo del tipo de forma de dosificacion.
Puede emplearse cualquier via de administracion adecuada para proporcionar al paciente una dosificacion eficaz de
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los compuestos de la invencion. Por ejemplo, pueden emplearse formas de administracion oral, rectal, vaginal, parenteral (subcutanea, intramuscular, intravenosa), nasal, transdermica, topica y similares. Las formas de dosificacion adecuada incluyen comprimidos, pastillas, polvos, trociscos, dispersiones, disoluciones, suspensiones, emulsiones, capsulas, preparaciones inyectables, parches, pomadas, cremas, lociones, champus, y similares.
Aun en otro aspecto de la invencion, se da a conocer a metodo para el tratamiento o la prevencion de infecciones microbianas en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto cetolido de formula I y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de la invencion han mostrado una potencia inesperadamente superior frente a las bacterias Gram positivas, incluyendo las cepas resistentes a macrolidos y cetolidos espedficas.
Notablemente, los compuestos de la invencion se caracterizan por una eficacia oral superior en el tratamiento de infecciones microbianas resistentes.
La dosis profilactica o terapeutica de los compuestos cetolidos de formula I y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento agudo o cronico de la enfermedad variara con la gravedad del estado que vaya a tratarse y la via de administracion. Ademas, la dosis, y quizas la frecuencia de dosis, tambien variara segun la edad, el peso corporal y la respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria total para los compuestos de la invencion, para los estados descritos en el presente documento, es de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 5000 mg. Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos en algunos casos tal como resultara evidente para los expertos en la tecnica.
Ademas, se indica que el medico clmico o doctor que trata sabra como y cuando interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual.
El termino paciente tal como se usa en el presente documento se entiende que significa aves, peces y mairnferos, por ejemplo, seres humanos, gatos, perros, caballos, ovejas, vacas, cerdos, corderos, ratas, ratones y cobayas.
La invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que se proporcionan meramente a modo de ejemplo de la invencion y no limitan el alcance de la invencion. Determinadas modificaciones y equivalentes resultaran evidentes para los expertos en la tecnica y se pretende que esten incluidos dentro del alcance de la invencion.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen en detalle la smtesis qmmica de algunos de los compuestos representativos de la presente invencion. Los procedimientos son ilustraciones, y no debe interpretarse que la invencion esta limitada por las reacciones qmmicas y condiciones que expresan. No se ha realizado ningun intento por optimizar los rendimientos obtenidos en estas reacciones, y resultara obvio para el experto en la tecnica que variaciones en los tiempos de reaccion, las temperaturas, los disolventes y/o los reactivos podnan aumentar los rendimientos.
Ejemplo 1: (11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-{oxicarbonil-[E-amino-(2-(piridin-2-il)-
1,3,4-tiadiazol-5-il-metil)oxi-imino-metilen]}-eritromicina A:
Etapa 1: Eterificacion:
A la disolucion con agitacion de hidruro de potasio (4,50 g, suspension al 30% en aceite mineral), se le anadio eter 18-corona-6 (1,0 g) y (11S,21R)-2'-O-trietilsilil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-{oxicarbonil-[(E- amino(hidroxiimino) metil]}-eritromicina A (25 g) en tolueno (500 ml) seguido por 2-(5-bromometil-1,3,4-tiadiazol-2-il)- piridina (9,78 g) a una temperatura de 30°C. Se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos. Se extinguio la mezcla de reaccion anadiendo disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (250 ml X 2). Se separaron las fases. Se evaporo la fase organica combinada a vado para proporcionar un producto de la etapa 1 en 16,0 g (52%) como un solido blanquecino.
EM = (m/z) = 961,3 (M+1)
Etapa 2: Oxidacion:
A la disolucion con agitacion de N-clorosuccinimida (16,62 g) en diclorometano (200 ml) se le anadio sulfuro de dimetilo (15,31 ml) a -15°C. Se agito la mezcla de reaccion a -15°C durante 30 min. Se anadio el producto de la etapa 1 (16 g) disuelto en diclorometano (200 ml) a la mezcla de reaccion a -40°C. Se agito la mezcla de reaccion resultante a una temperatura de -40°C durante 3 h. Se anadio trietilamina (60 ml) y se agito durante la noche a 30°C. Se vertio la mezcla de reaccion en disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se separaron las fases. Se seco sobre Na2SO4 la fase organica combinada y se evaporo a vado para proporcionar una masa en bruto que se purifico usando cromatograffa en columna de gel de sflice (acetona al 15%:hexano) para proporcionar
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cetolido protegido con 2'-O-trietilsililo como compuesto de la etapa 2 en una cantidad de 13,55 g (84%) como una espuma blanca tras cromatograffa en columna de gel de sflice.
Masas: m/z: 959,4 (M+1)
Etapa 3: Desproteccion:
Se agito la mezcla del producto de la etapa 2 (13,5 g) y disolucion de HF al 70%-piridina (0,800 ml) en acetonitrilo (150 ml) a 30°C durante 2 h bajo atmosfera de N2. Se anadio disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) a la mezcla de reaccion y se agito durante 15 minutos. Se evaporo la mezcla hasta una cuarta parte de su volumen a vado. Se agito la suspension resultante con agua (50 ml) para proporcionar precipitacion y se filtro el solido con succion. Se lavo la torta humeda con agua seguido por dietil eter. Se seco a vado a 60°C para proporcionar el compuesto cetolido de la invencion en una cantidad de 9,5 g (80%) como un solido blanquecino.
P.f. = 208,5°C (mediante DSC)
Masas: m/z: 845,3 (M+1).
Pureza mediante HPLC: 94,41% (isomero individual) a un tiempo de retencion de 11,92 minutos (sistema de HPLC: columna: ACE 5 C18, 250x4,6 mm, fase movil: una mezcla de tampon acetato de amonio 0,05 M (pH ajustado a 5,5 mediante acido acetico) y acetonitrilo en una razon de 60:40, velocidad de flujo: 1,0 ml/min, longitud de onda de 215 nm, tiempo de ejecucion de 40 minutos, muestra preparada en 1 mg/ml en una mezcla de acetonitrilo-agua 1:1.
Las siguientes preparaciones ilustran la preparacion de materiales de partida usados en la smtesis del ejemplo 1.
Preparacion 1: 2-(5-Bromometil-1,3.4-tiadiazol-2-il)-piridina:
Etapa 1: Hidrazida del acido piridin-2-carboxflico:
Se agito una mezcla de piridin-2-carboxilato de etilo (90 g) e hidrato de hidrazina (60 g) en etanol (400 ml) a 80°C a lo largo de un periodo de 4 h. Se evaporo el disolvente y para proporcionar una masa en bruto. Se agito la masa con dietil eter y se filtro la suspension y se lavo la torta humeda con una pequena cantidad de etanol (50 ml) para proporcionar el compuesto del tttulo en una cantidad de 76 g (93%) como un solido blanco.
Masas: m/z: 138,0 (M+1)
Etapa 2: 2-(5-Etoxicarbonil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina:
A una mezcla de hidrazida del acido piridin-2-carboxflico (76 g), trietilamina (155 ml) en diclorometano (600 ml) se le anadio ester monoetflico de cloruro de oxalilo (80 g) a lo largo de un periodo de 0,5 h a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion durante 2 h. Se monitorizo la reaccion mediante CCF. Se extinguio la reaccion mediante la adicion de agua (100 ml), se separaron las fases y se lavo la fase organica con disolucion acuosa de bicarbonato de sodio (100 ml). Se evaporo la fase organica a vado para proporcionar una masa en bruto en una cantidad de 110 g. A una masa en bruto en tetrahidrofurano (500 ml) se le anadio reactivo de Lowesson (208 g) y se agito la mezcla a 60°C a lo largo de un periodo de 4 h. Se evaporo el disolvente y se trituro la masa en bruto con mezcla de diclorometano-eter. Se filtro la suspension y se lavo la torta humeda con una pequena cantidad de metanol (100 ml) para proporcionar el compuesto del tftulo en una cantidad de 45 g (35% tras 2 etapas) como un solido blanquecino.
Masas: m/z: 236,0 (M+1)
1H-RMN: (400 MHz, CDCla): 1,36 (t, 3H), 4,32 (q, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
Etapa 3: 2-(5-Hidoximetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina:
A una mezcla de 2-(5-etoxicarbonil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina (8 g), en etanol (80 ml) se le anadio borohidruro de sodio (2,51 g) en lotes a 30°C. Se agito a 30°C a lo largo de un periodo de 2 h. Se monitorizo la reaccion mediante CCF. Se evaporo el disolvente a vado para proporcionar una masa en bruto. A la masa en bruto se le anadio agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (200 ml X 2). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua y se concentraron a vado para proporcionar el compuesto del tftulo en una cantidad de 6,1 g (92%). Se uso tal cual sin purificacion durante la siguiente reaccion.
Masas: m/z: 194,0 (M+1)
1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 4,88 (d, 2H), 6,24 (s a, 1H, intercambiable), 7,55 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,69 (d, 1H).
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Etapa 4: 2-(5-Metanosulfoniloximetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina:
A una mezcla de 2-(5-hidroximetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina (6 g) y trietilamina (13,1 ml) en diclorometano (150 ml) se le anadio cloruro de metanosulfonilo (5,31 g) a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a 0°C a lo largo de un periodo de 1 h. Se extinguio la reaccion mediante la adicion de agua y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se lavo la fase organica combinada con disolucion acuosa de bicarbonato de sodio seguido por agua y se evaporo a vado para proporcionar el compuesto del tttulo en una cantidad de 7,5 g (88%) como un aceite.
Masas: m/z: 272,0 (M-1)
Etapa 5: 2-(5-Bromometil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina:
Se agito a reflujo una mezcla de 2-(5-metanosulfoniloximetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piridina (7,5 g), bromuro de litio (3,84 g) en acetona (75 ml) a lo largo de un periodo de 1 h. Se monitorizo la reaccion mediante CCF. Se evaporo la mezcla de reaccion a vado para proporcionar una masa en bruto. Se agito la masa en bruto con agua helada para proporcionar una suspension. Se filtro el solido con succion para proporcionar el compuesto del tftulo en una cantidad de 6,5 g (92%) como un solido de color pardo claro.
Masas: m/z: 255,0 (M+1)
1H-RMN: (400 MHz, DMSO-da): 5,16 (s, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,70 (d, 1H).
Ejemplo 2: (11S.21R)-3-Decladinosil-11.12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12.11-{oxicarbonil-[E-amino-(2-(pirimidin-2-il)-
1.3.4- tiadiazol-5-il-metil)oxi-imino-metilen]}-eritromicina A.
Etapa 1: Eterificacion:
Usando los procedimientos descritos en la etapa 1 del ejemplo 1 y usando (11S,21R)-2'-O-trietilsilil-3-decladinosil- 11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-{oxicarbonil-[(E-amino(hidroxiimino)metil]}-eritromicina A (2,5 g) y 2-(5-bromometil-
1.3.4- tiadiazol-2-il)-pirimidina (0,9 g) en lugar de 2-(3-bromometil-isoxazol-5-il)-pirimidina, se obtuvo el compuesto de la etapa 1 en una cantidad de 2,4 g (78,4%) como un solido.
Masas: m/z: 962,4 (M+1)
Etapa 2: Oxidacion:
Usando los procedimientos descritos en la etapa 2 del ejemplo 1 y usando el compuesto de la etapa 1 del ejemplo 3 (12 g) se obtuvo el compuesto cetolido como producto de la etapa 2 en una cantidad de 6,4 g (53,5%) como un solido blanco tras cromatograffa en columna de gel de sflice.
Masas: m/z: 960,3 (M+1)
Etapa 3: Desproteccion:
Usando los procedimientos descritos en la etapa 3 del ejemplo 1 y usando el compuesto de la etapa 2 del ejemplo 2 (6,4 g) se obtuvo el compuesto cetolido de la invencion en una cantidad de 4,5 g (79,8%) como un solido blanquecino.
P.f. = 158-160°C
Masas: m/z: 846,3 (M+1)
Pureza mediante HPLC: 93,94% (isomero individual) a un tiempo de retencion de 12,83 minutos (sistema de HPLC: columna: ACE C18, 25 cm, fase movil: una mezcla de tampon acetato de amonio 0,05 M (pH ajustado a 7,0 mediante acido acetico) y acetonitrilo en una razon de 65:35, velocidad de flujo: 1,0 ml/min, longitud de onda de 260 nm, tiempo de ejecucion de 50 minutos, muestra preparada en 1 mg/ml en una mezcla de acetonitrilo-agua 1:1.
Las siguientes preparaciones ilustran la preparacion de materiales de partida usados en la smtesis del ejemplo 2.
Preparacion 2: 2-(5-Bromometil-1.3.4-tiadiazol-2-il)-pirimidina:
Etapa 1: Hidrazida del acido pirimidin-2-carboxflico:
Se agito una mezcla de pirimidin-2-carboxilato de etilo (100 g) e hidrato de hidrazina (50 ml) en etanol (500 ml) a 30°C a lo largo de un periodo de 14 h. Se filtro la suspension con succion y se lavo la torta humeda con una pequena cantidad de etanol (25 ml) seguido por dietil eter (50 ml) para proporcionar el compuesto del tftulo en una cantidad
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de 80 g (88%) como un solido blanco.
Masas: m/z: 139,0 (M+1)
1H-RMN: (400 MHz, DMSO-da): 4,60 (s a, 2H, intercambiable), 7,64 (t, 1H), 8,91 (d, 2H), 10,00 (s a, 1H, intercambiable)
Etapa 2: 2-(5-Etoxicarbonil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-pirimidina:
A una mezcla de hidrazida del acido pirimidin-2-carboxflico (50 g), trietilamina (75 ml) en tetrahidrofurano (1,5 l) se le anadio ester monoetilico de cloruro de oxalilo (52,20 g) a lo largo de un periodo de 0,5 h a de 10°C a 15°C. Se permitio que se calentase la mezcla de reaccion y se agito durante 0,5 h a 30°C. A la mezcla de reaccion se le anadio reactivo de Lowesson (219 g) a 40° y se puso la mezcla a reflujo a lo largo de un periodo de 4 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 30°C y se filtro con succion. Se concentro el filtrado para proporcionar un residuo que se agito con acetato de etilo (500 ml). Se filtro la suspension con succion y se lavo la torta humeda con una pequena cantidad de acetato de etilo (25 ml) para proporcionar el compuesto del tftulo en una cantidad de 30 g (35% tras 2 etapas) como un solido blanco.
Masas: m/z: 237,0 (M+1)
1H-RMN: (400 MHz, CDCla): 1,49 (t, 3H), 4,58 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 8,94 (d, 2H).
Etapa 3: 2-(5-Hidoximetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-pirimidina:
A una mezcla de 2-(5-etoxicarbonil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-pirimidina (30 g), en etanol acuoso al 1% (500 ml) se le anadio borohidruro de sodio (5,0 g) en lotes a de 25° a 30°C. Se agito a 30°C a lo largo de un periodo de 3 h. Se evaporo el disolvente a vado para proporcionar una masa en bruto. A la masa en bruto, agua (ml), se purifico usando cromatograffa en columna de gel de sflice para proporcionar el compuesto del tftulo en una cantidad de 15 g (60%) como un solido de color amarillo palido.
Masas: m/z: 195,0 (M+1)
Etapa 4: 2-(5-Metanosulfoniloximetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-pirimidina:
A una mezcla de 2-(5-hidroximetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-pirimidina (15 g) y trietilamina (22 ml) en diclorometano (250 ml) se le anadio cloruro de metanosulfonilo (7,2 ml) a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a 0°C a lo largo de un periodo de 1 h. Se extinguio la reaccion mediante la adicion de agua y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (200 ml X 2). Se lavo la fase organica combinada con disolucion acuosa de bicarbonato de sodio seguido por agua y se evaporo a vado para proporcionar el compuesto del tftulo en una cantidad de 20,1 g (cuantitativo) como un aceite.
Masas: m/z: 273,0 (M+1)
Etapa 5: 2-(5-Bromometil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-pirimidina:
Se agito a reflujo una mezcla de 2-(5-metanosulfoniloximetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-pirimidina (15 g), bromuro de litio (6,4 g) en acetona (100 ml) a lo largo de un periodo de 4 h. Se evaporo la mezcla de reaccion a vado para proporcionar una masa en bruto. Se agito la masa en bruto con agua helada para proporcionar una suspension. Se filtro el solido con succion para proporcionar el compuesto del tftulo en una cantidad de 9,2 g (66%) como un solido de color pardo claro.
Masas: m/z: 259,0 (M+2)
1H-RMN: (400 MHz, CDCla): 4,87 (s, 2H), 7,43 (t, 1H), 8,91 (d, 2H).
Tal como se indico anteriormente, los compuestos de la invencion son utiles como antimicrobianos. Los compuestos de la invencion son activos frente a las cepas resistentes a macrolidos y cetolidos de bacterias Gram positivas. Se llevaron a cabo los siguientes experimentos para determinar la potencia de los compuestos de la invencion frente a bacterias Gram positivas. A continuacion se tabulan los resultados de los experimentos.
Protocolos biologicos:
Evaluacion de cetolidos
Se evaluaron las actividades antibacterianas de compuestos cetolidos de la invencion mediante la determinacion de la concentracion inhibidora minima (CIM) segun el metodo de dilucion en agar de CLSI convencional. Los medios
usados para el precultivo y el cultivo principal fueron caldo de tripticasa y soja (Difco) y medio de Mueller Hinton (Difco), respectivamente. Se complemento el agar de Mueller Hinton con el 5% de sangre de oveja para estreptococos y neumococos, y con hemoglobina asf como NAD (nicotinamida adenina dinucleotido) para Haemophilus influenzae, respectivamente. Se diluyeron los cultivos durante la noche con solucion salina tampona 5 (pH 7,2) hasta la densidad celular final celula de 5 x 106-107 UFC/ml, y se aplico cada suspension bacteriana con un replicador (inoculador de multiples puntos de Denley, R.U.) sobre una serie de placas de agar de Mueller-Hinton que conteman agentes antibacterianos a diversas concentraciones. El inoculo final era de aproximadamente 104 UFC/mancha. Se incubaron las placas durante 18 ha 37°C. Se definio la CIM como la menor concentracion de un agente antibacteriano que inhibe el desarrollo de crecimiento microbiano visible sobre el agar.
10
Resultados
Actividad antibacteriana: S. pyogenes sensible y resistente a macrolidos (pruebas de CIM)
- N.° de ejemplo
- ________________________________S- py°i yenes
- Ery Susc.(801) ermTR (810/806) HLermB (3530) mefA (806/763)
- 1
- 0,015 0,015 0,5 0,06
- 2
- 0,007 0,015 0,25 0,06
- Telitromicina
- 0,03 0,03 16,0 0,06
- Nota: HL es resistencia de alto nivel
Actividad antibacteriana: S. pneumoniae sensible y resistente a macrolidos (pruebas de CIM)
- N.° de ejemplo
- S. pneumoniae
- Ery Susc.(49619)
- ermB (786) HL-ermB (3773) mefA (772)
- 1
- 0,007 0,06 1,0 0,06
- 2
- 0,007 0,06 1,0 0,25
- Telitromicina
- 0,007 0,5 4,0 1,0
Nota: HL es resistencia de alto nivel
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1.510
- 2.15
- 3.20Compuestos cetolidos de formula I,
imagen1 en la que X es CH o N; ylas sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.Compuestos cetolidos segun la reivindicacion 1, que se componen de; (11S,21R)-3-decladinosil-11,12- didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-{oxicarbonil-[E-amino-(2-(piridin-2-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il-metil)oxi-imino- metilen]}-eritromicina A; y (11S,21R)-3-decladinosiM1,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-{oxicarbonil-[E- amino-(2-(pirimidin-2-il)-1,3,4-tiadiazol-5-il-metil)oxi-imino-metilen]}-eritromicina A.Compuesto cetolido segun la reivindicacion 1 o 2, para su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones microbianas. - 4. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun la reivindicacion 1 o un compuesto segun la reivindicacion 2, en asociacion con un portador, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable.25
- 5. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, para su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones microbianas.
- 6. Compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 o compuesto segun la reivindicacion 2, para su uso como30 medicamento.
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