ES2562674T3 - Quinazolinas y compuestos heterocíclicos relacionados, y su uso terapéutico - Google Patents

Quinazolinas y compuestos heterocíclicos relacionados, y su uso terapéutico Download PDF

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ES2562674T3 ES09700137.4T ES09700137T ES2562674T3 ES 2562674 T3 ES2562674 T3 ES 2562674T3 ES 09700137 T ES09700137 T ES 09700137T ES 2562674 T3 ES2562674 T3 ES 2562674T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula**Fórmula** en la que X es CR1 o N; Y es CR3 o N; R1, R3, R4, R5 y R6 son independientemente H, F, Cl, Br, I o un grupo hidrocarbonado que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos; R7 es un grupo heterocíclico que incluye uno o más átomos de N; y Ry y Rz son cada uno H o los mismos o diferentes grupos, que incluyen grupos cíclicos formados por Ry y Rz con el átomo de N, de hasta 20 átomos de carbono y que incluyen opcionalmente hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; o una de sus sales, ésteres o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la que el éster farmacéuticamente aceptable se selecciona de alquilo de C1-7, cicloalquilo de C5-7, fenilo, y ésteres de fenil-alquilo de C1-6.

Description

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son consistentes con la valencia del miembro que está siendo substituido.
La "sus sales, ésteres o solvatos farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales, formas de éster y solvatos de los compuestos de la presente invención que serían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquellas que no son tóxicas y que afectarían favorablemente a las propiedades farmacológicas de dichos compuestos de la presente invención. Aquellos compuestos que tienen propiedades farmacológicas favorables serían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquellas que no son tóxicas y que poseen tales propiedades farmacológicas para proporcionar suficiente palatabilidad, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, de naturaleza más práctica, que son importantes en la selección son el coste de las materias primas, facilidad de cristalización, rendimiento, estabilidad, higroscopicidad, y fluidez del fármaco a granel resultante.
Los ácidos representativos que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroláctico, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido α-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico.
Las bases representativas que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las siguientes: amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se seleccionan de alquilo de C1-7, cicloalquilo de C5-7, fenilo, fenilo substituido, y ésteres de fenil-alquilo de C1-6. Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos.
Si R7 es el grupo de fórmula (II), n es preferentemente 1. En una realización preferida, R8 y R9 son átomos de hidrógeno, mientras que R10 es un grupo metilo.
Si R7 es el grupo de fórmula (III), las combinaciones preferidas de q y r son, por ejemplo q = 1 y r = 1, q = 2 y r = 0, y q = 3 y r =0.
Una clase preferida de compuestos es los compuestos de quinazolina de la invención, en la que X es N e Y es CR3. Los compuestos particularmente preferidos son aquellas quinazolinas en las que por lo menos tres grupos de R3, R4, R5 y R6 son átomos de hidrógeno. Los compuestos adicionalmente preferidos son aquellas quinazolinas en las que R7 es 4-metilpiperazino.
Otra clase preferida de compuestos es compuestos de quinolina de la invención, en la que X es CR1 e Y es CR3. Los compuestos particularmente preferidos son aquellas quinolinas en las que R1, R2, R3, R5 y R6 son átomos de hidrógeno. Se prefiere adicionalmente que R7 sea 4-metilpiperazino.
NRyRz incluye heteroarilo (opcionalmente substituido) o heterociclo tal como morfolino. Alternativamente, uno o ambos o Ry y Rz puede ser H. Los ejemplos de SO2NRyRz son
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NRyRz puede incluir estructura de anillo condensado. Un ejemplo es dihidroindolilo.
La Tabla 1 ilustra compuestos de la invención. En la columna “Clases de actividad” los siguientes signos tienen el siguiente significado “-“ se refiere a una Ki (la constante de inhibición en un ensayo de unión de H4 (véase los ejemplos de trabajo aquí anteriormente) > 10 µM; “±” quiere decir 10 µM < Ki <1 µM y “+” quiere decir Ki < 1 µM. Los números de compuesto marcado con un asterisco (*) representan ejemplos comparativos para la presente invención. 7
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monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes de mejora de la absorción.
Los vehículos fisiológicamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de vehículos líquidos son disoluciones en las que los compuestos según la invención forman disoluciones, emulsiones, y dispersiones. Los antioxidantes compatibles tales como metilparabeno y propilparabeno pueden estar presentes en composiciones sólidas y/o líquidas, como lo pueden estar los endulzantes.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden incluir emulsionantes apropiados típicamente usados en composiciones de emulsión. Los agentes gelificantes se pueden añadir también a composiciones según la invención. Los derivados de poli(ácido acrílico) tales como carbómeros, son ejemplos de agentes gelificantes, y más particularmente, varios tipos de carbopol. Las suspensiones se pueden preparar en forma de una crema, una pomada, incluyendo una pomada libre de agua, una emulsión de agua en aceite, una emulsión de aceite en agua, y emulsión de gel, o un gel.
Los compuestos según la presente invención se pueden administrar por rutas orales o parenterales, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal, intracisternal, intravaginal, intravesical, tópica o local, y por inhalación (bucal o nasal, preferentemente en la forma de una pulverización). Para administración oral, los compuestos según la invención se proporcionarán generalmente en la forma de comprimidos, cápsulas, o en forma de una disolución o suspensión. Otros métodos de administración incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos y parches dérmicos.
Las dosis farmacéuticamente efectivas de los compuestos según la invención se pueden determinar por métodos convencionales. El nivel de dosificación específica requerido para cualquier sujeto particular dependerá de varios factores, que incluyen la severidad del estado, tipo de los síntomas que necesitan tratamiento, la ruta de administración, el peso, edad, y estado general del sujeto, y la administración de otros medicamentos.
En general, la dosis diaria (administrada como dosis unitaria o como dosis divididas) estará en el intervalo de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 1.000 mg por día, más usualmente de alrededor de 1 mg a alrededor de 500 mg por día, y lo más usualmente de alrededor de 10 mg a alrededor de 200 mg por día. Expresada como dosificación por unidad de peso corporal, se esperará que una dosis típica esté entre alrededor de 0,0001 mg/kg y alrededor de 15 mg/kg, especialmente entre alrededor de 0,01 mg/kg y alrededor de 7 mg/kg, y lo más especialmente entre alrededor de 0,15 mg/kg y 2,5 mg/Kg.
Los intervalos de dosis oral incluyen de alrededor de 0,01 a 500 mg/kg, diariamente, más preferentemente de alrededor de 0,05 a alrededor de 100 mg/kg, tomadas en 1-4 dosis separadas. Algunos compuestos de la invención se pueden dosificar oralmente en el intervalo de alrededor de 0,05 a alrededor de 50 mg/kg diariamente, mientras que otros se pueden dosificar a de 0,05 a alrededor de 20 mg/kg diariamente. Las dosis de infusión pueden variar de alrededor de 1,0 a alrededor de 1,0 x 104 µg/(kg min) de inhibidor, se mezcla con un vehículo farmacéutico durante un periodo que varía de varios minutos a varios días. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de alrededor de 0,1 a alrededor de 10% de fármaco al vehículo. Las cápsulas, comprimidos u otras formulaciones (tales como líquidos y comprimidos revestidos con una película) pueden estar entre 0,5 y 200 mg, tales como 1, 3, 5, 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg, y 100 mg y se pueden administrar según los métodos descritos. Las dosis diarias está previsto que estén, por ejemplo, entre 10 mg y 5.000 mg para un sujeto humano adulto de peso normal.
Los compuestos de la invención se pueden preparar según procedimientos dentro de la experiencia de la técnica y/o según procedimientos de esta invención, tales como aquellos descritos en los esquemas y ejemplos a continuación y por métodos matriciales o combinados.
Las preparaciones ilustrativas se presentan en los siguientes Esquemas. Otros compuestos de la invención se pueden preparar del mismo modo general, usando modificaciones que serán evidentes para los de experiencia media en la técnica.
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Preparado según el método general E a partir de 2,4,6-tricloroquinazolina (200 mg) y 2-aminoetano-N-(4yodofenil)sulfonamida (343 mg). Rendimiento: 441 mg (87%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 9,69 (s ancho, 1H), 8,017,98 (m, 1H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04-7,01 (m, 2H), 3,85-3,80 (m, 2H), 3,69 (t , J = 5,0 Hz, 4H), 3,53-3,50 (m, 2H), 2,31 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,24 (s, 3H); 13C-RMN (DMSO-d6) δ 158,62, 158,01, 150,14, 137,77, 137,68, 132,51, 126,79, 123,94, 121,78, 120,89, 110,87, 87,49, 54,10, 48,71, 45,35, 42,77, 35,22.
Ejemplo 9*
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2-(6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolina-4-amino)-S-metiletanosulfona
Preparado según el método general E a partir de 2,4,6-tricloroquinazolina (200 mg) e hidrocloruro de 2aminoetilmetilsulfona (151 mg) comercialmente disponible. Rendimiento 296 mg (90%). 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 7,45 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 4,13 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,46 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H); 13C-RMN (CDCl3) δ (ppm) 158,61, 158,22, 150,30, 132,48, 126,83, 123,91, 121,75, 110,94, 54,38, 51,85, 45,65, 43,10, 34,34.
Ejemplo 10
imagen19
3-(6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolina-4-amino)-N-metilpropanosulfonamida
Se añadió 2,4,6-tricloroquinazolina (200 mg) a una disolución de DIPEA (0,46 ml) e hidrocloruro de 3-aminopropanoN-metilsulfonamida (162 mg) en THF (3,0 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El secado sobre Na2SO4 y la retirada del disolvente dio un sólido que se purificó sobre SiO2 (EtOAc:Hex, 1:1) para dar el intermedio 3-(2,6-dicloro-quinazolina-4-amino)N-metilpropanosulfonamida. Este intermedio se añadió a un tubo de microondas que contiene N-metilpiperazina (1,0 ml) y THF (3,0 ml) y esta disolución se calentó a 130ºC. Después de 15 minutos la mezcla obtenida se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar el producto en bruto. La purificación sobre SiO2 (EtOAc:MeOH:Et3N, 90:5:5) dio el compuesto del título en forma de un sólido. Rendimiento: 104 mg (30%). 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 7,48-7,32 (m, 3H), 5,91 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 3,88 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,78 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,45 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,22 (p, J = 7,1 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCl3) δ (ppm); 158,88, 158,39, 150,28, 132,30, 126,76, 123,78, 121,81, 111,00, 54,39, 47,14, 45,64, 43,08, 28,34, 22,61; MS (ESI) m/z 413 (M + H)+.
Ejemplo 11
imagen20
2-(5-trifluorometil-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolina-4-aminol)-N-feniletanosulfonamida
Preparado según el método general E a partir de 2,4-dicloro-5-trifluorometilquinazolina (200 mg) y 2-aminoetano-Nfenilsulfonamida (164 mg). Rendimiento: 308 mg (93%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 9,74 (s, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 1H), 6,56-6,55 (m, 1H), 3,98 (q, J = 5,9
20
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