ES2563439T3

ES2563439T3 - Medios y métodos para tratar LDCBG

Info

Publication number: ES2563439T3
Application number: ES11787633.4T
Authority: ES
Inventors: Gerhard Zugmaier; Dirk Nagorsen; Juergen Scheele
Original assignee: Amgen Research Munich GmbH
Current assignee: Amgen Research Munich GmbH
Priority date: 2010-10-27
Filing date: 2011-10-27
Publication date: 2016-03-15
Anticipated expiration: 2031-10-27
Also published as: CR20130245A; AU2011322581A1; CN103459425A; US10696744B2; PL2632954T3; PT3018145T; PT3412687T; PH12013500826A1; LT3018145T; US20160208001A1; US9192665B2; SI3018145T1; EP3018145A1; TR201808019T4; HRP20151444T4; HUE037786T2; CY1117155T1; EP2632954A1; PL3018145T3; JP5997168B2

Abstract

Una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 para uso en un método para el tratamiento de masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente, en donde el método comprende además la administración de al menos un glucocorticoide.

Description

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En vista del tratamiento con éxito de la masa tumoral de pacientes de LDCBG en un ensayo clínico con un anticuerpo biespecífico CD19xCD3, la presente invención proporciona una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 para uso en el tratamiento de masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente, que comprende además la administración de al menos un glucocorticoide.

Asimismo, en la alternativa, la presente invención proporciona una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 para uso en un método de tratar masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente en necesidad de ello, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición al paciente en necesidad de ello, que comprende además la administración de al menos un glucocorticoide.

Además, en la alternativa, la invención proporciona el uso de proporcionar una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) que comprende además la administración de al menos un glucocorticoide.

Además, en la alternativa, la presente invención proporciona un método de tratar masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 a dicho paciente que comprende además la administración de al menos un glucocorticoide. El anticuerpo preferiblemente está contenido en una composición, que preferiblemente es una composición farmacéutica.

LDCBG es una neoplasia del tejido del ganglio linfático, que se desarrolla a partir de células B. Es un grupo clínica, morfológica y genéticamente heterogéneo de proliferación maligna de células B linfoides grandes que representa aproximadamente el 40% (25.000 casos/año) de los linfomas no hodgkinianos adultos. Se han identificado dos subgrupos pronósticamente diferentes de LDCBG con distintos perfiles de expresión génica bien característica de células B de centros germinativos normales o de células B memoria activadas. El subgrupo similar a células B de centros germinativos (GC) se correlacionó con un pronóstico significativamente mejor (supervivencia a 5 años: 76%) en comparación con el subgrupo similar a células B activadas (ABC o no CG) (supervivencia a 5 años: 16%) (Alizadeh et al. (2000) Nature 403:503-511, Shipp et al. (2002) Nat Med 8:68-74).

El primer signo (síntoma) de LDCBG es con frecuencia una masa no dolorosa, que crece rápidamente en un ganglio linfático en el cuello, ingle o abdomen. Los pacientes también pueden experimentar fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna abundante, u otros síntomas.

Como se usa en el presente documento, un “anticuerpo biespecífico CD19xCD3” (incluyendo un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 – algunas veces ambos términos se usan de forma intercambiable en el presente documento) indica una única cadena polipeptídica que comprende dos dominios de unión. Tales anticuerpos monocatenarios biespecíficos CD19xCD3 son preferidos en el contexto de los métodos/pauta posológica de la presente invención. Cada dominio de unión comprende al menos una región variable de una cadena pesada de anticuerpo (“región VH o H”), en donde la región VH del primer dominio de unión específicamente se une a la molécula CD3 épsilon, y la región VH del segundo dominio de unión se une específicamente a CD19. Los dos dominios de unión están opcionalmente unidos entre sí por un espaciador polipeptídico corto. Un ejemplo no limitante para un espaciador polipeptídico es Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) y repeticiones del mismo. Cada dominio de unión puede comprender además una región variable de una cadena ligera de anticuerpo (“región VL o L”), la región VH y la región VL en cada uno del primer y segundo dominios de unión están unidas entre sí a través de un enlazador polipeptídico, por ejemplo, del tipo divulgado y reivindicado en el documento EP 623679 B1, pero en cualquier caso lo suficientemente largo para permitir que la región VH y la región VL del primer dominio de unión y la región VH y la región VL del segundo dominio de unión se emparejen entre sí de modo que, juntas, sean capaces de unirse específicamente a los respectivos primer y segundo dominios de unión. Tales anticuerpos monocatenarios biespecíficos CD19CD3 se describen en gran detalle en los documentos WO 99/54440 y WO 2004/106381 y WO2008/119565.

El término “dominio de unión” caracteriza en relación con la presente invención un dominio de un polipéptido que específicamente se une a/interacciona con una estructura/antígeno/epítopo diana determinada. Por tanto, el dominio de unión es un “sitio de interacción con antígeno”. El término “sitio de interacción con antígeno” define, según la presente invención, un motivo de un polipéptido, que es capaz de interaccionar específicamente con un antígeno específico o un grupo específico de antígenos, por ejemplo, el antígeno idéntico en diferentes especies. Dicha unión/interacción también se entiende que define un “reconocimiento específico”. El término “reconocer específicamente” significa según esta invención que la molécula de anticuerpo es capaz de interaccionar específicamente con y/o unirse a al menos dos, preferiblemente al menos tres, más preferiblemente al menos cuatro aminoácidos de un antígeno, por ejemplo, el antígeno CD3 humano como se define en el presente documento. Tal unión se puede ejemplificar por la especificidad de un “principio de llave y cerradura”. Por tanto, los motivos específicos en la secuencia de aminoácidos del dominio de unión y el antígeno se unen entre sí como resultado de su estructura primaria, secundaria o terciaria así como el resultado de modificaciones secundarias de dicha

estructura. La interacción específica del sitio de interacción de antígeno con su antígeno específico puede producir también una unión sencilla de dicho sitio al antígeno. Además, la interacción específica del dominio de unión/sitio de interacción de antígeno con su antígeno específico puede producir alternativamente el inicio de una señal, por ejemplo, debido a la inducción de un cambio de la conformación del antígeno, una oligomerización del antígeno, etc.

5 Un ejemplo preferido de un dominio de unión en línea con la presente invención es un anticuerpo. El dominio de unión puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal o derivado de un anticuerpo monoclonal o policlonal.

El término “anticuerpo” comprende derivados o fragmentos funcionales de los mismos que aún retienen la especificidad de unión. Las técnicas para la producción de anticuerpos se conocen bien en la técnica y se describen,

10 por ejemplo, en Harlow y Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 y Harlow y Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. El término “anticuerpo” también abarca inmunoglobulinas (Ig) de diferentes clases (es decir, IgA, IgG, IgM, IgD e IgE) y subclases (tal como IgG1, IgG2, etc.).

15 La definición del término “anticuerpo” también incluye formas de realización tal como anticuerpos quiméricos, monocatenarios y humanizados, así como fragmentos de anticuerpos, como, entre otros, fragmentos Fab. Los fragmentos o derivados de anticuerpos comprenden además fragmentos F(ab’)2, Fv, scFv o anticuerpos de dominio único, anticuerpos de dominio variable único o dominio variable único de inmunoglobulinas que comprenden solamente un dominio variable, que podría ser VH o VL, que se une específicamente a un antígeno o epítopo

20 independientemente de otras regiones o dominios V; véase, por ejemplo, Harlow y Lane (1988) y (1999), citados anteriormente. Tales dominios variables únicos de inmunoglobulinas abarcan no solo un polipéptido de dominio variable único de anticuerpo aislado, sino también polipéptidos mayores que comprenden uno o más monómeros de una secuencia polipeptídica de dominio variable único de anticuerpo.

25 Como se usa en el presente documento, CD3 épsilon indica una molécula expresada como parte del receptor de células T y tiene el significado que se le atribuye típicamente en el estado de la técnica. En seres humanos, abarca en forma individual o independientemente combinada todas las subunidades de CD3 conocidas, por ejemplo, CD3 épsilon, CD3 delta, CD3 gamma, CD3 zeta, CD3 alfa y CD3 beta. La CD3 épsilon humana se indica en el número de acceso de GenBank NM_000733.

30 La proteína CD19 humana se indica en el número de acceso de GenBank AAA69966.

Preferiblemente, el anticuerpo biespecífico aplicado en los métodos/pautas posológicas de la presente invención tiene la organización de dominios VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3).

35 Sin embargo, también se prevé que los métodos de la invención se puedan llevar a cabo con anticuerpos monocatenarios biespecíficos CD19xCD3 de otras organizaciones de dominios, tal como

VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3),

40 VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3), VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3), VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19), VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19), VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), o

45 VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19).

Un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 preferido aplicado en los métodos de la presente invención comprende las

(a) CDR anti-CD3 de la cadena pesada mostradas como CD3 CDR-H1 en SEQ ID NO: 11 (GYTFTRYTMH),

50 CD3 CDR-H2 en SEQ ID NO: 12 (YINPSRGYTNYNQKFKD) y CD3 CDR-H3 en SEQ ID NO: 13 (YYDDHYCLDY); y/o

(b): CDR anti-CD3 de la cadena ligera mostradas como CD3 CDR-L1 en SEQ ID NO: 14 (RASSSVSYMN), CD3 CDR-L2 en SEQ ID NO: 15 (DTSKVAS) y CD3 CDR-L3 en SEQ ID NO: 16 (QQWSSNPLT); y/o

(c): CDR anti-CD19 de la cadena pesada mostradas como CD19 CDR-H1 en SEQ ID NO: 17

55 (GYAFSSYWMN), CD19 CDR-H2 en SEQ ID NO: 18 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) y CD19 CDR-H3 en SEQ ID NO: 19 (RETTTVGRYYYAMDY); y/o

(d) CDR anti-CD19 de la cadena ligera mostradas como CD19 CDR-L1 en SEQ ID NO: 20 (KASQSVDYDGDSYLN), CD19 CDR-L2 en SEQ ID NO: 21 (DASNLVS) y CD19 CDR-L3 en SEQ ID NO: 22 (QQSTEDPWT).

60 Es más preferido que el anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 aplicado en los métodos de la presente invención comprenda las CDR de CD3 de la cadena pesada y ligera. Incluso más preferiblemente, el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 aplicado en los métodos de la presente invención comprende las CDR de CD3 de la cadena pesada y ligera así como las CDR de CD19 de la cadena pesada y ligera.

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Las CDR a las que se hace referencia en el presente documento son según el sistema de numeración de Kabat. El esquema de numeración de Kabat es un estándar ampliamente adoptado para numerar los residuos en un anticuerpo de una manera consistente (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991).

Alternativamente, se prefiere que el anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 aplicado en los métodos de la presente invención comprenda la

(a): cadena pesada variable de CD19 mostrada en SEQ ID NO: 3 (la secuencia de nucleótidos se muestra en SEQ ID NO: 4); y/o

(b): cadena ligera variable de CD19 mostrada en SEQ ID NO: 5 (la secuencia de nucleótidos se muestra en SEQ ID NO: 6); y/o

(c): cadena pesada variable de CD3 mostrada en SEQ ID NO: 7 (la secuencia de nucleótidos se muestra en SEQ ID NO: 8); y/o

(d): cadena ligera variable de CD3 mostrada en SEQ ID NO: 9 (la secuencia de nucleótidos se muestra en SEQ ID NO: 10).

Más preferiblemente, el anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 aplicado en los métodos de la presente invención comprende la cadena pesada y ligera variable de CD19 y/o la cadena pesada y ligera variable de CD3. Incluso más preferiblemente, el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 aplicado en los métodos de la presente invención comprende cadena pesada y ligera variable de CD19 así como la cadena pesada y ligera variable de CD3.

En otra alternativa, también se prefiere que dicho anticuerpo monocatenario biespecífico comprenda una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en

(a): una secuencia de aminoácidos como se representa en SEQ ID NO: 1;

(b): una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico como se muestra en SEQ ID NO: 2;

(c): una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que tiene al menos el 70%, 80%, 90%, 95% o 99% de identidad a una secuencia de ácido nucleico de (b), en donde dicha secuencia de aminoácidos es capaz de unirse específicamente a CD3 y CD19; y

(d): una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que está degenerada como resultado del código genético respecto a una secuencia de nucleótidos de (b), en donde dicha secuencia de aminoácidos es capaz de unirse específicamente a CD3 y CD19.

Se debe entender que la identidad de secuencia se determina a lo largo de la secuencia de aminoácidos entera. Para alineamientos de secuencia, por ejemplo, se pueden usar los programas Gap o BestFit (Needleman y Wunsch

J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith y Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489), que están contenidos en el paquete de software GCG (Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711 (1991). Es un método de rutina para los expertos en la materia determinar e identificar una secuencia de aminoácidos que tiene, por ejemplo, el 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia con las secuencias de aminoácidos del anticuerpo biespecífico CD19xCD3 descrito en el presente documento (preferiblemente MT103). Por ejemplo, según la hipótesis del bamboleo de Crick, la base 5’ en el anticodón no está tan espacialmente confinada como las otras dos bases, y por tanto podría tener un emparejamiento de bases no estándar. Dicho en otras palabras: la tercera posición en un triplete codón puede variar de modo que dos tripletes que se diferencian en esta tercera posición pueden codificar el mismo residuo de aminoácido. Dicha hipótesis la conoce bien el experto en la materia (véase, por ejemplo, http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55). Además es un procedimiento de rutina para los expertos en la materia determinar la actividad citotóxica de tal secuencia de aminoácidos que tiene por ejemplo, el 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia con las secuencias de aminoácidos o nucleótidos del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 descrito en el presente documento. La actividad citotóxica del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 o de una construcción de anticuerpo que tiene, por ejemplo, el 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia con las secuencias de aminoácidos del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 se puede determinar por métodos ilustrados, por ejemplo, en el documento WO 99/54440.

Particularmente preferido, dicho anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1.

También es particularmente preferido el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 MT103 descrito en el documento WO 99/54440 así como los anticuerpos biespecíficos CD19xCD3 descritos en los documentos WO 2004/106381 o WO 2008/119565.

Más particularmente preferido es el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 descrito en el documento WO2008/119565. La fracción de unión a CD3 de este anticuerpo biespecífico es capaz de unirse a primates humanos y no humanos tal como monos rhesus y macacos, confiriendo de esta manera reactividad especifica entre especies. Según esto, se puede usar tanto para estudio preclínicos como clínicos, lo que es muy ventajoso, ya que no se requieren

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anticuerpos equivalentes y los resultados obtenidos en estudios preclínicos se pueden aplicar y adaptar directamente para su uso en seres humanos.

Típicamente el diagnóstico de linfoma, se hace generalmente en una muestra obtenida de un paciente sospechoso de desarrollar y/o tener un linfoma en particular LDCBG.

Según la presente invención mediante el término “muestra” se quiere decir cualquier muestra biológica obtenida de un paciente humano que contiene polinucleótidos o polipéptidos o partes de los mismos. Las muestras biológicas incluyen líquidos corporales (tal como sangre, suero, plasma, orina, saliva, líquido sinovial y líquido raquídeo) y fuentes de tejidos encontradas con linfocitos positivos para CD19 malignos. Los métodos para obtener biopsias de tejidos y líquidos corporales de pacientes se conocen bien en la técnica. Generalmente, se prefiere una muestra biológica que incluye células mononucleares de sangre periférica (CMSP), en particular células B y células T como una fuente.

Una muestra que incluye células mononucleares de sangre periférica (CMSP), en particular células B y células T, preferiblemente se toma de sangre periférica de un paciente humano. Otras muestras preferidas son sangre completa, suero, plasma o líquido sinovial, siendo plasma o suero las más preferidas.

Otra muestra preferida obtenida de un paciente es una biopsia de ganglio linfático. Una biopsia de ganglio linfático, por ejemplo, se obtiene con una biopsia escisional de un ganglio linfático anómalo o una biopsia incisional generosa de un órgano afectado. En algunos casos, las biopsias con aguja cortante pueden proporcionar tejido adecuado para el diagnóstico. Además, se puede realizar una biopsia adecuada de médula ósea. El diagnóstico se puede suplementar por perfil de expresión génica. Más preferiblemente, el diagnóstico lo hace preferiblemente un hematopatólogo con experiencia en diagnosticar linfomas, en particular LDCBG, preferiblemente aplicando la clasificación de la OMS de neoplasia linfoide (véase la tabla 1 en la página 30 de la publicación de Armitage en Blood (2007), Vol. 110 (1):29-36). Algunas veces también se prefiere realizar inmunohistoquímica y en ocasiones aplicar citogenética o hibridación fluorescente in situ (FISH) para clarificar un diagnóstico inicial.

Dado eso, es una forma de realización preferida de la presente invención que el LDCBG se diagnostique según los síntomas anteriormente descritos y/o aplicando los medios y métodos anteriormente descritos tal como biopsia de ganglios linfáticos, inmunohistoquímica, citogenética, perfil génico y/o FISH.

Una vez que se hace el diagnóstico y, preferiblemente se confirma, se realizan pruebas adicionales tales como reestadificación por re-biopsia por un hematopatólogo más experimentado y/o estudios adicionales de imagenología incluyendo tomografía computarizada, ecografía, y/o escáner TEP del pecho, abdomen y/o pelvis, para obtener más información sobre el grado al que la enfermedad se ha extendido en el cuerpo. Este proceso se llama estadificación. Los resultados de estas pruebas ayudarán a determinar el curso más eficaz de tratamiento.

Están disponibles un número de pruebas de estadificación para ayudar a determinar qué áreas del cuerpo han estado afectadas por linfoma folicular. Las pruebas que se pueden hacer incluyen: TAC, análisis de sangre, biopsia de médula ósea y/o escáner de TEP.

La estadificación implica dividir los pacientes en grupos (estadios) basados en cuanto del sistema linfático está afectado en el momento del diagnóstico. La estadificación ayuda a determinar el pronóstico de una persona y las opciones de tratamiento.

Los estadios de linfoma se pueden definir como sigue:

Estadio I – Solo una región de ganglio linfático está afectada, o solo una estructura linfática está afectada.

Estadio II -Dos o más regiones de ganglios linfáticos o estructuras de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma están afectados.

Estadio III – Regiones o estructuras de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma están afectadas.

Estadio IV – Hay afectación extendida de un número de órganos o tejidos diferentes de las regiones o estructuras de los ganglios linfáticos, tal como el hígado, pulmón o médula ósea.

Cuando se asigna un estadio, también incluye una letra, A o B, para indicar si están presentes fiebre, pérdida de peso o sudoración nocturna. “A” significa que estos síntomas no están presentes; “B” significan que lo están. Por ejemplo, una persona con enfermedad en estadio 1B tiene evidencia de cáncer en una región de ganglio linfático y tiene síntomas “B” (fiebre, pérdida de peso, o sudoración nocturna).

En la presente invención, el LDCBG se estadifica preferiblemente según los criterios mostrados en Cheson et al. (2007), J. Clin. Oncol. 25(5):579-586.

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Cuando se usa en el presente documento una “composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3” abarca preferiblemente una composición farmacéutica. Por tanto, el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 preferiblemente está en forma de un medicamento. Según esto, el término “composición farmacéutica” y “medicamento” cuando se usan en el presente documento son intercambiables.

En esta especificación el término “farmacéutico” debe tener su significado más amplio e incluye compuesto(s) usado(s) en el tratamiento de LDCBG en un paciente. Preferiblemente el compuesto usado en el tratamiento de LDCBG es un anticuerpo biespecífico CD19xCD3. Según esto, una composición farmacéutica preferiblemente comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 y, opcionalmente, un soporte farmacéuticamente aceptable.

Los soportes farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce en la técnica. Excepto en tanto que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla el uso de los mismos en las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación.

Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de tensioactivos.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los anticuerpos también pueden comprender antioxidantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, (1) antioxidantes solubles en agua, tal como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en lípidos, tal como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tal como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Las composiciones farmacéuticas usadas en la presente invención también pueden comprender agentes de isotonicidad, tal como azúcares, polialcoholes tal como manitol, sorbitol, glicerol o cloruro de sodio en las composiciones.

Los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones salinas y tampones acuosos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los anticuerpos también pueden contener uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración elegida, tal como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, conservantes o tampones, que pueden aumentar el periodo de validez o eficacia de la composición farmacéutica. Los compuestos de la presente invención se pueden, por ejemplo, mezclar con lactosa, sacarosa, polvos (por ejemplo, almidón en polvo), ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, goma arábiga, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico. Otros ejemplos de adyuvantes son QS21, GM-CSF, SRL-172, diclorhidrato de histamina, timocartina, Tio-TEPA, monofosforil-lípido A/composiciones de microbacterias, alumbre, adyuvante de Freund incompleto, montanida ISA, sistema adyuvante ribi, adyuvante TiterMax, formulaciones de adyuvante syntex, complejos inmunoestimuladores (ISCOM), adyuvante gerbu, oligodesoxinucleótidos CpG, lipopolisacárido, y ácido poliinosínico policitidílico.

Una composición (farmacéutica) que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 se describe, por ejemplo, en el documento WO 2007/068354.

La prevención de la presencia de microorganismos se puede asegurar tanto mediante procedimientos de esterilización como por la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede producir por la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tal como monoestearato de aluminio y gelatina.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los anticuerpos que comprenden un compuesto de la presente divulgación también pueden incluir una sal adecuada del mismo. Se puede usar cualquier sal adecuada, tal como una sal de metal alcalinotérreo en cualquier forma adecuada (por ejemplo, una sal tampón), en la estabilización del compuesto de la presente divulgación. Las sales adecuadas típicamente incluyen cloruro de sodio, succinato de sodio, sulfato de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, y cloruro de calcio. En una forma de realización, se usa una sal de aluminio para estabilizar un compuesto de la presente divulgación en una composición farmacéutica de la presente divulgación, sal de aluminio que también puede servir como un adyuvante cuando tal composición se administra a un paciente. Las composiciones farmacéuticas que contienen los anticuerpos pueden estar en una variedad de formas adecuadas. Tales formas incluyen, por ejemplo, formas farmacéuticas líquidas, semisólidas y sólidas, tal como soluciones (por ejemplo, soluciones inyectables o infusibles), dispersiones o suspensiones líquidas, emulsiones, microemulsiones, geles, cremas, gránulos, polvos, comprimidos, píldoras, polvos, liposomas, dendrímeros y otras nanopartículas (véase, por ejemplo, Baek et al., Methods Enzymol. 362, 240-9 (2003), Nigavekar et al., Pharm Res. 21(3), 476-83 (2004), micropartículas y supositorios.

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Una “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal que retiene la actividad biológica deseada del compuesto parental y no imparte ningún efecto toxicológico indeseado (véase, por ejemplo, Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)). Los ejemplos de tales sales incluyen sales de adición ácida y sales de adición de bases. Las sales de adición ácida incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos, tales como ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como de ácidos orgánicos no tóxicos tales como ácidos alifáticos mono-y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, y similares. Las sales de adición de base incluyen las derivadas de metales alcalinotérreos tal como sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, así como de aminas orgánicas no tóxicas, tal como N,N’-dibenciletilendiamina, N-metilglucamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, procaína y similares.

Los soportes farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de isotonicidad, antioxidante y agentes de retraso de absorción adecuados, y similares que sean fisiológicamente compatibles con un compuesto de la presente divulgación.

Los ejemplos de soportes acuosos y no acuosos adecuados que se van a emplear en las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación incluyen agua, solución salina, solución salina tamponada con fosfato, etanol, dextrosa, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tal como aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de algodón, y aceite de sésamo, soluciones coloidales de carboximetilcelulosa, goma tragacanto y ésteres orgánicos inyectables, tal como oleato de etilo y/o varios tampones. Otros soportes son conocidos en las técnicas farmacéuticas.

Se prevé que la composición farmacéutica de la presente divulgación se emplee en enfoques de coterapia, es decir, en coadministración con otros medicamentos o fármacos, por ejemplo, otros medicamentos para tratar linfocitos positivos para CD19 malignos en un paciente y/o cualquier otro agente terapéutico que pudiera ser beneficioso en el contexto de los métodos de la presente invención. Un ejemplo de un medicamento o fármaco coadminsitrado es un agente quimioterapéutico tal como dexametasona. Sin embargo, como se ha mencionado en el presente documento, aunque también se sabe que la dexametasona es un agente quimioterapéutico, se usa preferiblemente en el contexto de la presente invención como compuesto que ayuda en aliviar y/o evitar/prevenir efectos adversos tal como, en particular, efectos neurológicos como se describe en otro lugar en el presente documento.

La administración “en combinación con” uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concurrente) y consecutiva en cualquier orden.

“Tratamiento” se define en el presente documento como la aplicación o administración de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 a un paciente, o la aplicación o administración de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 a un tejido aislado o línea celular de un paciente, donde el paciente tiene LDCBG o está en riesgo de desarrollar LDCBG, un síntoma de LDCBG. o una predisposición hacia LDCBG, donde el fin es curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, o afectar LDCBG, los síntomas de LDCBG o la predisposición hacia LDCBG. Mediante “tratamiento” también se quiere decir la aplicación o administración de una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 a un paciente, o la aplicación o administración de una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 a un tejido aislado o línea celular de un paciente, que tiene una enfermedad, un síntoma de una enfermedad, o una predisposición hacia una enfermedad, donde el propósito es curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar o afectar la enfermedad, los síntomas de la enfermedad, o la predisposición hacia la enfermedad. La composición farmacéutica aplicada en la presente invención preferiblemente comprende una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3.

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” o “cantidad eficaz”, de una composición con respecto a LDCBG intercambiablemente se refiere a, en una forma de realización, una cantidad de la composición que retrasa, reduce, palia, alivia, estabiliza, previene y/o invierte uno o más síntomas (por ejemplo, síntoma clínico, síntoma bioquímico, etc.) que están asociados con LDCBG comparado con en ausencia de la composición. Esto incluye usar dosis y periodos de tiempo necesarios, para alcanzar el resultado terapéutico deseado. El término “retrasar” síntomas se refiere a aumentar el periodo de tiempo entre la exposición al anticuerpo biespecífico CD19xCD3 y el inicio de uno o más síntomas como se describe en el presente documento. El término “eliminar” síntomas se refiere a una reducción del 40, 50, 60, 70, 80, 90 o incluso el 100% de uno o más síntomas descritos en el presente documento. Una cantidad terapéuticamente eficaz también incluye una en que cualquier efecto tóxico o perjudicial de la composición es superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos.

Una “cantidad profilácticamente eficaz” se refiere a una cantidad eficaz, en dosis y durante periodos de tiempo necesarios, para alcanzar un resultado profiláctico deseado, ya que se usa una dosis profiláctica en sujetos antes de

o en estadio más temprano de la enfermedad, la cantidad profilácticamente eficaz puede ser menor que la cantidad terapéuticamente eficaz. Las dosis específicas se pueden determinar fácilmente por ensayos clínicos y dependen, por ejemplo, de la vía de administración, estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del individuo (por ejemplo, miligramos de fármaco por kg de peso corporal). Por ejemplo, se podría alcanzar una profilaxis mediante la

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periodo de tiempo. Según esto, la presente invención proporciona un esquema de administración (pauta posológica) en tres fases (tres pasos) que se va a aplicar en los usos y métodos descritos en el presente documento.

La administración de dicha tercera dosis es preferiblemente por vía intravenosa. Se puede ventajosamente 5 administrar continuamente.

En una forma de realización preferida de la presente invención dicho tercer periodo de tiempo supera dicho primer y segundo periodo de tiempo. El término “supera” significa que el tercer periodo de tiempo es al menos un día más largo que el primer y el segundo periodo de tiempo.

10 Igual que la duración del primer y segundo periodo de tiempo, la duración del tercer periodo de tiempo puede ser variable en vista de, por ejemplo, la edad, sexo, peso corporal, etc., del paciente humano.

En la pauta posológica de tres fases de la presente invención, se prevé que dicho primer periodo de tiempo sea al

15 menos 3 días de duración, por lo cual no se excluyen periodos de tiempo incluso más largos de, por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días. Por tanto “más largo” no está limitado a un día completo como la menor unidad de tiempo, es decir, también son concebibles 1/2 días, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la menor unidad de tiempo sea un día completo.

20 Según esto, dicho primer periodo de tiempo supera 3 días. Más preferiblemente, se prevé que dicho primer periodo de tiempo esté entre 3 días y 10 días, siendo particularmente preferido 7 días.

Como se usa en el presente documento, un intervalo de tiempo que se define como “de X a Y” equivale a un intervalo de tiempo que se define como “entre X e Y”. Ambos intervalos de tiempo incluyen específicamente el límite

25 superior y también el límite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo “de 3 a 10 días” o entre “3 y 10 días” incluye un periodo de tiempo uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete y/u ocho días.

En el esquema de administración de tres fases de la presente invención, se prevé que dicho segundo periodo de tiempo sea al menos 3 días de duración, por lo cual no se excluyen periodos de tiempo incluso más largos de por

30 ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días. Por tanto “más largo” no está limitado a un día completo como la menor unidad de tiempo, es decir, también son concebibles 1/2 días, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la menor unidad de tiempo sea un día completo.

Según esto, dicho primer periodo de tiempo supera 3 días. Más preferiblemente, se prevé que dicho primer periodo 35 de tiempo esté entre 3 días y 10 días, siendo particularmente preferido 7 días.

Como se usa en el presente documento, un intervalo de tiempo que se define como “de X a Y” equivale a un intervalo de tiempo que se define como “entre X e Y”. Ambos intervalos de tiempo incluyen específicamente el límite superior y también el límite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo “de 3 a 10 días” o entre “3 y 10 días”

40 incluye un periodo de tiempo uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete y/u ocho días.

En el esquema de administración de tres fases de la presente invención, se prevé que dicho tercer periodo de tiempo sea al menos 8 días de duración, por lo cual no se excluyen periodos de tiempo incluso más largos de por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42,

45 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 y/o 71días. Por tanto “más largo” no está limitado a un día completo como la menor unidad de tiempo, es decir, también son concebibles 1/2 días, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la menor unidad de tiempo sea un día completo.

Según esto, dicho primer periodo de tiempo supera 8 días. Más preferiblemente, se prevé que dicho primer periodo 50 de tiempo esté entre 8 días y 78 días, siendo particularmente preferido 14 o 42 días.

Como se usa en el presente documento, un intervalo de tiempo que se define como “de X a Y” equivale a un intervalo de tiempo que se define como “entre X e Y”. Ambos intervalos de tiempo incluyen específicamente el límite superior y también el límite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo “de 18 a 78 días” o entre “18 y 78

55 días” incluye un periodo de tiempo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 y/o 71 días.

En una forma de realización más preferida del esquema de administración de tres fases de la presente invención,

60 dicho primer periodo de tiempo está entre 3 días y 10 días, y dicho segundo periodo de tiempo está entre 3 días y 10 días, y dicho tercer periodo de tiempo está entre 8 días y 78 días.

En una forma de realización incluso más preferida, dicho primer periodo de tiempo es 7 días, dicho segundo periodo de tiempo es 7 días, y dicho tercer periodo de tiempo es 14 o 42 días.

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En una forma de realización preferida del esquema de administración de tres fases de la presente invención, dicha tercera dosis supera dichas primera y segunda dosis. Dichas segunda y tercera dosis son preferiblemente terapéuticamente activas. De importancia, dicha segunda dosis supera dicha primera dosis.

Según esto, en forma de realización preferida adicional del esquema de administración de tres fases de la presente invención, dicha primera dosis está entre 1 y 15 μg/m2/d, preferiblemente entre 5 y 15 μg/m2/d, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 μg/m2/d. Una dosis de 5 o 10 μg/m2/d es particularmente preferida.

En una forma de realización preferida adicional del esquema de administración de tres fases de la presente invención, dicha segunda dosis está entre 1 y 15 μg/m2/d, preferiblemente entre 5 y 15 μg/m2/d, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 μg/m2/d. Una dosis de 15 μg/m2/d es particularmente preferida

Como se usa en el presente documento, un intervalo de dosis que se define como “entre X e Y” equivale a un intervalo de dosis que se define como “de X a Y”. Ambos intervalos de dosis específicamente incluyen el límite superior y también el límite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de dosis “entre 1 y 15” o “de 1 a 15” incluye una dosis de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 μg/m2/d.

En una forma de realización preferida adicional del esquema de administración de tres fases de la presente invención, dicha tercera dosis está entre 15 y 120 μg/m2/d, más preferiblemente entre 15 y 90 μg/m2/d, es decir, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 y 90 μg/m2/d, incluso más preferiblemente dicha tercera dosis está entre 15 y 60 μg/m2/d, incluso aún más preferiblemente entre 20 y 60 μg/m2/d, es decir, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 y60 μg/m2/d. Una dosis particularmente preferida es de 60 μg/m2/d o 90 μg/m2/d.

En una forma de realización preferida del esquema de administración de tres fases de la presente invención, dicha primera dosis está entre 1 y 15 μg/m2/d, dicha segunda dosis está entre 1 y 15 μg/m2/d, y dicha tercera dosis está entre 15 y 60 μg/m2/d, o 15 y 90 μg/m2/d o 15 y 120 μg/m2/d.

Particularmente preferido, dicha primera dosis es 5 μg/m2/d, dicha segunda dosis es 15 μg/m2/d, y dicha tercera dosis es 60 o 90 μg/m2/d.

Como se usa en el presente documento, un intervalo de dosis que se define como “entre X e Y” equivale a un intervalo de dosis que se define como “de X a Y”. Ambos intervalos de dosis específicamente incluyen el límite superior y también el límite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de dosis “entre 15 y 60” o “de 15 a 60” incluye una dosis de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 y/o 60 μg/m2/d. Similarmente, esto significa que, por ejemplo un intervalo de dosis "entre 15 y 90" o "de 15 a 90" incluye una dosis de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 86, 87, 88, 89 o 90 μg/m2/d.

En una forma de realización preferida, se administra dexametasona junto con el anticuerpo biespecífico CD19xCD3. Específicamente, esta administración incluye uno o más paso(s) de pretratamiento con dexametasona antes de la administración de la primera dosis del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3. En un esquema de administración de tres fases, se administra dexametasona antes de la primera dosis y antes del aumento a la segunda y/o tercera dosis del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3. Además, opcionalmente se administra dexametasona durante 1 o 2 días adicionales después de la primera dosis y después de cada aumento de dosis sucesivo. Como se ha mencionado anteriormente, se observó que el tratamiento con dexametasona reduce

o alivia los efectos/reacciones neurológicas (adversos) tales como confusión, ataxia, desorientación, disfasia, afasia, deterioro del habla, síntomas cerebelosos, temblor, apraxia, convulsiones, epilepsia mayor, parálisis y/o trastorno del equilibrio.

Más específicamente, en un esquema de administración de tres fases, se administra dexametasona en el intervalo entre 6 y 48 horas antes de la administración de la primera dosis del anticuerpo biespecífico CD19xCD3, más preferiblemente entre 6 y 12 horas, y más preferiblemente 12 horas antes de la administración de la primera dosis. Después aproximadamente 1 hora antes (intervalo 15 min – 2 h, incluyendo 30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min) de que se administre la primera dosis se anticuerpo, una dosis de dexametasona se administra de nuevo al paciente. Después se administra dexametasona 1 o más días, preferiblemente de 2 a 3 días, después de la primera dosis de anticuerpo, preferiblemente en los dos días después de la primera administración del anticuerpo y se administra 2 o más días después de cada aumento de dosis, preferiblemente en los dos días después de la administración del aumento de dosis del anticuerpo. Cada una de las dosis de dexametasona es preferiblemente entre 6 y 40 mg, y preferiblemente aproximadamente 20 o 24 mg por dosis.

El intervalo de tiempo entre 6 y 48 horas incluye la administración de la dosis de dexametasona y significa que los tiempos antes de la primera administración del anticuerpo son 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 y 48 horas. De

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forma similar, el intervalo de tiempo preferido entre 6 y 12 horas incluye la administración de la dosis de dexametasona antes de la primera administración del anticuerpo e incluye 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 horas.

En una forma de realización adicional, se administra dexametasona durante un periodo de dos, tres, cuatro o cinco días durante los cuales la dosis del anticuerpo biespecífico CD19xCD3 se aumenta. Por ejemplo, se administra dexametasona en un primer punto de tiempo en una dosis de 6 a 40 mg o 6 a 48 mg, preferiblemente 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 o 48 mg, siendo preferido 20 o 24 mg, en un segundo punto de tiempo en una dosis de preferiblemente 8, 12, 16, 20 o 24 mg, siendo preferido 16 mg, y/o en un tercer punto de tiempo en una dosis de preferiblemente 2, 4, 6, 8, 10 o 12 mg, siendo preferido 8 mg. También se puede administrar en un cuarto punto de tiempo o cuarto y quinto punto de tiempo en una dosis de preferiblemente 2, 4, 6, 8, 10 o 12 mg, siendo preferido 8 mg.

En una forma de realización adicional, cuando se administra dexametasona durante el aumento de la dosis del anticuerpo biespecífico CD19xCD3 entre el primer y segundo periodo o entre el segundo y tercer periodo de tiempo, respectivamente, como se describe en el presente documento, se administra el día n-3, n-2, n-1, n, n+1, n+2 y/o n+3, en donde n es el último día del primer o segundo periodo de tiempo, respectivamente, y en donde la cantidad máxima de días durante el día n-3 y n+3 es 3, 4 o 5 días, siendo preferido 3 o 4 días. Por ejemplo, se puede administrar dexametasona durante el día n-3 y n+1, es decir, 5 días, o durante el día n-3 y n, es decir, 4 días, o durante el día n-2 y el día n+1, es decir 4 días o durante el día n-1 y n+1, es decir 3 días.

Según esto, si se administra dexametasona durante 3, 4 o 5 días, se prevé que el esquema de administración descrito anteriormente se aplique preferiblemente:

-en un primer punto de tiempo en una dosis de preferiblemente 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 o 48 µg, siendo preferido 24 µg (se puede administrar la misma dosis, pero en mg en lugar de µg), -en un segundo punto de tiempo en una dosis de preferiblemente 8, 12, 16, 20 o 24 µg, siendo preferido 16 µg (se puede administrar la misma dosis, pero en mg en lugar de µg), -en un tercer punto de tiempo a una dosis de preferiblemente 2, 4, 6, 8, 10 o 12 µg, siendo preferido 8 µg (se puede administrar la misma dosis, pero en mg en lugar de µg), -en un cuarto punto de tiempo a una dosis de preferiblemente 2, 4, 6, 8, 10 o 12 µg, siendo preferido 8 µg (se puede administrar la misma dosis, pero en mg en lugar de µg), -en un quinto punto de tiempo a una dosis de preferiblemente 2, 4, 6, 8, 10 o 12 µg, siendo preferido 8 µg (se puede administrar la misma dosis, pero en mg en lugar de µg).

Alternativamente, la dosis de dexametasona puede ser iguales [6-40 mg] en cada administración, y preferiblemente a 20 o 24 mg por dosis.

También se prevé preferiblemente que se administre dexametasona cualquier día durante el primer, segundo y/o tercer periodo de tiempo cuando se administra el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 si se observan efectos neurológicos.

Una forma de realización alternativa de la presente invención es administrar una dosis plana o constante del anticuerpo sin aumentar a una dosis mayor posterior como se ha discutido anteriormente. Por ejemplo, la presente administración incluye la administración de 5 μg/m2/24 h, 15 μg/m2/24 h o 60 μg/m2/24 h de un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 hasta la conclusión de un ciclo del tratamiento hasta 8 semanas [56 días] e incluso más largo si se determina que es seguro y eficaz. En esta forma de realización, se administra dexametasona en el intervalo de 6 a 48 horas, preferiblemente de 6 a 12 horas, y más preferiblemente 6 o 12 horas, de otra vez no después de 1 hora (intervalo 15 min – 2 h, incluyendo 30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min) antes de la administración de la primera dosis del anticuerpo. Preferiblemente, se administra dexametasona durante 1 o más días, preferiblemente de 2-3 días, después de la administración del anticuerpo y si se observan efectos neurológicos.

Aunque se sabe que la dexametasona reduce la actividad de células inmunitarias incluyendo células T (células T CD4+ y CD8+), puesto que se un inmunosupresor conocido, y por tanto se podría haber esperado que el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 no pudiera activar potentes células T (activas), los presentes inventores observaron lo opuesto. En efecto, las células T activadas por el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 eran aparentemente potentes, ya que se observó una reducción extraordinaria de la masa tumoral en los ensayos clínicos con pacientes de LDCBG (véanse los ejemplos adjuntos).

En un aspecto adicional, la presente divulgación se refiere a un kit farmacéutico para tratar masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente que comprende una composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes y opcionalmente medios para instrucciones (hoja de instrucciones).

En un aspecto aún adicional, la presente divulgación se refiere a un kit (farmacéutico) o envase farmacéutico que comprende la primera dosis y la segunda dosis como se han definido en el presente documento.

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En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un kit (farmacéutico) o envase farmacéutico que comprende la primera dosis y la segunda dosis como se han definido en el presente documento, así como la tercera dosis como se ha definido en el contexto de la pauta posológica/método de tres fases.

En aún otro aspecto, el kit (farmacéutico) o envase farmacéutico comprende las tres dosis como se han definido en el presente documento en el contexto de la pauta posológica/método de tres fases, es decir, la primera, la segunda y la tercera dosis.

Dicha primera, segunda y tercera dosis están por tanto embaladas juntas en un envase o kit farmacéutico sellado. Se entenderá que la “primera dosis”, la “segunda dosis” y la “tercera dosis” abarcan a este respecto el número respectivo de dosis individuales que se usarán durante un periodo de tiempo determinado (bien el primer o segundo periodo de tiempo). Esto significa, por ejemplo, que la “primera dosis” o “segunda dosis” que está comprendida en el envase o kit farmacéutico de la presente invención comprende, por ejemplo, 7 dosis diarias que están separadas. El número de dosis diarias embaladas por tanto refleja el periodo de tiempo pretendido (X dosis diarias si dicho periodo de tiempo es X días, Y dosis diarias si el periodo de tiempo es Y días etcétera). En estas formas de realización, el kit (farmacéutico) o envase farmacéutico comprende las dosis diarias en envases separados, en un único envase.

Alternativamente, también se prevé que la primera dosis y/o segunda dosis y/o tercera dosis pretendida no esté separada en el número respectivo de dosis diarias sino contenido, sea en todo o en parte, en un único envase (por ejemplo, una bolsa de infusión), que comprende la dosis requerida bien para el primer y/o el segundo periodo de tiempo sea en parte (por ejemplo, para 1 a 3 días) o en todo (es decir, para el primer o segundo periodo de tiempo). Esto significa que único envase comprende, por ejemplo, 7 dosis diarias para la “primera dosis” que se va a usar durante el primer periodo de tiempo, etc.

Se entenderá que el kit (farmacéutico) o envase farmacéutico de la presente divulgación también puede comprender más o menos dosis diarias según se requiera para el respectivo periodo de tiempo (bien separadas o no). Alternativamente, el kit (farmacéutico) o envase farmacéutico se prepara de modo que contenga el número requerido de dosis diarias (bien separadas o no) para el primer y el segundo periodo de tiempo como se ha definido en el presente documento, es decir, la “primera dosis”, la “segunda dosis” y la “tercera dosis” en un único envase. Tal envase es idealmente suficiente para un tratamiento completo de un paciente (incluyendo el primer y el segundo periodo de tiempo). Partes del kit y envase pueden estar embalados individualmente en viales o botellas o en combinación en envases o unidades multienvase. La fabricación de los kits sigue preferiblemente procedimientos estándar que conoce el experto en la materia.

La presente divulgación se refiere en un aspecto adicional a un envase o kit farmacéutico como se ha descrito anteriormente en el presente documento e instrucciones escritas para el uso secuencial del mismo según los métodos de la presente invención. Dicho envase o kit farmacéutico puede comprender además una etiqueta o impreso que indica que el contenido se puede usar para tratar linfocitos positivos para CD19 malignos presentes en linfoma o leucemia en un paciente humano; o para mejorar o prevenir un efecto adverso mediado por la administración de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 a un paciente.

También se prevé que el envase o kit farmacéutico de la presente divulgación, comprenda además medios para administrar la primera y/o la segunda dosis y/o la tercera dosis a un paciente y/o tampones, viales, bolsas de teflón o bolsas de infusión que normalmente se usan para la infusión de agentes terapéuticos. “Medios” por tanto incluye uno

o más artículo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en una jeringa, una aguja hipodérmica, una cánula, un catéter, una bolsa de infusión para la administración intravenosa, vehículos intravenosos, viales, tampones, estabilizantes, instrucciones escritas que ayuden al experto en la materia en la preparación de las respectivas dosis e infusiones de la invención etc.

También se prevé que el envase o kit farmacéutico de la presente divulgación comprenda además un agente quimioterapéutico.

En un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona un envase o kit farmacéutico, en donde dicha primera y/o dicha segunda dosis se organiza de modo, que sea adecuada para (preparada para) la administración de una pauta posológica según un método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

Ejemplos

Varios aspectos y formas de realización de la presente invención se describirán ahora en más detalle a modo de ejemplo solo. Se apreciará que se puede hacer la modificación de detalles sin separarse del ámbito de la invención. De importancia, todos los pacientes declararon su consentimiento para participar en los ensayos clínicos.

Abreviaturas

La estadificación de los pacientes se hace según Cheson et al. (2007), J. Clin. Onc 25(5):579-586

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RC: remisión completa RCu: remisión completa (sin confirmar) TLD: toxicidad limitante de la dosis EOS: final del estudio LDH: lactato deshidrogenasa EP: enfermedad progresiva RP: remisión parcial EAG: efecto adverso grave TCM: terapia con células madre EE: enfermedad estable SPD: suma de diámetros

Ejemplo 1

Paciente 109-033

 Mujer, 42 años, LDCBG con bulto abdominal  Estadio: IVBE  Proporción células B:T: 0:141 (baja)  Tratamientos anteriores:

1.: 6x R-CHOP 05/09-08/09

2.: 2x R-DHAP 10/09-11/09

3. 1x R-ICE 12/09  Fecha del tratamiento anterior: 12/09  Fecha de inicio del tratamiento: 8.3.2010  Afectación principal:

Bulto abdominal 12x10x11 cm

 TAC del 7 de abril: el tumor progresa con bulto abdominal -Aumento de 12x10x11 cm a 16x15x12 cm -infiltración adicional del bazo y polo del riñón derecho con aumento paralelo de LDH -detención del tratamiento

 Duración del tratamiento: 29+3 d  Completado 60 µg/m2/d sin sucesos neurológicos adversos  EAG: linfopenia  TLD: No

Ejemplo 2

Paciente 153-001

 Hombre, 47 años, LDCBG  Estadio: IVA  Proporción células B:T: 0:524 (baja)  Primer diagnóstico: 09/2009  Tratamientos anteriores:

1.: 6x R-CHOP

2.: 2x R-VIPE

3. Estado después de cirugía de citorreducción abdominal  Fechas del último tratamiento previo: 09/09-12/09  Inicio del tratamiento: 29.3.2010  Afectación principal:

Pequeña lesión 2,3x1,7 cm en la región de la vejiga

 Sin sucesos adversos neurológicos  TAC después de 4 semanas: EE límite  TAC después de 6 semanas (adicional): reducción significativa comparado con el TAC después de 4 semanas  TAC después de 8 semanas RP con SPD -64,9  TLD: No  El retratamiento empezó el 12.7.2010  BT baja: 0:291  TAC planeado: 11 de agosto

Ejemplo 3

Paciente 109-034

 Hombre, 40 años, LDCBG

5  Estadio: II NE  Proporción células B:T: 0:501 (baja)  Primer diagnóstico: 06/07  Tratamientos anteriores:

1. 8x R-CHOEP 06-10/07

10 2. 2x R-DHAP 05-06/09

3.: 1x R-ICE 07/09

4.: R-Treo/Flud 08/09

5. TCM autólogo 09/09  Fecha del último tratamiento previo: 09/09 15  Inicio del tratamiento: 19.4.2010

 Afectación principal: Abdominal: 5,1x2,2 cm y 4,8x2,2 cm

 Inicio del tratamiento 19.4

20  Sin sucesos adversos neurológicos  EAG: Neutropenia  TAC después de 4 semanas: EE/EP? (aumento de SPD del 31,1%)

-Todavía tiene que ser confirmado por radiólogo de referencia -Afectación gástrica controvertida; se debe calificar

25  Tratamiento en marcha debido al beneficio clínico  TAC después de 8 semanas EP +43,4%  TLD: No

Ejemplo 4 30 Paciente 109-035 (1 de 3)

 Mujer, 67 años, LDCBG  Estadio: IIB

35  Proporción células B:T: 0:1808  Primer diagnóstico: 09/06  Tratamientos anteriores:

1.: 6x R-CHOP 09/06-04/07 + 2x Rituximab como consolidación

2.: 2x R-DHAP 01/09-08/09

: 40 3. Zevalin BEAM 10/09

4. TCM autólogo 11/09  Fecha del último tratamiento previo: 11/09  Inicio del tratamiento: 26.04.2010  Afectación principal:

: 45 1. Mama derecha

2. Inguinal izquierda

3. Pierna inferior izquierda  En grado d2 2 sucesos en SNC (CTCAE de grado 2) -principalmente apraxia, solo deterioro del habla moderado, 50 -parada del tratamiento

 12 h después de parar síntomas neurológicos completamente resueltos -MRT corriente, análisis por FACS de LCR no posible -Intento de teñir CD19 en muestras de LCR fijadas sin éxito

 El paciente recibió profilaxis de LCR

55 -Células B viables en LCR no probables que causen complicación  El paciente recibió otros tratamientos mientras tanto  Eficacia: N/A  TLD: No

60 Ejemplo 5

Paciente 135-001 (1 de 3)

 Hombre, 52 años, LDCBG

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De los doce pacientes, 5 eran hombres y 7 mujeres. La edad mediana era 57 años (intervalo de 24 a 78 años). Los pacientes habían recibido una mediana de 4 pautas anteriores (intervalo de 2-6). Todos los pacientes habían estado expuestos a rituximab. Ocho de los 12 pacientes habían experimentado TCMA. El índice pronóstico internacional (IPI) en el cribado varió de 1 a 3 con una mediana de 2. En la primera cohorte se administraron 100 mg de

5 prednisolona 1 hora antes del inicio; y en la segunda cohorte los pacientes recibieron dexametasona (3x 8 mg) los días 1, 2 y 3. Antes del inicio del tratamiento en la segunda cohorte se administraron 20 mg de dexametasona 12 horas y 1 hora antes de la administración de una construcción de anticuerpo biespecífico CD19xCD3.

Aunque solo se produjo una TLD (suceso en el SNC reversible de grado 3) en la cohorte de LDCBG con

10 prednisolona y, por tanto, la cohorte se considera segura, se abrió una cohorte de LDCBG adicional aplicando dexametasona profiláctica (3x8 mg al inicio de la infusión o aumento de dosis y reducción a 3x6 mg o 3x4 mg los siguientes dos días, respectivamente) para optimizar el tratamiento de sucesos en el SNC. A la luz de uno de los dos primeros pacientes que tuvieron una TLD debido a un suceso adverso en el SNC reversible, se introdujo un programa modificado de “dexametasona temprana” (20 mg a las -12 a -6 horas y -1 hora, al inicio de la infusión o

15 aumento de dosis, y 3x8 mg durante los 2 siguientes días) para probar si la administración anterior y más intensiva de dexametasona podía mejorar los sucesos adversos en el SNC. No se observaron TLD adicionales después de este ajuste del programa de dexametasona. Por tanto, tanto la cohorte de dexametasona, así como la “administración temprana de dexametasona” se consideran seguras. Entre un total de 5 pacientes con LDCBG tratados con el “programa de dexametasona temprana” no se observaron TLD. Por tanto, se concluyó que la

20 administración adicional de “dexametasona temprana” es la manera más segura de administrar blinatumomab a pacientes con LDCBG. También para pacientes con “dexametasona temprana” se han observado respuestas objetivas.

Claims

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