RS54525B2 - Sredstva i postupci za tretiranje dlbcl - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na sredstva i postupke za tretiranje difuznog B krupnoćelijskog limfoma (DLBCL) sa CD3 vezujućim antitelom, kako je definisano patentnim zahtevom 1. Specifično, bispecifično CD19 x CD3 antitelo koje angažuje T ćelije preko njegovog CD3 vezujućeg dela i istovremeno se vezuje za CD19 na površini, naročito ćelija limfoma preko njegovog CD19 vezujućeg dela (tj. bispecifično antitelo koje angažuje T ćelije, "BiTE") primenjen je za upotrebu u tretmanu tumorske mase limforetikularnog tkiva i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog sa DLBCL kod pacijenta.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Limfom je kancer limfocita. Postoje dva glavna tipa limfoma: Hodgkin-ov limfom (HL) i ne-Hodgkin-ov limfom (NHL). Ne-Hodgkin-ov limfom (NHL) je najčešći tip limfoma. Iako postoji više od 30 tipova NHL, difuzni B krupnoćelijski limfom (DLBCL) je najčešći tip, koji čini oko 30 procenata svih limfoma. U Sjedinjenim državama, DLBCL pogađa oko 7 od 100,000 ljudi svake godine.

[0003] Difuzni B krupnoćelijski limfom je agresivni limfom, ponekad označen kao limfom visokog ili srednjeg stepena. To znači da limfom raste brzo, i može se brzo raširiti u različite delove tela. Difuzni B krupnoćelijski limfom uglavnom pogađa osobe starije od 50 godina, iako ga mogu dobiti ljudi bilo koje starosti. Nešto je češći kod muškaraca nego kod žena. Oko 2/3 onih koji imaju difuzni B krupnoćelijski limfom imaju široko rasprostranjenu bolest u vreme dijagnoze, koja se širi na različite delove tela. Kod skoro polovine pacijenata, bolest pogađa delove tela van limfnih čvorova (nazvana "ekstranodalna" bolest). Kostna srž je pogođena u oko 10-20% pacijenata. DLBCL je fatalan ukoliko se ne leči.

[0004] Kod DLBCL, abnormalni B-ćelijski limfociti su veći od normalnih, i prestali su da odgovaraju na signale koji obično ograničavaju rast i reprodukciju ćelija. DLBCL se može razviti ili kao transformacija od manje agresivnog oblika limfoma ili kao prva pojava limfoma (nazvana de novo).

[0005] Prvi znak DLBCL je često brzo rastuća, bez bola, masa u limfnom čvoru u vratu, preponi, ili abdomenu. Pacijenti takođe mogu imati groznicu, gubitak težine, noćno znojenje, ili druge simptome. U oko 40 procenata slučajeva, kancer ne počinje u limfnim čvorovima, već se razvija na drugom mestu. Ovo se naziva ekstranodalna bolest. Najčešće ekstranodalno mesto je želudac ili gastrointestinalni trakt, ali se bolest može javiti u bilo kom tkivu. Većina pacijenata (oko 60 procenata) nema dijagnozu DLBCL do napredovanja bolesti (stadijum III ili IV). U preostalih 40 procenata pacijenata, bolest je ograničena na jednu stranu dijafragme (iznad ili ispod dijafragme). Ovo se naziva lokalizovana bolest.

[0006] Tipično, dijagnoza limfoma se generalno radi biopsijom limfnog čvora. Kada je dijagnoza potvrđena, izvode se dodatni testovi da bi se dobilo više informacija o stepenu do kog se bolest proširila u telu. Ovaj proces se naziva određivanje stadijuma. Rezultati ovih testova će pomoći da se odredi majefikasniji tok tretmana.

[0007] Razmatranje postupanja sa pacijentima sa difuznim B krupnoćelijskim limfomom može se pogodno podeliti u 3 grupe: oni koji imaju lokalizovanu bolest, oni koji imaju diseminiranu bolest, i oni pacijenti kod kojih se limfom ponovo javlja nakon inicijalne remisije. Standardni tretman uznapredovale bolest bio je i još uvek jeste hemoterapija zasnovana na CHOP. CHOP se sastoji od četiri hemoterapijska leka – ciklofosfamida (takođe nazvan citoksan/neosar), doksorubicina (takođe nazvan hidroksidaunorubicin) (ili adriamicin), vinkristina (onkovin) i prednizolona. Međutim, iako je CHOP tretman bio i obično je primenjen, objavljeno je da razvoj novih režima tretmana uključujući M-BACOD (metotreksat, bleomicin, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, i deksametazon), MACOP-B (metotreksat sa rezervnom terapijom leukovorinom i doksorubicinom, ciklofosfamid, vinkristin, prednizon, i bleomicin) i ProMACE/CytaBOM (ciklofosfamid, doksorubicin, etopozid citozar, bleomicin, vinkristin, metotreksat prednizon) postižu rezultate koji su izgleda mnogo bolji nego što su uočeni sa CHOP. Izgledalo je da ovi takozvani režimi treće generacije predstavljaju važan napredak u terapiji dok međugrupna studija izvedena u Sjedinjenim državama nije pokazala da nije superiorna u odnosu na CHOP.

[0008] Ipak, CHOP terapija je proširena do kombinacije hemoterapije i imunoterapije, tj. R-CHOP. R-CHOP je kombinacija lekova korišćenih u terapiji agresivnih ne-Hodgkin-ovih limfoma (NHL). Ona dodaje lek rituksimab – monoklonsko antitelo na CD20, standardnoj kombinaciji nazvanoj CHOP.

[0009] Uobičajeno primenjeni R-CHOP režim tretmana je kao što sledi: rituksimab se primenjuje kao infuzija nekoliko časova prvog dana tretmana, dok se lekovi CHOP režima mogu započeti sledećeg dana. Ceo tok se obično ponavlja svake tri nedelje u 6-8 ciklusa. Prva tri leka CHOP režima hemoterapije se obično daju kao injekcije ili infuzije u vene jedan dan, dok se prednizolon uzima kao pilule pet dana. Svaki ciklus se ponavlja svake 3 nedelje u 6-8 ciklusa. CHOP hemoterapija se koristi za mnoge uobičajene tipove agreesivnih ne-Hodgkin-ovih limfoma ukuljučujući difuzni B krupnoćelijski limfom (DLBCL). Danas, R-CHOP se može smatrati standardnim tretmanom prve linije za pacijente sa DLBCL.

[0010] DHAP je sledeća kombinacija hemoterapeutskih agenasa koja se nekada primenjuje kao tretman za DLBCL. DHAP hemoterapeutici uključuju: deksametazon, citarabin, koja se nekad naziva Ara-C i cisplatin, koji sadrži platinu. DHAP takođe može biti kombinovan sa rituksimabom (zaštićeno ime Rituxan®), tj., R-DHAP.

[0011] ICE je sledeća kombinacija hemoterapeutskih agenasa koja se nekada primenjeuje u tretmanu DLBCL i nazvana je po inicijalima korišćenih hemoterapijskih lekova, koji su: ifosfamid, karboplatin, i etopozid. R-ICE takođe uključuje lek monoklonskog antitela rituksimab.

[0012] Međutim, uprkos velikom terapijskom napretku, značajan deo pacijenata će imati relaps ili će ostati refraktorno na inicijalnu hemoterapiju. Shodno tome, postoji potreba za alternativnim i/ili ađuvantnim terapijama za trertman agresivne i brzo rastuće velike tumorske mase izazvane sa DLBCL. Shodno tome, tehnički problem ovog pronalaska je da bude u saglasnosti sa ovom potrebom.

[0013] Wilson, W.H. et al. Leukemia & Lymphoma (2010) 51(S1):1-10 daje pregled novih ciljnih struktura bolesti i rukovođenje pristupima za difuzni B krupnoćelijski limfom.

REZIME PRONALASKA

[0014] Ovaj pronalazak odgovara na ovu potrebu i stoga obezbeđuje kao rešenje tehničkog problema primere izvođenja koji se odnose na sredstva i postupke za upotrebu u tretmanu tumorske mase tkiva limfnog čvora i/ili ekstranodalnog limfoma izazavanog sa difuznim B krupnoćelijskim limfomom (DLBCL) kod pacijenta koji se sastoji u tome da je primenjena kompozicija koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo, kako je definisano u patentnim zahtevima.. Primer CD19xCD3 bispecifičnog (jednolančanog) antitela je blinatumomab (MT103).

[0015] Blinatumomab je na limfom-usmereno, rekombinantno bispecifično jednolančano CD19xCD3 antitelo koje se vezuje za CD19 na površini skoro svih B ćelija i B tumorskih ćelija i istovremeno može angažovati T ćeliju, ćime se inicira T-ćelija da ubije ciljnu B ćeliju ili B tumorsku ćeliju. Stoga je to takozvano BiTE® antitelo (bispecifično antitelo koje angažuje T ćelije). Blinatumomab se sastoji od četiri varijabilna domena imunoglobulina sastavljena u jedan polipeptidni lanac. Dva od varijabilnih domena formiraju vezujuće mesto CD19, antigen an ćelijskoj površini eksprimiran na većini B ćelija i B tumorskih ćelija. Druga dva varijabilna domena formiraju vezujuće mesto za CD3 epsilon CD3 kompleksa na T ćelijama. Blinatumomab je dizajniran da usmeri telesne citotoksične, ili ćelije za uništavanje, T ćelije protiv tumorskih ćelija, i trenutno je u kliničkim studijama.

[0016] Iako WO 2007/068354 pominje da se CD19xCD3 bispecifično antitelo može koristiti za različite B ćelijske ne-Hodgkin-ove limfome, za tretman DLBCL, ovaj dokument ne daje mogućnost bilo kakvog zaključka u odnosu na stvarno postojanje terapeutskog efekta ili bilo kog farmaceutskog efekta koji je direktno i nedvosmisleno u osnovi terapeutske primene CD19xCD3 bispecifičnog antitela za koje se traži zaštita. Ovo je još istinitije kada se prebaci na DLBCL koje je teško lečiti i koji su agresivni.

[0017] Međutim, na njihovo iznenađenje, pronalazači ovog pronalaska pronašli su da je CD19xCD3 bispecifično antitelo korisno u tretmanu tumorske mase limforetikularnog tkiva (ovde takođe označeno i kao tkivo limfnog čvora) i/ili ekstranodalnog limfoma izazavane difuznim B krupnoćelijskim limfomom (DLBCL) kod pacijenta. Zaista, u kliničkim studijama je uočeno da je CD19xCD3 bispecifično antitelo dovelo do izuzetnih rezultata u tretmanu pacijenata koji pate od DLBCL u tome da je kod nekih pacijenata uočeno ogromno smanjenje tumorske mase, već posle samo nekoliko nedelja primene. Treba napomenuti da su pacijenti tretirani sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom bili već tretirani sa jakom kombinacijom različitih hemoterapeutika, bilo sa kombinacijom hemoterapeutika ili sa tom kombinacijom zajedno sa CD20-specifičnim antitelom rituksimab. Međutim, imunoterapija sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom kao jedinim terapeutskim agensom kod DLBCL pacijenata je rezultovala u delimičnoj remisiji ili čak potpunoj remisiji (videti priključene Primere, naročito pacijente 153-001, 135-001 i 109-038).

[0018] Ukupno gledano, izvanredni rezultati uočeni od strane pronalazača ovog pronalaska u njihovim kliničkim studijama nisu se mogli očekivati, jer u terapiji kancera, naročito limfona, ne postoji jedan-za-sve ("magični metak") i, stoga, za svaku kliničku studiju, na taj način, ne postoji razložno očekivanje uspeha, iz kog razloga je stručnjak veoma oprezan i nikada ne bi jednostavno isprobao eksperimentalni lek na humanom pacijentu. Ipak, pronalazači ovog pronalaska sa njihovim temeljnim znanjem i prekliničkim podacima o CD19xCD3 bispecifičnim antitelom preuzeli su rizik i tretirali, manje ili više, tretman-rezistentne DLBCL pacijente i bili su uspešni. Shodno tome, CD19xCD3 bispecifično antitelo može stoga stvoriti put za novi tretman DLBCL.

[0019] Aspekti ovog pronalaska su definisani u priloženim patentnim zahtevima.

[0020] Ukoliko nije drugačije definisano, svi termini tehnike, notacije i drugi naučni termini ili terminologija korišćena ovde imaju uobičajena značenja za stručnjake kojime je ovaj pronalazak namenjen. U nekim slučajevima, termini sa uobičajenim značenjima ovde su definisani u cilju jasnoće i/ili za jednostavniju informaciju, i ne treba shvatiti da uključivanje takvih definicija ovde predstavlja značajnu razliku u odnosu na ono što se generalno podrazumeva u tehnici. Mnoge od tehnika i procedura koje su ovde opisane ili navedene dobro su poznate i uobičajeno korišćene upotrebom konvencionalnih postupaka od strane stručnjaka. Po potrebi, procedure koje uključuju upotrebu komercijalno dostupnih kompleta i reagensa generalno se izvode u skladu sa protokolima i/ili parametrima koje je definisao proizvođač ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0021] Razmatranje generalnih postupaka koji su ovde dati je samo u ilustrativne svrhe. Drugi alternativni postupci i primeri izvođenja biće očigledni stručnjacima nakon razmatranja ovog opisa.

[0022] Grupu predmeta povezanu sa konjukcijom "ili" ne treba tumačiti kao da zahteva međusobno isključivanje u toj grupi, već treba takođe tumačiti kao "i/ili" osim ukoliko izričito nije navedeno drugačije.

[0023] Mora se napomenuti da kao što je ovde korišćeno, oblici jednine uključuju množinu osim ukoliko kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Stoga, na primer, referenca na "reagens" uključuje jedan ili više takvih različitih reagensa i referenca na "postupak" uključuje referencu na ekvivalentne korake i postupke poznate stručnjacima koji mogu modifikovati ili zameniti postupke opisane ovde.

[0024] Ukoliko nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da se termin "najmanje" koji prethodi nizu elemenata odnosi na svaki element u seriji. Stručnjaci će prepoznati, ili će biti sposobni da procene korišćenjem samo rutinskog eksperimentisanja, mnoge ekvivalente specifičnim primerima izvođenja pronalaska koji su ovde opisani. Namera je da takvi ekvivalenti budu obuhvaćeni ovim pronalaskom.

[0025] Kroz ovu specifikaciju i patentne zahteve koji slede, ukoliko kontekst ne zahteva drugačije, reč "sadrži", i njene varijacije, treba shvatiti tako da označava uključivanje navedenog celog broja ili koraka ili grupe celih brojeva ili koraka ali ne isključivanje bilo kog drugog celog broja ili koraka ili grupe celih brojeva ili koraka. Kada se ovde koristi termin "sadrži" može se zameniti sa terminom "koji sadrži" ili nekada kada je ovde korišćen sa terminom "ima".

[0026] Kada je ovde korišćen, termin "koji se sastoji od" isključuje bilo koji element, korak, ili sastojak koji nije naveden u elementu patentnog zahteva. Kada je ovde korišćeno, "koji se suštinski sastoji od" ne isključuje materijale ili korake koji materijalno ne utiču na osnovne i nove karakteristike patentnog zahteva. U svakoj instanci ovde bilo koji od termina "sadži", "koji se suštinski sastoji od" i "koji se sastoji od" mogu se zameniti sa bilo kojim od druga dva termina.

[0027] Kao što je ovde opisano, "poželjan primer izvođenja" označava "poželjan primer izvođenja ovog pronalaska". Slično tome, kao što je ovde opisano, "različiti primeri izvođenja" i "drugi primer izvođenja" označava "različite primere izvođenja ovog pronalaska " i "druge primere izvođenja ovog pronalaska", respektivno.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0028] Očigledno je da je ili sama hemoterapija ili hemoterapija u kombinaciji sa imunoterapijom primenjena u tehnici za tretman DLBCL. Međutim, antitelo kao što je rituksimab (CD20-specifično antitelo) nije uobičajeno primenjeno kao jedino jedinjenje za tretman DLBCL, verovatno zato što je DLBCL agresivni, brzo rastući limfom za koji se ne može očekivati da samo antitelo koje zahteva imune (efektorske) ćelije da bi izazvalo CDC i/ili ADCC bude efikasno u monoterapiji. Shodno tome, obično kombinacija hemoterapeutika je primenjena zajedno sa rituksimabom. Dodatno, uočeno je da rituksimab možda nema željeni terapeutski efekat ukoliko B-ćelije nisu Bcl-2 pozitivne (Armitage (2007), Blood 110(1):29-36). Stoga, rituksimab može pod određenim uslovima imati nešto ograničen terapijski spektrum.

[0029] Dodatno, često DLBCL predstavlja veliku tumorsku masu i može se racionalno pretpostaviti da konvencionalno Ig antitelo nije sposobno da efikasno prodre u veliku tumorsku masu i stoga ne bude sposobno da privuče efektorske ćelije koje bi zatim ubile tumorske ćelije. Ovo je stoga što, rituksimab, na primer, zahteva efektorske ćelije imunog sistema koje možda nisu dostupne u dovoljnoj količini ili dovoljnog kvaliteta, jer su pacijenti često prethodno testirani sa jakim hemoterapeuticima koji takođe štete imunim ćelijama. Stoga, bilo bi poželjno imati dostupno antitelo koje efikasno privlači (angažuje) imune ćelije koje ubijaju tumorske ćelije. Ovaj opis putem CD19xCD3 bispecifičnog (jednolančanog) antitela obezbeđuje takvo antitelo. Zapravo, u kliničkim studijama, pronalazači ovog pronalaska na njihovo iznenađenje uočili su da CD19xCD3 bispecifično (jenodlančano) antitelo kao jedini terapeutski agens uspešno smanjuje tumorsku masu tkiva limfnog čvora i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog sa DLBCL. Zapravo, čak i tumori veličine od 63 x 47 mm ili više smanjeni su i čak potpuno eliminisani. Ovaj izvanredan rezultat nije se mogao očekivati, jer, na primer, rituksimab nije primenjen u tehnici kao jedini terapeutski agens. Umesto toga, primenjen je zajedno sa hemoterapeuticima.

[0030] Pronalazači ovog pronalaska nisu imali samo zadatak da tretiraju agresivni, brzo rastući limfom kod pacijenata, koji su prethodno tretirani sa jakom hemoterapijom ili kombinacijom hemoterapije i imunoterapije (čak i sa snažnim CD20-specifičnim antitelom) i patili su, najmanje delimično, od teškog opterećenja tumorom kada je primenjeno CD19xCD3 bispecifično antitelo kao jedini teraputski agens, već su morali da reše problem ublažavanja, poželjno sprečavanja štetnih efekata koji su prethodno uočeni sa bispecifičnim antitelom. Drugim rečima, pronalazači ovog pronalaska sa jedne strane su morali da uoče razvoj i čak pojavu progresije tumora nakon prethodne (imuno)hemoterapije do hemoterapije kod pacijenata koji pate od DLBCL (pacijenti su prethodno tretirani sa hemoterapijom i hemoimunoterapijom), i sa druge strane morali su da uoče toksičnost koja ograničava dozu.

[0031] Zapravo, kao što je opisano u na primer WO 99/54440, štetni efekti su uočeni u ptrethodnoj studiji izvedenoj sa CD19xCD3 antitelom, blinatumomab (primenjenom u ponovljenim bolus infuzijama na pacijenta sa hroničnom limfocitnom leukemijom izvedenom iz B-ćelija (B-CLL). Specifično, u kliničkoj studiji 7 od 22 pacijenta pokazalo je ranu neurološku/psihijatrijsku reakciju, uključujući, na primer, konfuziju, ataksiju, poremećaj govora, ili dezorijentaciju. Da bi se pokušalo bolje tretiranje ovih neželjenih sporednih efekata, način primene CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela promenjen je u tome da je prebačen sa bolus infuzije na neprekidnu intravensku primenu pomenutog antitela duži vremenski period. Međutim, neurološke/psihijatrijske reakcije i dalje su se pojavljivale tokom te kliničke studije.

[0032] Stoga, za kliničke studije u vezi sa primenom CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela za tretman tumorske mase tkiva limfnog čvora i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog sa DLBCL, pronalazači ovog pronalaska morali su da razviju režim tretmana koji je bio efikasan i koji bi se dobro tolerisao od strane većine pacijenata. U tu svrhu, pronalazači ovog pronalaska primenili su postepenu primenu CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela u tome da je 5/15/60 µg/m<2>/24č primenjeno na pacijente. Stoga, može se smanjiti broj, ublažiti ili čak sprečiti štetni efekti, naročito neurološki/psihijatrijski događaji. Takođe je predviđeno u postepenoj primeni CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela režim tretmana koji koristi dve od doza, kao što su 5/15 µg/m<2>/24č, 5/60 µg/m<2>/24h, ili 15/60 µg/m<2>/24h tokom tretmana pacijenta. Odgovarajuću dozu može izabrati lekar na osnovu efikasnosti, tolerancije i bezbednosti sa minimumom štetnih efekata kod pacijenta.

[0033] Pronalazači su, međutim, takođe predvideli tretman tumorske mase tkiva limfnog čvora i/ili ekstranodalnog limfoma izazvane sa DLBCL da bi se uključila neprekidna primena konstantne doze bez povećavanja do sledeće više doze. Na primer, sadašnji režim tretmana uključuje primenu 5µg/m<2>/24č, 15µg/m<2>/24č, ili 60µg/m<2>/24č ili CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela do zaključenja toka tretmana do 8 nedelja [56 dana] sa dobrom tolerancijom i bez štetnih efekata, i čak duže ukoliko je određeno da je bezbedno i efikasno.

[0034] Postupci ovog pronalaska su okarakterisani primenom deksametazona. Ova primena se dešava pre i izborno tokom primene CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela kod DLBCL pacijenta. Istovremena primena može se desiti jednom ili više uzastopnih dana nakon primene antitela i izborno tokom neprekidnog tretmana sa antitelom.

[0035] Kao što je pokazano u Primerima, pronađeno je da glukokortikoidi ublažavaju i/ili sprečavaju neurološke reakcije tokom postupaka tretmana ovog pronalaska. Postupci ovog pronalaska (i time i dozni režimi ovog pronalaska) su okarakterisani sa primenom deksametazona. Pomenuta primena je poželjno pre prvog tremana sa antitelom, i zatim istovremeno drugog i trećeg dana nakon početka tretmana, i može takođe biti primenjena kasnije tokom tretmana ukoliko se pojavi bilo koji neurološki štetni događaj(i). Ako režim tretmana uključuje povećanje doze prema rasporedu doziranja, opisanom ovde, onda je glukokortikoid primenjen pre povećanja svake doze i istovremeno drugog i trećeg dana nakon svake nove povećane doze, i izborno dodatnih dana da bi se tretirao neurološki štetan događaj.

[0036] Glukokortikoidi (GC) su klasa steroidnih hormona koji se vezuju za glukokortikoidni receptor (GR), koji je prisutan u skoro svakoj ćeliji kičmenjaka, uključujući ljude. Ova jedinjenja su potentni antiinflamatorni agensi, bez obzira na uzrok zapaljenja. Glukokortikoidi suprimiraju, između ostalog, ćelijski posredovani imunitet inhibicijom gena koji kodiraju citokine IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 i IFN-γ.

[0037] Kao što je ovde korišćeno, termin "glukokortikoid" sadrži najmanje kortizon, kortizol, kloprednol, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, deflazakort, fluokortolon, triamcinolon, deksametazon, i betametazon, flustikazonpropionat, triamcinolonacetonid. Deksametazon je poželjan i njegov poželjni dozni opseg je između 6 do 40 mg po dozi.

[0038] Deksametazon ima najveću glukokortikoidnu potenciju od svih uobičajeno korišćenih steroida i takođe ima najduži polu-život (videti tabelu u daljem tekstu). Ali stručnjak može izabrati jedan od ostalih poznatih glukokortikoida, od kojih su neki ovde opisani, i izabrati odgovarajuću efikasnu dozu da se ublaže ili smanje neurološki štetni događaji koji mogu nastati kao rezultat tretmana DLBCL pacijenta sa CD19xCD3 bispecifilnim jednolančanim antitelom.

Agens Približna Relativna anti- Relativno Biološki ekvivalentna inflamatorna mineralokortikoidna polu-život doza (mg) (glukokortikoidna) potencija (potencijal (časovi) potencija za zadržavanje Na+)

Kortizon 25 0.8 0.8 8-12 Hidrokortizon 20 1 1 8-12 Prednizon 5 4 0.8 18-36 Prednizolon 5 4 0.8 18-36 Metilprednizolon 5 5 0.5 18-36 Deksametazon 0.75 25 0 36-54

[0039] Deksametazon takođe poseduje korisni efekat u malignoj bolesti centralnog nervnog sistema (CNS) (npr. CNS limfom ili metastaze u mozgu) – verovatno usled specifične penetracije u CNS. Takođe je poželjno (u odnosu na druge steroide) korišćen za lečenje edema mozga. Iako kortikoidi smanjuju propustljivost kapilara u samom tumoru, nađeno je u životinjskim modelima da deksametazon može delovati drugačije i smanjiti edem preko efekata na sklanjanje većine prtoka od tumora (Molnar, Lapin, & Goothuis, 1995, Neurooncol.1995;25(1):19-28).

[0040] Pronalazači ovog pronalaska sa ciljem daljeg smanjenja i/ili sprečavanja štetnih efekata pronašli su da je (intermitentna) primena deksametazona tokom povećanja doza CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela mogla doprineti daljem ublažavanju i/ili prevenciji neuroloških reakcija. Naročito, deksametazon je primenjen u periodu od tri dana tokom kojih je povećana doza CD19xCD3 bispecifičnog (jednolančanog) antitela. Specifičnije, deksametazon je primenjen na dan 1 u dozi od 24 µg, na dan 2 u dozi od 16 µg i na dan 3 u dozi od 8 µg (videti takođe Primer 8). Iako je poznato da deksametazon smanjuje aktivnost imunih ćelija uključujući T-ćelije (CD4+ i CD8+ T-ćelije), jer je poznati imunosupresiv, i stoga se moglo očekivati da CD19xCD3 bispecifično antitelo neće angažovati potentne (aktivne) T-ćelije, pronalazači ovog pronalaska su uočili suprotno. Zaista, T-ćelije angažovane sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom izgleda da su bile potentne, jer je izvanredno smanjenje tumorske mase uočeno u kliničkim studijama sa DLBCL pacijentima (videti priložene Primere).

[0041] U pogledu uspešnog tretmana tumorske mase kod DLBCL pacijenata u kliničkoj studiji sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom, ovaj pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo za upotrebu u tretmanu tumorske mase tkiva limfnog čvora i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog sa difuznim B ćelijskim limfomom (DLBCL) kod pacijenta koji dodatno sadrži primenu najmanje jednog deksametazona, kako je definisano patentnim zahtevom 1.

[0042] Slično tome, kao alternativa, ovaj pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo za upotrebu u postupku tretiranja tumorske mase tkiva limfnog čvora i/ili ekstranodalnog limfoma izazavanog sa B krupnoćelijskim limfomom (DLBCL) kod pacijenta kome je to potrebno, koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine kompozicije na pacijenta kome je to potrebno koji dalje sadrži primenu deksametazona, kako je definisano patentnim zahtevom 1.

[0043] DLBCL je neoplazija tkiva limfnog čvora, koji se razvija iz B-ćelija. To je klinički, morfološki i genetički homogena grupa malignih proliferacija velikih limfoidnih B ćelija koja čini oko 40% (25,000 slučajeva/godišnje) adultnog ne-Hodgkin-ovog limfoma. Dve prognostički različite podgrupe DLBCL identifikovani su sa različitim profilima ekspresije gena ili karakterističnih za B ćelije normalnog germinativnog centra ili aktiviranih memorijskih B ćelija. Podgrupa slična B-ćelijama germinativnog centra (GC) bila je u korelaciji sa značajno boljom prognozom (5-godišnje preživljavanje: 76%) u poređenju sa podgrupom sličnoj aktiviranim Bćelijama (ABC ili ne-GC) (5-godišnje preživljavanje: 16%) (Alizadeh et al. (2000) Nature 403:503-511, Shipp et al. (2002) Nat Med 8:68-74).

[0044] Prvi znak (simptom) DLBCL je često brzo rastući, bezbolna masa u limfnom čvoru u vratu, preponi, ili abdomenu. Pacijenti takođe mogu imati groznicu, gubitak težine, noćno znojenje, ili druge simptome.

[0045] Kao što je korišćeno ovde, "CD19xCD3 bispecifično antitelo" (uključujući CD19xCD3 bispecifično jednolančano antitelo – nekada su oba termina ovde korišćena naizmenično) označava jedan polipeptidni lanac koji sadrži dva vezujuća domena. Takva CD19xCD3 bispecifična jednolančana antitela su poželjna u kontekstu postupaka/doznog režima ovog pronalaska. Svaki vezujući domen sadrži najmanje jedan varijabilni region iz teškog lanca antitela ("VH ili H region"), gde VH region prvog vezujućeg domena specifično se vezuje za CD3 epsilon molekul, i VH region drugog vezujućeg domena se specifično vezuje za CD19. Dva vezujuća domena su izborno međusobno povezana kratkim polipeptidnim spejserom. Neograničavajući primer za polipeptidni spejser je Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (GG-G-G-S) i njegovi ponovci. Svaki vezujući domen može dodatno sadržati jedan varijabilni region iz lakog lanca antitela ("VL ili L region"), VH region i VL region unutar svakog od prvog i drugog vezujućeg domena koji su međusobno povezani sa polipeptidnim linkerom, na primer tipa koji je opisan i koji je predmet patentnih zahteva EP 623679 B1, ali u svakom slučaju dovoljno dugačak da bi omogućio da se VH region i VL region prvog vezujućeg domena i VH region i VL region drugog vezujućeg domena međusobno upare na takav način da su sposobni da se specifično vezuju za respektivni prvi i drugi vezujući domen. Takva CD19CD3 bispecifična jednolančana antitela su detaljno opisana u WO 99/54440 i WO 2004/106381 i WO2008/119565.

[0046] Termin "vezujući domen" karakteriše u vezi sa ovim pronalaskom sa domenom polipeptida koji se specifično vezuje/interaguje sa datom ciljnom strukturom/antigenom/epitopom. Stoga, vezujući domen je "mesto interakcije sa antigenom". Termin "mesto interakcije sa antigenom" definiše, u skladu sa ovim pronalaskom, motiv polipeptida, koji je sposoban da specifično interaguje sa specifičnim antigenom ili specifičnom grupom antigena, npr. identičnim antigenom kod različitih vrsta. Podrazumeva se da pomenuto vezivanje/interakcija takođe definiše "specifično prepoznavanje". Termin "specifično prepoznaje" znači u skladu sa ovim pronalaskom da je molekul antitela sposoban da specifično interaguje sa i/ili se vezuje za najmanje dva, poželjno najmanje tri, poželjnije najmanje četiri aminokiseline antigena, npr. humanog CD3 antigena kao što je ovde definisano. Takvo vezivanje može biti na primer preko specifičnosti "ključa i brave". Stoga, specifični motivi u aminokiselinskoj sekvenci vezujućeg domena i antigen međusobno se vezuju kao rezultat primarne, sekundarne ili tercijarne strukture kao i rezultat sekundarnih modifikacija pomenute strukture. Specifična interakcija mesta interakcije antigena sa specifičnim antigenom može takođe rezultovati u prostom vezivanju pomenutog mesta sa antigenom. Dodatno, specifična interakcija vezujućeg domena/mesta interakcije antigena sa njegovim specifičnim antigenom može alternativno rezultovati u inicijaciji signala, npr. usled indukcije promene konformacije antigena, oligomerizacije antigena, itd. Poželjan primer vezujućeg domena u skladu sa ovim pronalaskom je antitelo. Vezujući domen može biti monoklonsko ili poliklonsko antitelo ili biti izvedeno iz monoklonskog ili poliklonskog antitela. Termin "antitelo" sadrži derivate ili njegove funkcionalne fragmente koji i dalje zadržavaju specifičnost vezivanja. Tehnike za proizvodnju antitela su dobro poznate u tehnici i opisane, npr.u Harlow and Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 and Harlow and Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. Termin "antitelo" takođe obuhvata imunoglobuline (Ig’s) različitih klasa (tj. IgA, IgG, IgM, IgD i IgE) i potklasa (kao što su IgG1, IgG2 itd.).

[0047] Definicija termina "antitelo" takođe uključuje primere izvođenja kao što su himerna, jednolančana i humanizovana antitela, kao i fragmenti antitela, kao što su, između ostalih, Fab fragmenti. Fragmenti antitela ili derivati dalje sadrže F(ab’)2, Fv, scFv fragmente ili antitela sa jednim domenom, antitela sa jednim varijabilnim domenom ili jedan varijabilni domen imunoglobulina koji sadrži samo jedan varijabilni domen, koji može biti VH ili VL, koji specifično vezuje antigen ili epitop nezavisno od drugih V regiona ili domena; videti, na primer, Harlow and Lane (1988) i (1999), prethodno citirane. Takvi imunoglobulini sa jednim varijabilnim domenom obuhvataju ne samo jedan varijabilni polipetpidni domen izolovanog antitela, već takođe i veće polipeptide koji sadrže jedan ili više monomera polipeptidne sekvence jedog varijabilnog domena antitela. Kao što je ovde korišćeno, CD3 epsilon označava molekul eksprimiran kao deo receptora T ćelije i ima značenje koje mu je tipično dodeljeno u prethodnoj tehnici. Kod ljudi, on obuhvata individualne ili nezavisno kombinovane oblike svih poznatih CD3 podjedinica, na primer CD3 epsilon, CD3 delta, CD3 gama, CD3 zeta, CD3 alfa i CD3 beta. Humani CD3 epsilon je naznačen u GenBank Accession No.NM_000733.

[0048] Humani CD19 protein je naznačen u GenBank Accession No. AAA69966.

[0049] Poželjno, bispecifično antitelo primenjeno u postupcima/doznim režimima ovog pronalaska ima aranžman domena VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3).

[0050] Međutim, takođe je predviđeno da se postupci pronalaska mogu izvesti sa CD19xCD3 bispecifičnim jednolančanim antitelima drugih aranžmana domena, kao što su

VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3),

VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),

VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),

VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),

VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),

VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), ili

VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19).

[0051] Poželjno CD19xCD3 bispecifično antitelo primenjeno u postupcima ovog pronalaska sadži (a) anti-CD3 CDRs teškog lanca prikazane kao CD3 CDR-H1 u SEQ ID NO: 11 (GYTFTRYTMH), CD3 CDR-H2 u SEQ ID NO: 12 (YINPSRGYTNYNQKFKD) i CD3 CDR-H3 u SEQ ID NO: 13 (YYDDHYCLDY); i/ili

(b) anti-CD3 CDRs lakog lanca prikazani kao CD3 CDR-L1 u SEQ ID NO: 14 (RASSSVSYMN), CD3 CDR-L2 u SEQ ID NO: 15 (DTSKVAS) i CD3 CDR-L3 u SEQ ID NO: 16 (QQWSSNPLT); i/ili

(c) anti-CD19 CDRs teškog lanca prikazani kao CD19 CDR-H1 u SEQ ID NO: 17 (GYAFSSYWMN), CD19 CDRH2 u SEQ ID NO: 18 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) i CD19 CDR-H3 u SEQ ID NO: 19 (RETTTVGRYYYAMDY);

i/ili

(d) anti-CD19 CDRs lakog lanca prikazani kao CD19 CDR-L1 u SEQ ID NO: 20 (KASQSVDYDGDSYLN), CD19 CDR-L2 u SEQ ID NO: 21 (DASNLVS) i CD19 CDR-L3 u SEQ ID NO: 22 (QQSTEDPWT).

[0052] Poželjnije je da CD19xCD3 bispecifično jednolančano antitelo primenjeno u postupcima ovog pronalaska sadrži CD3 CDRs teškog i lakog lanca. Još poželjnije, CD19xCD3 bispecifično antitelo primenjeno u postupcima ovog pronalaska sadrži CD3 CDRs teškog i lakog lanca kao i CD19 CDRs teškog i lakog lanca. CDRs dati ovde su u skladu sa sa Kabat sistemom numeracije. Kabat šema numerisanja je široko prihvaćeni standard za numerisanje ostataka u antitelu na konzistentnan način (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991).

[0053] Alternativno, poželjno je da CD19xCD3 bispecifično jednolančano antitelo primenjeno u postupcima ovog pronalaska sadrži

(a) CD19 varijabilni teški lanac prikazan u SEQ ID NO: 3 (nukleotidna sekvenca je prikazana u SEQ ID NO: 4); i/ili

(b) CD19 varijabilni laki lanac prikazan u SEQ ID NO: 5 (nukleotidna sekvenca je prikazana u SEQ ID NO: 6); i/ili

(c) CD3 varijabilni teški lanac prikazan u SEQ ID NO: 7 (nukleotidna sekvenca je prikazana u SEQ ID NO: 8); i/ili

(d) CD3 varijabilni laki lanac prikazan u SEQ ID NO: 9 (nukleotidna sekvenca je prikazana u SEQ ID NO: 10).

Poželjnije, CD19xCD3 bispecifično jednolančano antitelo primenjeno u postupcima ovog pronalaska sadrži CD19 varijabilni teški i laki lanac i/ili CD3 varijabilni teški i laki lanac. Još poželjnije, CD19xCD3 bispecifično jednolančano antitelo primenjeno u postupcima ovog pronalaska sadrži CD19 varijabilni teški i laki lanac kao i CD3 varijabilni teški i laki lanac. U sledećoj alternativi, takođe je poželjno da pomenuto bispecifično jednolančano antitelo sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od

(a) aminokiselinske sekvence kao što je prikazana u SEQ ID NO: 1;

(b) aminokiselinske sekvence kodirane sa sekvencom nukleinske kiseline kao što je prikazano u SEQ ID NO: 2;

(c) aminokiselinska sekvenca kodirana sa sekvencom nukleinske kiseline koja ima najmanje 70%, 80%, 90%, 95% ili 99% identičnosti sa sekvencom nukleinske kiseline (b), gde je pomenuta aminokiselinska sekvenca sposobna da se specifično vezuje za CD3 i CD19; i

(d) aminokiselinska sekvenca kodirana sa sekvencom nukleinske kiseline koja je degenerisana kao rezultat genetičkog koda za nukleotidnu sekvencu iz (b), gde je pomenuta aminokiselinska sekvenca sposobna da specifično vezuje CD3 i CD19.

[0054] Podrazumeva se da je identičnost sekvence određena u odnosu na celu aminokiselinsku sekvencu. Za poravnanje sekvence, na primer, mogu se koristiti programi Gap ili BestFit (Needleman and Wunsch J. Mol. Biol.48 (1970), 443-453; Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489), koji se sadrže u GCG softverskom paketu (Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711 (1991). Rutinski je postupak za stručnjake da odrede i identifikuju aminokiselinsku sekvencu koja ima npr. 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnosti sekvence sa aminokiselinskim sekvencama CD19xCD3 bispecifičnog antitela opisanog ovde (poželjno MT103). Na primer, prema Crick’s Wobble hipotezi, 5’ baza na anti-kodonu nije prostorno ograničena kao druge dve baze, i zbog toga može imati sparivanje sa nestandardnim bazama. Drugim rečima: treća pozicija u tripletu kodona može varirati tako da dva tripleta koji se razlikuju u ovoj trećoj poziciji mogu kodirati isti aminokiselinski ostatak. Pomenuta hipoteza je dobro poznata stručnjaku (videti npr. http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55). Dodatno, rutinski je postupak za stručnjaka da odredi citotoksičnu aktivnost takve aminokiselinske sekvence koja ima npr. 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnosti sekvence sa nukleotidnim ili aminokiselinskim sekvencama CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela opisanog ovde. Citotoksična aktivnost CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela ili konstrukta antitela koje ima npr. 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnosti sekvence sa aminokiselinskim sekvencama CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela može se odrediti postupcima kao što je ilustrovano npr. u WO 99/54440.

[0055] Naročito poželjno, pomenuto CD19xCD3 bispecifično jednolančano antitelo ima aminokiselinsku sekvencu prikazanu u SEQ ID NO: 1.

[0056] Takođe je naročito poželjno CD19xCD3 bispecifično antitelo MT103 opisano u WO 99/54440 kao i ona CD19xCD3 bispecifična antitela opisana u WO 2004/106381 ili WO2008/119565.

[0057] Dodatno naročito poželjno je CD19xCD3 bispecifično antitelo opisano u WO2008/119565. CD3 vezujuća grupa ovog bispecifičnog antitela je spsobna da se veže za humane i ne-humane primate kao što su rezus majmuni i makaki, time dajući unakrsnu specifičnu reaktivnost. Shodno tome, ono se može koristiti i za prekliničke i kliničke studije, što je velika prednost, jer nisu potrebna surogat antitela i rezultati dobijeni u prekliničkim studijama mogu se direktno primeniti i prilagoditi za upotrebu na ljude. Tipično, dijagnoza limfoma, je generalno urađena u uzorku dobijenom od pacijenta za koji se sumnja da razvija i/ili ima limfom, naročito DLBCL.

[0058] U skladu sa ovim pronalaskom pod terminom "uzorak" označen je biološki uzorak dobijen od humanog pacijenta koji sadrži polinukleotide ili polipeptide ili njihove delove. Biološki uzorci uključuju telesne tečnosti (kao što je krv, serum, plazma, urin, pljuvačka, sinovijalna tečnost i spinalna tečnost) i izvora tkiva nađenih sa malignim CD19 pozitivnim limfocitima. Postupci za dobijanje biopsija tkiva i telesnih tečnosti od pacijenata su dobro poznati u tehnici. Generalno, biloški uzorak koji uključuje mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMCs), naročito B ćelije i T ćelije je poželjan kao izvor.

[0059] Uzorak koji uključuje mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMCs), naročito B ćelije i T ćelije, poželjno je uzet iz periferne krvi humanog pacijenta. Drugi poželjni uzorci su cela krv, serum, plazma ili sinovijalna tečnost, pri čemu su plazma ili serum najpoželjniji.

[0060] Sledeći poželjan uzorak dobijen od pacijenta je biopsija limfnog čvora. Biopsija limfnog čvora je, na primer, dobijena sa ekscizionom biopsijom abnormalnog limfnog čvora ili velika inciziona biopsija organa koji je uključen. U nekim slučajevima, biopsije iglom koja seče mogu obezbediti adekvatno tkivo za dijagnozu. Dodatno, može se izvesti adekvatna biopsija kostne srži. Dijagnoza može biti dopunjena sa profilom genske ekspresije. Poželjnije, dijagnoza je poželjno načinjena od strane hematologa sa iskustvom u dijagnozi limfoma, naročito DLBCL sa, poželjno primenom WHO klasifikacijom limfoidne neoplazme (videti Tabelu 1 na strani 30 objave Armitage in Blood (2007), Vol. 110 (1):29-36). Nekada je takođe poželjno izvesti imunohistohemiju i po prilici primeniti citogenetiku ili fluorescentnu in situ hibridizaciju (FISH) da bi se razjasnila inicijalna dijagnoza.

[0061] Uzimajući ovo u obzir, poželjni primer izvođenja ovog pronalaska je da se DLCBL dijagnostifikuje u skladu sa prethodno opisanim simptomima i/ili primenom prethodno opisanih načina i postupaka kao što su biopsija limfnog čvora, imunohistohemija, citogenetika, genski profil i/ili FISH.

[0062] Kada je napravljena dijagnoza i, poželjno potvrđena, dodatni testovi kao ponovno određivanje stadijuma sa re-biopsijom od strane sledećeg hematopatologa i/ili dodatne studije vizuelizacije uključujući kompjutersku tomografiju, ultrazvučnu vizuelizaciju, i/ili PET sken grudi, abdomena i/ili karlice, izvedene su da bi se dobilo više informacija o stepenu do kojeg se bolest proširila u telu. Ovaj proces se naziva određivanje stadijuma. Rezultati ovih testova pomoći će da se odredi najefikasniji tok tretmana.

[0063] Dostupan je određen broj testova za određivanje stadijuma da bi se pomoglo u određivanju koja područja tela su pogođena folikularnim limfomom. Testovi koji se mogu uraditi uključuju: CT sken, testovi krvi, biopsija kostne srži i/ili PET sken.

[0064] Određivanje stadijuma uključuje podelu pacijenata u grupe (stadijume) na osnovu toga koliko je limfnog sistema uključeno u vreme dijagnoze. Određivanje stadijuma pomaže da se odredi prognoza za osobu i opcije tretmana.

Stadijumi limfoma mogu se definisati kao što sledi:

Stadijum I – Samo jedan region limfnog čvora je uključen, ili je uključena samo jedna limfna struktura.

Stadijum II – Dva ili više regiona limfnog čvora ili struktura limfnog čvora na istoj strani dijafragme je uključeno.

Stadijum III – Regioni limfnog čvora ili strukture na obe strane dijafragme su uključene.

Stadijum IV - Uključeno je više organa ili tkiva osim regiona ili struktura limfnih čvorova, kao što je jetra, pluća, ili kostna srž.

Kada je dodeljen stadijum, on takođe uključuje slovo, A ili B, da bi se označilo da li su prisutni groznica, gubitak težine ili noćno znojenje. "A" označava da ovi simptomi nisu prisutni; "B" označava da jesu. Na primer, osoba sa stadijumom 1 B bolesti ima dokazan kancer u jednom regionu limfnog čvora i ima "B" simptome (groznica, gubitak težine ili noćno znojenje).

[0065] U ovom pronalasku, DLBCL je poželjno određen stadijum u skladu sa kriterijumom datim u Cheson et al. (2007), J. Clin. Oncol.25(5):579-586.

[0066] Kada je ovde korišćeno "kompozicija koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo" poželjno obuhvata farmaceutsku kompoziciju. Stoga, CD19xCD3 bispecifično antitelo je poželjno u obliku medikamenta. Shodno tome, termin "farmaceutska kompozicija" i "medikament" kad je ovde korišćen mogu se međusobno zameniti.

[0067] U ovoj specifikaciji termin "farmaceutik" treba da ima svoje najšire značenje i uključuje jedinjenje(jedinjenja) korišćena u tretmanu DLBCL kod pacijenta. Poželjno jedinjenje korišćeno u tretmanu DLCBL je CD19xCD3 bispecifično antitelo. Shodno tome, farmaceutska kompozicija poželjno sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo i, izborno, farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0068] Farmaceutski prihvatljiv nosači uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne praškove za ex tempore preparat sterilnog injektabilnog rastvora ili disperzije. Upotreba takvog medijuma i agenasa za farmaceutski aktivne supstance je poznata u tehnici. Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni medijum ili agens nekompatibilan sa aktivnim jedinjenjem, predviđena je njihova upotreba u farmaceutskim kompozicijama ovog opisa. Odgovarajuća fluidnost se može održati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija, i upotrebom površinski aktivnih sredstava.

[0069] Farmaceutske kompozicije koje sadrže antitela mogu takođe sadržati farmaceutski prihvatljive antitoksidanse na primer (1) antioksidanse rastvorljive u vodi, kao što je askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfite, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidanti rastvorljivi u ulju, kao što je askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol, i slično; i (3) agensi koji heliraju metale, kao što je limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično. Farmaceutske kompozicije korišćene u ovom pronalasku mogu takođe sadržati izotonične agense, kao što su šećeri, polialkoholi kao što je manitol, sorbitol, glicerol ili natrijum hlorid u kompozicijama.

[0070] Farmaceutski prihvatljivi razblaživači uključuju slani rastvor i vodene rastvore pufera. Farmaceutske kompozcije koje sadrže antitela mogu takođe sadržati jedan ili više ađuvanasa pogodne za izabrani način primene, kao što su konzervansi, ovlaživači, emulzifikatori, sredstva za disperziju, konzervansi ili puferi, koji mogu poboljšati trajanje ili efikasnost farmaceutske kompozicije. Jedinjenja iz ovog opisa mogu na primer biti pomešana sa laktozom, saharozom, praškovima (npr., skrobni prašak), estrima celuloze i alkanskih kiselina, stearinskom kiselinom, talkom, magnezijum stearatom, magnezijum oksidom, natrijumovim i kalcijumovim solima fosforne i sumporne kiseline, akacijom, želatinom, natrijum alginatom, polivinilpirolidonom, i/ili polivinil alkoholom. Drugi primeri ađuvansa su QS21, GM-CSF, SRL-172, histamin dihidrohlorid, timokartin, Tio-TEPA, kompozicije monofosforil-lipida A/mikobakterija, stipsa, nekompletni Freund-ov ađuvans, montanid ISA, ribi ađuvant sistem, TiterMax ađuvans, sinteks ađuvans formulacije, imunostimulišući kompleksi (ISCOMs), gerbu ađuvant, CpG oligodezoksinukleotidi, lipopolisaharid, i poliinozinska:policitidilna kiselina.

[0071] (Farmaceutska) kompozicija koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo je, na primer, opisana u WO 2007/068354.

[0072] Prevencija prisustva mikroorganizama može se osigurati i procedurama sterilizacije i uključivanjem različitih antibakterijskih i antigljivičnih agenasa, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola, sorbinska kiselina, i slično. Dodatno, produžena apsorpcija injektabilnog farmaceutskog oblika može se postići uključivanjem agensa koji odlažu apsorpciju, kao što je aluminijum monostearat i želatin. Farmaceutske kompozicije koje sadrže antitela koja sadrže jedinjenje ovog pronalaska mogu takođe uključivati njihovu pogodnu so. Bilo koja pogodna so, kao što je so zemnoalkalnih metala u bilo kom pogodnom obliku (npr., puferska so), može se koristiti za stabilizaciju jedinjenja ovog opisa. Pogodne soli tipično uključuju natrijum hlorid, natrijum sukcinat, natrijum sulfat, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, magnezijum sulfat, i kalcijum hlorid. U jednom primeru izvođenja, so aluminijuma je korišćena da stabilizuje jedinjenje iz ovog opisa u farmaceutskoj kompoziciji iz ovog opisa, pri čemu so aluminijuma takođe može služiti kao ađuvans kada je takva kompozcija primenjena na pacijenta. Farmaceutske kompozicije koje sadrže antitela mogu biti u različitim pogodnim oblicima. Takvi oblici uključuju, na primer, tečnost, polučvrste i čvrste dozne oblike, kao što su tečni rastvori (npr., injektabilni i infuzioni rastvori), disperzije ili suspenzije, emulzije, mikroemulzije, gelove, kreme, granule, praškove, tablete, pilule, praškove, lipozome, dendrimere i druge nanočestice (videti na primer Baek et al., Methods Enzymol. 362, 240-9 (2003), Nigavekar et al., Pharm Res. 21(3), 476-83 (2004), mikročestice, i supozitorije.

[0073] "Farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so koja zadržava željenu biološku aktivnost ishodnog jedinjenja i ne daje nikakve neželjene toksikološke efekte (videti npr., Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)). Primeri takvih soli uključuju kisele adicione soli i bazne adicione soli. Kisele adicione soli uključuju one izvedene iz netoksičnih neorganskih kiselina, kao što je hlorovodonična, azotna, fosforna, sumporna, bromovodonična, jodovodonična, fosforasta kiselina i slično, kao i od netoksičnih organskih kiselina, kao što su alifatične mono- i dikarbonske kiseline, fenil-supstituisane alkanske kiseline, hidroksi alkanske kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfo kiseline i slično. Bazne adicione soli uključuju one izvedene iz zemnoalkalnih metala, kao što je natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum i slično, kao i od netoksičnih organskih amina, kao što su N,N’-dibenziletilendiamin, N-metilglukamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, prokain i slično.

[0074] Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju bilo koji i sve pogodne rastvarače, disperzione medijume, oblagače, antibakterijske i antigljivične agense, izotonične agense, antioksidanse i agense za odloženu apsorpciju, i slično koji su fiziološki kompatibilni sa jedinjenjem iz ovog opisa. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji se mogu upotrebiti u farmaceutskim kompozicijama ovog opisa uključuju vodu, slani rastvor, fosfatno puferovani slani rastvor, etanol, dekstrozu, poliole (kao što je glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, i slično), i njihove pogodne smeše, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje, kukuruzno ulje, ulje kikirikija, ulje iz semena pamuka, i ulje susama, koloidni rastvori karboksimetil celuloze, tragant guma i injektabilni organski estri, kao što je etil oleat, i/ili različiti puferi. Drugi nosači su doboro poznati u farmaceutskoj tehnici.

[0075] Predviđeno je da se farmaceutska kompozicija ovog opisa upotrebljava u koterapijskim pristupima, tj. u ko-primeni sa drugim medikamentima ili lekovima, na primer, drugim medikamentima za tretiranje CD19 pozitivnih limfocita kod pacijenta i/ili bilo koji drugi terapeutski agens koji može biti koristan u kontekstu postupaka ovog pronalaska. Primer koprimenjenog medikamenta ili leka je hemoterapeutik kao što je deksametazon. Međutim, kao što je ovde pomenuto, iako je deksametazon takođe poznat kao hemoterapeutik, poželjno je korišćen u kontekstu ovog pronalaska kao jedinjenje koje pomaže u ublažavanju i/ili izbegavanju/prevenciji štetnih efekata kao što su, naročito, neurološki efekti kao što je opisano ovde na drugim mestima.

[0076] Primena "u kombinaciji sa" jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuje simultanu (istovremenu) i uzastopnu primenu bilo kojim redom.

[0077] "Tretman" je ovde definisan kao aplikacija ili primena CD19xCD3 bispecifičnog antitela na pacijenta, ili aplikacija ili primena CD19xCD3 bispecifičnog antitela na izolovano tkivo ili ćelijsku liniju pacijenta, gde pacijent ima DLBCL ili je u riziku od razvoja DLBCL, simptoma DLBCL, ili predispoziciju za DLBCL, gde je svrha lečiti, izlečiti, ublažiti, olakšati, izmeniti, popraviti, ublažiti, poboljšati ili uticati na DLBCL, simptome DLBCL, ili predispoziciju za DLBCL. Pod "tretmanom" se takođe podrazumeva aplikacija ili primena farmaceutske kompozicije koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo na pacijenta, ili aplikaciju ili primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo, na izolovano tkivo ili ćelijsku liniju pacijenta, koji ima bolest, simptom bolesti, ili predispoziciju za bolest, gde je svrha lečiti, izlečiti, ublažiti, olakšati, izmeniti, popraviti, ublažiti, poboljšati ili uticati na bolest, simptome bolesti, ili predispoziciju za bolest. Farmaceutska kompozicija koja je primenjena u ovom pronalasku poželjno sadrži "terapeutski efikasnu količinu" CD19xCD3 bispecifičnog antitela.

[0078] "Terapeutski efikasna količina," ili "efikasna količina," kompozicije u odnosu na DLBCL naizmenično se odnosi na, u jednom primeru izvođenja, količinu kompozicije koja odlaže, smanjuje, ublažava, olakšava, stabilizuje, sprečava i/ili preokreće jedan ili više simptoma (npr., klinički simptom, biohemijski simptom, itd.) koji su povezani sa DLBCL u poređenju sa tim kada kompozicija nije prisutna. Ovo uključuje korišćenje neophodnih doza i vremenskih perioda, da bi se postigao željeni terapeutski rezultat. Termin "odlaganje" simptoma odnosi se na povećanje vremenskog perioda između izlaganja CD19xCD3 bispecifičnom antitelu i pojave jednog ili više simptoma kao što su ovde opisani. Termin "eliminisanje" simptoma odnosi se na 40, 50, 60, 70, 80, 90 ili čak 100% smanjenje jednog ili više simptoma kao što je ovde opisano. Terapeutski efikasna količina takođe uključuje onu u kojoj su toksični ili štetni efekti kompozicije nadjačani terapeutski korisnim efektima.

[0079] "Profilaktički efikasna količina" odnosi se na količinu koja je efikasna, u neophodnim dozama i vremenskim periodima, da bi se postigao željeni profilaktički efekat, jer je profilaktička doza korišćena kod subjekata pre ili u ranijem stadijumu bolesti, profilaktički efikasna količina može biti manja od terapeutski efikasne količine. Specifične doze se mogu lako odrediti kliničkim studijama i zavise, na primer, od načina primene, stanja bolesti, starosti, pola, i težine pojedinca (npr. miligrami leka po kg telesne težine). Profilaksa se može, na primer, postići primenom CD19xCD3 bispecifičnog antitela kao što je ovde opisano kada je primenjeno na pacijenta pre terapije stem ćelijama, poželjno terapije autolognim stem ćelijama, da bi se eliminisale (istrošile) maligne ćelije koje eksprimiraju CD19. Doze su dalje razmatrane u tekstu koji sledi.

[0080] Tačna doza će zavisiti od svrhe tretmana, i moći će da se proceniti od strane stručnjaka korišćenjem poznatih tehnika. Kao što je poznato u tehnici i opisano prethodno, može biti neophodno podešavanje za starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, uhranjenost, interakciju lekova i težinu stanja, i moći će da se proceni rutinskim eksperimentisanjem od strane stručnjaka. Terapeutski efekat respektivnih postupaka ili koraka postupaka ovog pronalaska je dodatno detektabilan sa svim ustanovljenim postupcima i pristupima koji će naznačiti terapeutski efekat. Na primer, predviđeno je da je terapeutski efekat detektovan hirurškom resekcijom ili biopsijom pogođenog tkiva/organa koji je naknadno analiziran imunohistohemijskim (IHC) ili uporedivim imunološkim tehnikama. Alternativno je takođe predviđeno da su detektovani tumor markeri u serumu pacijenta (ukoliko su prisutni) da bi se dijagnostifikovalo da li je terapeutski pristup već efikasan ili ne. Dodatno ili alternativno takođe je moguće proceniti opšti izgled respektivnog pacijenta (fitnes, zdravstveno stanje, smanjenje bolesti posredovane tumorom itd.) što će takođe pomoći stručnjaku da proceni da li već postoji terapeutski efekat. Stručnjci su svesni brojnih drugih načina koji će im omogućiti da uoče terapeutski efekat jedinjenja iz ovog opisa.

[0081] Pod "tearpeutski ili profilaktički efikasna doza" ili "terapeutski ili profilaktički efikasna količina" takođe se smatra količina CD19xCD3 bispecifičnog antitela koja, kada se primenjuje donosi pozitivan terapeutski odgovor u odnosu na tretman pacijenta sa DLBCL ili pre-maligno stanje povezano sa CD19-eksprimirajućim ćelijama. Pogodne doze su detaljnije opisane ovde na drugim mestima. Stoga, generalno je poželjno da kompozicija koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo donosi pozitivan terapijski odgovor u odnosu na tretman pacijenta sa DLBCL ili premalignim stanjem povezanim sa CD19-eksprimirajućim ćelijama.

[0082] Pod "pozitivnim terapeutskim odgovorom" u odnosu na DLBCL ili pre-maligno stanje sa njim povezano smatra se poboljšanje u DLBCL ili premalignom stanju sa njim povezanim u vezi sa terapeutskom aktivnošću CD19xCD3 bispecifičnog antitela, i/ili poboljšanja u simptomima povezanim sa DLBCL ili sa njim povezanim pre-malignim stanjem. Odnosno, može se uočiti antiproliferativni efekat, prevencija daljeg rasta tumora, smanjenje veličine tumora, smanjenje broja ćelija kancera, i/ili smanjenje jednog ili više simptoma povezanih sa CD19-eksprimirajućim ćelijama. Stoga, na primer, pozitivni terapeutski odgovor bi se odnosio na jedno ili više sledećih poboljšanja kod bolesti: (1) smanjenje veličine tumora; (2) smanjenje u broju kanceroznih (tj., neoplastičnih) ćelija; (3) povećanje smrtnosti neoplastičnih ćelija; (4) inhibicija preživljavanja neoplastičnih ćelija; (4) inhibicija (tj., usporavanje do određenog stepena, poželjno zaustavljanje) rasta tumora; (5) inhbicija (tj., usporavanje do određenog stepena, poželjno zaustavljanje) infiltracije ćelija kancera u periferne organe; (6) inhibicija (usporavanje do određenog stepena, poželjno zaustavljanje) metastaze tumora; (7) prevencija daljeg rasta tumora; (8) povećana stopa preživljavanja tumora; i (9) do određenog stepena olakšanje jednog ili više simptoma povezanih sa DLBCL.

[0083] Pozitivni terapeutski odgovori u bilo kom datom malignitetu mogu se odrediti standardizovanim kriterijumom odgovora specifičnim za taj malignitet. Odgovor tumora može se proceniti u odnosu na promene morfologije tumora (tj., ukupnog opterećenja tumorom, veličine tumora, i slično) korišćenjem tehnika skrininga kao što je vizuelizacija magnetnom rezonanacom (MRI) skeniranje, vizuelizacija rentgenskom radiografijom, kompjuterizovano tomografsko (CT) skeniranje, scintigrafija skeleta, endoskopija, i uzorci iz biopsije tumora uključujući aspiraciju kostne srži (BMA) i brojanje tumorskih ćelija u cirkulaciji. Kao dodatak ovim pozitivnim terapeutskim odgovorima, pacijent pod terapijom sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom može iskusiti korisni efekat poboljšanja simptoma povezanih sa bolešću. Stoga za DLBCL, pacijent može iskusiti smanjenje u takozvanim B simptomima kao što je ovde opisano, kao što su noćno znojenje, groznica, gubitak težine, i/ili koprivnjača.

[0084] Poboljšanje u bolesti se može okarakterisati kao kompletan odgovor. Pod "kompletnim odgovorom" smatra se izostanak klinički detektabilne bolesti sa normalizacijom bilo koje prethodno abnoramlne studije vizuelizacije kao što su radiografske studije. Takav odgovor poželjno traje 4 do 8 nedelja, nekada 6 do 8 nedelja ili više od 8, 10, 12, 14, 16, 18 ili 20 nedelja ili duže, nakon tretmana prema pronalasku. Alternativno, poboljšanje bolesti se može okarakterisati kao delimični odgovor. Pod "delimičnim odgovorom" smatra se najmanje 50% smanjenje u ukupnom opterećenju tumorom koje se može meriti (tj., broj malignih ćelija prisutnih kod pacijenta, ili merena tumorska masa) u odsustvu novih lezija i koja traje 4 do 8 nedelja ili više od 8, 10, 12, 14, 16, 18 ili 20 nedelja ili duže. "Kompletni odgovor", međutim, ne mora obavezno značiti da je DLBCL izlečen, jer pacijent može imati relaps. Međutim, ukoliko je tako, pacijent može biti ponovo tretiran sa kompozicijom koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo kao što je ovde opisano. Detaljne definicije remisije i odgovora za NHL pacijente se koriste prema Cheson et al., 1999, J. Clin. Oncol. Apr;17(4):1244.

[0085] U nekim primerima izvođenja, pacijent je prethodno tretiran, pogodno sa hemoterapijom kao što je CHOP ili DHAP, eksperimentalnom hemoterapijom i/ili hemoimunoterapijom kao što je R-CHOP, R-DHAP, R-ICE, R-VIPE, R-Treo/Flud ili je pod terapijom autolognim stem ćelijama (SCT). Pod "prethodno tretiranim" ili "prethodnim tretmanom" smatra se da je pacijent primio jednu ili više drugih DLBCL terapija (tj., tretiran sa najmanje jednom od drugih DLBCL terapija) pre primanja kompozicije koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo. "Prethodno tretirani" ili "prethodni tretman" uključuje pacijente koji su tretirani sa najmanje jednom od drugih DLBCL terapija u toku 2 godine, unutar 18 meseci, unutar 1 godine, unutar 6 meseci, unutar 2 meseca, unutar 6 nedelja, unutar 1 meseca, unutar 4 nedelje, unutar 3 nedelje, unutar 2 nedelje, unutar 1 nedelje, unutar 6 dana, unutar 5 dana, unutar 4 dana, unutar 3 dana, unutar 2 dana, ili čak unutar 1 dana pre početka tretmana sa kompozicijom koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo. Nije neophodno da je pacijent imao odgovor na prethodni tretman sa prethodnim DLBCL. Stoga, pacijent koji prima kompoziciju koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo mogao je imati odgovor, ili nije imao odgovor (tj. DLBCL je bio refraktoran), na prethodni tretman sa prethodnom DLBCL terapijom, ili na jednu ili više prethodnih DLBCL terapija gde je prethodni tretman sadržao višestruke DLBCL terapije.

[0086] Dodatno, u drugim primerima izvođenja pacijent je tretiran prema načinima i postupcima ovog pronalaska pre nego što je podvrgnut SCT.

[0087] U nekim primerima izvođenja, pacijent je refraktoran na tretman hemoterapijom ili tretman eksperimentalnom hemoterapijom i/ili je u relapsu nakon tretmana sa hemoterapijom ili tretmanom eksprimentalnom hemoterapijom.

[0088] U nekim od prethodnih primera izvođenja, pacijent je rezistentan na standardne emoterapeutske ili eksperimentalne hemoterapeutske tretmane.

[0089] "Pacijent" je humani pojedinac (ili subjekat) koji će biti ili je tretiran sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom. U skladu sa ovim pronalaskom, sumnja se/pretpostavlja da pacijent sadrži ili već sadrži maligne CD19 pozitivne limfocite (naročito B ćelije). U poslednjem slučaju, pomenuti pacijent je već dijagnostifikovan (poželjno, kao što je ovde prethodno opisano) da sadrži takve ćelije i, stoga, DLBCL. Ovi maligni CD19 pozitivni limfociti (naročito B ćelije) su prisutne kod pacijenta koji razvija i/ili pati od DLBCL. U skladu sa ovim pronalaskom pacijent stoga ima potrebu za tretmanom malignih CD19 pozitivnih limfocita.

[0090] "Maligni" opisuje limfocite (naročito B ćelije) koje doprinose progresivnom pogoršanju bolesti, naročito DLBCL. Termin je najpoznatiji kao opis kancera, ovde DLCBL. Maligni CD19 pozitivni limfociti (naročito B ćelije) nisu samoograničavajuće u svom rastu, sposobne su da vrše invaziju susednih tkiva, i mogu biti sposobne da se šire do udaljenih tkiva (metastaziranje). Kada je ovde korišćeno maligno je sinonim sa kancerogenim.

[0091] Međutim, kako "normalni" (ne-maligni) limfociti (naročito B ćelije) takođe eksprimiraju CD19, očekuje se da CD19xCD3 bispecifično antitelo takođe vezuje ove normalne limfocite (naročito B ćelije) i nakon regrutovanja citotoksičnih T ćelija (usled druge specifičnosti bispecifičnog CD19xCD13 antitela) iscrpljuje ove normalne B ćelije. Ipak, očekuje se da će se populacija ovih normalnih B ćelija rekonstituisati u odsustvu CD19xCD3 bispecifičnog antitela. Uočeno je od strane Leandro i saradnika da nakon njihovog iscrpljivanja sa anti-CD20 antitelom, B ćelije su rekonstituisane kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (Arthritis Rheum. 2006 Feb;54(2):613-20). Kako je CD20, slično CD19 je eksprimiran na skoro svim B ćelijama, može se očekivati da se B ćelije nakon iscrpljivanja sa bispecifičnim CD19xCD3 antitelom takođe rekonstituišu.

[0092] Termin "primena" u svim svojim gramatičkim oblicima označava primenu CD19xCD3 bispecifičnog antitela (u obliku farmaceutske kompozicije) bilo kao jedinog terapeutskog agensa ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom. Shodno tome, u kontekstu ovog pronalaska "primena CD19xCD3 bispecifičnog antitela" ili "primena CD19xCD3 bispecifičnog antitela" ili bilo koji drugi njihov gramatički oblik znači da je CD19xCD3 antitelo u obliku kompozicije, poželjno farmaceutske kompozicije, izborno sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač. Shodno tome, podrazumeva se da je kompozicija, poželjno farmaceutska kompozicija, koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo primenjena na humanog pacijenta. Kada je primenjena na pacijenta, poželjno je terapeutski efikasna doza kompozicije koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo je primenjena na pacijenta. Shodno tome, kompozicija ovog opisa poželjno uključuje "terapeutski efikasnu količinu" ili " profilaktički efikasnu količinu" CD19xCD3 bispecifičnog antitela.

[0093] Slično tome, takođe je poželjno da kompozicija koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo ima anti-tumorsku aktivnost. Pod "anti-tumorskom aktivnošću" smatra se smanjenje stope proliferacije ili akumulacije malignih CD19-eksprimirajućih ćelija, i stoga opadanje stope rasta postojećeg tumora ili kod tumora koji se javlja tokom terapije, i/ili uništavanja neoplastičnih (tumorskih) ćelija ili novoformiranih neoplastičnih ćelija, i stoga smanjenja u ukupnoj veličini tumora tokom terapije. Terapija sa najmanje jednim CD19xCD3 bispecifičnim antitelom izaziva fiziološki odgovor koji je koristan u pogledu tretmana bolesnih stanja.

[0094] "Tumor", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na sav ćelijski rast i proliferaciju malignih CD19-eksprimirajućih B ćelija, i svih pre-kanceroznih i kanceroznih B-ćelija i tkiva koji vode do DLBCL. Tumor vodi do tumorske mase, naročito do tumorske mase tkiva limfnog čvora i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog sa DLBCL. "Neoplastično," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na bilo koji oblik disregulisanog ili neregulisanog rasta ćelija koje rezultuje u abnormalnom rastu tkiva. Stoga, "neoplastične ćelije" uključuju maligne B-ćelije koje imaju disregulisan ili neregulisan rast ćelija.

[0095] Terminom "kancer" i "kancerozni" odnosi se ili opisuje fiziološko stanje kod pacijenta koje je tipično okarakterisano neregulisanim rastom ćelija. U kontekstu ovog pronalaska kancer je DLBCL.

[0096] Tumorska masa tkiva limfnog čvora i/ili ekstranodalnog limfoma izazavana sa DLBCL je poželjno okarakterisana sa tumorima koji su veći od 10 x 10 mm, poželjnije 15 x 15 mm i još poželjnije veći 20 x 20 mm ili još veći. Slično tome, ukoliko je određeno u tri dimenzije, tumorska masa tkiva limfnog čvora i/ili ekstranodalnog limfoma izazavnog sa DLBCL je poželjno okarakterisana sa tumorima koji su veći od 10 x 10 x 10 mm, poželjnije 15 x 15 x 15 mm i još poželjnije veći od 20 x 20 x 20 mm ili još veći.

[0097] Tkivo limfnog čvora poželjno uključuje limfne čvorove (uključujući regione limfnog čvora i/ili limfne strukture) i slezinu. Regioni limfnog čvora mogu se definisati kao oblast limfnih čvorova i okolno tkivo. Primeri uključuju cervikalne čvorove u vratu, aksilarne čvorove u pazuhu, ingvinalne čvorove u preponi, i/ili medijastinalne čvorove u grudima. Limfne strukture se mogu definisati kao organi ili strukture kojii su deo limfnog sistema, kao što su limfni čvorovi, slezina, i žlezda timus. Shodno tome, u nekim od prethodnih primera izvođenja, pacijent ima, između ostalog, najmanje jedan, dva, tri, četiri, pet ili više uvećanih limfnih čvorova.

[098] "Ekstranodalni limfom": limfomi se mogu smatrati ekstranodalnim kada, nakon rutinskih procedura određivanja stadijuma, ili ne postoji ili postoji samo ’minorna’ nodalna uključenost zajedno sa klinički ’ dominantnom’ ekstranodalnom komponentom, na koju često treba usmeriti primarni tretman. Poželjno ekstranodalni limfom uključuje centralni nervni sistem (CNS), kožno tkivo, dojku, pluća, jetru, gastrointestinalni trakt, urogenitalni trakt, očno tkivo, kostnu srž i/ili kosti.

[099] Primena farmaceutske kompozicije date ovde je poželjno intravenska primena. Može biti (neprekidno) primenjena. Neprekidna primena odnosi se na primenu koja je suštinski bez prekida. "Suštinski bez prekida" uključuje neprekidnu primenu obično bez neprekidnog protoka ili prostornog proširenja.

[0100] U poželjnom primeru izvođenja, prva doza (farmaceutske) kompozicije primenjena je u prvom vremenskom periodu i uzastopno je primenjena druga doza kompozicije u drugom vremenskom periodu, pri čemu druga doza prevazilazi prvu dozu.

[0101] Termin "prevazilazi" označava da je drugi period vremena najmanje jedan dan duži od prvog vremenskog perioda.

[0102] Podrazumeva se da su ovde data doza ili raspon dana ilustrovani sa inkrementom od jedan, dva, tri, četiri ili pet. Ovi rasponi, međutim, u slučaju inkremenata koji su veći od jedan takođe obuhvataju manje inkremente, na primer one date inkrementima od jedan (10 do 30 uključuje na primer 10, 11, 12, 13, 13 itd. do 30), ili još manjih inkremenata, na primer vrednosti posle decimalne tačke.

[0103] U drugom poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, predviđeno je da je prvi vremenski period najmanje 3 dana, pri čemu još duži vremenski periodi od na primer 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 dana nisu isključeni. "Duži" time nije ograničen na (jedan) ceo dan kao najmanju jedinicu vremena, tj. 1⁄2 dana, ili celi sati su takođe mogući. Međutim, poželjno je da je najmanja jedinica vremena jedan ceo dan.

[0104] Shodno tome, pomenuti prvi period vremena isključuje 3 dana. Poželjnije, predviđeno je da je pomenuti prvi period između 3 dana i 10 dana, pri čemu je 7 dana naročito poželjno.

[0105] Kao što je ovde korišćeno, vremenski interval koji je definisan kao "X do Y" jednak je vremenskom intervalu koji je definisan kao "između X i Y". Oba vremenska intervala specifično uključuju gornju granicu i takođe donju granicu. To znači da na primer vremenski interval "3 do 10 dana" ili između "3 do 10 dana" uključuje vremenski period od jednog, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam i/ili osam dana.

[0106] Trajanje prvog vremenskog perioda, trajanje drugog vremenskog perioda može varirati u odnosu na, na primer, starost, pol, telesnu težinu, itd. humanog pacijenta.

[0107] Shodno tome, u drugom poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, predviđeno je da je pomenuti drugi vremenski period najmanje 18 dana, pri čemu nisu isključeni duži vremenski periodi od na primer 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 49, 50, 55, 60, 65, 60, 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 ili 90. "Duže" time nije ograničeno na (jedan) ceo dan kao najmanju jedinicu vremena, tj. 1⁄2 dana, ili celi časovi su takođe mogući. Međutim, poželjno je da je najmanja jedinica vremena jedan ceo dan.

[0108] Shodno tome, drugi vremenski period prelazi 18 dana. Poželjnije, predviđeno je da je pomenuti drugi vremenski period između 18 dana i 81 dana, pri čemu su naročito poželjni 21 ili 49 dana.

[0109] Kao što je ovde korišćeno, vremenski interval koji je definisan kao "X do Y" jednak je vremenskom intervalu koji je definisan kao "između X i Y". Oba vremenska intervala specifično uključuju gornju granicu i takođe donju granicu. Ovo znači na primer da vremenski interval "18 do 81 dan" ili između "18 do 81 dana" uključuje vremnski period od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63 i/ili 64 dana.

[0110] U poželjnijem primeru izvođenja ovog pronalaska, pomenuti prvi vremenski period je između 3 dana i 10 dana, i pomenuti drugi vremenski period je između 18 i 81 dana.

[0111] U još povoljnijem primeru izvođenja, pomenuti prvi vremenski period je 7 dana i pomenuti drugi vremenski period je 21 ili 49 dana.

[0112] Shodno tome, u sledećem poželjnom primeru izvođenja postupaka/doznih režima ovog pronalaska, pomenuta prva doza je između 1 i 15 µg/m<2>/d, tj.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 µg/ m<2>/d. Naročito poželjna je doza od 5 ili 15 µg/m<2>/d.

[0113] Kao što je ovde korišćeno, interval doze koji je definisan kao "između X i Y" jednak je intervalu doze koji je definisan kao "X do Y". Oba intervala doze specifično uključuju gornju granicu i takođe donju granicu. Ovo znači da na primer interval doze "između 1 i 15" ili "1 do 15" uključuje dozu od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 µg/m<2>/d.

[0114] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak uključuje neprekidnu primenu konstantne doze antitela bez povećanja do sledeće veće doze. Na primer, ova primena uključuje primenu 60µg/m<2>/24č, 15µg/m<2>/24č ili 5µg/m<2>/24č CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela do zaključenja toka tretmana do 8 nedelje [56 dana] i još duže ukoliko je određeno da je bezbedno i efikasno. "d" označava jedan dan.

[0115] "m<2>" označava kvadratni metar površine tela pacijenta (BSA). "Normalna" prosečna BSA je generalno uzeta kao 1.73 m<2>za odraslog, za novorođenče je oko 0.25 m<2>, za dvogodišnje dete je oko 0.5 m<2>, za devetogodišnje dete je oko 1.07 m<2>, za desetogodišnje dete je oko 1.14 m<2>, za dete staro 12-13 godina je oko 1.33 m<2>, za muškarca je oko 1.9 m<2>i za ženu je oko 1.6 m<2>.

[0116] Međutim, BSA se takođe može izračunati preciznije jednom od sledećih formula (svaka od ovih formula se može primeniti kada se računa BSA):

- Mosteller formula (Mosteller, N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098): BSA (m<2>) = ([Visina(cm) x Težina(kg)]/3600)1⁄2 ili u inčima i funtama:

BSA(m<2>)=([Visina(in)xTežina(lbs)]/3131)1⁄2

- DuBois formula (DuBois, Arch Int Med 191617:863-871):

BSA(m<2>)=0.007184xVisina(cm)<0.725>xTežina(kg)]<0.425>

- Haycock formula (Haycock, The Journal of Pediatrics 197893:1: 62-66):

BSA(m<2>)=0.024265xVisina(cm)<0.3964>xTežina(kg)]<0.5378>

- The Gehan formula (Gehan, Cancer Chemother Rep 197054:225-35):

BSA(m<2>)=0.0235xVisina(cm)<0.42246>xTežina(kg)]<0.51456>

- The Boyd formula (Boyd, University of Minnesota Press, 1935):

BSA(m<2>)=0.0003207xVisina(cm)<0.3>xTežina(gram)]<(0.7258-(0.0188xlog10(gram))>[0117] Generalno je poželjno da se svaka od ovde opisanih doza može konvertovati od količine (u µg)/m<2>/d u µg/d množenjem respektivne doze sa faktorom 1.9. Shodo tome, svaka od ovde opisanih doza može se primeniti u postupcima i upotrebama njenim množenjem sa faktorom 1.9. Na primer, doza od 5 µg/m<2>/d je konvertovana u 9.5 µg/d, doza od 15 µg/m<2>je konvertovana u 28.5 µg/m<2>/ i doza od 60 µg/m<2>/ je konvertovana u 114 µg/m<2>. Poželjno je da je decimalna cifra koja je rezultat množenja zaokružena na veću ili manju, respektivno, do celog broja. Na primer, doza od 9.5 µg/d može se zaokružiti na 9 µg/d i doza od 28.5 µg/m2 može se zaokružiti na 28 µg/d. Slično tome, doza od 9.5 µg/d može se zaokržiti na 10 µg/d i doza od 28.5 µg/m<2>može se zaokružiti na 29 µg/d.

[0118] Termin "µg" uključuje "µg preparata CD19xCD3 bispecifičnog antitela ". Poželjno je da nije više od 10% pomenutog preparata CD19xCD3 bispecifičnog antitela nepravilno spakovano. Sledi da je u poželjnom primeru izvođenja pronalaska, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% ili čak 95% CD19xCD3 bispecifičnog antitela korektno spakovano, videti, na primer, WO 2005/052004. Takođe je moguće da preparat antitela može izborno sadržati dodatne sastojke, na primer lioprotektant, surfaktant, punioc, vezujuće sredstvo, i/ili sredstvo za povećanje zapremine itd. Količina takvih dodatnih sastojaka, poželjno, nije uključena u termin "µg" kao što je korišćeno u kontekstu "doze" i/ili postupaka (doznih režima) ovog pronalaska.

[0119] Doza od, na primer, 1 µg/ m<2>/d znači da 1µg CD19xCD3 bispecifičnog antitela je primenjeno ravnomerno ili neprekidno tokom jednog dana po kvadratnom metru površine tela respektivnog pacijenta. "Neprekidno tokom jednog dana" odnosi se na infuziju koja se izvodi stalno bez prekida.

[0120] Poželjni primer izvođenja je da je pomenuta druga doza između 15 i 60 µg/m<2>/d, tj.15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 i 60 µg/m<2>/d. Naročito poželjna doza je 60 µg/m<2>/d. Pomenuta druga doza je stoga terapeutski aktivna. U poželjnom primeru izvođenja, pomenuta prva doza je između 5 i 15 µg/m<2>/d i pomenuta druga doza je između 15 i 60 µg/m<2>/d.

[0121] Kao što je ovde korišćeno, dozni interval koji je definisan kao "između X i Y" jednak je intervalu doze koji je definisan kao "X do Y". Oba dozna intervala specifično uključuju gornju granicu i takođe donju granicu. Ovo znači da na primer dozni interval "između 15 i 60" ili "15 do 60" uključuje dozu od 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 i/ili 60 µg/m<2>/d.

[0122] Obavezno se podrazumeva da su ovde dati opsezi ilustrovani sa inkrementom od pet. Ovi opsezi, međutim, takođe obuhvataju manje inkremente, na primer one sa inkrementom od jedan (10 do 30 uključuju na primer 10, 11, 12, 13, 13 itd. do 30), ili još manje inkremente, na primer vrednosti posle decimalne tačke.

[0123] Poželjno, sledeće šeme primene, koje nisu uključene u upotrebe i postupke ovog pronalaska koje primenjuju CD19xCD3 bispecifično antitelo, su:

(i) 5 µg/m<2>bispecifičnog antitela jedan dan praćeno sa primenom 15 µg/m<2>kao dnevne doze za preostali period (drugi i svaki sledeći dan); i/ili

(ii) 15 µg/m<2>bispecifičnog antitela jedan dan praćeno primenom 45 µg/m<2>kao dnevne doze za preostali period (drugi i svaki sledeći dan); i/ili

(iii) 5 µg/m<2>bispecifičnog antitela jedan dan praćeno primenom 15 µg/m<2>, praćeno primenom 45 µg/m<2>kao dnevne doze za preostali period (treći i svaki sledeći dan); i/ili (iv) manje od 10-80 µg/m<2>bispecifičnog antitela jedan dan praćeno primenom doze od 10-80 µg/m<2>(drugi i svaki sledeći dan); i/ili

(v) manje od 10-80 µg/m<2>bispecifičnog antitela jedan dan praćeno primenom doze manje od 10-80 µg/m<2>jedan dan praćeno primenom doze manje od 10-80 µg/m<2>(treći svaki sledeći dan).

[0124] U sledećem poželjnom primeru izvođenja ove prijave, treća doza pomenutog antitela primenjena je u trećem vremenskom periodu nakon primene prve i druge doze u prvom i drugom vremenskom periodu. Shodno tome, ovaj pronalazak obezbeđuje šemu (dozni režim) trostepene primene (tri koraka) koja se primenjuje u upotrebama i postupcima koji su opisani ovde.

[0125] Primena pomenute treće doze je poželjno intravenska. Može biti pogodno primenjena neprekidno.

[0126] U poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, pomenuti treći vremenski period prevazilazi pomenuti prvi i drugi period vremena. Termin "prevazilazi" znači da je treći period vremena najmanje jedan dan duži od prvog i drugog vremenskog perioda.

[0127] Slično trajanju prvog i drugog vremenskog perioda, trajanje trećeg vremenskog perioda može varirati u u pogledu, na primer, starosti, pola, telesne težine, itd. humanog pacijenta.

[0128] U trostepenom režimu primene ovog pronalaska, predviđeno je da je pomenuti prvi vremenski period najmanje 3 dana, pri čemu nisu isključeni još duži vremenski periodi od na primer 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 dana. "Duži" time nije ograničen na (jedan) ceo dan kao najmanju jedinicu vremena, tj. 1⁄2 dana, ili celi sati su takođe mogući. Poželjno je međutim da je najmanje jedinica vremena jedan ceo dan. Shodno tome, pomenuti prvi vremenski period prevazilazi 3 dana.

Poželjnije, predviđeno je da je prvi vremenski period između 3 dana i 10 dana, pri čemu je 7 dana naročito poželjno.

[0129] Kao što je ovde korišćeno, vremenski interval definisan kao "X do Y" jednak je vremenskom intervalu koji je definisan kao "između X i Y". Oba vremenska intervala specifično uključuju gornju granicu i takođe donju granicu. Ovo znači da na primer vremenski interval "3 do 10 dana" ili između "3 do 10 dana" uključuje vremenski period od jednog, dva, tri, četiri pet, šest, sedam i/ili osam dana.

[0130] U trostepenoj šemi primene ovog pronalaska, predviđeno je da je pomenuti drugi vremenski period najmanje 3 dana, pri čemu nisu isključeni i duži vremenski periodi od na primer 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 dana. "Duži" time nije ograničen na (jedan) ceo dan kao najmanju jedinicu vremena, tj. 1⁄2 dana, ili celi sati su takođe mogući. Poželjno je međutim da je najmanje jedinica vremena jedan ceo dan. Shodno tome, pomenuti prvi vremenski period prevazilazi 3 dana. Poželjnije, predviđeno je da je prvi vremenski period između 3 dana i 10 dana, pri čemu je 7 dana naročito poželjno.

[0131] Kao što je ovde korišćeno, vremenski interval definisan kao "X do Y" jednak je vremenskom intervalu koji je definisan kao "između X i Y". Oba vremenska intervala specifično uključuju gornju granicu i takođe donju granicu. Ovo znači da na primer vremenski interval "3 do 10 dana" ili između "3 do 10 dana" uključuje vremenski period od jednog, dva, tri, četiri pet, šest, sedam i/ili osam dana.

[0132] U trostepenoj šemi primene ovog pronalaska, predviđeno je da je pomenuti treći vremenski period najmanje 8 dana, pri čemu nisu isključeni i duži vremenski periodi od na primer 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 i/ili 71 dana. "Duži" time nije ograničen na (jedan) ceo dan kao najmanju jedinicu vremena, tj. 1⁄2 dana, ili celi sati su takođe mogući. Poželjno je međutim da je najmanje jedinica vremena jedan ceo dan. Shodno tome, pomenuti prvi vremenski period prevazilazi 8 dana. Poželjnije, predviđeno je da je prvi vremenski period između 8 dana i 78 dana, pri čemu je 14 ili 42 dana naročito poželjno.

[0133] Kao što je ovde korišćeno, vremenski interval definisan kao "X do Y" jednak je vremenskom intervalu koji je definisan kao "između X i Y". Oba vremenska intervala specifično uključuju gornju granicu i takođe donju granicu. Ovo znači da na primer vremenski interval "18 do 78 dana" ili i zmeđu "18 do 78 dana" uključuje vremenski period od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 6263, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 i/ili 71 dana.

[0134] U poželjnijem primeru izvođenja trostepene šeme primene ovog pronalaska, pomenuti prvi vremenski period je između 3 dana i 10 dana, i pomenuti drugi vremenski period je između 3 dana i 10 dana, i pomenuti treći vremenski period je između 8 dana i 78 dana.

[0135] U još poželjnijem primeru izvođenja, pomenuti prvi vremenski period je 7 dana, pomeuti drugi vremenski peirod je 7 dana, i pomenuti treći vremenski period je 14 ili 42 dana.

[0136] U poželjnom primeru izvođenja trostepene šeme primene ovog pronalaska, pomenuta treća doza prevazilazi prvu i drugi dozu. Pomenuta druga i treća doza su poželjno terapeutski aktivne. Treba napomenuti da pomenuta druga doza prevazilazi prvu dozu.

[0137] Shodno tome, u sledećem poželjnom primeru izvođenja trostepene šeme primene ovog pronalaska, pomenuta prva doza je između 1 i 15 µg/m<2>/d, poželjno između 5 i 15 µg/m<2>/d, tj.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 µg/m<2>/d. Naročito poželjna je doza od 5 ili 10 µg/m<2>/d.

[0138] U sledećem poželjnom primeru izvođenja trostepene šeme primene ovog pronalaska, pomenuta druga doza je između 1 i 15 µg/m<2>/d, poželjno između 5 i 15 µg/m<2>/d, tj.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 µg/m<2>/d. Naročito je poželjna doza od 15 µg/m<2>/d.

[0139] Kao što je ovde korišćeno, dozni interval koji je definisan kao "između X i Y" jednak je doznom intervalu koji je definisan kao "X do Y". Oba dozna intervala specifično uključuju gornju granicu i takođe donju granicu. Ovo znači da na primer dozni interval " između 1 i 15" ili "1 do 15" uključuje dozu od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 µg/m<2>/d.

[0140] U sledećem poželjnom primeru izvođenja trostepene šeme primene ovog pronalaska, pomenuta treća doza je između 15 i 120 µg/m<2>/d, poželjnije između 15 i 90 µg/m<2>/d, tj.15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 i 90 µg/m<2>/d, još poželjnije pomenuta treća doza je između 15 i 60 µg/m<2>/d, još poželjnije između 20 i 60 µg/m<2>/d, tj.15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 i 60 µg/m<2>/d. Naročito poželjna doza je od 60 µg/m<2>/d ili 90 µg/m<2>/d.

[0141] U poželjnom primeru izvođenja trostepene šeme primene ovog pronalaska, pomenuta prva doza je između 1 i 15 µg/m<2>/d, pomenuta druga doza je između 1 i 15 µg/m<2>/d, i pomenuta treća doza je između 15 i 60 µg/m<2>/d ili 15 i 90 µg/m<2>/d ili 15 i 120 µg/m<2>/d. Naročito poželjno, pomenuta prva doza je 5 µg/m<2>/d, pomenuta druga doza je 15 µg/m<2>/d, i pomenuta treća doza je 60 ili 90 µg/m<2>/d.

[0142] Kao što je ovde korišćeno, dozni interval koji je definisan kao "između X i Y" jednak je doznom intervalu koji je definisan kao "X do Y". Oba dozna intervala specifično uključuju gornju granicu i takođe donju granicu. Ovo znači da na primer dozni interval " između 15 i 60" ili "15 do 60" uključuje dozu od 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 i/ili 60 µg/m<2>/d. Slično tome, ovo znači da na primer dozni interval "između 15 i 90" ili "15 do 90" uključuje dozu od 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 86, 87, 88, 89 ili 90 µg/m<2>/d.

[0143] U predmetnom pronalasku je deksametazon primenjen zajedno sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom. Specifično, ova primena uključuje jedan ili više koraka prethodnog tretmana sa deksametazonom pre primene prve doze CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela. U trostepenoj šemi primene, deksametazon je primenjen pre prve doze i pre povećanja druge i/ili treće doze CD19xCD3 bispecifičnog jednolančanog antitela. Dodatno, deksametazon je izborno primenjen dodatna 1 ili 2 dana nakon prve doze i nakon povećanja svake sukcesivne doze. Kao što je prethodno pomenuto, uočeno je da tretman sa deksametazonom smanjuje ili ublažava (štetne) neurološke efekte/reakcije kao što je konfuzija, ataksija, dezorijentacija, disfazija, afazija, poremećaj govora, cerebelarni simptomi, tremor, apraksija, konvulzije, grand mal kovulzija, paraliza i/ili poremećaj ravnoteže.

[0144] Specifičnije, u trostepenoj šemi primene, deksametazon je primenjen u opsegu između 6 i 48 časova pre primene prve doze CD19xCD3 bispecifičnog antitela, poželjnije između 6 i 12 časova, i poželjnije 12 časova, pre primene prve doze. Zatim približno 1 čas pre (opseg 15min – 2č uključujući 30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min) nego što je primenjena prva doza antitela, doza deksametazona je ponovo primenjena na pacijenta. Zatim je deksametazon primenjen 1 ili više dana, poželjno 2 do 3 dana, nakon prve doze antitela, poželjno dva dana nakon prve primene antitela i primenjen 2 ili više dana nakon svakog povećanja doze, poželjno dva dana nakon primene povećane doze antitela. Svaka od doza deksametazona poželjno je između 6 i 40 mg, i poželjno oko 20 ili 24 mg po dozi.

[0145] Vremenski raspon između 6 i 48 časova uključuje primenu doze deksametazona i znači da je vreme pre prve primene antitela 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 i 48 časova. Slično, poželjni vremenski raspon između 6 i 12 časova uključuje primenu doze deksametazona pre prve primene antitela i uključuje 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12 časova,

[0146] U sledećem primeru izvođenja, deksametazon je primenjen u periodu od dva, tri, četiri ili pet dana tokom kojih je povećana doza CD19xCD3 bispecifičnog antitela. Na primer, deksametazon je primenjen u prvoj vremenskoj tački u dozi od 6 do 40 mg ili 6 do 48 mg, poželjno 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 ili 48 mg, pri čemu je 20 ili 24 mg poželjno, u drugoj vremenskoj tački u dozi od poželjno 8, 12, 16, 20, ili 24 mg, pri čemu je 16 mg poželjno i/ili u trećoj vremenskoj tački u dozi poželjno od 2, 4, 6, 8, 10 ili 12 mg, pri čemu je 8 mg poželjno. Može se takođe primeniti u četvrtoj i petoj vremenskoj tački u dozi od poželjno 2, 4, 6, 8, 10 ili 12 mg, pri čemu je 8 mg poželjno.

[0147] U sledećem primeru izvođenja, kada je deksametazon primenjen tokom povećanja doza CD19xCD3 bispecifičnog antitela između prvog i drugog perioda ili između drugog i trećeg vremenskog perioda, respektivno, kao što je ovde opisano, primenjen je na dan n-3, n-2, n-1, n, n+1, n+2 i/ili n+3, gde je n poslednji dan prvog ili drugog vremenskog perioda, respektivno, i gde maksimalna količina dana tokom dana n-3 i n+3 je 3, 4 ili 5 dana, pri čemu je 3 ili 4 dana poželjna. Na primer, deksametazon se može primeniti tokom dana n-3 i n+1, tj. na 5 dana, ili tokom dana n-3 i n, tj. na 4 dana, ili tokom dana n-2 i dan n+1, tj. na 4 dana ili tokom dana n-1 i n+1, tj. na 3 dana.

[0148] Prema tome, ukoliko je deksametazon primenjen 3, 4 ili 5 dana, predviđeno je da je prethodno opisana šema primene poželjno opisana:

- u prvoj vremenskoj tački u dozi od poželjno 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 ili 48 µg, pri čemu je 24 µg poželjno (ista doza se može primeniti, ali u mg umesto µg),

- u drugoj vremenskoj tački u dozi od poželjno 8, 12, 16, 20, ili 24 µg, pri čemu je 16 µg poželjno (ista doza se može primeniti, ali u mg umesto µg),

- u trećoj vremenskoj tački u dozi od poželjno 2, 4, 6, 8, 10 ili 12 µg, pri čemu je 8 µg poželjno (ista doza se može primeniti, ali u mg umesto µg),

- u četvrtoj vremenskoj tački u dozi od poželjno 2, 4, 6, 8, 10 ili 12 µg, pri čemu je 8 µg poželjno (ista doza se može primeniti, ali u mg umesto µg), i/ili

- u petoj vremenskoj tački u dozi od poželjno 2, 4, 6, 8, 10 ili 12 µg, pri čemu je 8 µg poželjno (ista doza se može primeniti, ali u mg umesto µg).

[0149] Alternativno, doza deksametazona, može biti ista [6-40 mg] u svakoj primeni, i poželjno 20 ili 24 mg po dozi.

[0150] U predmetnom pronalasku se deksametazon primenjuje bilo kog dana tokom prvog, drugog i/ili trećeg vremenskog perioda kada se primenjuje CD19xCD3 bispecifično antitelo ukoliko su uočeni neurološki efekti.

[0151] Iako je poznato da deksametazon smanjuje aktivnost imunih ćelija uključujući T-ćelije (CD4+ i CD8+ T-ćelije), jer je poznati imunosupresiv, i stoga se moglo očekivati da CD19xCD3 bispecifično antitelo ne angažuje (aktivne) T-ćelije, pronalazači ovog pronalaska su uočili suprotno. Zaista, T-ćelije angažovane sa CD19xCD3 bispecifičnim antitelom bile su izgleda potentne, jer je uočeno izvanredno smanjenje tumorske mase u kliničkim studijama sa DLBCL pacijentima (videti priložene Primere).

[0152] U sledećem aspektu, ovaj opis se odnosi na farmaceutski komplet za tretiranje tumorske mase tkiva limfnog čvora i/ili ekstranodalnog limfoma izazavanog difuznim B krupnoćelijskim limfomom (DLBCL) kod pacijenta koji sadrži kompoziciju iz bilo kog od prethodnih any one of the prethodnih patentih zahteva i izborno instrukcija (list sa instrukcijama).

[0153] U sledećem aspektu, ovaj opis se odnosi na (farmaceutski) komplet ili farmaceutski paket koji sadrži prvu dozu i drugu dozu kao što je ovde definisano.

[0154] U sledećem aspektu, ovaj opis se odnosi na (farmaceutski) komplet ili farmaceutski paket koji sadrži prvu dozu i drugu dozu kao što je ovde definisano kao i treću dozu kao što je definisano u kontekstu trostepenog doznog režima/postupka.

[0155] U sledećem aspektu, (farmaceutski) komplet ili farmaceutski paket sadrži sve tri doze kao što je ovde definisano u kontekstu trostepenog doznog režima/postupka, tj., prvu, drugu i treću dozu.

[0156] Pomenuta prva, druga i treća doza su time spakovane zajedno u jednom zapečaćenom farmaceutskom paketu ili kompletu. Podrazumeva se da "prva doza", "druga doza" i "treća doza" obuhvata u ovom pogledu respektivni broj pojedinačnih doza koje će se koristiti dati vremenski period (bilo prvi ili drugi vremenski period). Ovo znači na primer da "prva doza" ili "druga doza" koja se sadrži u farmaceutskom paketu ili kompletu ovog opisa sadrži, na primer, 7 dnevnih doza koje su razdvojene. Broj spakovanih dnevnih dnevnih doza time odražava nameravani vremenski period (X dnevnih doza ako je pomenuti vremenski period X dana, Y dnevnih doza ako je vremenski period Y dana i tako dalje). U ovim primerima izvođenja, (farmaceutski) komplet ili farmaceutski paket sadrži dnevne doze u zasebnim spremnicima, u jednom pakovanju.

[0157] Alternativno, takođe je predviđeno da nameravana prva doza i/ili druga doza i/ili treća doza nije razdvojena u respektivni broj dnevnih doza već se sadrži, bilo in toto ili delimično, u jednom spremniku (na primer vrećici za infuziju), koji sadrži potrebnu dozu bilo za prvi i/ili drugi vremenski period bilo delimično (na primer 1 do 3 dana) ili in toto (tj. za prvi ili drugi vremenski period). Ovo znači da jedan spremnik sadrži na primer 7 dnevnih doza za "prvu dozu" koje će se koristiti tokom prvog vremenskog perioda itd.

[0158] Podrazumeva se da (farmaceutski) komplet ili farmaceutski paket ovog opisa može takođe sadržati više ili manje dnevnih doza koliko je potrebno za respektivni vremenski period (bilo zasebno ili ne). Alternativno, (farmaceutski) komplet ili farmaceutski paket pripremljen je tako da sadrži potreban broj dnevnih doza (bilo zasebno ili ne) za prvi i drugi vremenski period kao što je ovde definisano, tj. "prva doza", "druga doza" i "treća doza" u jednom pakovanju. Takav paket je idealno dovoljan za jedan kompletan tretman pacijenta (uključujući prvi i drugi vremenski period). Delovi kompleta i paketa iz opisa mogu se pakovati pojedinačno u vijalicama ili bocama ili u kombinaciji u spremnicima ili jedinicama od više spremnika. Proizvodnja kompleta prati poželjno standardne procedure koje su poznate stručnjacima.

[0159] Ovaj opis se odnosi u sledećem aspektu na farmaceutski paket ili komplet kao što je ovde opisano i štampane instrukcije za njihovu sekvencijalnu upotrebu u skladu sa postupcima ovog pronalaska. Pomenuto farmaceutsko pakovanje ili komplet može dodatno sadržati oznaku ili otisak koji ukazuje da se sadržaj može koristiti za tretiranje malignih CD19 pozitivnih limfocita prisutnih kod limfoma ili leukemije kod humanog pacijenta; ili za ublažavanje ili prevenciju štetnog efekta posredovanog primenom CD19xCD3 bispecifičnog antitela na pacijenta.

[0160] Takođe je predviđeno da farmaceutsko pakovanje ili komplet iz ovog opisa, dodatno sadrži sredstva da se primeni prva i/ili druga doza i/ili treća doza na pacijenta i/ili pufere, vijalice, teflonske vrećice ili infuzione vrećice koje se normalno koriste za infuziju terapeutskih agenasa. "Sredstva" time uključuju jedan ili više artikala izbarana iz grupe koja se sastoji od šprica, hipodermalne igle, kanile, katetera, infuzione vrećice za intravensku primenu, intravenskih nosača, vijalica, pufera, stabilizatora, pisanih instrukcija koje pomažu stručnjaku u pripremi respektivnih doza i infuzija za upotrebu u pronalasku itd.

[0161] Takođe je predviđeno da farmaceutsko pakovanje ili komplet iz ovog opisa dodatno sadrži hemoterapeutski agens.

[0162] U sledećem aspektu, ovaj opis obezbeđuje farmaceutsko pakovanje ili komplet, gde je pomenuta prva i/ili pomenuta druga doza raspoređena tako da je pogodna (pripremljena za) primenu doznog režima u skladu sa postupkom iz bilo kog prethodnog patentnog zahteva.

PRIMERI

[0163] Različiti aspekti i primeri izvođenja ovog pronalaska će sada biti opisani detaljnije samo putem primera. Shavtiće se da se modifikacija detalja može učiniti bez udaljavanja od obima pronalaska. Treba napomenuti da su svi pacijenti dali saglasnost da učestvuju u kliničkim studijama.

Skraćenice

[0164]

Određivanje stadijuma pacijenata je urađeno u skladu sa Cheson et al. (2007), J. Clin. Oncol.

25(5):579-586

CR: potpuna remisija

CRu: potpuna remisija (nepotvrđeno)

DLT: toksičnost koja ograničava dozu

EOS: kraj studije

LDH: laktat dehidrogenaza

PD : progresivna bolest

PR: delimična remisija

SAE. Težak štetni efekat

SCT: terapija stem ćelijama

SD: stabilna bolest

SPD: suma dijametra

Primer 1

Pacijent 109-033

[0165]

• Žena, 42 g, DLBCL sa abdominalnom masom

• Stadijum: IVBE

• Odnos B:T ćelija: 0:141 (nizak)

• Prethodni tretmani:

1. 6x R-CHOP 05/09-08/09

2. 2x R-DHAP 10/09-11/09

3. 1x R-ICE 12/09

• Datum prethodnog tretmana: 12/09

• Datum početka tretmana: 8.3.2010

• Glavni deo:

Abdominalna masa 12x10x11 cm

• CT 7 april: napredovanje tumora sa abdominalnom masom

- povećanje od 12x10x11 cm do 16x15x12 cm

- dodatna infiltracija slezine desni pol bubrega sa povećanjem paralelnog LDH → kraj tretmana

• Trajanje tretmana: 29+3d

• Završeno 60 µg/m<2>/d bez štetnog neurološkog efekta

• SAE: Limfopenija

• DLT: Ne

Primer 2

Pacijent 153-001

[0166]

• Muškarac, 47 g, DLBCL

• Stadijum: IVA

• Odnos B:T ćelija: 0:524 (nizak)

• Prva dijagnoza: 09/2009

• Prethodni tretmani:

1. 6x R-CHOP

2. 2x R-VIPE

3. Status posle operacije abdominalne mase

• Datumi poslednjeg prethodnog tretmana: 09/09-12/09

• Početak tretmana: 29.3.2010

• Glavni deo:

Muškarac lezije 2.3x1.7 cm region bešike

• Bez štetnog neurološkog događaja.

• CT nakon 4 nedelje: granična SD

• CT nakon 6 nedelja (dodatno): značajno smanjenje u poređenju sa CT nakon 4 nedelje. • CT nakon 8 nedelja: PR sa SPD -64,9

• DLT: Ne

• Ponovni tretman započet 12.7.2010

• Nizak BT: 0:291

• Planirani CT: Avgust 11

Primer 3

Pacijent 109-034

[0167]

• Muškarac, 40 g, DLBCL,

• Stadijum II NE

• Odnos B:T ćelija: 0:501 (nizak)

• Prva dijagnoza: 06/07

• Prethodni tretmani:

1. 8x R-CHOEP 06-10/07

2. 2xDHAP 05-06/09

3. 1xR-ICE 07/09

4. R-Treo/Flud 08/09

5. Autologna SCT 09/09

• Datum poslednjeg prethodnog tretmana,: 09/09

• Početak tretmana: 19.4.2010

• Glavni deo:

Abdominalno : 5.1x2.2 cm i 4.8x2.2 cm

• Početak tretmana 19.4.

• Bez štetnog neurološkog efekta

• SAE: Neutropenija

• CT nakon 4 nedelje : SD/PD? (SPD povećanje od 31.1%) → Čeka se potvrda referentnog radiologa

→ Kontraverzni nalaz na želucu; da se razjasni

• Tretman nastavljen zbog kliničke dobiti

• CT nakon 8 nedelja: PD 43.4%

• DLT: Ne

Primer 4

Pacijent109-035 (1 of 3)

[0168]

• Žena, 67 g, DLBCL

• Stadijum IIB

• Odnos B:T ćelija: 0:1808

• Prva dijagnoza: 09/06

• Prethodni tretmani:

1. 6x R-CHOP 09/06-04/07

+ 2x Rituximab kao konsolidacija

2. 2x R-DHAP 01/09-08/09

3. Zevalin BEAM 10/09

4. Autologna SCT 11/09

• Datum poslednjeg tretmana: 11/09

• Početak tretmana: 26.04.2010

• Glavni deo:

1. Desna dojka

2. Levi ingvinalni

3. Levi donji deo noge

• Na d2 CNS događaj stepena 2 (CTCAE Stepen 2) - primarno apraksija, samo blagi poremećaj govora,

→ završetak tretmana

• 12č nakon završetka potpuno povlačenje neuroloških simptoma

- MRT neupečatljiv, FACS-analiza CSF nije moguća

- Pokušaj bojenja CD19 na fiksiranim CSF uzorcima neuspešan

• Pacijent je primio CSF profilaksu

→ vijabilne B ćelije u CSF bez izgleda da dovedu do komplikacija

• Pacijent je u međuvremenu primio drugi tretman

• Efikasnost: N/A

• DLT: Ne

Primer 5

Pacijent135-001 (1 of 3)

[0169]

• Muškarac, 52 g, DLBCL

• Stadijum: IVA

• Odnos B:T ćelija: 0:565 (nizak)

• Prva dijagnoza: 1986 kao FL

• ⇒ Transformacija prva dijagnoza DLBCL 01/2008

• Prethodni tretmani:

1. R-BEAM (BCNU, etopozid, AraC i melfalan smanjeno do 75%)

2. Autologno SCT 10/09

• Datum poslednjeg prethodnog tretmana: 10/09

• Početak tretmana: 10.5.2010

• Glavni deo:

infradijafragmalni

• Na 5ug tremor i apraksija (otežano pisanje) koje se povuklo sa steroidnom terapijom. • Povećanje do 15ug 17 maja, i 60ug 24 maja

→ Bez CNS komplikacija

• 4 dana nakon povećanja (20:00 č) do 60ug

- CNS komplikacija sa afazijom i dezorijentacijom

- Prekid tretmana (četvrtak uveče)

- Događaj se povukao unutar 24 č potpuno i bez nalaza u EEG i MRT; pacijent je otpušten iz bolnice u subotu

- Subota poslepodne: pseudo-halucinacije ("viđenje lica")

• Pseudo-halucinacije su počele da se poboljšavaju 2 juna.

• 9 jun: kompletno povlačenje (d12 pojave)

• CT: PR?

• DLT: da

• EOS: 25.6.10

Primer 6

Pacijent 109-038 (1 od 3)

[0170]

• Žena, 65 g, DLBCL

• Inicijalni stadijum: IE

• Odnos B:T ćelija: visok:576:863

• Prva dijagnoza: 1997

• Prethodni tretmani:

1. 6x CHOP

2. 2x R-DHAP

3. 1x R-Dexa-Beam

4. Visoka doza BEAM sa autolognom SCT

• Datum poslednjeg prethodnog tretmana: 09/05

• Početak tretmana: 7.6 2010

• Glavni deo:

1. Desna dojka

2. desni pazuh, levo supraklavikularno

3. retroperitonealno i abdominalno

• Početak tretmana 7 jun

- Bez štetnog neurološkog efekta na 5ug

• Povećanje doze do 15ug 14 juna

- Bez štetnog neurološkog efekta

• Povećanje doze do 60ug 21 jun

- Blagi neurološki događaj koji se povukao posle steroidnog tretmana

• DLT: Ne

• 4N CT: CRu

• Tm u toku, 8W CT planiran 4 avgusta

• 4N CT:

- levo supraklavikularno: 20x13mm ⇒ 12x10mm

17x13mm ⇒ 11x7 mm

11x11mm ⇒ 9x7 mm

- retroperitonealno :38x19mm⇒ 20x9 mm

- paraaortalno : 40x24mm⇒ 20x11mm 63x47mm⇒ 45x26mm

48x 45mm⇒ nije moguće jasno identifikovati

Primer 7

Rezime DLBCL pacijenata tretiranih sa 5/15/60 µg/m<2>/24č

[0171]

Primer 8

MT103 (CD19xCD3 bispecifično antitelo) - Deksametazon

[0172] Terapeutski deksametazon (Deks) je koristan (uklanja neurološke simptome bez potrebe za prekidom tretmana):

• 109-038 visoko-rizični pacijent sa DLBCL na d15 (sa 60 mg); nevoljni tremor

• Dex profilaksa efikasna kod pacijenta sa niskim rizikom 135-002 sa DLBCL, koji je imao samo blagi tremor u nedelji 2.

Primer 9

[0173] Pacijent 135-001 sa DLBCL primio je antitelo sa 5 µg/m<2>/d jednu nedelju, sa 15 µg/m<2>/d za drugu nedelju, i 60 µg/m<2>/d za još 4 dana. Pacijent je primio deksametazon da bi se tretirao tremor sa 5 µg/m<2>/d na dan 3 (3x8mg) i nastavio da prima deksametazon u smanjenim dozama tokom manje od jedne nedelje. Nije bilo neuroloških događaja nakon povećanja na 15ug, što se može objasniti profilaktičkim efektom deksametazona. Međutim, na dan 4 nakon prelaska na 60 ug/m2/d pacijent je morao da prekine usled neuroloških štetnih događaja koji su se odigrali prebrzo da bi se intervenisalo sa deksametazonom.

Primer 10

[0174] Pacijent 109-038 sa DLBCL primio je antitelo sa 5 µg/m<2>/d jednu nedelju, sa 15 µg/m<2>/d za drugu nedelju, i 60 µg/m<2>/d za preostalih 6 nedelja tretmana. Na dan 15 pacijent je razvio tremor koji se povukao nakon deksametazona (3x8mg i.v. je dat uz nastavak tretmana antitelom).

Primer 11

[0175] Pacijent 135-002 sa DLBCL primio je antitelo sa 5 µg/m<2>/d prve nedelje, sa 15 µg/m<2>/d za drugu nedelju, i 60 µg/m<2>/d za preostale 2 nedelje i dodatno je profilaktički dobio deksametazon (doza: 3x8 mg na dan početka tretmana antitelom i na dane povećanja doze). Pacijent nije morao da prekine tretman antitelom usled neuroloških/psihijatrijskih štetnih događaja.

Primer 12

[0176] Faza I kliničke studije je izvedena kod pacijenata sa različitim B-NHL uključujući DLBCL da bi se procenio konstrukt CD19xCD3 bispecifičnog antitela kod DLBCL pacijenata. Pacijenti su tretirani 4-8-nedelja sa neprekidnom i.v. primenom antitela sa sledećim postepenim doznim režimom: prve nedelje sa 5 µg/m<2>/d, druge nedelje 15 µg/m<2>/d i za preostali period tretmana sa 60 µg/m<2>/d. Dve kohorte svaka sa 6 DLBCL pacijenata su prijavljene. Dve kohorte su se razlikovale samo po dozi i rasporedu primene glukokortikoidnog medikamenta na početku infuzije antitela za smanjenje štetnih događaja. Od dvanaest pacijenata, 5 su bili muškarci i 7 žena. Srednja vrednost starosti je bila 57 godina (opseg od 24 do 78 godina). Pacijenti su primili srednju vrednost 4 prethodna režima (opseg od 2-6). Svi pacijenti su izloženi rituximabu. Osam od 12 pacijenata je podvrgnuto ASCT. Međunarodni prognostički indeks (IPI) pri skriningu bio je u opsegu od 1 do 3 sa srednjom vrednošću od 2. U prvoj kohorti primenjeno je 100 mg prednizolona 1 čas pre početka; i u drugoj kohorti pacijenti su primili deksametazon (3x 8 mg) na dane 1, 2, i 3. Pre početka tretmana u drugoj kohorti primenjeno je 20 mg deksametazona 12 časova i 1 čas pre primene konstrukta CD19xCD3 bispecifičnog antitela. Iako se pojavio samo jedan DLT (reverzibilni CNS događaj stepena 3) kod prednizolon DLBCL kohorte i stoga je kohorta smatrana bezbednom, sledeća DLBCL kohorta sa primenom profilaktičkog deksametazona (3x8 mg na početku infuzije ili povećanja doze i smanjenja na 3x6 mg ili 3x4 mg sledeća 2 dana, respektivno) je otvorena da bi se optimizovalo rukovanje CNS događajima. Uzimajući u obzir jednog od dva pacijenta koji su imali DLT usled reverzibilnog CNS štetnog događaja, uveden je "rani deksametazon" raspored (20 mg - 12 do -6 časova i -1 čas, na početku infuzije ili povećanja doze, i 3x8 mg tokom sledeća 2 dana) da bi se testiralo da li ranija i intenzivnija primena deksametazona može ublažiti CNS štetne događaje. Nisu uočene dodatne DLTs nakon ovog podešavanja rasporeda deksametazona. Stoga, i deksametazon kohorta kao i "rana deksametazon primena" smatraju se bezbednim. Kod ukupno 5 pacijenata sa DLBCL tretiranim sa "ranim deksametazon rasporedom" nije uočena DLT. Stoga, zaključeno je da je dodatna primena "ranog deksametazon" najbezbedniji način da se primeni blinatumomab na pacijente sa DLBCL. Takođe za pacijente sa "ranim deksametazon" uočeni su objektivni odgovori.

Claims (11)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija koja sadrži CD19xCD3 bispecifično antitelo za upotrebu u postupku za tretman tumorske mase tkiva limfnog čvora i/ili ekstranodalnog limfoma izazvanog difuznim B krupnoćelijskim limfomom (DLBCL) kod pacijenta, pri čemu je prva doza kompozicije primenjena u prvom vremenskom periodu i uzastopno druga doza kompozicije je primenjena u drugom vremenskom periodu, pri čemu druga doza prevazilazi prvu dozu, koji dodatno sadrži primenu nakon prve i druge doze u prvom i drugom vremenskom periodu treće doze kompozicije u trećem vremenskom periodu, pri čemu postupak dodatno sadrži primenu deksametazona, pri čemu je deksametazon primenjen bilo kog dana tokom prvog, drugog i/ili trećeg vremenskog perioda kada je primenjeno CD19xCD3 bispecifično antitelo ukoliko su uočeni neurološki efekti, pri čemu je tumorska masa nazančena time da je veličina tumora veća od 10x10 mm.

2. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da tkivo limfnog čvora uključuje limfne čvorove i/ili slezinu.

3. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da ekstranodalni limfom uključuje centralni nervni sistem (CNS), tkivo kože, dojku, pluća, jetru, gastrointestinalni trakt, urogenitalni trakt, tkivo oka, kostnu srž i/ili kosti.

4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je prva doza između 1 i 15 mg/m<2>/d.

5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je druga doza između 15 i 60 mg/m<2>/d.

6. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da treći vremenski period premašuje prvi i drugi vremenski period, pri čemu druga doza prevazilazi pomenutu prvu dozu.

7. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačena time da treća doza prevazilazi prvu i drugu dozu.

8. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 ili 7, naznačena time da je prva doza između 1 i 15 mg/m<2>/d, pri čemu je poželjna 5 mg/m<2>/d.

9. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 8, naznačeno time da je pomenuta druga doza između 1 i 15 mg/m<2>/d, pri čemu je poželjna 15 mg/m<2>/d.

10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 9, naznačeno time da je pomenuta treća doza između 15 i 60 mg/m<2>/d, pri čemu je poželjna 60 mg/m<2>/d.

11. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da je pomenuti pacijent refraktoran u odnosu na tretman hemoterapijom ili eksperimentalnom hemoterapijom i/ili je u relapsu nakon tretmana sa hemoterapijom ili eksperimentalnom hemoterapijom.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5