ES2563444T3 - Moduladores del receptor de glucocorticoide de tipo pirimidina ciclohexilo - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que la línea discontinua está ausente o es un enlace; X se selecciona de entre el grupo que consiste en O y S; R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R1a; cada R1a se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6-OR1b, halógeno, haloalquilo C1-6, haloaloxi C1-6, -OR1b, - NR1bR1c, -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -OC(O)R1b, -C(O)NR1bR1c, -NR1bC(O)R1c, -SO2R1b, -SO2NR1bR1c, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; cada uno de R1b y R1c se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquil C1-6-OR1b, alquil C1-6-NR1bR1c y alquilén C1-6-heterocicloalquilo; R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; Ar es arilo, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6; L1 es un enlace o alquileno C1-5; el subíndice n es un número entero de 0 a 3, y sales e isómeros del mismo.
Description
en la que la línea discontinua está ausente o un enlace. X es O o S. R1 es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o
heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R1a . Cada R1a es independientemente H, alquilo C1-6,
5 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6-OR1b, halógeno, haloalquilo C1-6, haloaloxi C1-6, -OR1b, -NR1bR1c,
C(O)R1b, -C(O)OR1b, -OC(O)R1b, -C(O)NR1bR1c, -NR1bC(O)R1c, -SO2R1b, -SO2NR1bR1c, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. R1b y R1c son cada uno H o alquilo C1-6. R2 es H, alquilo C1-6, alquil C1-6-OR1b,
alquil C1-6-NR1bR1c o alquilén C1-6-heterocicloalquilo. R3 es H o alquilo C1-6. Ar es arilo, opcionalmente sustituido con
1-4 grupos R4. Cada R4 es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6. L1 es un enlace o 10 alquileno C1-6. El subíndice n es un número entero de 0 a 3. También se incluyen las sales e isómeros de los
compuestos mencionados en el presente documento.
En algunas otras realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula Ia:
En algunas realizaciones, L1 es metileno. En otras realizaciones, Ar es fenilo. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula Ib:
En algunas otras realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula Ic:
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto en el que R1 es arilo o heteroarilo. En otras realizaciones, R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidina, y tiazol. En algunas otras realizaciones, cada R1a es independientemente H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -NR1bR1c, o -SO2R1b. En otras realizaciones más, cada R1a es haloalquilo C1-6. En algunas otras realizaciones, cada R1a es independientemente H, Me, Et, -OMe, F, Cl, -CF3, -NMe2, o -SO2Me. En otras realizaciones, cada R1a es -CF3. En algunas otras realizaciones, R2 es H o alquilo C1-6. En otras realizaciones, R2 es H.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los siguientes:
En algunas otras realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales. La presente invención incluye tales sales. Algunos ejemplos de formas de sal aplicables incluyen los hidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, 10 nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas, succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales se pueden preparar con métodos conocidos por los expertos en la materia. También se incluyen sales de adición de base tales como sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánicas, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se 15 pueden obtener sales de adición de ácido por contacto de la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Algunos ejemplos de sales de adición de ácido aceptables incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico,
nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos tales como ácidos acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se
5 incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos tales como los ácidos glucurónico o galactunórico y similares. Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.
10 Otras sales incluyen sales de ácidos o bases de los compuestos usados en los métodos de la presente invención. Algunos ejemplos ilustrativos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de ácido mineral (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, y similares), sales de ácido orgánico (ácido acético, ácido propiónico, ácido glutámico, ácido cítrico y similares), y sales de amonio cuaternario (yoduro de metilo, yoduro de etilo, y similares). Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Alguna información adicional sobre sales
15 farmacéuticamente aceptables adecuadas se puede encontrar en Pharmaceutical Sciences de Remington, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, que se incorpora en el presente documento por referencia.
Algunas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos
o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes en particular encontrados en los compuestos
20 que se describen en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de base por contacto de la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Algunos ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente
25 invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido por contacto de la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Algunos ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico,
30 monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos tales como ácidos acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos tales como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts",
35 Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.
Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferentemente por contacto de la sal con una base o ácido y
40 aislando el compuesto precursor de la manera convencional. La forma precursora del compuesto se diferencia de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se
45 incluyen dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles
50 enlaces; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o, como (D) o (L) para aminoácidos, y algunos isómeros individuales se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen los que en la técnica se sabe que son demasiado inestables para sintetizarlos y/o aislarlos. La presente invención pretende incluir compuestos en formas racémicas y ópticamente
55 puras. Algunos isómeros (R) y (S), o (D) y (L) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales.
Algunos isómeros incluyen compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos, y por lo tanto, el mismo peso molecular, pero que se diferencian con respecto a la disposición o configuración estructural de los átomos.
60 Para un experto en la materia será evidente que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención. Tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra.
65
Tabla 1: Compuestos intermedios de cloropirimidinadiona descritos anteriormente
- Compuesto Intermedio
- Estructura RMN 1H / δ
- 1a
-
imagen23 (DMSO-d6): 12,00 (1 H, s), 11,42 (1 H, s), 7,16-7,14 (1 H, m), 7,08-7,07 (2 H, m), 6,92-6,87 (1 H, m), 3,59 (2 H, s), 2,31 (3 H, s).
- 1b
- (DMSO-d6): 12,07 (1 H, s), 11,46 (1 H, s), 7,44-7,43 (1 H, m), 7,25-7,24 (2 H, m), 7,11-7,10 (1 H, m), 3,72 (2 H, s).
- 1c
- (DMSO-d6): 11,95 (1 H, s), 11,38 (1 H, s), 7,14 (1 H, t, J = 7,46 Hz), 7,02-6,95 (3 H, m), 3,61 (2 H, s), 2,26 (3 H, s).
Los ejemplos que se muestran en la Tabla 2 se prepararon usando métodos similares a los que se han descrito para el Ejemplo 1, usando los compuestos intermedios 1a-1c de la Tabla 1 en el acoplamiento cruzado final.
- Ejemplo
- Compuesto Estructura RMN 1H/ δ LCMS
- 1
- 2b 5-(3-Metil-bencil)-6-(4fenil-ciclohex-1-enil)-1Hpirimidina-2,4-diona (DMSO-d6): 11,06 (1 H, s), 10,68 (1 H, s), 7,26-7,25 (5 H, m), 7,13 (1 H, t, J = 7,78 Hz), 6,94-6,93 (3 H, m), 5,85-5,79 (1 H, m), 3,57 (2 H, s), 2,76-2,65 (1 H, m), 2,37-2,28 (1 H, m), 2,26 (3 H, s), 2,232,09 (2 H, m), 2,04-2,00 (1 H, m), 1,871,76 (1 H, m), 1,67-1,65 (1 H, m). (Método B) tR = 5,13 min (M+H)+ = 373
- 3
- 2c 5-(2-Cloro-bencil)-6-(4fenil-ciclohex-1-enil)-1Hpirimidina-2,4-diona (DMSO-d6): 11,14 (1 H, s), 10,77 (1 H, s), 7,42-7,41 (1 H, m), 7,24-7,22 (7 H, m), 7,10-7,09 (1 H, m), 5,81-5,75 (1 H, m), 3,67 (2 H, s), 2,71-2,59 (1 H, m), 2,15-2,11 (4 H, m), 1,82-1,73 (1 H, m), 1,59-1,58 (1 H, m). (Método B) tR = 5,12 min (M+H)+ = 393
(E)-6-(4-Fenilciclohexil)-2-tioxo-5-(3-trifluorometilbencil)-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona (12a). Se disolvieron sodio (5 g, 217,8 mmol) y tiourea (18 g, 236 mmol) en etanol absoluto (300 ml) y se calentaron a reflujo en atmósfera de 5 nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió éster de etilo del ácido 3-oxo-3-(4fenilciclohexil)-2-(3-trifluorometil-bencil)-propiónico (11) (15,7 g, 36,3 mmol) en etanol absoluto (150 ml) lentamente (temperatura de la mezcla de reacción < 10 ºC). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y a continuación se evaporó al vacío hasta un sólido de color melocotón. El sólido se suspendió en agua (500 ml) y se ajustó a pH = 5 con ácido acético glacial. El precipitado resultante se aisló por filtración, se
10 volvió a disolver en DCM, y se pasó a través de un cartucho de separación de fases para retirar agua. El filtrado se evaporó hasta un sólido de color blanquecino que se trituró en metanol caliente. El sólido se recuperó por filtración y se secó al vacío a 50 ºC para proporcionar 4,8 g (30 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, 192268). LCMS (método C): tR = 4,10 min, (M+H)+ = 444,9.
15
(E)-6-(4-Fenilciclohexil)-5-(3-trifluorometilbencil)-1H-pirimidina-2,4-diona (3b). Se suspendió (E)-6-(4-fenilciclohexil)
2-tioxo-5-(3-trifluorometilbencil)-2,3-dihidro-1H-pirimidina-4-ona (12a) (4,8 g, 10,8 mmol) en dioxano (150 ml), y se
añadió ácido cloroacético acuoso al 10 % (p/v) (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC, y se añadió 20 dioxano adicional (25 ml) para realizar la disolución completa. El calentamiento continuó durante 64 h. La mezcla de
reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con carbonato sódico acuoso saturado y solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
evaporaron para producir un sólido de color blanquecino que se trituró en metanol caliente. El sólido se recuperó por
filtración y se secó al vacío a 50 ºC para proporcionar 3,7 g (80 %) del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6): δ 25 11,12 (1 H, s), 10,52 (1 H, s), 7,61 (1 H, s), 7,51 (3 H, m), 7,30-7,13 (5 H, m), 3,83 (2H, s), 2,90 (1 H, m), 1,83-1,80 (4
H, m), 1,50-1,40 (4 H, m). LCMS (método B): tR = 5,26 min, (M+H)+ = 429,01.
30
Éster de etilo del ácido (E)-2-(2-etilbencil)-3-oxo-3-(4-fenilciclohexil)-propiónico (11a). Una suspensión de hidruro sódico (0,07 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con una solución de éster de etilo del ácido (E)-3-oxo-3-(4fenilciclohexil)-propiónico (7) (0,50 g) en tetrahidrofurano (8 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 35 temperatura ambiente. Se añadió 1-bromometil-2-etilbenceno (0,38 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se inactivo mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina
Tabla 3: ésteres de etilo del ácido (E)-3-oxo-3-(4-fenilciclohexil)-propiónico 2-sustituidos
- Compuesto intermedio
- Estructura RMN 1H / δ
- 11b
-
imagen30 (CDCl3): 7,30-7,15 (10 H, m), 4,16 (2 H, cd, J = 7,12, 2,88 Hz), 3,96 (1 H, t, J = 7,55 Hz), 3,18-3,16 (2 H, m), 2,44 (2 H, td, J = 11,85, 3,23 Hz), 1,93-1,90 (3 H, m), 1,74-1,73 (1 H, m), 1,51-1,49 (2 H, m), 1,37-1,36 (2 H, m), 1,22 (3 H, t, J = 7,13 Hz).
- 11c
- (CDCl3): 7,35-7,17 (9 H, m), 4,20-4,13 (3 H, m), 3,28 (2 H, m), 2,48-2,47 (2 H, m), 1,95-1,92 (3 H, m), 1,77-1,75 (1 H, m), 1,55-1,35 (3 H, m), 1,23-1,15 (1 H, m), 1,22 (3 H, t, J = 7,14 Hz).
- 11d
- (CDCl3): 7,37-7,26 (3 H, m), 7,22-7,07 (5 H, m), 4,17-4,16 (3 H, m), 3,32 (2 H, d, J = 7,39 Hz), 2,58-2,41 (2 H, m), 1,97-1,95 (3 H, m), 1,81-1,80 (1 H, m), 1,44 (3 H, m), 1,301,18 (1 H, m), 1,24 (3 H, t, J = 7,14 Hz).
- 11e
- (CDCl3): 7,29 (4 H, m), 7,21-7,09 (4 H, m), 4,19-4,09 (3 H, m), 3,59-3,45 (2 H, m), 2,53-2,43 (2 H, m), 1,97-1,94 (4 H, m), 1,61-1,60 (2 H, m), 1,48-1,45 (1 H, m), 1,39-1,38 (1 H, m), 1,21 (3 H, t, J = 7,15 Hz).
- 11f
- (CDCl3): 7,37 (1 H, d, J = 2,04 Hz), 7,31-7,25 (2 H, m), 7,207,14 (5 H, m), 4,15-4,14 (3 H, m), 3,24 (2 H, d, J = 7,44 Hz),
- 11g
- (CDCl3): 7,31-7,14 (8 H, m), 4,16-4,15 (3 H, m), 3,24 (2 H, d, J = 7,43 Hz), 2,60-2,43 (2 H, m), 2,02-1,90 (3 H m), 1,871,80 (1 H, m), 1,64-1,39 (3 H, m), 1,34-1,24 (1 H, m), 1,24 (3 H, t, J = 7,13 Hz).
- 11i
- (CDCl3): 8,05 (1 H, dd, J = 7,91, 1,50 Hz), 7,53 (1 H, td, J = 7,52, 1,53 Hz), 7,44 (1 H, td, J = 7,68, 1,47 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 7,65 Hz), 7,29 (2 H, m), 7,16-7,15 (3 H, m), 4,39 (1 H, t, J = 7,20 Hz), 4,21-4,09 (2 H, m), 3,56-3,42 (2 H, m), 3,11 (3 H, s), 2,59-2,49 (1 H, m), 2,48-2,39 (1 H, m), 1,98-1,86 (3 H, m), 1,84-1,76 (1 H, m), 1,60-1,33 (3 H, m), 1,22-1,15 (1 H, m), 1,21 (3 H, t, J = 7,13 Hz).
- 11j
- (CDCl3): 7,45 (1 H, s), 7,32-7,24 (2 H, m), 7,21-7,15 (3 H, m), 6,96 (2 H, m), 4,47 (1 H, s), 4,17-4,16 (2 H, m), 3,33 (2 H, m), 2,69 (1 H, m), 2,49 (3 H, s), 1,97 (4 H, m), 1,50-1,48 (2 H, m), 1,30 (1 H, m), 1,24 (3 H, t, J = 7,13 Hz).
- 11k
- (CDCl3): 8,65 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 7,33-7,28 (2 H, m), 7,22-7,17 (3 H, m), 7,13 (1 H, t, J = 4,95 Hz), 4,55 (1 H, m), 4,25-4,18 (2 H, m), 3,70-3,50 (2 H, m), 2,80 (1 H, m), 2,53 (1 H, m), 2,17 (1 H, m), 2,09-1,97 (3 H, m), 1,69-1,42 (4 H, m), 1,27 (3 H, t, J = 7,12 Hz).
- 11l
- (CDCl3): 7,76 (1 H, td, J = 7,80, 0,78 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 7,71 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 7,88 Hz), 7,33-7,26 (2 H, m), 7,22-7,17 (3 H, m), 4,61 (1 H, dd, J = 8,73, 5,96 Hz), 4,21 (2 H, cd, J = 7,14, 1,24 Hz), 3,56-3,35 (2 H, m), 2,78-2,77 (1 H, m), 2,48-2,47 (1 H, m), 2,01 (4 H, m), 1,51-1,50 (3 H, m), 1,35-1,26 (1 H, m), 1,28 (3 H, t, J = 7,14 Hz).
- 11m
- (CDCl3): 8,34 (1 H, dd, J = 4,65, 1,63 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 8,01, 1,56 Hz), 7,31 (2 H, m), 7,25-7,18 (3 H, m), 7,10 (1 H, dd, J = 7,98, 4,74 Hz), 4,58 (1 H, dd, J = 8,13, 6,40 Hz), 4,22 (2 H, c, J = 7,13 Hz), 3,62-3,39 (2 H, m), 2,81 (1 H, m), 2,53 (1 H, m), 2,20-1,95 (4 H, m), 1,68-1,41(4 H, m), 1,28 (3 H, t, J = 7,12 Hz).
- 11n
- (CDCl3): 8,40 (1 H, d, J = 5,17 Hz), 7,31 (2 H, m), 7,19 (3 H, m), 7,02 (1 H, s), 6,96 (1 H, d, J = 5,17 Hz), 4,18 (2 H, m), 3,96 (1 H, t, J = 7,46 Hz), 3,14 (2 H, m), 2,54 (3 H, s), 2,602,45 (2H, m), 1,97 (2 H, m), 1,86-1,80 (1 H, m), 1,64-1,40 (2 H, m), 1,34-1,28 (1H, m), 1,25 (3 H, t, J = 7,18 Hz).
- 11o
- (CDCl3): 7,67 (1 H, d, J = 3,33 Hz), 7,30-7,29 (2 H, m), 7,227,18 (4 H, m), 4,45 (1 H, m), 4,22 (2 H, cd, J = 7,13, 3,54 Hz), 3,65-3,50 (2 H, m), 2,71 (1 H, m), 2,51-2,50 (1 H, m), 2,06-1,95 (4 H, m), 1,50-1,31 (4 H, m), 1,27 (3 H, t, J = 7,12 Hz).
- 11p
- (CDCl3): 8,51 (1 H, d, J = 4,76 Hz), 7,59 (1 H, t, J = 7,45 Hz), 7,32-7,30 (2 H, m), 7,25-7,08 (5 H, m), 4,51 (1 H, t, J = 7,50 Hz), 4,18 (2 H, m), 3,45-3,28 (2 H, m), 2,69 (1 H, m), 2,48 (1 H, m), 2,07-1,87 (4 H, m), 1,64-1,28 (4 H, m), 1,23 (3 H, t, J = 7,15 Hz).
- 11q
- (CDCl3): 8,34 (1 H, d, J = 5,09 Hz), 7,32-7,26 (2 H, m), 7,227,14 (3 H, m), 7,02 (1 H, s), 6,93 (1 H, d, J = 5,25 Hz), 4,49 (1 H, t, J = 7,40 Hz), 4,17 (2 H, cd, J = 7,13, 1,64 Hz), 3,283,27 (2 H, m), 2,71-2,64 (1 H, m), 2,52-2,41 (1 H, m), 2,31 (3 H, s), 2,07-1,88 (4 H, m), 1,62-1,30 (4 H, m), 1,23 (3 H, t, J = 7,13 Hz).
- 11r
- (CDCl3): 8,66 (1 H, d, J = 5,07 Hz), 7,43 (1 H, s), 7,36-7,26 (3 H, m), 7,20-7,14 (3 H, m), 4,51 (1 H, m), 4,19 (2 H, cd, J = 7,12, 2,51 Hz), 3,44-3,43 (2 H, m), 2,73-2,72 (1 H, m), 2,50-2,48 (1 H, m), 2,01 (4 H, m), 1,66-1,32 (4 H, m), 1,25 (2 H, t, J = 7,13 Hz).
- 11s
- (CDCl3): 7,47 (2 H, m), 7,41 (2 H, m), 7,29 (2 H, m), 7,19 (3 H, m), 4,18 (2 H, m), 3,98 (1 H, t, J = 7,53 Hz), 3,25 (2 H, m), 2,56-2,41 (2 H, m), 1,96 (3 H, m), 1,79 (1 H, m), 1,611,36 (3 H, m), 1,32-1,25 (1 H, m), 1,23 (4 H, t, J = 7,16 Hz).
- 11t
- (CDCl3): 7,35-7,28 (2 H, m), 7,20-7,19 (3 H, m), 6,73 (1 H, d, J = 1,15 Hz), 4,39 (1 H, m), 4,20 (2 H, m), 3,60-3,43 (2 H, m), 2,78-2,66 (1 H, m), 2,56-2,45 (1 H, m), 2,39 (3 H, d, J = 1,01 Hz), 2,06-1,95 (4 H, m), 1,53-1,34 (4 H, m), 1,27 (3 H, t, J = 7,14 Hz).
- 11u
- (CDCl3): 7,31-7,26 (2 H, m), 7,23-7,09 (5 H, m), 6,88-6,81 (2 H, m), 4,18-4,09 (3 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,15 (2 H, d, J = 7,39 Hz), 2,52-2,40 (2 H, m), 2,01-1,87 (3 H, m), 1,84-1,73 (1 H, m), 1,57-1,28 (4 H, m), 1,20 (3 H, t, J = 7,13 Hz).
- 11v
- (CDCl3): 7,30-7,29 (3 H, m), 7,21-7,15 (3 H, m), 6,42 (1 H, d, J = 7,19 Hz), 6,31 (1 H, d, J = 8,43 Hz), 4,48 (1 H, t, J = 7,21 Hz), 4,23-4,10 (2 H, m), 3,29-3,12 (2 H, m), 3,04 (6 H, s), 2,65 (1 H, m), 2,47 (1 H, m), 2,05-1,91 (4 H, m), 1,541,35 (4 H, s), 1,23 (2 H, t, J = 7,13 Hz).
- 11w
- (CDCl3): 7,33-6,70 (8 H, m), 4,17-4,16 (2 H, m), 3,89 (1 H, m), 3,13 (2 H, m), 2,49 (2 H, m), 2,01-1,85 (3 H, m), 1,78 (1 H, m), 1,67-1,29 (4 H, m), 1,23 (3 H, t, J = 6,99 Hz).
- 11x
- (CDCl3): 7,31-7,26 (2 H, m), 7,23-7,15 (4 H, m), 7,12-7,08 (1 H, dd, J = 8,41, 2,65 Hz), 6,89 (1 H, td, J = 8,30, 2,65 Hz), 4,22-4,09 (3 H, m), 3,24 (2 H, d, J = 7,47 Hz), 2,57-2,40 (2 H, m), 2,00-1,89 (3 H, m), 1,82-1,74 (1 H, m), 1,60-1,54 (1 H, m), 1,51-1,37 (2 H, m), 1,26-1,18 (1 H, m), 1,23 (3 H, t, J = 7,13 Hz).
- 11y
- (CDCl3): 7,31-7,26 (2 H, m), 7,20-7,15 (4 H, m), 6,80-6,77 (2 H, m), 4,22-4,08 (2 H, m), 4,02 (1 H, t, J = 7,56 Hz), 3,16 (2 H, d, J = 7,61 Hz), 2,60-2,41 (2 H, m), 1,97-1,91 (3 H, m), 1,86-1,77 (1 H, m), 1,61-1,39 (2 H, m), 1,23 (3 H, t, J = 7,14 Hz).
Los compuestos intermedios 11 se convirtieron en los compuestos intermedios 12 de la Tabla 4 que sigue a continuación, como se ha descrito para la preparación de 12a en el Ejemplo 6.
Tabla 4: 2-tioxo-2,3-dihidro-pirimidina-4-onas sustituidas
- Compuesto
- Estructura LCMS
- 12b
-
imagen31 (Método A) tR = 4,10 min (M+H)+ = 411
- 12c
- (Método A) tR = 4,27 min (M+H)+ = 445
- 12d
- (Método C) tR = 4,16 min (M+H)+ = 445
- 12e
- (Método A) tR = 4,35 min (M+H)+ = 445
- 12f
- Sin datos disponibles de LCMS o RMN (MXS2705-154-04).
- Compuesto
- Estructura LCMS
- 12h
-
imagen32 (Método C) tR = 3,48 min (M+H)+ = 455
- 12i
- (Método A) tR = 2,46 min (M+H)+ = 392
- 12j
- (Método A) tR = 3,10 min (M+H)+ = 379
- 12k
- (Método C) tR = 3,91 min 446 (M+H)+
- 12l
- (Método A) tR = 3,68 min (M+H)+ = 412/414
- Compuesto
- Estructura LCMS
- 12m
-
imagen33 (Método C) tR = 2,28 min (M+H)+ = 392
- 12n
- (Método C) tR = 3,33 min (M+H)+ = 384
- 12o
- (Método C) tR = 2,54 min (M+H)+ = 378
- 12p
- (Método C) tR = 2,41 min (M+H)+ = 392
- 12q
- (Método C) tR = 3,73 min (M+H)+ = 384
- Compuesto
- Estructura LCMS
- 12r
-
imagen34 (Método A) tR = 4,19 min (M+H)+ = 405
- 12s
- (Método A) tR = 3,51 min (M+H)+ = 398
- 12t
- (Método A) tR = 3,98 min (M+H)+ = 407
- 12u
- (Método C) tR = 2,43 min (M+H)+ = 421
- 12v
- (Método C) tR = 3,90 min (M+H)+ = 413
- Compuesto
- Estructura LCMS
- 12w
-
imagen35 (Método A) tR = 4,19 min (M+H)+ = 429/431
- 12x
- (Método C) tR = 3,96 min (M+H)+ = 413
- 12y
- (Método A) tR = 4,01 min (M+H)+ = 413
- 12z
- (Método A) tR = 4,14 min (M+H)+ = 429
Los compuestos intermedios 12 se convirtieron en los Compuestos 3 de la Tabla 5 que sigue a continuación, del mismo modo que para la preparación de del compuesto 3b en el Ejemplo 6.
Tabla 5: (E)-6-(4-ciclohexil)-1H-pirimidina-2,4-dionas 5-sustituidas
- Ejemplo
- Compuesto Estructura RMN 1H / δ LCMS
- (DMSO-d6): 11,07 (1 H, s), 10,47 (1 H, s), 7,22-7,20 (10 H, m), 3,72 (2 H, s), 2,87-2,85 (1 H, m), 2,54-2,44 (1 H, m), 1,91-1,72 (4 H, m), 1,49-1,38 (4 H, m).
- (Método B) tR =
- 8
- 3a 4,94 min (M+H)+ = 361
- (E)-5-Bencil-6-(4-fenilciclohexil)
- 1H-pirimidina-2,4-diona
- 9
- 3c (E)-5-(2-Clorobencil)-6-(4fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4diona (DMSO-d6): 11,14 (1 H, s), 10,58 (1 H, s), 7,44 (1 H, dd, J = 7,47, 1,80 Hz), 7,22-7,21 (7 H, m), 7,08 (1 H, dd, J = 7,28, 2,13 Hz), 3,78 (2 H, s), 2,70-2,57 (1 H, m), 2,48-2,43 (1 H, m), 1,95-1,80 (2 H, m), 1,82-1,72 (2 H, m), 1,48 (2 H, d, J = 12,39 Hz), 1,39-1,35 (2 H, m). (Método B) tR = 5,25 min (M+H)+ = 395
- 10
-
3d
imagen36 (DMSO-d6): 11,15 (1 H, s), 10,60 (1 H, s), 7,49 (1 H, dd, J = 7,98, 1,47 Hz), 7,26-7,25 (3 H, m), 7,19-7,17 (3 H, m), 7,05 (1 H, dd, J = 7,81, 1,45 Hz), 3,82 (2 H, s), 2,65-2,62 (1 H, m), 2,48-2,44 (1 H, m), 1,91-1,88 (2 H, m), 1,78-1,75 (2 H, m), 1,57-1,46 (2 H, m), 1,41-1,38 (2 H, m). (Método B) tR = 5,53 min (M+H)+ =
- (E)-5-(2,3-Diclorobencil)-6-(4fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4diona
- 429
- 11
- 3e (E)-5-(2,6-Diclorobencil)-6-(4fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4diona (DMSO-d6): 11,06 (1 H, s), 10,42 (1 H, s), 7,48 (2 H, d, J = 8,04 Hz), 7,28-7,27 (3 H, m), 7,15-7,14 (3 H, m), 4,03 (2 H, s), 2,47-2,39 (1 H, m), 1,75-1,71 (5 H, m), 1,15-1,11 (4 H, m). (Método B) tR = 5,31 min (M+H)+ = 429
- Ejemplo
- Compuesto Estructura RMN 1H / δ LCMS
- 12
-
3f
imagen37 (DMSO-d6): 11,16 (1 H, s), 10,61 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 2,21 Hz), 7,36-7,23 (3 H, m), 7,20-7,14 (3 H, m), 7,10 (1 H, d, J = 8,42 Hz), 3,74 (2 H, s), 2,70-2,58 (1 H, m), 2,48-2,43 (1 H, m), 1,91-1,88 (2 H, m), 1,81-1,77 (2 H, m), 1,56-1,41 (2 H, m), 1,45-1,34 (2 H, m). (Método B) tR = 5,68 min (M+H)+ = 429
- (E)-5-(2,4-Diclorobencil)-6-(4fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4diona
- 13
- 3g (DMSO-d6): 11,15 (1 H, s), 10,61 (1 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 7,29-7,28 (3 H, m), 7,16-7,15 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 2,74-2,62 (1 H, m), 2,49-2,42 (1 H, m), 1,92-1,88 (2 H, m), 1,81-1,77 (2 H, m), 1,46-1,42 (4 H, m). (Método B) tR = 5,45 min (M+H)+ = 429
- (E)-5-(2,5-Diclorobencil)-6-(4fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4diona
- (DMSO-d6): 11,17 (1 H, s), 10,63 (1 H, s), 7,95 (1 H, dd, J = 7,92, 1,42 Hz), 7,61 (1 H, td, J = 7,58, 1,45 Hz), 7,477,45 (1 H, m), 7,26-7,24 (2 H, m), 7,187,16 (4 H, m), 4,14 (2 H, s), 3,37 (3 H, s), 2,83-2,79 (1 H, m), 2,47-2,44 (1 H,
- (Método B) tR =
- 14
- 3i m), 1,89-1,86 (2 H, m), 1,80-1,70 (2 H, m), 1,56-1,46 (2 H, m), 1,47-1,34 (2 H, m). 4,41 min (M+H)+ = 439
- (E)-5-(2-Metanosulfonilbencil)-
- 6-(4-fenilciclohexil)-1H
- pirimidina-2,4-diona
- 15
- 3j (E)-5-(6-Metilpiridin-2-ilmetil)-6-(4-fenilciclohexil)-1Hpirimidina-2,4-diona (aislada en forma de clorhidrato) (DMSO-d6): 11,04 (1 H, s), 10,48 (1 H, s), 7,54 (1 H, t, J = 7,66 Hz), 7,31-7,24 (2 H, m), 7,23-7,15 (3 H, m), 7,03 (1 H, d, J = 7,60 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,72 Hz), 3,79 (2 H, s), 3,11-3,03 (1 H, m), 2,58-2,52 (1 H, m), 2,41 (3 H, s), 1,84-1,83 (4 H, m), 1,60-1,48 (2 H, m), 1,53-1,41 (2 H, m). (Método B) tR = 3,04 min (M+H)+ = 376
- Ejemplo
- Compuesto Estructura RMN 1H / δ LCMS
- (DMSO-d6): 11,03 (1 H, s), 10,49 (1 H, s), 8,70 (2 H, d, J = 4,89 Hz), 7,28-7,27 (3 H, m), 7,19-7,17 (3 H, m), 4,02 (2 H, s), 2,80-2,77 (1 H, m), 2,49-2,44 (1 H, m), 1,85-1,82 (4 H, m), 1,50 (2 H, d, J = 12,32 Hz), 1,47-1,31 (2 H, m).
- (Método B) tR =
- 16
- 3k 3,73 min (M+H)+ = 363
- (E)-6-(4-Fenilciclohexil)-5
- pirimidin-2-ilmetil-1H-pirimidina
- 2,4-diona
- (DMSO-d6 ): 11,11 (1 H, s), 10,55 (1 H, s), 7,98 (1 H, t, J = 7,83 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 7,69 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 7,93 Hz),7,28 (2H, t, J = 7,48 Hz), 7,18-7,17 (4 H, m), 3,94 (2 H, s), 3,03 (1 H, s), 1,86-1,81 (4 H, m), 1,50 (4 H, dd, J = 33,29, 12,83 Hz).
- 17
- 3l
- (E)-5-(6-Trifluorometilpiridin-2
- ilmetil)-6-(4-fenilciclohexil)-1H
- pirimidina-2,4-diona
- (DMSO-d6): 11,02 (1 H, s), 10,50 (1 H, s), 8,40 (1 H, dd, J = 4,66, 1,46 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 8,03, 1,47 Hz), 7,277,25 (3 H, m), 7,18-7,15 (3 H, m), 3,98 (2 H, s), 2,69-2,66 (1 H, m), 2,48-2,43 (1 H, m), 1,87-1,84 (2 H, m), 1,81-1,70
- (Método B) tR =
- 18
- 3m (2 H, m), 1,52-1,49 (2 H, m), 1,45-1,30 (2 H, m). 4,57 min (M+H)+ = 396
- (E)-5-(3-Cloropiridin-2-ilmetil)-
- 6-(4-fenilciclohexil)-1H
- pirimidina-2,4-diona
- (DMSO-d6): 11,11 (1 H, s), 10,53 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 5,14 Hz), 7,23-7,20 (5 H, m), 7,07 (1 H, s), 6,99 (1 H, d, J = 5,24 Hz), 3,69 (2 H, s), 2,82-2,74 (1 H, m), 2,55-2,50 (1 H, m), 2,40 (3 H, s), 1,95-1,75 (4 H, m), 1,49-1,45 (4 H, m).
- (Método B) tR =
- 19
- 3n 2,96 min (M+H)+ = 376
- (E)-5-(2-Metilpiridin-4-ilmetil)-
- 6-(4-fenilciclohexil)-1H
- pirimidina-2,4-diona
- Ejemplo
- Compuesto Estructura RMN 1H / δ LCMS
- (DMSO-d6): 11,16 (1 H, s), 10,61 (1 H, s), 7,67 (1 H, d, J = 3,32 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 3,32 Hz), 7,31-7,14 (5 H, m),
- 20
- 3o 4,07 (2 H, s), 3,01-2,89 (1 H, m), 2,582,52 (1 H, m), 1,87-1,84 (4 H, m), 1,621,58 (2 H, m), 1,50-1,48 (2 H, m). (Método B) tR = 4,09 min (M+H)+ = 368
- (E)-6-(4-Fenilciclohexil)-5-tiazol
- 2-ilmetil-1H-pirimidina-2,4-diona
- (DMSO-d6): 11,07 (1 H, s), 10,49 (1 H, s), 8,45 (1 H, d, J = 4,89 Hz), 7,68 (1 H, td, J = 7,66, 1,88 Hz), 7,28 (2 H, m), 7,19-7,18 (5 H, m), 3,87 (2 H, s), 2,95 (1 H, m) 1,90-1,76 (4 H, m), 1,48-1,44 (4 H, m).
- (Método B) tR =
- 21
- 3p 3,11 minu tos (M+H)+ = 362
- (E)-5-(Piridin-2-ilmetil)-6-(4
- fenilciclohexil)-1H-pirimidina
- 2,4-diona
- (DMSO-d6):11,04 (1 H, s), 10,47 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 5,02 Hz), 7,27 (2 H, m), 7,20-7,18 (3 H, m), 7,03-6,97 (2 H, m), 3,80 (2 H, s), 2,93 (1 H, s), 2,25 (3 H, s), 1,81 (4 H, m), 1,46-1,42 (4 H, m),
- (Método B) tR =
- 22
- 3q 3,06 min (M+H)+ = 376
- (E)-5-(4-Metilpiridin-2-ilmetil)-
- 6-(4-fenilciclohexil)-1H
- pirimidina-2,4-diona
- (DMSO-d6): 11,08 (1 H, s), 10,53 (1 H, s), 8,73 (1 H, d, J = 5,14 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,56(1 H, d, J = 5,22 Hz), 7,27 (2 H, m), 7,19-7,17 (3 H, m), 3,99 (2 H, s), 2,91 (1 H, m), 1,90-1,79 (4 H, m), 1,45 (4 H, m).
- (Método B) tR =
- 23
- 3r 4,78 min (M+H)+ = 430
- (E)-5-(4-Trifluorometil
- metilpiridin-2-ilmetil)-6-(4
- fenilciclohexil)-1H-pirimidina
- 2,4-diona
- Ejemplo
- Compuesto Estructura RMN 1H / δ LCMS
- 24
- 3s (E)-5-(2-Etilbencil)-6-(4fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4diona (DMSO-d6): 11,08 (1 H, s), 10,52 (1 H, s), 7,27-7,25 (2 H, m), 7,16-7,15 (6 H, m), 6,91-6,87 (1 H, m), 3,70 (2 H, s), 2,72 (2 H, c, J = 7,51 Hz), 2,63-2,60 (1 H, m), 2,50-2,42 (1 H, m), 1,90-1,87 (2 H, m), 1,81-1,70 (2 H, m), 1,53-1,42 (2 H, m), 1,39-1,23 (2 H, m), 1,21 (3 H, t, J = 7,51 Hz). (Método B) tR = 4,94 min (M+H)+ = 361
- (DMSO-d6): 11,15 (1 H, s), 10,61 (1 H, s), 7,27-7,15 (5 H, m), 7,03 (1 H, d, J = 1,12 Hz), 4,00 (2 H, s), 2,95 (1 H, m), 2,52 (1 H, m), 2,28 (3 H, d, J = 1,04 Hz) 1,87-1,83 (4 H, m), 1,54-1,51 (4 H, m).
- (Método B) tR =
- 25
- 3t 4,26 min (M+H)+ = 382
- (E)-5-(4-Metiltiazol-2-ilmetil)-
- 6-(4-Fenilciclohexil)-1H
- pirimidina-2,4-diona
- 26
-
3u
imagen38 (DMSO-d6):11,07 (1 H, s), 10,49 (1 H, s), 7,27 (2 H, m), 7,17-7,16 (4 H, m), 6,97 (2 H, m), 6,84 (1 H, td, J = 7,42, 1,08 Hz), 3,86 (3 H, s), 3,64 (2 H, s), 2,74-2,71 (1H, m), 1,83 (4 H, m), 1,401,37 (4 H, m). (Método B) tR = 4,95 min
- (E)-5-(2-Metoxibencil)-6-(4fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4diona
- (M+H)+
- (DMSO-d6): 11,00 (1 H, s), 10,40 (1 H, s), 736 (1 H, dd, J = 8,42, 7,29 Hz), 7,27 (2 H, m), 7,17 (3 H, m), 6,45-6,33 (2 H, m), 3,65 (2 H, s), 2,99 (6 H, s), 1,85-1,81 (4 H, m), 1,47 (4 H, m).
- (Método B) tR =
- 27
- 3v 3,22 min (M+H)+ = 405
- (E)-5-(6-Dimetilaminopiridin-2
- il)metil-6-(4-fenilciclohexil)-1H
- pirimidina-2,4-diona
- Ejemplo
- Compuesto Estructura RMN 1H / δ LCMS
- 28
-
3w
imagen39 (DMSO-d6): 11,13 (1 H, s), 10,53 (1 H, s), 7,27-7,24 (7 H, m), 7,07 (1 H, s), 3,73 (2 H, s), 2,85 (1 H, m), 1,94-1,75 (4 H, m), 1,50-1,47 (4 H, m). (Método B) tR = 5,02 min (M+H)+ = 397
- (E)-5-(3,4-Difluorobencil)-6-(4fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4diona
- 29
- 3x (DMSO-d6): 11,16 (1 H, s), 10,61 (1 H, s), 7,45 (1 H, dt, J = 8,70, 1,44 Hz), 7,28 (2 H, m), 7,17-7,15 (5 H, m), 3,75 (2 H, s), 2,65 (1 H, t, J = 12,12 Hz), 1,87-1,84 (4 H, m), 1,57-1,34 (4 H, m). (Método B) tR = 5,33 min (M+H)+ = 413
- (E)-5-(2-Cloro-4-fluorobencil)-6-(4fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4diona
- 30
- 3y (DMSO-d6): 11,11 (1 H, s), 10,53 (1 H, s), 7,27 (2 H, m), 7,18 (5 H, m), 6,98 (1 H, td, J = 8,43, 2,67 Hz), 3,69 (2 H, s), 2,78 (1 H, t, J = 12,03 Hz), 1,88-1,85 (4 H, m), 1,47-1,44 (4 H, m). (Método B) tR = 5,09 min (M+H)+ = 397
- (E)-5-(2,4-Difluorobencil)-6-(4fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4diona
- 31
- 3z (E)-5-(2,3-Difluorobencil)-6-(4fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4diona (DMSO-d6): 11,12 (1 H, s), 10,56 (1 H, s), 7,21-7,19 (7 H, m), 6,97 (1 H, t, J = 7,16 Hz), 3,77 (2 H, s), 2,77 (1 H, m), 1,86-1,83 (4 H, m), 1,47 (4 H, m). (Método B) tR = 5,05 min (M+H)+ = 397
- Ejemplo
- Compuesto Estructura RMN 1H / δ LCMS
- 32
-
3aa
imagen40 (DMSO-d6): 11,11 (1 H, s), 10,53 (1 H, s), 7,45 (1 H, dd, J = 7,28, 2,14 Hz), 7,25-7,24 (7 H, m), 3,72 (2 H, s), 2,89 (1 H, m), 1,93-1,75 (4 H, m), 1,51-1,48 (4 H, m). (Método B) tR = 5,22 min (M+H)+ = 413
- (E)-5-(3-Cloro-4-fluorobencil)-6-(4fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4diona
- 33
- 3bb (DMSO-d6): 11,01 (1 H, s), 10,49 (1 H, s), 7,37-7,33 (2 H, m), 7,32-7,24 (4 H, m), 7,20-7,13 (4 H, m), 3,71 (2 H, s), 2,99 (1 H, s a) 2,85-2,74 (1 H, m), 2,17-2,03 (2 H, m), 1,82-1,66 (4 H, m), 1,27-1,14 (2 H, m). (Método E) tR = 11,01 min (M+H)+= 361
- 34
- 3cc (DMSO-d6): 11,02 (1 H, s), 10,45 (1 H, s), 7,31-7,20 (5 H, m), 7,19-7,13 (1 H, m), 6,27-6,19 (2 H, m), 5,76 (2 H, s), 3,61 (2 H, s), 2,98-2,85 (1 H, m) 2,562,45 (1 H, m), 1,92-1,72 (4 H, m), 1,571,37 (4 H, m). (Método D) tR = 3,00 min (M+H)+ = 377
Ejemplo 35: (E)-3-metil-5-(3-metilbencil)-6-(4-fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4-diona (13a)
5 (E)-3-Metil-5-(3-metilbencil)-6-(4-fenilciclohexil)-1H-pirimidina-2,4-diona (13a). Se añadió hidruro sódico (2,1 mg; 0,053 mmol) a una solución del compuesto 3h (20 mg; 0,053 mmol) en DMF seca (2 ml), seguido de la adición de 3,3 µl (0,053 mmol) de MeI. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió 1 eq adicional de NaH y se añadió MeI durante las 24 h siguientes. Los contenidos se diluyeron con agua (0,5 ml) y se concentraron al
10 vacío, y el residuo resultante se purificó por LC preparativa (columna C18 eluyendo con CH3CN al 30-95 %/H2O + ácido fórmico al 0,1 %), para dar el producto del título (13 mg) después de liofilización. RMN 1H δ (ppm) (DMSO-d6): 10,76 (1 H, s), 7,28 (2 H, m), 7,18-7,17 (4H, m), 7,05-6,92 (3 H, m), 3,74 (2 H, s), 3,16 (3 H, s), 2,90 (1 H, s), 2,25 (3 H, s), 1,90-1,78 (4 H, m), 1,48 (4 H, m). LCMS (Método B): tR = 5,56 minutos, (M+H)+= 389.
Los compuestos de Ejemplo de la Tabla 6 que sigue a continuación se prepararon a partir de los compuestos 3 apropiados con los agentes de alquilación necesarios, tal como se describe a continuación para los Ejemplos 4-41.
Para reacciones relacionadas que describen alquilación de aminas, véanse las páginas 397-408 de Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations. Nueva York: VCH Publishers, Inc., 1989.
- Ejemplo
- Compuesto Estructura RMN/δ LCMS
- (DMSO-d6): 10,71 (1 H, s), 7,30-7,26 (2 H, m), 7,12-7,10 (4 H, m), 6,99-6,97 (3 H, m), 3,90 (2
- (Método
- 2
- 13b H, t, J = 6,88 Hz), 3,73 (2 H, s), 2,89 (1 H, m), 2,41 (2 H, t, J = 6,88 Hz), 2,25 (3 H, s), 2,18 (6 H, s), 1,90-1,79 (4 H, m), 1,46 (4 H, m). B) (M+H)+ = 446
- (E)-3-(2-Dimetilamino-etil)-5-(3
- metil-bencil)-6-(4-fenil
- ciclohexil)-1H-pirimidina-2,4-diona
- (DMSO-d6): 11,00 (1H, s), 9,96 (1H, s), 7,49 (1H, dd), 7,27 (3H, m), 7,17 (3H, m), 7,08 (1H, d),
- (Método
- 3
- 13c 3,96 (2H, d), 3,89 (2H, s) 3,85 (2H, t) 3,67 (2H, t) 3,40 (2H, d) 3,08 (4H, m) 2,71 (2H, t), 1,95 (4H, m), 1,79 (2H, d), 1,54 (2H, d), 1,43 (2H, m). B) (M+H)+ = 556
- (E)-5-(2,3-Dicloro-bencil)-3-(3
- morfolin-4-il-propil)-6-(4-fenil
- ciclohexil)-1H-pirimidina-2,4-diona
- (DMSO-d6): 10,82 (1 H, s), 7,63
- 4
- 13d (1 H, s), 7,55-7,45 (3H, m), 7,31-7,25 (2 H, m), 7,23-7,14 (3 H, m), 3,89 (2 H, s), 3,17 (3 H, s), 3,01-2,87 (1 H, m), 2,57-2,38 (1 H, m), 1,97-1,74 (4 H, m), 1,58-1,38 (4 H, m). (Método D) (M+H)+ = 443
- (E)-3-Metil-6-(4-fenilciclohexil)-
- 5-(3-trifluorometil-bencil)-1H
- pirimidina-2,4-diona
- (CDCI3): 9,08 (1 H, s), 7,51-7,36 (4H, m), 7,35-7,27 (2H, m), 7,25-7,15 (3H, m),4,18 (2H, t, J
- (Método
- 39
- 13e = 6 Hz), 3,92-3,84 (4 H, m), 2,93-2,77 (1 H, m), 2,66-2,51 (1 H, m), 2,09-1,97 (2 H, m), 1,79-1,68 (4 H, m), 1,60-1,46 (2 H, m), 0,81 (9H, s), -0,03 (6H, s). A): (M+H)+ = 587
- (E)-3-[2-(terc-Butil-dimetil
- silaniloxi)-etil]-6-(4-fenil
- ciclohexil)-5-(3-trifluorometil
- bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
- Ejemplo
- Compuesto Estructura RMN/δ LCMS
- 40
- 13f (E)-3-(2-Hidroxi-etil)-6-(4-fenilciclohexil)-5-(3-trifluorometilbencil)-1H-pirimidina-2,4-diona (DMSO-d6): 10,77 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,54-7,49 (3 H, m), 7,31-7,25 (2 H, m), 7,22-7,14 (3 H, m), 4,75 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 3,94-3,85 (4 H, m), 3,55-3,47 (2 H, m), 2,98-2,87 (1 H, m), 2,55-2,44 (1 H, m), 1,97-1,73 (4 H, m), 1,57-1,37 (4 H, m). (Método D): (M+H)+ = 473
- 41
- 13g (E)-3-(2-Metoxi-etil)-6-(4-fenilciclohexil)-5-(3-trifluorometilbencil)-1H-pirimidina-2,4-diona (DMSO-d6): 10,81 (1 H, s), 7,62 (1 H, s), 7,55-7,47 (3 H, m), 7,31-7,25 (2 H, m), 7,23-7,14 (3 H, m), 4,00 (2H, t), 3,88 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,24 (3 H, s), 2,99-2,88(1 H, m), 2,57-2,45 (1H, m), 1,97-1,73 (4 H, m), 1,571,38 (4 H, m). (Método D): (M+H)+ = 487
- 42
-
13h
imagen42 (DMSO-d6): 10,77 (1 H, s), 7,33-7,10 (10H, m), 3,78 (2H, s), 3,17 (3 H, s), 2,95-2,84(1 H, m), 2,56-2,44 (1 H, m), 1,96-1,74 (4 H, m), 1,54-1,40 (4 H, m). (Método D): (M+H)+ = 375
Ejemplo 38. Preparación de (E)-3-metil-6-(4-fenil-ciclohexil)-5-(3-trifluorometil-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona(13d)
5
Se añadió hidruro sódico (6 mg; 0,14 mmol) a una solución de (E)-6-(4-fenil-ciclohexil)-5-(3-trifluorometil-bencil)-1Hpirimidina-2,4-diona (3b) (50 mg; 0,117 mmol) en DMF seca (3 ml), seguido de la adición de 9 µl (0,14 mmol) de yoduro de metilo después de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
10 Se añadieron 0,2 equivalentes adicionales de NaH y MeI y la agitación continuó durante 2 horas y 25 minutos. A continuación, los contenidos se diluyeron con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las fases orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo se volvió a cristalizar hirviendo metanol para proporcionar el producto, 10,2 mg. tR= 5,63 minutos.
incubaron adicionalmente durante las 24 horas tras lo cual se midió la expresión de la luciferasa.
- Compuesto
- Estructura Ki de unión a GR Ki funcional de GR
- 2a
-
imagen46 + +
- 2b
- ++ ++
- 2c
- ++ +
- 2d
- + +
- 3a
- +++ +++
- Compuesto
- Estructura Ki de unión a GR Ki funcional de GR
- 3b
-
imagen47 ++ +++
- 3c
- +++ +++
- 3d
- +++ +++
- 3e
- ++ ++
- 3f
- ++ +++
- Compuesto
- Estructura Ki de unión a GR Ki funcional de GR
- 3g
-
imagen48 +++ +++
- 3h
- +++ +++
- 3j
- + ++
- 3k
- + +
- 3l
- ++ +++
- Compuesto
- Estructura Ki de unión a GR Ki funcional de GR
- 3m
-
imagen49 + +
- 3n
- + -
- 3o
- + +
- 3p
- + +
- 3q
- + +++
- Compuesto
- Estructura Ki de unión a GR Ki funcional de GR
- 3r
-
imagen50 + ++
- 3s
- ++ ++
- 3t
- + +
- 3u
- +++ ++
- 3v
- ++ +++
- Compuesto
- Estructura Ki de unión a GR Ki funcional de GR
- 3w
-
imagen51 + ++
- 3x
- + +++
- 3y
- ++ ++
- 3z
- +++ +++
- 3aa
- + +++
- Compuesto
- Estructura Ki de unión a GR Ki funcional de GR
- 3bb
-
imagen52 + -
- 12g
- + +
- 13a
- ++ +++
- 13b
- + +
- 13c
- + +
- 13d
- ++ +
- Compuesto
- Estructura Ki de unión a GR Ki funcional de GR
- 13f
-
imagen53 + +
- 13g
- + +
- 3cc
- + +
- 13h
- + ++
En la Tabla 7, los compuestos de unión a GR con un valor de Ki inferior a 5,0 nM se designan con +++; los compuestos con un valor de Ki de 5,0 nM a 10,0 nM se designan con ++; y los compuestos con un valor de Ki superior a 10 nM se designan con +. Los compuestos Funcionales de GR con un valor de Ki inferior a 50 nM se
5 designan con +++, los compuestos con un valor de Ki de 50 nM a 100 nM se designan con ++; y los compuestos con un valor de Ki superior a 100 nM se designan con +.
Aunque la invención mencionada anteriormente se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo para fines de claridad de comprensión, un experto en la materia observará que ciertos cambios y modificaciones se 10 pueden realizar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Cuando existe un conflicto entre la presente solicitud y una referencia proporcionada en el presente documento, prevalecerá la presente solicitud.
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-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5
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