ES2563816T3 - Método de preparación de medetomidina - Google Patents

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ES2563816T3 ES12784296.1T ES12784296T ES2563816T3 ES 2563816 T3 ES2563816 T3 ES 2563816T3 ES 12784296 T ES12784296 T ES 12784296T ES 2563816 T3 ES2563816 T3 ES 2563816T3
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Abstract

Un método de preparación de medetomidina, el método comprende una etapa (N) y un etapa (M1); la etapa (M1) comprende una reacción (M1-reac); la reacción (M1-reac) es una reacción entre un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (XXI), el hidrato del compuesto de fórmula (XXI) y un hemiacetal del compuesto de fórmula (XXI), siendo dicho hemiacetal del compuesto de fórmula (XXI) el producto de una reacción de adición entre el aldehído como se representa en la fórmula (XXI) y un alcohol seleccionado entre el grupo que consiste en terc-butanol e isopropanol, un reactivo (M-reac) y un reactivo (M-A) en un disolvente (M-disolv); el reactivo (M-reac) se selecciona entre el grupo que consiste en isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo, isocianuro de trifluorometanosulfonilmetilo, isocianuro de metanosulfonilmetilo, isocianuro de bencenosulfonilmetilo, isocianuro de 4-acetamidobencenosulfonilmetilo y sus mezclas; el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, ácido sulfámico, p-toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina, formamida, urea, urotropina, carbamato de etilo, acetamida y sus mezclas; el disolvente (M-disolv) se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, alcanol C1-6, formamida, 1,2-dimetoxietano, NMP, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N-dimetilacetamida, agua, acetamida y sus mezclas; y en donde el compuesto de fórmula (XXI) se prepara en la etapa (N); la etapa (N) comprende una reacción (N-reac); la reacción (N-reac) es una reacción del compuesto de fórmula (XXII) con un catalizador (N-cat); el catalizador (N-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, HCl, HBr, H2SO4, HNO3 , H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(O-alquilo C1-4)3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-alquilo C1-4)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3 , ZnCl2, PbCI2, FeCl3, ScCI3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AIBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2 (PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, una sustancia sólida inorgánica ácida, una resina de intercambio iónico ácida, carbono tratado con ácido inorgánico y sus mezclas.

Description

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DESCRIPCION
Metodo de preparacion de medetomidina
La invencion desvela un metodo para la preparacion de medetomidina a partir de 1-bromo-2,3-dimetilbenceno y acetona.
La medetomidina es el compuesto de formula (XX) y es un agonista adrenergico alfa-2, que actualmente se esta utilizando como sedante y analgesico de uso veterinario y evaluando como anestesico.
imagen1
La medetomidina es un 4-alquilimidazol. Los 4-alquilimidazoles sin sustituyentes adicionales en el resto de nitrogeno son generalmente mezclas de dos tautomeros. Por ejemplo, en el caso de la medetomidina, se representan dos formas tautomericas por el compuesto de formula (XX) y el compuesto de formula (XX-T),
imagen2
que por lo general se interconvertiran en caso de que la medetomidina se disuelva o este en un estado no cristalino. Si una de las formas tautomericas prevalece o si se presentan en cantidades iguales depende de varios factores, tales como el pH, el disolvente o la temperatura.
En el texto, la formula (XX) se utiliza para la medetomidina, y se concibe para incluir ambas formas tautomericas asi como su mezcla.
El documento US 2010/0048915 A desvela un metodo para la preparacion de medetomidina mediante la reaccion de imidazoles halogenados con 2,3-dimetilbenzaldehido utilizando reactivos de Grignard.
Cordi et al., Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593, desvela la preparacion de medetomidina mediante la reaccion de 4-imidazolcarboxaldehido con bromuro de 2,3-dimetillfenilmagnesio.
El documento WO 2009/089132 A1 desvela compuestos de aril-2-feniletil-1 H-imidazol sustituidos como moduladores selectivos de los subtipos de los receptores adrenergicos alfa 2B y/o alfa 2C. Los compuestos pueden incorporarse en composiciones farmaceuticas y utilizarse en metodos para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por el receptor alfa 2. El documento WO 2009/089132 A1 no desvela la preparacion de medetomidina.
El documento GB 2101114 A desvela derivados de imidazol sustituidos y su preparacion y utilization. El documento GB 2101114 A desvela la preparacion de medetomidina. El proceso desvelado difiere del proceso desvelado en la presente invencion en que utiliza un compuesto de imidazol ya preformado que reacciona con el reactivo de Grignard del compuesto (XXV) (vease el ejemplo 8 del documento GB 2101114 A).
El documento EP 0058047 A1 desvela derivados de imidazol sustituidos y su preparacion y utilizacion. El documento EP 0058047 A1 no desvela la preparacion de medetomidina.
El documento GB 2453982 A desvela un proceso para preparar medetomidina que comprende reaccionar 2,3- dimetil-metilbencilalcohol con N-trimetilsililimidazol y, de este modo, difiere del proceso desvelado en la presente invencion.
El documento WO 00/42851 A desvela el uso de medetomidina para inhibir la bioincrustacion marina en superficies.
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Los metodos conocidos de preparacion de medetomidina utilizan a menudo grupos protectores, por ejemplo residuos de trifenilmetilo (tritilo), lo cual conlleva un elevado consumo de material y la necesidad de etapas de proteccion/desproteccion. Por consiguiente, estas sintesis son largas y costosas. Ademas, se utilizan materiales de partida bastante costosos y no facilmente disponibles.
Existe la necesidad de una ruta sintetica, que no requiera grupos protectores, comience con sustratos menos costosos, evite grandes cantidades de residuos y presente rendimientos satisfactorios.
En el siguiente texto,
halogeno significa F, Cl, Br o I, preferentemente Cl, Br o I;
"alquilo" significa alquilo lineal o ramificado; si no se especifica lo contrario. Ejemplos de "alquilo" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo;
"alquilo dclico" o "cicloalquilo" incluye residuos cicloalifaticos, bicicloalifaticos y tricicloalifaticos;
"alcano" significa un alcano lineal o ramificado;
"alcanol" significa un hidroxialcano, con alcano que tiene implicito el significado que se ha definido previamente tambien con sus realizaciones preferentes;
Ac
tBu
DBU
DABCO
DIPEA
DMA
DMF
EDTA-Na2
hexanos
NMP
OTf
MPS
salen
acido sulfamico
TEMPO
THF
xileno
acetilo;
butilo terciario;
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;
N-etil-N,N-diisopropilamina;
N,N-dimetilacetamida;
N,N-dimetilformamida;
acido etilendiaminotetraacetico disodico;
mezcla de hexanos isomericos;
N-metil-2-pirrolidona;
trifluorometanosulfonato, tambien conocido como triflato;
KHSO5, tambien conocido como peroximonosulfato de potasio o monopersulfato de potasio, y se comercializa como una sal triple con la formula 2 KHSO5 KHSO4 K2SO4 con los nombres comerciales Caroat® y Oxone®, por lo tanto, KHSO5 se utiliza a menudo en forma de esta sal triple;
ligando obtenido a partir de una condensacion de salicilaldehido o de un derivado de salicilaldehido sustituido con etilendiamina o con una etilendiamina sustituida;
HO-SO2-NH2;
2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo;
tetrahidrofurano;
1,2-dimetilbenceno, 1,3-dimetilbenceno, 1,4-dimetilbenceno o sus mezclas;
si no se especifica lo contrario.
El objeto de la invencion es un metodo para la preparacion de medetomidina, el metodo comprende una etapa (N) y un etapa (M1); la etapa (M1) comprende una reaccion (M1-reac);
la reaccion (M1-reac) es una reaccion entre un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de formula (XXI), el hidrato del compuesto de formula (XXI) y un hemiacetal del compuesto de formula (XXI),
imagen3
siendo dicho hemiacetal del compuesto de formula (XXI) el producto de una reaccion de adicion entre el aldehido como se representa en la formula (XXI) y un alcohol seleccionado entre el grupo que consiste en terc-butanol e isopropanol,
y un reactivo (M-reac) y un reactivo (M-A) en un disolvente (M-disolv);
el reactivo (M-reac) se selecciona entre el grupo que consiste en isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo, isocianuro de trifluorometanosulfonilmetilo, isocianuro de metanosulfonilmetilo, isocianuro de bencenosulfonilmetilo, isocianuro de 4-acetamidobencenosulfonilmetilo y sus mezclas;
el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, acido sulfamico, p-toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina, formamida, urea, urotropina, carbamato de etilo,
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acetamida y sus mezclas;
el disolvente (M-disolv) se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, alcanol C1-6, formamida, 1,2-dimetoxietano, NMP, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N-dimetilacetamida, agua, acetamida y sus mezclas;
y en el que el compuesto de formula (XXI) se prepara en la etapa (N); la etapa (N) comprende una reaccion (N-reac);
la reaccion (N-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXII) con un catalizador (N-cat);
imagen4
el catalizador (N-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico, HCl, HBr, H2SO4, HNO3 , H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, Mgl2, AlCl3, Al(O-alquilo Ci-4)3, SnCl4,
TiCl4, Ti(O-alquilo Ci-4)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCia, ZnCl2, PbCl2, FeCla, ScCl3, NiCia, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCla, AIBr3,
Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPha)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCh, PtCl2, InCla, una sustancia solida
inorganica acida, una resina de intercambio ionico acida, carbono tratado con acido inorganico y sus mezclas.
Preferentemente, el reactivo (M-reac) se selecciona entre el grupo que consiste en isocianuro de p-
toluenosulfonilmetilo, isocianuro de bencenosulfonilmetilo y sus mezclas;
mas preferentemente, el reactivo (M-reac) es isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo.
Preferentemente, el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, acido sulfamico, p- toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina, formamida y sus mezclas; mas preferentemente, el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, p- toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, formamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina y sus mezclas; incluso mas preferentemente, el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, p- toluenosulfonamida, formamida, y sus mezclas; en especial, el reactivo (M-A) es amoniaco o formamida.
Preferentemente, el disolvente (M-disolv) se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, agua, formamida, 1,2-dimetoxietano, NMP, tolueno , acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N-dimetilacetamida, acetamida y sus mezclas; mas preferentemente, el disolvente (M-disolv) se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, carbamato de etilo, formamida, acetamida y sus mezclas.
Preferentemente, la reaccion (M1-reac) se realiza en presencia de un compuesto (M-comp), el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, tritilamina, NaCN, KCN, piperidina, DBU, DABCO, trietilamina, tributilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, tBuOK, tBuONa, NaHCOa, NaaCOa, (NH4)HCOa, (NH4)aCOa, KHCOa, K2CO3, NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Ca(OH)a, KF y sus mezclas;
preferentemente, el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, tritilamina, NaCN, KCN, piperidina, tBuOK, tBuONa, KOH, K2CO3, NaaCOa, KF y sus mezclas;
mas preferentemente, el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, NaCN, KCN, piperidina, tBuOK, tBuONa, K2CO3, NaaCOa, Kf y sus mezclas;
incluso mas preferentemente, el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, NaCN, K2CO3, tBuOK, tBuONa, NaaCOa y sus mezclas;
en especial, el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, NaCN, tBuOK, tBuONa, NaaCOa y sus mezclas;
mas especialmente, el compuesto (M-comp) es NaCN o amoniaco.
El reactivo (M-A) puede utilizarse como tal o en forma de una solucion en un disolvente (M-A). El disolvente (M-A) es identico o diferente al disolvente (M-disolv), preferentemente identico, y comprende el mismo grupo de disolventes como disolvente (M-disolv), tambien con respecto a todas las realizaciones preferentes del disolvente (M-disolv).
Cuando el reactivo (M-A) es amoniaco, entonces el agente reactivo (M-A) se utiliza preferentemente en forma de una solucion, preferentemente en forma de una solucion en metanol.
En caso del carbamato de etilo, formamida y acetamida, el reactivo (M-A) puede ser identico al disolvente (M-disolv) y puede utilizarse como disolvente (M-disolv).
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Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-reac) es de -10 a 250 °C, mas preferentemente 0 a 200 °C, incluso mas preferentemente 10 a 180 °C.
La reaccion (M1-reac) puede realizarse en un sistema, cerrado o abierto a la atmosfera; preferentemente la reaccion (M1-reac) se realiza en un sistema cerrado.
En un sistema cerrado, la presion depende principalmente del punto de ebullicion del disolvente (M-disolv), de la cantidad de amoniaco utilizada, y de la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-reac);
preferentemente, la reaccion (M1-reac) se realiza a una presion a partir de una presion atmosferica a 20 bar, mas preferentemente a partir de una presion atmosferica a 10 bar, incluso mas preferentemente a partir de una presion atmosferica a 5 bar.
Preferentemente, el tiempo de reaccion de la reaccion (M1-reac) es de 30 min a 72 h, mas preferentemente 1 h a 48 h, incluso mas preferentemente 2 h a 24 h.
La reaccion (M1-reac) puede llevarse a cabo a una temperatura constante, o la temperatura puede modificarse durante el progreso de la reaccion. Por ejemplo, la reaccion puede realizarse durante un tiempo determinado en una primera temperatura, y despues durante un tiempo obtenido en una segunda temperatura diferente a la primera temperatura;
alternativamente, la temperatura puede modificarse de forma continua durante la reaccion.
Preferentemente, se utilizan 1,0 a 10 equivalentes molares, mas preferentemente 1,1 a 5 equivalentes molares, incluso mas preferentemente 1,1 a 3 equivalentes molares del reactivo (M-reac), los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXI).
Cuando se utilizan uno o mas reactivos (M-A) diferentes de amoniaco, formamida y carbamato de etilo, la cantidad total de sustancias diferentes de amoniaco, formamida y carbamato de etilo utilizada como reactivo (M-A) es preferentemente de 1,0 a 10 equivalentes molares, mas preferentemente 1,1 a 5 equivalentes molares, incluso mas preferentemente 1,1 a 3 equivalentes molares, los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXI).
Cuando se utilizan amoniaco, formamida, carbamato de etilo o sus mezclas como reactivo (M-A), preferentemente de 1,0 a 100 equivalentes molares, mas preferentemente 1,1 a 50 equivalentes molares, incluso mas preferentemente 1,1 a 30 equivalentes molares de amoniaco, formamida, carbamato de etilo o sus mezclas, los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXI).
Cuando se utilizan una o mas sustancias seleccionadas entre el grupo amoniaco, formamida y carbamato de etilo, y una o mas sustancias diferentes de amoniaco, formamida y carbamato de etilo como reactivo (M-A), las cantidades obtenidas de amoniaco, formamida, y carbamato de etilo, y las cantidades obtenidas de una o mas sustancias diferentes de amoniaco, formamida y carbamato de etilo, se suman a la cantidad total del reactivo (M-A); la cantidad total del reactivo (M-A) es preferentemente de 1,0 a 100 equivalentes molares, mas preferentemente 1,1 a 50 equivalentes molares, incluso mas preferentemente 1,1 a 30 equivalentes molares, los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXI).
Preferentemente se utilizan 1 a 15 equivalentes molares, mas preferentemente 1 a 10 equivalentes molares, incluso mas preferentemente 1 a 5 equivalentes molares del compuesto (M-comp), los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXI).
Preferentemente, la cantidad del disolvente (M-disolv) es de 0,5 a 20 veces, mas preferentemente 1 a 10 veces, incluso mas preferentemente 2 a 5 veces del peso del compuesto de formula (XXI).
Preferentemente, la reaccion (M1-reac) se realiza en atmosfera inerte.
Cuando se utiliza tritilamina como reactivo (M-A), el producto de reaccion (M1-reac) puede ser N-tritil medetomidina y el residuo de tritilo tendria que eliminarse.
Preferentemente, en este caso, el metodo para la preparacion de medetomidina comprende una etapa adicional (M2); la etapa (M2) se realiza despues de la etapa (M1); la etapa (M2) comprende una reaccion (M2-reac); la reaccion (M2-reac) es el tratamiento del producto de reaccion (M1-reac) con un acido (M-detrito del acido). El acido (M-detrito del acido) se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en acido acetico, acido propionico, acido formico, HCl o sus mezclas.
El acido (M-detrito del acido) puede utilizarse como una solucion acuosa.
Se puede utilizar cualquier secuencia de la reaccion del reactivo (M-reac) y del reactivo (M-A) con el compuesto de formula (XXI) en la reaccion (M1-reac):
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el compuesto de formula (XXI) reacciona en primer lugar con el reactivo (M-reac) y despues se anade el reactivo
(M-A);
o
el compuesto de formula (XXI) reacciona en primer lugar con el reactivo (M-A) y despues se anade el reactivo
(M-reac);
o
el compuesto de formula (XXI) reacciona de forma simultanea con el reactivo (M-reac) y con el reactivo (M-A), la presente realization es preferentemente adecuada para el caso en el que el reactivo (M-A) y el disolvente (M- disolv) sean identicos y sean formamida, carbamato de etilo o acetamida; preferentemente formamida.
Preferentemente, el compuesto de formula (XXI) reacciona en primer lugar con el reactivo (M-reac) y despues se anade el reactivo (M-A); o
el compuesto de formula (XXI) reacciona de forma simultanea con el reactivo (M-reac) y con el reactivo (M-A).
Por lo tanto, la etapa (M1) puede realizarse de tres alternativas, las tres alternativas son la alternativa (M1-A1), la alternativa (M1-A2) y la alternativa (M1-A3).
La alternativa (M1-A1) comprende dos etapas, una etapa (M1-A1-1) y una etapa (M1-A1-2); la etapa (M1-A1-1) comprende una reaction (M1-A1-1);
la reaccion (M1-A1-1) es una reaccion del compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-reac) en presencia del compuesto (M-comp) y en un disolvente (M-disolv); la etapa (M1-A1-2) comprende una reaccion (MI-Al-2);
la reaccion (M1-A1-2) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (M1-A1-1) con el reactivo (M-A) en presencia del compuesto (M-comp) y en un disolvente (M-disolv).
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A1-1) es de -10 a 250 °C, mas preferentemente 0 a 200 °C, incluso mas preferentemente 10 a 180 °C.
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A1-2) es de 20 a 250 °C, mas preferentemente 50 a 200 °C, incluso mas preferentemente 80 a 180 °C.
Preferentemente se utilizan 0,01 a 1 equivalentes molares, mas preferentemente 0,1 a 0,5 equivalentes molares, incluso mas preferentemente 0,2 a 0,3 equivalentes molares del compuesto (M-comp) en la reaccion (M1-A1-1), los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXI).
Preferentemente se utilizan 1 a 10 equivalentes molares, mas preferentemente 1 a 5 equivalentes molares, incluso mas preferentemente 1 a 3 equivalentes molares del compuesto (M-comp) en la reaccion (M1-A1-2), los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXI).
La alternativa (M1-A2) comprende dos etapas, una etapa (M1-A2-1) y una etapa (M1-A2-2); la etapa (M1-A2-1) comprende una reaccion (M1-A2-1);
la reaccion (M1-A2-1) es una reaccion del compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-A) en un disolvente (M- disolv);
la etapa (M1-A2-2) comprende una reaccion (M1-A2-2);
la reaccion (M1-A2-2) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (M1-A2-1) con el reactivo (M-reac) en presencia del compuesto (M-comp) y en un disolvente (M-disolv).
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A2-1) es de 0 a 250 °C, mas preferentemente 10 a 200 °C, incluso mas preferentemente 20 a 180 °C.
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A2-2) es de -10 a 250 °C, mas preferentemente 0 a 200 °C, incluso mas preferentemente 20 a 180 °C.
En caso de que el reactivo (M-A) no sea amoniaco y tritilamina, la reaccion (M1-A2-1) puede realizarse en presencia de un acido (M1-A2-1); el acido (M1-A2-1) se selecciona entre el grupo que consiste en acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico y acido bencenosulfonico;
preferentemente se utilizan 0,01 a 1 equivalentes molares, mas preferentemente 0,05 a 0,5 equivalentes molares, incluso mas preferentemente 0,1 a 0,3 equivalentes molares de acido (M1-A2-1) en la reaccion (M1-A2-1), los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXI).
Preferentemente se utilizan 1 a 10 equivalentes molares, mas preferentemente 1 a 5 equivalentes molares, incluso mas preferentemente 1 a 3 equivalentes molares del compuesto (M-comp) en la reaccion (M1-A2-2), los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXI).
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La alternativa (M1-A3) comprende una etapa (M1-A3-1) la etapa (M1-A3-1) comprende una reaccion (M1-A3-1);
la reaccion (M1-A3-1) es una reaccion del compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-reac) y con el reactivo (MA) en un disolvente (M-disolv).
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A3-1) es de 0 a 250 °C, mas preferentemente 20 a 200 °C, incluso mas preferentemente 50 a 180 °C.
La reaccion (M1-A3-1) puede realizarse en presencia del compuesto (M-comp); preferentemente se utilizan 1 a 10 equivalentes molares, mas preferentemente 1 a 5 equivalentes molares, incluso mas preferentemente 1 a 3 equivalentes molares del compuesto (M-comp) en la reaccion (M1-A3-1), los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXI).
En el caso de estas tres alternativas, el reactivo (M-reac), el reactivo (M-A), el compuesto (M-comp) y el disolvente (M-disolv) son como se definen en el presente documento, tambien con todas sus realizaciones preferentes.
Cuando se completa la reaccion (M1-reac), la medetomidina puede aislarse mediante metodos convencionales, tales como evaporacion de componentes volatiles, extraccion, lavado, secado, concentracion, filtracion, cristalizacion, destilacion, cromatografia y cualquier combinacion de los mismos.
Preferentemente, los componentes volatiles de la mezcla de reaccion se eliminan por evaporacion a presion reducida.
Preferentemente, la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (M1-reac) o la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (M2-reac) puede extraerse con un disolvente (M-extracto),
el disolvente (M-extracto) se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en agua, tolueno, benceno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo, ester de alquilo Ci-8 del acido acetico y sus combinaciones; el ester de alquilo Ci-8 del acido acetico es preferentemente un ester de alquilo Ci-4 del acido acetico, mas preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo;
preferentemente el disolvente (M-extracto) se selecciona entre el grupo que consiste en tolueno, diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo y sus mezclas.
La extraccion puede seguirse de filtracion y concentracion del extracto.
Preferentemente, tras una extraccion con un disolvente (M-extracto), el extracto resultante de la extraccion con disolvente (M-extracto) puede extraerse con una solucion acuosa de un acido (M-acido). El acido (M-acido) se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en acido oxalico, acido citrico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, NH4Cl, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 y sus mezclas.
El extracto resultante de la extraccion con una solucion acuosa del acido (M-acido) puede lavarse con un disolvente (M-lavado).
Preferentemente, el disolvente (M-lavado) se selecciona entre el grupo que consiste en tolueno, benceno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo, ester de alquilo Ci-8 del acido acetico y sus mezclas; el ester de alquilo Ci- 8 del acido acetico es preferentemente un ester de alquilo C1-4 del acido acetico, mas preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo.
El producto puede aislarse por concentracion del extracto, que se lavo con el disolvente (M-lavado).
En otra realizacion preferente, la mezcla de la reaccion resultante de la reaccion (M1-reac) o la mezcla de la reaccion resultante de la reaccion (M2-reac), sin la extraccion mencionada previamente con el disolvente (M- extracto), puede acidificarse mezclandose con una solucion acuosa del acido (M-acido). La mezcla asi obtenida puede lavarse con el disolvente (M-lavado), y el producto puede aislarse por concentracion.
Si la medetomidina desprotonada se aisla, una suspension o solucion de la sal de medetomidina, preferentemente una suspension o solucion acuosa de la sal de medetomidina, puede basificarse anadiendo una base (M-basificar) o una solucion acuosa de base (M-basificar);
preferentemente, la base (M-basificar) se selecciona entre el grupo que consiste en NaHCO3, Na2CO3, NaOH y sus mezclas.
Preferentemente, la base (M-basificar) se anade en una cantidad tal, que el pH de la mezcla resultante es 7 a 12, mas preferentemente 8 a 10, incluso mas preferentemente 8 a 9.
Tras haber anadido la base (M-basificar), puede extraerse una fase acuosa con el disolvente (M-extracto), seguido por el aislamiento del producto al concentrar el extracto.
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Preferentemente, cualquier lavado de cualquier fase organica tras la reaccion (M1-reac) o tras la reaccion (M2-reac) puede realizarse con agua, con base (M-basificar), con una solucion acuosa de base (M-basificar) o con salmuera.
Preferentemente, cualquier extraccion de cualquier fase acuosa tras la reaccion (M1-reac) o tras la reaccion (M2- reac) se realiza con el disolvente (M-extracto).
Preferentemente, la mezcla de reaccion tras la reaccion (M1-reac) o tras la reaccion (M2-reac) se concentra en primer lugar a presion reducida, despues se diluye con agua y se acidifica con acido (M-acido) como se ha descrito previamente, se lava con disolvente (M-lavado), preferentemente el disolvente (M-lavado) es tolueno, se basifica con la base (M-basificar), preferentemente la base (M-basificar) es una solucion acuosa de NaHCO3, y despues se extrae con el disolvente (M-extracto), preferentemente el disolvente (M-extracto) se selecciona entre el grupo que consiste en tolueno, diclorometano, acetato de isopropilo y acetato de etilo; seguido por el aislamiento del producto al concentrar el extracto.
En otra realizacion preferente, la medetomidina se purifica tras la reaccion (M1-reac) o tras la reaccion (M2-reac) por cromatografia.
Cualquier fase organica puede secarse, preferentemente en MgSO4 o Na2SO4.
Cualquier concentration se realiza preferentemente por destilacion, preferentemente a presion reducida.
La medetomidina puede purificarse, preferentemente por cristalizacion o destilacion a presion reducida, mas preferentemente por cristalizacion de una mezcla de ciclohexano y tolueno, incluso mas preferentemente a partir de ciclohexano:tolueno 99:1 v/v.
La medetomidina tambien puede convertirse en una sal al mezclarse con un acido (M-sal de acido), el acido (M-sal de acido) se utiliza preferentemente como una solucion acuosa, el acido (M-sal de acido) se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en acido acetico, acido oxalico, HCl y H2SO4;
a continuation puede aislarse por filtration y purificarse por recristalizacion en un disolvente (M-crist), el disolvente (M-crist) se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en agua, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, hexano, ciclohexano, heptano, tolueno, acetato de etilo y sus mezclas; la recristalizacion puede repetirse utilizando un disolvente diferente (M-crist).
Preferentemente, la sustancia solida inorganica acida es aluminosilicato.
Preferentemente, la resina de intercambio ionico acida se selecciona entre el grupo que consiste en copolimeros de estireno y divinilbenceno y en polietilenos ramificados o lineales perfluorados, estos polimeros se funcionalizan con grupos SO3H;
mas preferentemente, la resina de intercambio ionico acida se selecciona entre el grupo que consiste en copolimeros de estireno y divinilbenceno que contienen mas de 5 % de divinilbenceno, siendo preferentemente macrorreticulares, y polietilenos perfluorados, estos polimeros se funcionalizan con grupos SO3H.
Preferentemente, el acido inorganico, con el que se trato el carbono, se selecciona entre el grupo que consiste en HCl, H2SO4 y HNO3.
Preferentemente, el catalizador (N-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCb, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCb, ZnCh, Cu(BF4)2, aluminosilicatos, resinas de intercambio ionico acidas, carbono tratado con HCl, H2SO4 o HNO3, y sus mezclas;
mas preferentemente, el catalizador (N-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, HCl, H2SO4, BF3OEt2, Cu(BF4)2, aluminosilicatos, resinas de intercambio ionico acidas, y sus mezclas.
Preferentemente, la reaccion (N-reac) se realiza en un disolvente (N-disolv);
el disolvente (N-disolv) se selecciona entre el grupo que consiste en agua, terc-butanol, isopropanol, acetonitrilo, propionitrilo, THF, metil-THF, NMP, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tolueno, benceno, clorobenceno, hexano, ciclohexano, acetato de etilo, acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico y sus mezclas;
preferentemente agua, acetonitrilo, propionitrilo, THF, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2- dicloroetano, cloroformo, tolueno, ciclohexano, acetato de etilo, acido acetico, acido formico y sus mezclas; mas preferentemente agua, acetonitrilo, propionitrilo, THF, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2- dicloroetano, tolueno, acetato de etilo y sus mezclas;
incluso mas preferentemente acetonitrilo, THF, 2-metil-THF, diclorometano, tolueno, acetato de etilo y sus mezclas.
El catalizador (N-cat) puede utilizarse en forma pura o como hidrato.
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El catalizador (N-cat) puede utilizarse como una solucion en un disolvente (N-disolv).
Preferentemente, la relacion molar entre el catalizador (N-cat) y el compuesto de formula (XXII) es 1:1000 a 10:1, mas preferentemente 1:100 a 5:1, incluso mas preferentemente 1:20 a 1:1, en especial 1:10 a 1:2.
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (N-reac) es de -20 a 200 °C, mas preferentemente 0 a 150 °C, incluso mas preferentemente 10 a 100 °C.
La reaccion (N-reac) puede realizarse en un sistema, cerrado o abierto a la atmosfera. En un sistema cerrado, la presion depende principalmente del punto de ebullicion de un disolvente (N-disolv) y de la temperatura de reaccion de la reaccion (N-reac).
Preferentemente, la reaccion (N-reac) se realiza a una presion de 0,01 bar a 20 bar, mas preferentemente 0,1 a 10 bar, incluso mas preferentemente a partir de una presion atmosferica a 5 bar. Mas preferentemente, la reaccion (N- reac) se realiza en un sistema abierto.
Preferentemente, el tiempo de reaccion de la reaccion (N-reac) es de 30 min a 72 h, mas preferentemente 1 h a 48 h, incluso mas preferentemente 2 h a 24 h.
Alternativamente, la reaccion (N-reac) puede realizarse como una reaccion continua en fase gas pasando el compuesto evaporado de formula (XXII) en el catalizador (N-cat). Esta reaccion en fase gas puede realizarse en presencia de un gas inerte, el gas inerte se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en nitrogeno, un gas noble y dioxido de carbono.
Tras la reaccion (N-reac), el compuesto de formula (XXI) puede aislarse por metodos convencionales, tales como la evaporation de componentes volatiles, extraction, lavado, secado, concentration, filtracion, cristalizacion, destilacion, cromatografia y cualquier combination de los mismos.
El compuesto de formula (XXI) puede obtenerse en la etapa (N) como el aldehido representado en la formula (XXI), pero tambien en forma de su hidrato o hemiacetal. El hemiacetal del compuesto de formula (XXI), que puede obtenerse como producto de la etapa (N), puede ser el producto de una reaccion de una adicion entre el aldehido como se representa en la formula (XXI) y un alcohol seleccionado entre el grupo que consiste en terc-butanol e isopropanol.
Tambien este hidrato y este hemiacetal pueden utilizarse directamente en la etapa (M1).
Cuando se obtiene el compuesto de formula (XXI) de la reaccion (N-reac) en forma de su hidrato o de un hemiacetal, el hidrato o el hemiacetal pueden convertirse en el aldehido por reacciones convencionales conocidas por el experto en la materia.
Preferentemente, el compuesto de formula (XXII) se prepara en una etapa (O) o en dos etapas, las dos etapas son
la etapa (O1) y la etapa (02);
la etapa (O) comprende una reaccion (O-reac);
la reaccion (O-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXIII) con un reactivo (O-reac);
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el reactivo (O-reac) se selecciona entre el grupo que consiste en acido peracetico, acido trifluoroperacetico, acido perbenzoico, acido 3-cloroperbenzoico, acido monoperftalico, dimetildioxirano, hidroperoxido de terc-butilo, peroxido de dibenzoilo, hidroperoxido de cumeno, oxigeno, aire, hipoclorito de sodio, KHSO5, Na2O2, H2O2 acuoso, H2O2 disuelto en acido acetico, H2O2 disuelto en acido trifluoroacetico, y sus mezclas; la etapa (O1) comprende una reaccion (O1-reac);
la reaccion (O1-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXIII) con agua y con un compuesto (O1-comp); el compuesto (O1-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, N-bromosuccinimida, cloro, N- clorosuccinimida, yodo, N-yodosuccinimida, IBr, BrCl, y sus mezclas; la etapa (O2) comprende una reaccion (O2-reac);
la reaccion (O2-reac) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (O1-reac) con una base (02-base); la base (02-base) se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de calcio y sus mezclas.
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Preferentemente, el reactivo (O-reac) se selecciona entre el grupo que consiste en acido peracetico, hidroperoxido de terc-butilo, ox^geno, aire, hipoclorito de sodio, H2O2 acuoso, H2O2 disuelto en acido acetico, H2O2 disuelto en acido trifluoroacetico, y sus mezclas; mas preferentemente, el reactivo (O-reac) es H2O2 acuoso.
Preferentemente, la reaccion (O-reac) se realiza en un disolvente (O-disolv);
el disolvente (O-disolv) se selecciona entre el grupo que consiste en agua, soluciones acuosas de NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3 o K2CO3, benceno, tolueno, NMP, dioxano, acetona, acetato de etilo, metiletilcetona, terc-butanol, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano y sus mezclas;
preferentemente agua, soluciones acuosas de NaHCO3, Na2CO3, KHCO3 o K2CO3, tolueno, dioxano, acetona, acetato de etilo, metiletilcetona, terc-butanol, acetonitrilo, diclorometano y sus mezclas.
La reaccion (O-reac) puede realizarse en presencia de un catalizador (O-cat);
el catalizador (O-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en acido trifluoroacetico, trifluoroacetona, complejo Mn(salen), aldehidos, N-metilmorfolina N-oxido, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo y sus mezclas; los aldehidos son preferentemente isobutiraldehido o benzaldehido.
La reaccion (O-reac) puede realizarse en presencia de un tampon (O-tamp);
preferentemente, el tampon (O-tamp) es un tampon acuoso y se selecciona entre el grupo que consiste en tampon K2CO3/EDTA-Na2, tampon fosfato y otros tampones conocidos por el experto; mas preferentemente, el tampon (O- tamp) es un tampon K2CO3/EDTA-Na2.
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (O-reac) es de -20 a 100 °C, mas preferentemente -10 a 80 °C, incluso mas preferentemente 0 a 50 °C.
La reaccion (O-reac) puede realizarse en un sistema, cerrado o abierto a la atmosfera.
En un sistema cerrado, la presion depende del punto de ebullicion de un disolvente (O-disolv) y de la temperatura de reaccion de la reaccion (O-reac).
Preferentemente, la reaccion (N-reac) se realiza a una presion de 0,01 bar a 20 bar, mas preferentemente 0,1 a 10 bar, incluso mas preferentemente a partir de una presion atmosferica a 5 bar. Mas preferentemente la reaccion (O- reac) se realiza en un sistema abierto.
Preferentemente, el tiempo de reaccion de la reaccion (O-reac) es de 30 min a 72 h, mas preferentemente 1 h a 48 h, incluso mas preferentemente 2 h a 24 h.
Tras la reaccion (O-reac), el compuesto de formula (XXII) puede aislarse por metodos convencionales tales como la evaporation de componentes volatiles, extraction, lavado, secado, concentration, cristalizacion, destilacion, cromatografia y cualquier combination de los mismos.
Preferentemente, la reaccion (O1-reac) y la reaccion (O2-reac) se llevan a cabo en un disolvente (O-disolv), con un disolvente (O-disolv) como se ha definido previamente, tambien con todas sus realizaciones preferentes.
Preferentemente, las temperaturas de reaccion de la reaccion (O1-reac) y de la reaccion (O2-reac) son identicas o diferentes e independientes unas de otras de -20 a 100 °C, mas preferentemente -10 a 80 °C, incluso mas preferentemente 0 a 50 °C.
La reaccion (O1-reac) y la reaccion (O2-reac) pueden realizarse independientemente unas de otras en los sistemas, cerrados o abiertos a la atmosfera.
En un sistema cerrado, la presion depende del punto de ebullicion de un disolvente (O-disolv) y de la temperatura de reaccion de la reaccion (O1-reac) y la reaccion (O-reac), respectivamente. Preferentemente, la reaccion (O1-reac) y la reaccion (O2-reac) son independientes unas de otras a presiones de 0,01 bar a 20 bar, mas preferentemente 0,1 a 10 bar, incluso mas preferentemente a partir de una presion atmosferica a 5 bar.
Mas preferentemente, la reaccion (O1-reac) y la reaccion (O2-reac) se realizan en un sistema abierto.
Preferentemente, los tiempos de reaccion de la reaccion (O1-reac) y de la reaccion (O2-reac) son independientes unos de otros de 30 min a 72 h, mas preferentemente 1 h a 48 h, incluso mas preferentemente 2 h a 24 h.
El producto de reaccion de la reaccion (O1-reac) y el compuesto de formula (XXII) de la reaccion (O2-reac) pueden aislarse por metodos convencionales, tales como la evaporacion de componentes volatiles, extraccion, lavado, secado, concentracion, filtration, cristalizacion, destilacion, cromatografia y cualquier combinacion de los mismos.
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La reaccion (O1-reac) y la reaccion (O2-reac) pueden realizarse de forma consecutiva sin aislar el producto de reaccion de la reaccion (O1-reac), pueden realizarse en un solo recipiente.
Preferentemente, no se aisla el compuesto de formula (XXII), la etapa (N) se realiza directamente tras la etapa (O) o la etapa (O2), respectivamente en un recipiente unico. Para ello, el catalizador (N-cat) se anade simplemente a la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (O-reac) o de la reaccion (O2-reac), respectivamente.
Preferentemente, el compuesto de formula (XXIII) se prepara en una etapa (P); la etapa (P) comprende una reaccion (P-reac);
en la reaccion (P-reac), el compuesto de formula (XXIV) se expone a una temperatura (P-temp);
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la temperatura (P-temp) es de 0 a 300 °C.
Preferentemente, la temperatura (P-temp) es de 5 a 200 °C, mas preferentemente 100 a 150 °C.
La reaccion (P-reac) puede realizarse en un disolvente (P-disolv);
el disolvente (P-disolv) se selecciona entre el grupo que consiste en benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, 1,2- dicloroetano, NMP, diclorometano, cloroformo y sus mezclas; preferentemente benceno, tolueno, xileno, diclorometano y sus mezclas.
Preferentemente, la reaccion (P-reac) se realiza en presencia de un catalizador (P-cat);
el catalizador (P-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico, HCl, HBr, H2SO4, KOH, NaOH, KHSO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCb, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCh, MgBr2, Mgh, AlCl3,
Al(O-alquilo Ci-4)3, I2, Al2O3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-alquilo Ci-4)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCb, Yb(OTf)3,
Yb(Cl)3, GaCl3, AIBr3, Ce(OTf)3, LiCl, resinas de intercambio ionico acidas, solido inorganico insoluble acido, carbono tratado con un acido inorganico, y sus mezclas;
preferentemente acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, H2SO4, KHSO4, H3PO4, resinas de intercambio ionico acidas, solido inorganico insoluble acido, carbono tratado con un acido inorganico, y sus mezclas.
Preferentemente, el solido insoluble inorganico acido es aluminosilicato acido o gel de silice.
Preferentemente, el acido inorganico, con el que se trato el carbono, se selecciona entre el grupo que consiste en HCl, H2SO4 y HNO3.
Preferentemente, la resina de intercambio ionico acida se selecciona entre el grupo que consiste en copolimeros de estireno y divinilbenceno y en polietilenos lineales o ramificados perfluorados, estos polimeros se funcionalizan con grupos SO3H;
mas preferentemente, la resina de intercambio ionico acida se selecciona entre el grupo que consiste en copolimeros de estireno y divinilbenceno que contienen mas de 5 % de divinilbenceno, siendo preferentemente macrorreticulares, y de polietilenos perfluorados, estos polimeros se funcionalizan con grupos SO3H.
Cuando la reaccion (P-reac) se realiza en presencia de un catalizador (P-cat), la temperatura (P-temp) es preferentemente de 0 a 200 °C, mas preferentemente 10 a 150 °C, incluso mas preferentemente 10 a 100 °C.
La reaccion (P-reac) puede realizarse en fase gaseosa al pasar el compuesto evaporado de formula (XXIV) a traves de un tubo calentado, el tubo calentado puede cargarse con un catalizador (P-cat).
Tras la reaccion (P-reac), el compuesto de formula (XXIII) puede aislarse por metodos convencionales, tales como la evaporation de componentes volatiles, extraction, lavado, secado, concentration, cristalizacion, destilacion, cromatografia y cualquier combination de los mismos.
Preferentemente, el compuesto de formula (XXIV) se prepara en tres etapas, las tres etapas son una etapa (Q1), una etapa (Q2) y una etapa (Q3);
la etapa (Q1) comprende una reaccion (Q1-reac) por una reaccion del compuesto de formula (XXV) con un reactivo (Q1-R);
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Q es Br, Cl, o I;
el reactivo (Q1-R) se selecciona entre el grupo que consiste en litio, magnesio, aluminio, cinc, calcio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, butil-litio, sec-butil-litio y sus mezclas; la etapa (Q2) comprende una reaccion (Q2-reac);
la reaccion (Q2-reac) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac) con acetona; en la etapa (Q3) se comprende una reaccion (Q3-reac);
la reaccion (Q3-reac) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac) con un reactivo (Q3-R); el reactivo (Q3-R) se selecciona entre el grupo que consiste en agua, metanol, etanol, acido oxalico, acido citrico, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, acido acetico, acido propionico, acido formico y sus mezclas.
Preferentemente, Q es Br.
Preferentemente, el reactivo (Q1-R) se selecciona entre el grupo que consiste en litio, magnesio, aluminio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio y sus mezclas.
La reaccion (Q1-reac) puede catalizarse con un catalizador (Q1-cat).
El catalizador (Q1-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en yodo, 1,2-dibromoetano, TiCl4, AlCb, PbCh, BiCl3, LiCl y sus mezclas.
Preferentemente, el reactivo (Q3-R) es agua o NH4Cl acuoso.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac) se lleva a cabo en un disolvente (Q1-disolv).
Preferentemente, la reaccion (Q2-reac) se lleva a cabo en un disolvente (Q2-disolv).
Preferentemente, la reaccion (Q3-reac) se lleva a cabo en un disolvente (Q3-disolv).
Preferentemente, el disolvente (Q1-disolv), el disolvente (Q2-disolv) y el disolvente (Q3-disolv) son identicos o diferentes e independientes unos de otros seleccionados entre tHf, metil-THF, NMP, eter dietMico, eter metil terbutilico, metoxiciclopentano, eter diisopropilico, 1,2-dimetoxietano, trialquilamina C1-4 y sus mezclas; mas preferentemente THF, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, eter metil terbutilico, metoxiciclopentano, trialquilamina C1-4 y sus mezclas;
incluso mas preferentemente el grupo que consiste en THF, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, trietilamina, y sus mezclas.
Preferentemente, el disolvente (Q1-disolv), el disolvente (Q2-disolv) y el disolvente (Q3-disolv) son identicos.
Las temperaturas de reaccion de la reaccion (Q1-reac), reaccion (Q2-reac) y reaccion (Q3-reac) son identicas o diferentes e independientes unas de otras preferentemente de -100 a 150 °C, mas preferentemente -60 a 100 °C, e incluso mas preferentemente -20 a 80 °C.
La reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac) pueden realizarse a una temperatura constante, o la temperatura puede modificarse durante el progreso de las reacciones. Por ejemplo, las reacciones pueden realizarse durante un determinado tiempo en una primera temperatura, y despues durante un tiempo posterior en una segunda temperatura diferente de la primera temperatura. Alternativamente, la temperatura puede modificarse de forma continua durante la reaccion.
Los tiempos de reaccion de la reaccion (Q1-reac), reaccion (Q2-reac) y reaccion (Q3-reac) son identicos o diferentes e independientes unos de otros preferentemente de 30 min a 48 h, mas preferentemente 1 a 24 h, incluso mas preferentemente 2 a 12 h.
Las cantidades de disolvente (Q1-disolv), disolvente (Q2-disolv) y disolvente (Q3-disolv) son identicas o diferentes e independientes unas de otras preferentemente de 2 a 40 veces, mas preferentemente 3 a 10 veces, incluso mas preferentemente 5 a 7 veces, del peso del compuesto de formula (XXV), del peso del producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac) y del peso del producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac), respectivamente.
Preferentemente, se utilizan 1,0 a 10 equivalentes molares, mas preferentemente 1,1 a 5 equivalentes molares,
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incluso mas preferentemente 1,1 a 3 equivalentes molares del reactivo (Q1-R), los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXV).
Preferentemente, se utilizan 1,0 a 10 equivalentes molares, mas preferentemente 1,1 a 5 equivalentes molares, incluso mas preferentemente 1,1 a 3 equivalentes molares de acetona, los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXV).
Preferentemente, se utilizan 1,0 a 100 equivalentes molares, mas preferentemente 1,1 a 50 equivalentes molares, incluso mas preferentemente 1,1 a 30 equivalentes molares de reactivo (Q3-R), los equivalentes molares se basan en el mol del compuesto de formula (XXV) o en el mol del producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac).
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac) se llevan a cabo a presion atmosferica.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac) se realizan en atmosfera inerte. Preferentemente, la atmosfera inerte se consigue utilizando un gas inerte seleccionado entre el grupo que consiste en argon, otro gas noble, alcano de ebullicion baja, nitrogeno y sus mezclas.
El alcano de ebullicion baja es preferentemente un alcano C1-3, es decir, metano, etano o propano.
Tras la reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac), el producto de reaccion de la reaccion (Q1- reac), el producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac) y el compuesto de formula (XXIV), respectivamente pueden aislarse por metodos convencionales, tales como la evaporacion de componentes volatiles, extraccion, lavado, secado, concentracion, cristalizacion, destilacion, cromatografia y cualquier combinacion de los mismos.
Preferentemente, no se aislaron ni el producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac) ni el producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac).
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac) se realizan consecutivamente; preferentemente, la reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac) se realizan en un recipiente unico.
En otra realization preferente, la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) pueden realizarse en un recipiente unico anadiendo reactivo (Q1-R) a una mezcla del compuesto de formula (XXV) y acetona en un disolvente (Q1-disolv); la reaccion (Q3-reac) se realiza a partir de ese momento, preferentemente en el mismo recipiente.
El compuesto de formula (XXIV) se aisla preferentemente por metodos convencionales, tales como evaporacion de componentes volatiles, hidrolisis y acidification opcional del residuo de punto de ebullicion elevado, extraccion, y destilacion.
Se puede extraer cualquier fase acuosa, preferentemente la extraccion se realiza con un disolvente (Q-extracto). El disolvente (Q-extracto) es benceno, tolueno, acetato de etilo o acetato de isopropilo.
Cualquier fase organica puede secarse, preferentemente con sulfato de magnesio.
Cualquier concentracion se realiza preferentemente por destilacion, preferentemente a presion reducida.
El compuesto de formula (XXIV) puede purificarse, preferentemente por cristalizacion o destilacion a presion reducida.
La medetomidina y los compuestos de formula (XXI) y (XXII) son compuestos quirales, y las formulas comprenden cualquier enantiomero asi como cualquier mezcla de enantiomeros de medetomidina de los compuestos de formula (XXI), o de formula (XXII), respectivamente.
Los enantiomeros pueden separarse por procedimientos convencionales conocidos en quimica organica, tales como cristalizaciones repetidas de la sal de acido tartarico (+) en medios alcoholicos, como se describe para la medetomidina en Cordi et al., Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593.
Los compuestos de formula (XXV) son compuestos conocidos y pueden prepararse segun metodos conocidos.
El progreso de cualquiera de las reacciones de la reaccion (M1-reac), la reaccion (M2-reac), la reaccion (N-reac), la reaccion (O-reac), la reaccion (O1-reac), la reaccion (O2-reac), la reaccion (P-reac), la reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac) puede controlarse mediante tecnicas convencionales, tales como la espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (RMN), espectroscopia infrarroja (IR), cromatografia liquida de alta resolution (HPLC), cromatografia liquida-espectrometria de masas (LC-MS), o cromatografia en capa fina (CCF), y se puede iniciar el tratamiento final de la mezcla de reaccion cuando la conversion del material de partida es superior
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a 95 %, o cuando no puede detectarse mas material de partida. El tiempo necesario para que esto ocurra dependera de la temperatura de reaccion precisa y de las concentraciones exactas de todos los reactivos, y puede variar de lote a lote.
En general, cualquier fase organica puede secarse, preferentemente en MgSO4 o Na2SO4, si no se especifica lo contrario.
En comparacion con la tecnica anterior, el metodo de la presente invencion ofrece varias ventajas: es importante destacar que toda la estructura de carbono de la medetomidina se construya en pocas etapas quimicas, utilizando solo reactivos baratos. No se requiere grupos protectores y, por tanto, se reduce la cantidad total de material utilizado, se incrementa el tamano del lote basado en las cantidades molares.
En particular, no se utiliza tritilo o grupos protectores de acetal y no es necesaria la proteccion de los imidazoles. De este modo, el numero y la cantidad de reactivos necesarios se reduce, y no es necesaria ninguna etapa de proteccion o desproteccion, se reducen los residuos, al contrario de cuando se utiliza por ejemplo tritilo o un grupo protector de acetal. El metodo presenta buenos rendimientos.
Ejemplos
Metodos
Se registraron los espectros de RMN 1H y 13C en un dispositivo Varian VNMRS 500 (500 MHz para 1H y 125 MHz para 13C) en CDCl3. Los desplazamientos quimicos se expresan en partes por millon en relacion a las constantes de TMS y de acoplamiento (J) en hercios.
EI significa espectrometria de masas de ionizacion por impacto de electrones (70 eV), obtenida en un espectrometro AMD-604.
ESI significa espectrometria de masas de ionizacion por electronebulizacion.
THF se destilo a partir de cetil de sodio/benzofenona antes de su uso; el THF anhidro obtenido se denomina "THF seco" en el siguiente texto.
Ejemplo 1: 2-(2,3-Dimetilfenil)propan-2-ol, compuesto de formula (XXIV), preparado a traves de un intermedio de organomagnesio
Se disolvio 1-Bromo-2,3-dimetilbenceno (compuesto de formula (XXV), en el que Q es Br; 8,43 g, 45,6 mmol) en THF seco (15 ml) y se coloco en un embudo de adicion. Por separado, se coloco alambre de Mg (1,10 g, 45,3 mmol) en THF seco (5 ml) en un matraz equipado con el embudo de adicion mencionado previamente, un agitador, y un condensador de reflujo. La solucion de 1-bromo-2,3-dimetilbenceno (1,0 ml) se anadio mediante un embudo de adicion y la reaccion se inicio mediante la adicion de 1,2-dibromoetano (3 gotas), y a continuation se anadio el resto de la solucion de 1-bromo-2,3-dimetilbenceno. Se anadio el contenido del embudo de adicion a una velocidad tal para mantener un reflujo ligero. Tras finalizar la adicion, la mezcla se sometio a reflujo durante 1 h y a continuacion se enfrio a 0 °C. Se anadio una solucion de acetona seca (4,2 ml, 58 mmol) en THF seco (15 ml) gota a gota y la mezcla se agito a una temperatura entre 0 y 20 °C durante 3 h. La mezcla se vertio en solucion acuosa de NH4Cl saturado (100 ml) extraida con hexano (5 veces con 50 ml cada vez), se seco con Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El producto principal se aislo por cromatografia en columna de gel de silice con hexano:acetato de etilo como eluyente (v/v 15:1 a 10:1 en gradiente), para obtener 3,50 g (47 %) del compuesto del trtulo. RMN 1H: 1,68 (s, 6H), 1,70 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,03 a 7,10 (m, 2H), 7,29 a 7,32 (m, 1H).
RMN 13C: 17,72, 21,08, 31,24, 73,71, 123,11, 125,02, 129,02, 135,09, 138,69, 145,47. MS (EI): 164 (12), 149 (35), 146 (100), 131, 116, 105, 91.
Ejemplo 2: 2-(2,3-Dimetilfenil)propan-2-ol, compuesto de formula (XXIV), preparado a traves de un intermedio de organolitio
Se disolvio 1-Bromo-2,3-dimetilbenceno (compuesto de formula (XXV), en el que Q es Br; 4,25 g, 23,0 mmol) en THF seco (20 ml) en un matraz equipado con un termometro y un agitador. La mezcla se enfrio a -78 °C. Se anadio gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 17,5 ml, 28,0 mmol) mediante una jeringa, manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C. Cuando se completo la adicion, la mezcla se mantuvo a -78 °C y se agito a esta temperatura durante 1 h. A continuacion, se anadio una solucion de acetona seca (1,85 ml, 25,2 mmol) en THF seco (5 ml) a - 78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 30 min, se elimino el bano de enfriamiento, y la mezcla se dejo hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla se vertio en una solucion de NH4Cl acuoso saturado (100 ml), se extrajo con hexano (4 veces con 50 ml cada vez), se seco en Na2SO4, y se purifico por cromatografia en columna de gel de silice utilizando hexano:acetato de etilo como eluyente (v/v 32:1) para obtener 3,45 g (91 %) del compuesto del trtulo.
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Los espectros de RMN medidos eran identicos a los registrados en el ejemplo 1.
Ejemplo 3: 1,2-Dimetil-3-(2-propenil)benceno, compuesto de formula (XXIII)
2-(2,3-Dimetilfenil)propan-2-ol, compuesto de formula (XXIV), preparado segun el ejemplo 1 o el ejemplo 2, (1,10 g, 6,70 mmol), se disolvio en benceno (20 ml), y se anadio monohidrato de acido p-toluenosulfonico (35 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Se anadio gel de silice (200 mg), y la agitacion se continuo durante aprox 16 horas, y a continuacion la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 30 min. Tras enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se filtro, se lavo con solucion K2CO3 acuoso, se seco de manera convencional, y se concentro a presion reducida, para obtener 0,90 g (92 %) del compuesto del titulo.
RMN 1H: 2,02 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,82 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,05 (m, 2H).
Ejemplo 4: 2-(2,3-Dimetilfenil)metiloxirano, compuesto de formula (XXII)
Se preparo un tampon disolviendo K2CO3 (20,7 g) y EDTA-Na2 (11,5 mg) en agua (100 ml). 1,2-Dimetil-3-(2- propenil)benceno, compuesto de formula (XXIII), preparado segun el ejemplo 3 (0,90 g, 6,16 mmol), se disolvio en una mezcla de diclorometano y acetonitrilo (v/v 1:1, 60 ml), y se anadio el tampon preparado como se ha descrito previamente (9,3 ml). A la mezcla resultante, se anadio en primer lugar 1,1,1-trifluoroacetona (60 |jl) y despues peroxido de hidrogeno (30 % en agua, 6,2 ml, 60,7 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 ml), la fase organica se separo, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces con 50 ml cada vez). Las fases organicas combinadas se secaron en Na2SO4, se concentraron a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de silice utilizando hexano:acetato de etilo como eluyente (v/v 32:1) para obtener 851 mg (85 %) del compuesto del titulo.
RMN 1H: 1,59 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,83 (br d, J = 5,4, 1H), 2,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (m, 1H).
MS (EI): 162, 147, 133, 117 (100).
Ejemplo 5: 2-(2,3-Dimetilfenil)propanal, compuesto de formula (XXI)
2-(2,3-Dimetilfenil)metiloxirano, compuesto de formula (XXII), preparado segun el ejemplo 4 (0,84 g, 5,18 mmol), se disolvio en diclorometano seco (50 ml) y se anadio hidrato de Cu(BF4)2 en polvo (318 mg) a temperatura ambiente. Tras 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se lavo con agua, se seco en Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener 0,84 g (100 %) del producto del titulo.
RMN 1H: 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3h), 2,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,89 (qd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 6,89 a 6,92 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 9,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
Ejemplo 6: Medetomidina
2-(2,3-Dimetilfenil)propanal, compuesto de formula (XXI), preparado segun el ejemplo 5 (2,43 g, 15,0 mmol) e isocianuro de p-toluenosulfonilmetil (2,73 g, 14,0 mmol) se mezclaron con EtOH (30 ml). A la suspension agitada se anadio NaCN en polvo (73 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente, y a continuacion se evaporo a presion reducida a sequedad. El residuo se coloco en una ampolla y se trato con MeOH saturado con NH3 (50 ml). La ampolla se calento a 110 °C en un bano de aceite durante tres dias.
Este experimento se repitio una vez mas (2-(2,3-Dimetilfenil)propanal: 3,24 g, 20,0 mmol; isocianuro de p- toluenosulfonilmetilo: 3,90 g, 20,0 mmol).
Ambas mezclas de reaccion se combinaron, se evaporaron a sequedad, se disolvieron en diclorometano (150 ml) y se lavaron con Na2CO3 acuoso al 10 % (p/p) (200 ml) y a continuacion con agua (200 ml), se secaron de manera convencional, se evaporaron a presion reducida y se purificaron por cromatografia en columna de gel de silice utilizando diclorometano:metanol como eluyente (v/v 15:1 a 10:1 en gradiente), para obtener 3,0 g (44 %) de medetomidina como aceite pegajoso. La medetomidina se cristalizo en tolueno:ciclohexano, y despues se recristalizo en etanol acuoso.
RMN 1H: 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 6,99 a 7,05 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 9,84 (s ancho, 1H).
RMN 13C: 14,65, 20,72, 20,88, 14,12, 117,61, 124,62, 125,53, 127,91, 134,05, 134,60, 136,76, 141,11, 143,23.
MS (ESI): 201 [M+H]+.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo de preparacion de medetomidina, el metodo comprende una etapa (N) y un etapa (M1); la etapa (M1) comprende una reaccion (M1-reac); la reaccion (M1-reac) es una reaccion entre
    un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de formula (XXI), el hidrato del compuesto de formula (XXI) y un hemiacetal del compuesto de formula (XXI),
    imagen1
    siendo dicho hemiacetal del compuesto de formula (XXI) el producto de una reaccion de adicion
    entre el aldehido como se representa en la formula (XXI) y un alcohol seleccionado entre el grupo que consiste en
    terc-butanol e isopropanol,
    un reactivo (M-reac) y un reactivo (M-A) en un disolvente (M-disolv);
    el reactivo (M-reac) se selecciona entre el grupo que consiste en isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo, isocianuro de trifluorometanosulfonilmetilo, isocianuro de metanosulfonilmetilo, isocianuro de bencenosulfonilmetilo, isocianuro de 4-acetamidobencenosulfonilmetilo y sus mezclas;
    el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, acido sulfamico, p-toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina, formamida, urea, urotropina, carbamato de etilo, acetamida y sus mezclas;
    el disolvente (M-disolv) se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, alcanol Ci-6, formamida, 1,2-dimetoxietano, nMp, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N-dimetilacetamida, agua, acetamida y sus mezclas;
    y en donde el compuesto de formula (XXI) se prepara en la etapa (N); la etapa (N) comprende una reaccion (N-reac);
    la reaccion (N-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXII) con un catalizador (N-cat);
    imagen2
    el catalizador (N-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico, HCl, HBr, H2SO4, HNO3 , H3PO4, HCO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCh, MgBr2, Mgh, AlCb, Al(O-alquilo Ci-4)3, SnCl4,
    TiCl4, Ti(O-alquilo Ci-4)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCla , ZnCh, PbCI2, FeCl3, ScCI3, NiCh, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AIBr3,
    Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2 (PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCh, InCl3, una sustancia solida
    inorganica acida, una resina de intercambio ionico acida, carbono tratado con acido inorganico y sus mezclas.
  2. 2. Metodo segun la reivindicacion 1, en el que la reaccion (M1-reac) es una reaccion entre
    un compuesto de formula (XXI) o el hidrato del compuesto de formula (XXI),
    imagen3
    un reactivo (M-reac) y un reactivo (M-A) en un disolvente (M-disolv).
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  3. 3. Metodo segun las reivindicaciones 1 o 2, en el que
    la reaccion (M1-reac) es una reaccion entre un compuesto de formula (XXI),
    imagen4
    un reactivo (M-reac) y un reactivo (M-A) en un disolvente (M-disolv).
  4. 4. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el reactivo (M-reac) se selecciona entre el grupo que consiste en isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo, isocianuro de bencenosulfonilmetilo y sus mezclas.
  5. 5. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, acido sulfamico, p-toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, 4- acetamidobencenosulfonamida, tritilamina, formamida y sus mezclas.
  6. 6. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente (M-disolv) se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, agua, formamida, 1,2-dimetoxietano, NMP, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N- dimetilacetamida, acetamida y sus mezclas.
  7. 7. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la reaccion (M1-reac) se realiza en presencia de un compuesto (M-comp), el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, tritilamina, NaCN, KCN, piperidina, DBU, DABCO, trietilamina, tributilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, tBuOK, tBuONa, NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Ca(OH)2, KF y sus mezclas.
  8. 8. Metodo segun la reivindicacion 7, en el que el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, tritilamina, NaCN, KCN, piperidina, tBuOK, tBuONa, KOH, K2CO3, Na2CO3, KF y sus mezclas.
  9. 9. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto de formula (XXI) se hace reaccionar en primer lugar con el reactivo (M-reac) y despues se anade el reactivo (M-A);
    o
    el compuesto de formula (XXI) se hace reaccionar en primer lugar con el reactivo (M-A) y despues se anade el reactivo (M-reac); o
    el compuesto de formula (XXI) se hace reaccionar de forma simultanea con el reactivo (M-reac) y con el reactivo (MA).
  10. 10. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el catalizador (N-cat) se selecciona entre el
    grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p- toluenosulfonico, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCb, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCb, ZnCl2, Cu(BF4)2, aluminosilicatos,
    resinas de intercambio ionico acidas, carbono tratado con HCl, H2SO4 o HNO3 y sus mezclas.
  11. 11. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1 o 10, en el que la reaccion (N-reac) se realiza en un disolvente (N-disolv);
    el disolvente (N-disolv) se selecciona entre el grupo que consiste en agua, terc-butanol, isopropanol, acetonitrilo, propionitrilo, THF, metil-THF, NMP, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tolueno, benceno, clorobenceno, hexano, ciclohexano, acetato de etilo, acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico y sus mezclas.
  12. 12. Metodo segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto de formula (XXII) se prepara en una etapa (O) o en dos etapas, las dos etapas son la etapa (O1) y la etapa (02); la etapa (O) comprende una reaccion (O-reac);
    la reaccion (O-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXIII), con un reactivo (O-reac);
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    el reactivo (O-reac) se selecciona entre el grupo que consiste en acido peracetico, acido trifluoroperacetico, acido perbenzoico, acido 3-cloroperbenzoico, acido monoperftalico, dimetildioxirano, hidroperoxido de terc-butilo, peroxido de dibenzoilo, hidroperoxido de cumeno, oxigeno, aire, hipoclorito de sodio, KHSO5, Na2O2, H2O2 acuoso, H2O2 disuelto en acido acetico, H2O2 disuelto en acido trifluoroacetico, y sus mezclas; la etapa (O1) comprende una reaccion (O1-reac);
    la reaccion (O1-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXIII) con agua y con un compuesto (O1-comp); el compuesto (O1-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, N-bromosuccinimida, cloro, N- clorosuccinimida, yodo, N-yodosuccinimida, IBr, BrCl y sus mezclas; la etapa (O2) comprende una reaccion (O2-reac);
    la reaccion (O2-reac) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (O1-reac) con una base (02-base); la base (02-base) se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de calcio y sus mezclas.
  13. 13. Metodo segun la reivindicacion 12, en el que el reactivo (O-reac) se selecciona entre el grupo que consiste en acido peracetico, hidroperoxido de terc-butilo, oxigeno, aire, hipoclorito de sodio, H2O2 acuoso, H2O2 disuelto en acido acetico, H2O2 disuelto en acido trifluoroacetico, y sus mezclas.
  14. 14. Metodo segun las reivindicaciones 12 o 13, en el que el compuesto de formula (XXIII) se prepara en una etapa
    (P);
    la etapa (P) comprende una reaccion (P-reac);
    en la reaccion (P-reac), el compuesto de formula (XXIV) se expone a una temperatura (P-temp);
    imagen6
    la temperatura (P-temp) es de 0 a 300 °C.
  15. 15. Metodo segun la reivindicacion 14, en el que el compuesto de formula (XXIV) se prepara en tres etapas, las tres etapas son una etapa (Q1), una etapa (Q2) y una etapa (Q3);
    la etapa (Q1) comprende una reaccion (Q1-reac) por una reaccion del compuesto de formula (XXV) con un reactivo (Q1-R);
    imagen7
    Q es Br, Cl, o I;
    el reactivo (Q1-R) se selecciona entre el grupo que consiste en litio, magnesio, aluminio, cinc, calcio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, butil-litio, sec-butil-litio y sus mezclas; la etapa (Q2) comprende una reaccion (Q2-reac);
    la reaccion (Q2-reac) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac) con acetona; en la etapa (Q3) se comprende una reaccion (Q3-reac);
    la reaccion (Q3-reac) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac) con un reactivo (Q3-R); el reactivo (Q3-R) se selecciona entre el grupo que consiste en agua, metanol, etanol, acido oxalico, acido citrico, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, acido acetico, acido propionico, acido formico y sus mezclas.
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