ES2564882T3 - Nuevos derivados de ftalacinonapirrolopirimidincarboxamida - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1)**Fórmula** en donde R1 representa un derivado fenílico de fórmulas (a) o (b)**Fórmula** en donde R2 es alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con flúor, R3 es alcoxi 1-4C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalcoxi(3-5C)-metoxi o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con flúor, R4 es alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con flúor, R5 es alquilo 1-4C, R6 es hidrógeno o alquilo 1-4C o en donde R5 y R6 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5, 6 o 7 miembros conectado en forma espiro, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o azufre, R7 es hidrógeno, R8 es alquilo 1-4C, o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C a 5C, R9 es hidrógeno o alquilo 1-4C, o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de carbono, al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5, 6 o 7 miembros conectado en forma espiro, m es 1 o 2, R10 es independientemente uno de otro hidrógeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-6C, -CH(CH3)-R11 o -CH2- R12, en donde R11 es fenilo no sustituido o hidroxilo, R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con R13, fenilo sustituido con R13 y R14, en donde R13 es halógeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-6C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2, -CN, 2- oxoacetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo, R14 es halógeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-6C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2 o -CN, o R12 se selecciona de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol- 4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1-metil-indol-2-ilo o 1-metilindol- 3-ilo, o R12 es -CH2-C(O)-R15, en donde R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo 1-4C, R17 es hidrógeno o metilo, R18 es -CH2-cicloalquilo(3-6C), R19 es halógeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con flúor o fluoroalquilo 1-4C, R20 es halógeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con flúor, o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto.
Description
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DESCRIPCION
Nuevos derivados de ftalacinonapirrolopirimidincarboxamida.
Campo de aplicacion de la invencion
La invencion se refiere a nuevos derivados de ftalacinonapirrolopirimidincarboxamida, que se usan en la industria farmaceutica para la fabrication de composiciones farmaceuticas.
Antecedentes tecnicos conocidos
En las solicitudes de patente internacionales WO02/064584, WO02/085906, WO04/017974, WO04/018449, WO04/018451, WO04/018457, WO 05/075456 y WO05/075457 se describen derivados de ftalacinona o piridacinona con un sustituyente piperidinilo como inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4. Las solicitudes de patente internacionales WO2009106531 y WO2011023693 describen compuestos de pirrolopirimidincarboxamida que representan inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5.
Description de la invencion
Se ha encontrado ahora que los compuestos de derivados de piperidinilpiridacinonapirrolopirimidincarboxamida, que se describen con mayor detalle posteriormente, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
La invencion se refiere a un compuesto de formula (1)
en donde
R1 representa un derivado fenflico de las formulas (a) o (b)
en donde
R2 es alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor,
R3 es alcoxi 1-4C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalcoxi(3-5C)-metoxi o alcoxi 1-4C predominantemente o
completamente sustituido con fluor,
R4 es alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor,
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R5 es alquilo 1-4C,
R6 es hidrogeno o alquilo 1-4C o en las que R5 y R6 juntos y con la inclusion de los dos atomos de
carbono, a los que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5, 6 o 7 miembros conectado en forma espiro, opcionalmente interrumpido por un atomo de oxfgeno o azufre,
R7 es hidrogeno,
R8 es alquilo 1-4C,
o R7 y R8 forman juntos un grupo alquileno 3C a 5C,
R9 es hidrogeno o alquilo 1-4C, o en las que R8 y R9 juntos y con la inclusion del atomo de carbono,
al que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5, 6 o 7 miembros conectado en forma espiro,
m es 1 o 2,
R10 es independientemente uno de otro hidrogeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-6C, -CH(CH3)-R11 o -
CH2-R12,
en donde
R11 es fenilo no sustituido o hidroxilo,
R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con R13, fenilo sustituido con R13 y R14,
en donde
R13 es halogeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-6C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2, -CN, 2- oxoacetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo,
R14 es halogeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-6C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2 o -CN,
o R12 se selecciona de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2- ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol- 2-ilo o 1 -metil-indol-3-ilo, o
R12 es -CH2-C(O)-R15,
en donde
R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es independientemente uno de otro hidrogeno o alquilo 1-4C,
R17 es hidrogeno o metilo,
R18 es -CH2-cicloalquilo(3-6C),
R19 es halogeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido
con fluor o fluoroalquilo 1-4C,
R20 es halogeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido
con fluor,
o R19 y R20 forman juntos un grupo alquilendioxi 1-2C
o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto.
El alquilo 1-6C es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos son n-hexilo, 2-metilhexilo, 3-metilpentilo, 2,2,-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 2,2-dimetilpropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
El alquilo 1-4C es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono. Ejemplos son butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
El alquilo 1-3C es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 atomos de carbono. Ejemplos son propilo, isopropilo, etilo y metilo.
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El alquilo 1-2C es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 2 atomos de carbono. Ejemplos son etilo y metilo.
El alcoxi 1-4C es un grupo que, ademas del atomo de ox^geno, contiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono. Grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 atomos de carbono que se pueden mencionar en este contexto son, por ejemplo, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi.
El alcoxi 1-2C es un grupo que, ademas del atomo de oxfgeno, contiene un grupo alquilo de cadena lineal que tiene de 1 a 2 atomos de carbono. Ejemplos son etoxi y metoxi.
El alquilendioxi 1-2C representa, por ejemplo, el grupo metilendioxi [O-CH2-O-] y el etilendioxi [-O-CH2-CH2-O-].
El alcoxi 1-4C, que esta completamente o predominantemente sustituido con fluor, es un grupo que, ademas del atomo de oxfgeno, contiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, en donde uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo se reemplazan por fluor. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un grupo trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, perfluoroetoxi, 1,1,1 -trifluoro-2-fluoroetoxi, 1,1,1- trifluoroetoxi, 1,1 -difluoro-2,2-difluoroetoxi, 1,1-difluoro-2-fluoroetoxi, 1,1 -difluoroetoxi, 1-fluoro-2,2-difluoroetoxi, 1- fluoro-2-fluoroetoxi, 1-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, n-perfluoropropoxi y n- perfluorobutoxi, de los que se prefieren el grupo 1,1-difluoro-2,2-difuoroetoxi, el 1,1,1 -trifluoroetoxi, el trifluorometoxi y el fluorometoxi. El mas preferido es el grupo difluorometoxi. “Predominantemente", en relacion con esto, significa que mas de la mitad de los atomos de hidrogeno del grupo alcoxi 1-4C se reemplaza por atomos de fluor.
El alcoxi 1-2C, que esta completamente o predominantemente sustituido con fluor, es un grupo que, ademas del atomo de oxfgeno, contiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 2 atomos de carbono, en donde uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo se reemplazan por fluor. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, perfluoroetoxi, 1,1-difluoro-2,2-difluoroetoxi, el grupo 1,2,2-tetrafluoroetoxi, el 1,1,1 -trifluoroetoxi, el trifluorometoxi y el difluorometoxi, de los que se prefiere el grupo difluorometoxi. “Predominantemente", en relacion con esto, significa que mas de la mitad de los atomos de hidrogeno del grupo alcoxi 1-2C se reemplaza por atomos de fluor.
El fluoroalquilo 1-4C es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, en donde uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo 1-4C se reemplazan por fluor. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un grupo trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, perfluoroetilo, 1,1,1-trifluoro-2-fluoroetilo, 1,1,1 -trifluoroetilo, 1,1 -difluoro-2,2-difluoroetilo, 1,1 -difluoro-2-fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 1-fluoro-2,2-difluoroetilo, 1- fluoro-2-fluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-fluoroetilo, n-perfluoropropilo y n-perfluorobutilo. Preferiblemente, el fluoroalquilo 1-4C es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, en donde de uno a tres de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo 1-4C se reemplazan por fluor. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un grupo trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, perfluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, 1,1- difluoro-2-fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 1-fluoro-2,2-difluoroetilo, 1-fluoro-2-fluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 2,2-difluoroetil y 2- fluoroetilo.
El fluoroalquilo 1-2C es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 2 atomos de carbono, en donde uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo 1-2C se reemplazan por fluor. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un grupo trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, perfluoroetilo, 1,1,1-trifluoro-2-fluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, 1,1 -difluoro-2,2-difluoroetilo, 1,1 -difluoro-2-fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 1-fluoro-2,2-difluoroetilo, 1- fluoro-2-fluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2-fluoroetilo. Preferiblemente, el fluoroalquilo 1-2C es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 2 atomos de carbono, en donde de uno a tres de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo 1-2C se reemplazan por fluor. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un grupo trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, perfluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, 1,1-difluoro-2-fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 1-fluoro-2,2-difluoroetilo, 1-fluoro-2-fluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2-fluoroetilo.
El cicloalcoxi 3-5C indica ciclopropiloxi, ciclobutiloxi o ciclopentiloxi. El cicloalquilmetoxi 3-5C indica ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi o ciclopentilmetoxi.
El cicloalquilo 5-7C es un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 atomos de carbono e indica ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, preferiblemente ciclohexilo.
El cicloalquilo 3-6C es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono e indica ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El cicloalquilo 3-5C indica preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en donde el cicloalquilo 3-4C indica mas preferiblemente ciclopropilo y ciclobutilo. El cicloalquilo mas preferido es el ciclopropilo.
El halogeno indica fluor, cloro, bromo o yodo, prefiriendose el fluor, el cloro o el bromo y prefiriendose mas el fluor y el cloro.
Segun la definicion del grupo -(CH)m-R10, es posible que este grupo se derive bien de a-aminoacidos tales como fenilalanina, tirosina, glicina, alanina, treonina o serina o bien de 13-aminoacidos tales como 13-alanina o U- fenilalanina.
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Se ha de entender que, si R12 representa un anillo femlico sustituido, el sustituyente R13 puede estar ligado en la posicion 2, la posicion 3 o la posicion 4 del anillo femlico. Se ha de entender ademas que los sustituyentes R13 y R14 del anillo femlico pueden estar ligados en la posicion 2 y 3, en la posicion 2 y 4, en la posicion 2 y 5, en la posicion 2 y 6, la posicion 3 y 4, en la posicion 3 y 5 y en la posicion 3 y 6 al anillo femlico. Preferiblemente, los sustituyentes R13 y R14 pueden estar ligados en la posicion 3 y 4, la posicion 3 y 5 y en la posicion 2 y 4 al anillo femlico.
Si R12 representa un anillo femlico, que esta sustituido con R13 o que esta sustituido con R13 y 14, anillos femlicos sustituidos ejemplares que se pueden mencionar son 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-terc-butil-fenilo, 4-bifenilo, 4- metoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4- fluoro-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-carboxamido-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 3,5-difluoro-fenilo, 2,4-dicloro- fenil o 3,4-dimetoxi-fenilo.
Se ha de entender ademas que los sustituyentes R19 y R20 pueden estar ligados en la posicion 4 y 5 y en la posicion 5 y 6 al anillo femlico, preferiblemente R19 y R20 pueden estar ligados en la posicion 4 y 5 al anillo femlico. En caso de que R19 y R20 formen un grupo alquilendioxi 1-2C, este grupo puede estar ligado en la posicion 4,5 o en la posicion 5,6, preferiblemente en la posicion 5,6, al anillo femlico. Este anillo femlico tiene siempre un grupo -O- CH2-cicloalquilo(3-6C) del que el grupo -O-CH2-ciclopropilo es el mas preferido.
Anillos femlicos ejemplares sustituidos con R19 y R20 que se pueden listar son 2-(ciclopropil-metoxi)-5-fluoro-4- metoxifenilo, 2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-5-metoxifenil o 5-(ciclopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-ilo].
Sales de los compuestos de formula (1) y los estereoisomeros de los mismos incluyen todas las sales por adicion de acidos inorganicos y organicos y sales con bases, especialmente todas las sales por adicion de acidos inorganicos y organicos y sales con bases farmaceuticamente aceptables usadas habitualmente en farmacia.
Ejemplos de sales por adicion de acidos incluyen, pero no se limitan a, hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, nitratos, sulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, citratos, gluconatos incluyendo D-gluconatos y L-gluconatos, glucuronatos incluyendo D-glucuronatos y L-glucuronatos, benzoatos, 2-(4-hidroxibenzoil)benzoatos, butiratos, salicilatos, sulfosalicilatos, maleatos, laureatos, malatos incluyendo L-malatos y D-malatos, lactatos incluyendo L- lactatos y D-lactatos, fumaratos, succinatos, oxalatos, tartratos incluyendo L-tartratos, D-tartratos y meso-tartratos, estearatos, bencenosulfonatos (besilatos), toluenosulfonatos (tosilatos), metanosulfonatos (mesilatos), laurilsulfonatos, 3-hidroxi-2-naftoatos, lactobionatos (sales de acido 4-O-l3-D-galactopiranosil-D-gluconico), galactaratos, embonatos y ascorbatos.
Ejemplos de sales con bases incluyen, pero no se limitan a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina y guanidinio.
Las sales incluyen sales insolubles en agua y, particularmente, sales solubles en agua.
Los compuestos de formula (1), los estereoisomeros de los mismos, las sales de compuestos de formula (1) o los estereoisomeros de las mismas pueden contener, p. ej. cuando estan aislados en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, estan incluidos dentro del alcance de la invencion todos los solvatos de los compuestos de formula (I), los estereoisomeros de los mismos, las sales de compuestos de formula (1) y los estereoisomeros de las mismas. Los hidratos son un ejemplo preferido de dichos solvatos.
Se entiende que "estereoisomero" como parte de la expresion "o un estereoisomero del compuesto" o de la expresion "o un estereoisomero de una sal del compuesto" significa que los compuestos de formula (1) tienen centros quirales en las posiciones 4a y 8a, en el caso de que R7 y R8 formen juntos un grupo alquileno 3C-5C. En caso de que R1 represente un derivado femlico de formula (b), hay un centro quiral adicional en el anillo de dihidrofurano, si los sustituyentes R5 y -CH2-R6 no son identicos. Se prefieren compuestos de formula (1) en los que los atomos de hidrogeno en las posiciones 4a y 8a tengan configuracion cis, se prefieren mas compuestos de formula (1) en los que la configuracion absoluta sea S en la posicion 4a y R en la posicion 8a (segun las reglas de Cahn, Ingold y Prelog).
La numeracion del sistema anular, si R7 y R8 forman juntos un grupo alquileno 3C-5C, se muestra en la formula (1*) posterior. El anillo punteado representa el posible cierre de anillo de R7 y R8.
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Sin embargo, se prefieren los compuestos en los que los sustituyentes R5 y -CH2-R6 son identicos o juntos y con la inclusion de los dos atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo hidrocarbonado de 5, 6 o 7 miembros conectado en forma espiro.
Por otra parte, los compuestos de formula (1*) tienen un centro quiral adicional en la position 2 y si R10 representa un grupo -CH(CH3)-Rl1, esta presente otro centro quiral.
Todos los posibles estereoisomeros, es decir diastereisomeros puros y enantiomeros puros, asi como todas las mezclas de los mismos, independientemente de la relation, incluyendo los racematos, estan dentro del alcance de la invention (respectivamente, dentro del alcance de la revindication particular).
En una realization preferida, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1), en donde
R1 representa un derivado fenflico de formulas (a) o (b),
en donde
R2 es alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor,
R3 es alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor,
R4 es alcoxi 1-2C o alcoxi 1-2C predominantemente o completamente sustituido con fluor,
R5 es alquilo 1-2C,
R6 es hidrogeno o alquilo 1-2C,
o en donde R5 y R6 juntos y con la inclusion de los dos atomos de carbono, a los que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5, 6 o 7 miembros conectado en forma espiro,
R7 es hidrogeno,
R8 es alquilo 1-4C,
o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C a 5C,
R9 es hidrogeno o alquilo 1-4C,
o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusion del atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5, 6 o 7 miembros conectado en forma espiro,
R10 es independientemente uno de otro hidrogeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2-R12,
en donde
R11 es fenilo no sustituido o hidroxilo,
R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con R13, fenilo sustituido con R13 y R14,
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R13 es halogeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2, -CN, 2- oxoacetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo,
R14 es halogeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2 o -CN,
o R12 se selecciona de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol- 4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil- indol-3-ilo, o
R12 es -CH2-C(O)-R15,
en donde
R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es independientemente uno de otro hidrogeno o alquilo 1-4C,
R17 es hidrogeno o metilo,
R18 es -CH2-cicloalquilo(3-6C),
R19 es halogeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor o fluoroalquilo 1-4C,
R20 es halogeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor, o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C
o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1), en donde R1 representa un derivado femlico de formulas (a) o (b), en donde
R2 es alcoxi 1-2C o alcoxi 1-2C predominantemente o completamente sustituido con fluor,
R3 es alcoxi 1-2C o alcoxi 1-2C predominantemente o completamente sustituido con fluor,
R4 es alcoxi 1-2C o alcoxi 1-2C predominantemente o completamente sustituido con fluor,
R5 es alquilo 1-2C,
R6 es hidrogeno o alquilo 1-2C,
o en donde R5 y R6 juntos y con la inclusion de los dos atomos de carbono, a los que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5 o 6 miembros conectado en forma espiro,
R7 es hidrogeno,
R8 es alquilo 1-2C,
o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C a 5C,
R9 es hidrogeno o alquilo 1-2C,
o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusion del atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5 o 6 miembros conectado en forma espiro,
m es 1 o 2,
R10 es independientemente uno de otro hidrogeno cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2-R12,
en donde
R11 es fenilo no sustituido o hidroxilo,
R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con R13, fenilo sustituido con R13 y R14,
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R13 es halogeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2, -CN, 2- oxoacetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo,
R14 es halogeno o alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, o R12 se selecciona de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1- ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2- ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1 -metil-indol-3-ilo, o
R12 es -CH2-C(O)-R15,
en donde
R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es independientemente uno de otro hidrogeno o alquilo 1-3C,
R17 es hidrogeno o metilo,
R18 es -CH2-cicloalquilo(3-5C),
R19 es halogeno o alcoxi 1-4C,
R20 es halogeno o alcoxi 1-4C, o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto En otra realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un R1 representa un derivado femlico de formulas (a) o (b), en donde R2 es metoxi,
R3 es metoxi,
R4 es metoxi,
R5 es metilo,
R6 es hidrogeno,
R7 es hidrogeno,
R8 es alquilo 1-2C, o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C a 5C,
R9 es hidrogeno o alquilo 1-2C, o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusion del atomo de carbono, al que
estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5 miembros conectado en forma espiro,
m es 1 o 2,
R10 es independientemente uno de otro hidrogeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2-R12, en donde
R11 es fenilo no sustituido o hidroxilo,
R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con R13, fenilo sustituido con R13 y R14,
en donde
R13 es fluor, cloro, bromo, alcoxi 1-2C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-2C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2, -CN, 2- oxoacetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo,
R14 es fluor, cloro, bromo o alcoxi 1-2C,
o R12 se selecciona de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol- 4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil- indol-3-ilo, o
o una sal del estereoisomero del compuesto. compuesto de formula (1), en donde
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R12 es -CH2-C(O)-R15, en donde
R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es independientemente uno de otro hidrogeno o alquilo 1-3C,
R17 es hidrogeno o metilo,
R18 es -CH2-cicloalquilo(3-4C),
R19 es alcoxi 1-2C,
R20 es fluor, cloro o bromo,
o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi
o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto.
En otra realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1), en donde R1 representa un derivado femlico de formulas (a) o (b), en donde R2 es metoxi,
R3 es metoxi,
R4 es metoxi,
R5 es metilo,
R6 es hidrogeno,
R7 es hidrogeno,
R8 es alquilo 1-2C,
o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C o 4C,
R9 es hidrogeno o alquilo 1-2C,
o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusion del atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5 miembros conectado en forma espiro,
m es 1 o 2,
R10 es independientemente uno de otro hidrogeno, ciclohexilo, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2-R12, en donde
R11 es fenilo no sustituido o hidroxilo,
R12 es hidroxilo, ciclohexilo, -N-(CH3)2, -CH2-S-CH3, bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con R13, fenilo sustituido con R13 y R14,
en donde
R13 es fluor, cloro, alcoxi 1-2C, metilo, terc-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2, -CN, 2- oxoacetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo,
R14 es fluor, cloro o metoxi,
o R12 se selecciona de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol- 4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil- indol-3-ilo, o
R12 es -CH2-C(O)-R15,
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R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es independientemente uno de otro hidrogeno o isopropilo,
R17 es hidrogeno o metilo,
R18 es -CH2-cicloalquilo(3C),
R19 es metoxi,
R20 es fluor,
o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi
o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, preferiblemente m es 1, R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, preferiblemente un grupo alquileno 4C, R9 es hidrogeno y R1, R10, R17, R18, R19 y R20 son como se definen anteriormente.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, preferiblemente m es 1, R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, preferiblemente un grupo alquileno 4C, R9 es hidrogeno y R1 representa un derivado femlico de formula (a), en donde R2 es alcoxi 1-4C y R3 es alcoxi 1-4C, y R10, R17, R18, R19 y R20 son como se definen anteriormente.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, preferiblemente m es 1, R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, preferiblemente un grupo alquileno 4C, R9 es hidrogeno, y R1 representa un derivado femlico de formula (a), en donde R2 es alcoxi 1-4C y R3 es alcoxi 1-4C, R18 es -CH2-ciclopropilo, R19 es alcoxi 1-4C o halogeno, R20 es alcoxi 1-4C o halogeno o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C y R10 y R17 son como se definen anteriormente. Preferiblemente, R2 representa alcoxi 1-2C, mas preferiblemente metoxi, R2 representa alcoxi 1-2C, mas preferiblemente metoxi, R16 representa-CH2- ciclopropilo, R19 representa alcoxi 1-2C, preferiblemente metoxi, o halogeno, preferiblemente fluor, cloro o bromo, mas preferiblemente fluor, R20 representa alcoxi 1-2C, preferiblemente metoxi, o halogeno, preferiblemente fluor, cloro o bromo, mas preferiblemente fluor, o R19 y R20 preferiblemente juntos forman un grupo metilendioxi y R10 y R17 son como se definen anteriormente.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, preferiblemente m es 1, R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, preferiblemente un grupo alquileno 4C, R9 es hidrogeno, y R1 representa un derivado femlico de formula (a), en donde R2 y R3 son metoxi, R18 es -CH2- ciclopropilo, R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, preferiblemente ligado en la posicion 5, 6 al anillo femlico, R10 representa hidrogeno, alquilo 1-6C, cicloalquilo 5-7C o -CH(CH3)-R11, R11 es fenilo no sustituido o hidroxilo y R17 es como se define anteriormente. Si R10 es alquilo 1-6C, es preferiblemente metilo, etilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo o terc-butilo y si R10 representa cicloalquilo 5-7C, preferiblemente es ciclohexilo.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, preferiblemente m es 1, R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, preferiblemente un grupo alquileno 4C, R9 es hidrogeno, y R1 representa un derivado femlico de formula (a), en donde R2 y R3 son metoxi, R18 es -CH2- ciclopropilo, R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, preferiblemente ligado en la posicion 5, 6 al anillo femlico, R10 es -CH2-R12, en donde R12 representa hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, preferiblemente ciclohexilo, -N- (alquilo 1-2C)2, preferiblemente -N(CH3)2 o -CH2-S-(alquilo 1-2C), preferiblemente -CH2-S-CH3 o bencilo y R17 es como se define anteriormente.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, preferiblemente m es 1, R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, preferiblemente un grupo alquileno 4C, R9 es hidrogeno, y R1 representa un derivado femlico de formula (a), en donde R2 y R3 son metoxi, R18 es -CH2- ciclopropilo, R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, preferiblemente ligado en la posicion 5, 6 al anillo femlico, R10 es -CH2-R12, en donde R12 se selecciona de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1-metil- indol-2-ilo o 1 -metil-indol-3-ilo, o R12 es -CH2-C(O)-R15, en donde R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es independientemente uno de otro hidrogeno o alquilo 1-4C, preferiblemente alquilo 1-3C, mas preferiblemente isopropilo y R17 es como se define anteriormente.
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En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, preferiblemente m es 1, R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, preferiblemente un grupo alquileno 4C, R9 es hidrogeno, y R1 representa un derivado femlico de formula (a), en donde R2 es metoxi y R3 es metoxi, R18 es -CH2-ciclopropilo, R19 representa metoxi o fluor, preferiblemente fluor, R20 representa metoxi o fluor, preferiblemente metoxi, o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, preferiblemente ligado en la posicion 5, 6 al anillo femlico, R10 es -CH2-R12, en donde R12 representa fenilo no sustituido y R17 es como se define anteriormente.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2,
preferiblemente 1, R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, preferiblemente un grupo alquileno 4C, R9 es
hidrogeno, y R1 representa un derivado femlico de formula (a), en donde R2 y R3 son metoxi, R18 es -CH2- ciclopropilo, R19 representa metoxi o fluor, preferiblemente fluor, R20 representa metoxi o fluor, preferiblemente metoxi, o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, preferiblemente ligado en la posicion 5, 6 al anillo femlico, R10 es -CH2-R12, en donde R12 representa fenilo bien sustituido con R13 o bien sustituido con R13 y R14, en donde R13 y R14 asf como R17 son como se definen anteriormente.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2,
preferiblemente m es 1, R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, preferiblemente un grupo alquileno 4C, R9
es hidrogeno, y R1 representa un derivado femlico de formula (a), en donde R2 es metoxi y R3 es metoxi, R18 es -CH2-ciclopropilo, R19 representa metoxi o fluor, preferiblemente fluor, R20 representa metoxi o fluor, preferiblemente metoxi, o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, preferiblemente ligado en la posicion 5, 6 al anillo femlico, R10 es -CH2-R12, en donde R12 representa fenilo bien sustituido con R13 o bien sustituido con R13 y R14, y R17 es como se define anteriormente. Si R12 representa fenilo sustituido con R13, R13 representa alcoxi 1- 2C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-2C, fluor, cloro, bromo, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2 o -CN, preferiblemente R13 representa alcoxi 1-2C, metilo, terc-butilo, trifluorometilo, fluor, cloro, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2, -CN, 2-oxoacetidin- 1-ilo o 2-oxopirrolidinilo. Si R12 representa fenilo sustituido con R13 y R14, R13 y R14 independientemente uno de otro representan alcoxi 1-2C, fluor, cloro o bromo, preferiblemente metoxi, fluor o cloro, mas preferiblemente R13 y R14 son ambos metoxi, fluor o cloro.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1, R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, preferiblemente un grupo alquileno 4C, R9 es hidrogeno y R1 representa un derivado femlico de formula (b), en donde R4 es alcoxi 1-4C, preferiblemente alcoxi 1-2C, mas preferiblemente, metoxi, R5 es alquilo 1-4C, preferiblemente alquilo 1-2C, mas preferiblemente metilo, R6 es hidrogeno o R5 y R6 juntos y con la inclusion de los dos atomos de carbono, a los que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5 o 6 miembros conectado en forma espiro, preferiblemente un anillo hidrocarbonado de 5 o 6 miembros conectado en forma espiro, y R10, R17, R18, R19 y R20 son como se definen anteriormente.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, preferiblemente m es 1, R7 es hidrogeno, R8 y R9 son alquilo 1-2C, R1 representa un derivado femlico de formula (a), en donde R2 es alcoxi 1-4C y R3 es alcoxi 1-4C, y R10, R17, R18, R19 y R20 son como se definen anteriormente.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2,
preferiblemente m es 1, R7 es hidrogeno, R8 y R9 are alquilo 1-2C, preferiblemente metilo, R1 representa un
derivado femlico de formula (a), en donde R2 es alcoxi 1-2C, preferiblemente metoxi, y R3 es alcoxi 1-2C, preferiblemente metoxi, R10 es -CH2-R12, en donde R12 representa bien fenilo no sustituido o bien fenilo sustituido con R13, en donde R13 es halogeno, preferiblemente fluor, cloro o bromo, mas preferiblemente fluor, R18 es -CH2- ciclopropilo, R19 representa alcoxi 1-2C, preferiblemente metoxi, o halogeno, preferiblemente fluor, cloro o bromo, mas preferiblemente fluor, R20 representa alcoxi 1-2C, preferiblemente metoxi, o halogeno, preferiblemente fluor, cloro o bromo, mas preferiblemente fluor, o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, que esta preferiblemente ligado en la posicion 5, 6 al anillo femlico, y R17 es como se define anteriormente.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2,
preferiblemente m es 1, R7 es hidrogeno, R8 y R9 son alquilo 1-2C, preferiblemente metilo, R1 representa un
derivado femlico de formula (a), en donde R2 es alcoxi 1-2C, preferiblemente metoxi, y R3 es alcoxi 1-2C, preferiblemente metoxi, R10 es -CH2-R12, en donde R12 representa cicloalquilo 5-7C, preferiblemente ciclohexilo, alquilo 1-4C, preferiblemente metilo o R12 es -CH2-C(O)-R15, en donde R15 es -N(R16)2, siendo R16 independientemente uno de otro hidrogeno o alquilo 1-4C, preferiblemente hidrogeno o metilo, R18 es -CH2- ciclopropilo, R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, que esta preferiblemente ligado en la posicion 5, 6 al anillo femlico y R17 es como se define anteriormente.
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En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, preferiblemente m es 1, R7 es hidrogeno, R8 es alquilo 1-2C, preferiblemente metilo, R9 es alquilo 1-2C,
preferiblemente metilo y R1 representa un derivado femlico de formula (b), en donde R4 es alcoxi 1-4C,
preferiblemente alcoxi 1-2C, mas preferiblemente metoxi, R5 es alquilo 1-4C, preferiblemente alquilo 1-2C, mas preferiblemente metilo, R6 es hidrogeno o R5 y R6 juntos y con la inclusion de los dos atomos de carbono, a los que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5 o 6 miembros conectado en forma espiro, preferiblemente un anillo hidrocarbonado de 5 o 6 miembros conectado en forma espiro, y R10, R17, R18, R19 y R20 son como se definen anteriormente.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, preferiblemente m es 1, R7 es hidrogeno, R8 es alquilo 1-2C, preferiblemente metilo, R9 es alquilo 1-2C,
preferiblemente metilo y R1 representa un derivado femlico de formula (b), en donde R4 es alcoxi 1-4C,
preferiblemente alcoxi 1-2C, mas preferiblemente metoxi, R5 es alquilo 1-4C, preferiblemente alquilo 1-2C, mas preferiblemente metilo, R6 es hidrogeno y R10 representa hidrogeno, alquilo 1-4C, preferiblemente hidrogeno o alquilo 1-2C, mas preferiblemente hidrogeno, o R10 es -CH2-R12, en donde R12 es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin4-ilo, R18 es -CH2-ciclopropilo, R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, que esta preferiblemente ligado en la posicion 5, 6 al anillo femlico y R17 es como se define anteriormente.
En una realizacion preferida mas, la invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, preferiblemente m es 1, R7 es hidrogeno, R8 y R9 juntos y con la inclusion del atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5, 6 o 7 miembros conectado en forma espiro, preferiblemente un anillo hidrocarbonado de 5 miembros conectado en forma espiro, y R1 representa un derivado femlico de formula (a), en donde R2 es alcoxi 1-4C y R3 es alcoxi 1-4C, R18 es -CH2-ciclopropilo, R19 es alcoxi 1-4C o halogeno, R20 es alcoxi 1-4C o halogeno o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C y R10 y R17 son como se definen anteriormente. Preferiblemente, R2 representa alcoxi 1-2C, mas preferiblemente metoxi, R2 representa alcoxi 1-2C, mas preferiblemente metoxi, R18 representa -CH2-ciclopropilo, R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, R10 es hidrogeno o -CH2-R12, en donde R12 representa fenilo no sustituido, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, preferiblemente fenilo no sustituido o piridin-3-ilo, y R17 es como se define anteriormente.
Los compuestos segun la invencion se pueden preparar segun los esquemas de reaccion 1 a 3.
Segun se muestra en el esquema de reaccion 1, los compuestos de formula 1, en donde R1, R7, R8, R9, R10, R17, R18, R19 y R20 tienen los susodichos significados, se pueden preparar mediante el acoplamiento de un compuesto de acido carboxflico de formula (3) con un compuesto de amina primaria de formula (2) usando cualquier metodo de acoplamiento de enlaces amida estandar, tal como, por ejemplo, el uso de agentes de acoplamiento tales como HBTU, HATU, TOTU, COMU, T3P® o el uso de compuestos acidos activados tales como imidazolidas. Una revision de metodos de acoplamiento de enlaces amida adecuados se puede encontrar, por ejemplo, en C. A. G. N. Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron, 61 (2005), 10827-10852 y en A. El-Faham, R. S. Funosas, R. Prohens, F. Albericio, Chemistry - A European Journal, 15 (2009), 9404-9416 y en J. Glauder, Speciality Chemicals Magazine, 24(2004), 30-31.
Esquema de reaction 1:
Los compuestos de la formula (1b), (1c) y (1e) tambien sirven como materias primas para reacciones adicionales. El ester bencflico de los compuestos (1b) se puede escindir mediante hidrogenolisis que se puede llevar a cabo segun 5 metodos estandar conocidos para el experto en la tecnica, preferiblemente usando H2 / Pd-C en un alcohol, tal como metanol o etanol, como un disolvente, a temperatura ambiente bajo presion de hidrogeno atmosferica para dar los correspondientes derivados de acido carboxflico de formula (1c). Los compuestos de la formula (1d) se pueden preparar mediante el acoplamiento de un compuesto de acido carboxflico de formula (1c) con un compuesto de amina primaria o secundaria de formula (7) usando cualquier metodo de acoplamiento de enlaces amida estandar, 10 tal como, por ejemplo, el uso de agentes de acoplamiento tales como HBTU, HATU, TOTU o COMU. Una ruta de smtesis alternativa para los compuestos de la formula (1d) se describe en el esquema 2 y comprende la introduction de sustituyentes R22 y R23 en el producto intermedio (2) que se puede hacer reaccionar con (3) hasta los compuestos de formula (1d) finales segun el esquema 1.
Los compuestos de la formula (1f) se pueden preparar a partir de acoplamiento catalizado con paladio de 15 compuestos (1e) y amidas de la formula (8) usando Pd(dba)2 como fuente de paladio, Xantphos como el ligando, Cs2Co3 como la base y 1,4-dioxano como el disolvente, a temperaturas elevadas (preferiblemente a aproximadamente 140°C) y, adicionalmente, bajo irradiation de microondas.
La preparation de compuestos de acido carboxflico de la formula (3) se describe en los documentos WO2011/023693 y WO2009/106531 o se pueden preparar analogamente a los metodos descritos en los mismos. En 20 caso de que Q represente un imidazolilo, las preparacion de estos compuestos es conocida para un experto en la tecnica.
El esquema de reaccion 2 ilustra la smtesis de compuestos de la formula (2). En una primera etapa, los compuestos de la formula (4) se hacen reaccionar con los de formula (5) usando cualquier metodo de acoplamiento de enlaces
amida estandar, tal como, por ejemplo, el uso de agentes de acoplamiento tales como HBTU, HATU, TOTU, COMU, T3P® o el uso de compuestos acidos activados tales como imidazolidas. Una revision de metodos de acoplamiento de enlaces amida adecuados se pueden encontrar, por ejemplo, en C. A. G. N. Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron, 61 (2005), 10827-10852 y en A. El-Faham, R. S. Funosas, R. Prohens, F. Albericio, Chemistry - A European Journal, 5 15 (2009), 9404-9416 y en J. Glauder, Speciality Chemicals Magazine, 24(2004), 30-31. La amina primaria de
formula (2) se puede preparar a partir de los correspondientes compuestos protegidos con terc-butiloxicarbonilo en N de formula (6) al usar condiciones estandar para la retirada del grupo terc-butiloxicarbonilo, tales como, por ejemplo, cloruro de hidrogeno o acido trifluoroacetico en un disolvente apropiado, tal como dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano.
10 Los compuestos de la formula (5) estan disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de precursores disponibles comercialmente segun metodos estandar conocidos por el experto en la tecnica. Aminoacidos protegidos con Boc en N de formula (5c) se pueden sintetizar en una secuencia de dos etapas partiendo de una reaction de formation de enlace amida de (5a) con una amina primaria (14) usando cualquier metodo de acoplamiento de enlaces amida estandar, tal como, por ejemplo, el uso de agentes de acoplamiento tales como HBTU, HATU, TOTU
15 o COMU seguido por escision del ester bencflico mediante hidrogenolisis que se puede llevar a cabo segun metodos estandar conocidos por el experto en la tecnica, preferiblemente usando H2 / Pd-C en un alcohol, tal como metanol o etanol, como un disolvente, a temperatura ambiente bajo presion de hidrogeno atmosferica.
Esquema de reaccion 2
20 La smtesis del producto intermedio (9) se representa en el esquema 3. La reaccion de Friedels-Crafts del 1,2- dimetoxibenceno (10) con el compuesto (11) en presencia de cloruro de aluminio da el Y-cetoacido (12) que se puede hacer reaccionar con 4-hidracinilpiperidina (13) para dar el compuesto (9).
La preparation de los compuestos de la formula (4) se describe en los documentos WO2005075457 y WO2005075456 o estos compuestos se pueden preparar analogamente a los metodos descritos en los mismos.
25 Las reacciones de acoplamiento de amida a compuestos de la formula (6) y de la formula (1) pueden conducir a mezclas de diastereisomeros o enantiomeros bajo las condiciones de reaccion usadas debido a la epimerizacion en el centro estereogenico C-R10.
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Esquema de reaccion 3
Segun la definicion de n y R10, es posible que R10 se derive bien de a-aminoacidos tales como fenilalanina, tirosina, glicina, serina, alanina y treonina o bien de B-aminoacidos tales como B-alanina o B-fenilalanina.
Materias primas adecuadas para la smtesis de R10 son N-(terc-butoxicarbonil)-3,5-difluoro-D-fenilalanina, N-(terc- butoxicarbonil)-3-metil-L-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-4-terc-butil-D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-4- carbamoil-D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-4-carbamoil-D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-O-etil-D-tirosina, acido (2R)-3-(bifenil-4-il)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoico, N-(terc-butoxicarbonil)-4-ciano-D-fenilalanina, N- (terc-butoxicarbonil)-4-metil-D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-3,4- difluoro-D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxi-O-metil-L-tirosina, N-(terc-butoxicarbonil)-4-cloro-D- fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-O-metil-D-tirosina, N-(terc- butoxicarbonil)-3-cloro-D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-2-(trifluorometil)- D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina, (BR)-N-(terc- butoxicarbonil)-B-metil-D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-3-piridin-2-il-L-alanina, N-(terc-butoxicarbonil)-3-piridin- 4-il-L-alanina, N-(terc-butoxicarbonil)-3-piridin-3-il-L-alanina, N-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-L-fenilalanina, N-(terc- butoxicarbonil)-2,4-dicloro-D-fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-4-(trifluorometil)-D-fenilalanina, N-(terc- butoxicarbonil)-D-tirosina, N-(terc-butoxicarbonil)-L-tirosina, N-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-L-fenilalanina, N-(terc- butoxicarbonil)-O-metil-D-tirosina, N-(terc-butoxicarbonil)glicina, N-(terc-butoxicarbonil)-L-serina, N-(terc- butoxicarbonil)-L-alanina, N-(terc-butoxicarbonil)-D-alanina, N-(terc-butoxicarbonil)-D-treonina, acido (2S)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]butanoico y acido (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-fenilbutanoico.
Se sabe por el experto en la tecnica que, si hay un numero de centros reactivos en un compuesto de partida o intermedio, puede ser necesario bloquear uno o mas centros activos temporalmente mediante grupos protectores a fin de permitir que una reaccion avance espedficamente en el centro de reaccion deseado. Una descripcion detallada del uso de un gran numero de grupos protectores probados se encuentra, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3a Ed., o en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000.
Los compuestos segun la invencion se aislan y se purifican de un modo conocido de por si, p. ej. mediante destilacion del disolvente a vado y recristalizacion del residuo obtenido en un disolvente adecuado o sometiendolo a uno de los metodos de purificacion habituales, tales como cromatografTa en columna sobre un material de soporte adecuado.
Como se apreciara por los expertos en la tecnica, la invencion no se limita a las realizaciones particulares descritas en la presente memoria, sino que cubre todas las modificaciones que esten dentro del esprntu y el alcance de la invencion segun se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion con mas detalle, sin restringirla. Otros compuestos segun la invencion, de los que no se describe explicitamente la preparacion, se pueden preparar de un modo analogo.
Los compuestos que se mencionan en los ejemplos representan realizaciones preferidas de la invencion.
Ejemplos
Se usan las siguientes abreviaturas:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
CDI: 1,1'-Carbonilbis-1H-imidazol; TOTU: Tetrafluoroborato de 0-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]- N,N,N', N'-tetrametiluronio; COMU: Hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)-
dimetilamino-morfolino-carbenio; HBTU: Hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N', N'-
tetrametiluronio; HATU: Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N', N'-tetrametil-uronio; TBTU: Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HOAT: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; Boc: t-butoxicarbonilo; HOBt: N-Hidroxibenzotriazol; DIPEA: diisopropiletilamina; DCM: diclorometano; EtOAc: acetato de etilo; MeOH: metanol; THF: tetrahidrofurano; DMF: N,N-dimetilformamida; DIPCDI: N,N'- Diisopropilcarbodiimida; TEA: Trietilamina; XANTPHOS: (9,9-Dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina); Pd(dba)2 : Bis(dibencilidenacetona)paladio(0); TA: temperatura ambiente; h: hora(s); min: minuto(s); d: dfa(s); calc.: calculado; (v/v): (volumen/volumen); (v/v/v): (volumen/volumen/volumen); (v/v/v/v): (volumen/volumen/volumen/volumen); ESI: ionizacion con electropulverizacion; MS: espectrometna de masas; HRMS: espectrometna de masas de alta resolucion; TLC: cromatograffa en capa fina; HPLC: cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento.
A menos que se indique otra cosa, la purificacion del compuesto indicado se alcanza mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido, TLC preparativa y HPLC preparativa. Las purificaciones por HPLC se llevan a cabo usando una columna Phenomenex Gemini 5 pm C18 (75 x 30 mm) o Phenomenex Gemini 5 pm C6-Phenyl (75 x 30 mm) o Phenomenex Gemini 5 pm C18 Axia (75 x 30 mm), un gradiente binario (disolvente A: agua, disolvente B: acetonitrilo), un caudal de 40 ml/min, acido formico como un tampon o un sistema tamponador que consiste en acido formico y formiato amonico y deteccion UV a 240 nm.
Segun se usa en la presente memoria, el termino "e.e." o "exceso enantiomero" se refiere al porcentaje en el que un enantiomero, E1, esta en exceso en una mezcla de ambos enantiomeros (E1+E2), segun se calcula mediante la ecuacion, [(E1-E2)/(E1+E2)] x100% = e.e.
El exceso enantiomero (e.e.) se determino mediante HPLC usando una columna Chiralcel OD-RH (150 x 4,6 mm) [fase movil: KPF6 100 mM pH=2 / acetonitrilo (70/30)], un caudal de 0,6 ml / min. y deteccion UV a 220 y 316 nm.
Todos los espectros de masas se obtienen usando la tecnica de ESI. Los datos de HRMS de los ejemplos 1 a 125 se presentan como MH+.
Productos finales
Los nombres qmmicos se han generado usando el programa ACD/NAME Library DLL: NAMIPLIB.dII; Version: 11.1.0.22379.
1. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(3,5-difluorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1- oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3,5-difluorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (172 mg; compuesto B14) y COMU (146 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (110 mg; compuesto B71) y DIPEa (0,20 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 4 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sflice, eluyente: DCM / MeOH, 98/2 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H49N7O8F2]: calc.: 890,3683 encontrado: 890,3681
2. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(3-metilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxi-fenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (200 mg; compuesto B13) y CoMu (177 mg) a una mezcla de acido 4-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (139 mg; compuesto B12)) y DIPEA (0,25 ml) en DCM (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H56N7O7F]: calc.: 886,4298 encontrado: 886,4297
3. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(3-metilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona (106 mg; compuesto B13) y CoMu (94 mg) a una mezcla de acido 4-[5- 5 (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (71 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,13 ml) en DCM (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
10 HRMS [C49H53N7O8]: calc.: 868,4028 encontrado: 868,4025
4. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(3-metilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- 15 hexahidroftalacin-1(2H)-ona (200 mg; compuesto B13) y COMU (177 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (138 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,25 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. 20 El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H55N7O8]: calc.: 882,4185 encontrado: 882,4176
5. N-[(2R)-3-(4-terc-butilfenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
25 Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-terc-butilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (224 mg; compuesto B11) y COMU (180 mg) a una mezcla de acido 4-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (142 mg; compuesto B12) y DIPEA (0,25 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases 30 organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C53H62N7O7F]: calc.: 928,4768 encontrado: 928,4763
6. N-[(2R)-3-(4-terc-butilfenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
35 carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-terc-butilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-
4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (115 mg; compuesto B11) y CoMu (95 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (71 mg; compuesto B71) y DIPEa (0,13 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 4 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion 40 acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C52H59N7O8]: calc.: 910,4498 encontrado: 910,4492
7. N-[(2R)-3-(4-carbamoilfenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
45 il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
carboxamida
Se anadieron 4-[(2R)-2-amino-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-3-oxopropil]benzamida (220 mg; compuesto B9) y COMU (184 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (138 mg; compuesto B71) y DIPEa 50 (0,26 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion
acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa y posteriormente mediante cromatograffa en columna de desarrollo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H52N8O9]: calc.: 897,3930 encontrado: 897,3924
8. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-etoxifenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-etoxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-
4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (2l9 mg; compuesto B10) y CoMU (183 mg) a una mezcla de acido 4-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-6-metil-5H-pin'olo[3,2-d]pinmidino-7-carboxflico (144 mg; compuesto B12) y DIPEA (0,25 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C51H58N7O8F]: calc.: 916,4404 encontrado: 916,4396
9. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-etoxifenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-etoxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-
4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (113 mg; compuesto B10) y CoMu (95 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (71 mg; compuesto B71) y DIPEa (0,13 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H55N7O9]: calc.: 898,4134 encontrado: 898,4123
10. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-etoxifenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-etoxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-
4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (219 mg; compuesto B10) y COMU (183 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (143 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,25 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C51H57N7O9]: calc.: 912,4291 encontrado: 912,4283
11. N-[(2R)-3-(4-carbamoilfenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron 4-[(2R)-2-amino-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-3-oxopropil]benzamida (220 mg; compuesto B9) y COMU (184 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmeioxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (144 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,26 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 5 h a TA. Se anadio COMU adicional (40 mg) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a fin de completar la reaccion. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H54N8O9]: calc.: 911,4087 encontrado: 911,4082
12. N-[(2R)-3-(bifenil-4-il)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(bifenil-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- 5 hexahidroftalacin-1(2H)-ona (200 mg; compuesto B8) y COMU (179 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (cidopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pinmidino-7-carboxflico (140 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,25 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. 10 El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C55H57N7O8]: calc.: 944,4341 encontrado: 944,4368
13. N-[(2R)-3-(bifenil-4-il)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
15 Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(bifenil-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona (226 mg; compuesto B8) y HBTU (158 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (134 mg; compuesto B71) y DIPEa (0,25 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas 20 combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc/ MeOH, 98/2 (v/v)] y dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido usando gel de sflice [gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
25 HRMS [C54H55N7O8]: calc.: 930,4185 encontrado: 930,4171
14. N-[(2R)-3-(4-cianofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron 4-[(2R)-2-amino-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- 30 il]piperidin-1-il}-3-oxopropil]benzonitrilo (200 mg; compuesto B3) y COMU (173 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (135 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,24 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 5 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. 35 El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v)] y posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H52N8O8]: calc.: 893,3981 encontrado: 893,3963
15. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- 40 hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
carboxamida
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-metilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (200 mg; compuesto B5) y COMU (166 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (129 mg; 45 compuesto B72) y DlPEA (0,23 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Se anadio COMu adicional (80 mg) a fin de completar la reaccion. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
50 HRMS [C50H55N7O8]: calc.: 882,4185 encontrado: 882,4175
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
16. N-[(2R)-3-(4-cianofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron 4-[(2R)-2-amino-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-3-oxopropil]benzonitrilo (200 mg; compuesto B3) y COMU (173 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (130 mg; compuesto B71) y DIPEa (0,24 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H50N8O8]: calc.: 879,3824 encontrado: 879,3811
17. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3-metilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (200 mg; compuesto B4) y COMU (166 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (129 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,23 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H55N7O8]: calc.: 882,4185 encontrado: 882,4176
18. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(3,4-difluorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1- oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (200 mg; compuesto B7) y COMU (159 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (124 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,22 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H51N7O8F2]: calc.: 904,3840 encontrado: 904,3819
19. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(3,4-difluorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1- oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (200 mg; compuesto B7) y COMU (159 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (119 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,22 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H49N7O8F2]: calc.: 890,3683 encontrado: 890,3680
20. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3-metilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (200 mg; compuesto B4) y COMU (166 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (124 mg; compuesto
B71) y DIPEA (0,23 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice 5 en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H53N7O8]: calc.: 868,4028 encontrado: 868,4014
21. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
10 Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-metilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-
dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (200 mg; compuesto B5) y COMU (166 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (124 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,23 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases 15 organicas combinadas se secan sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H53N7O8]: calc.: 868,4028 encontrado: 868,4021
20 22. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,49 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-
fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (556 mg; compuesto B59), acido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (371 mg; 25 compuesto B12) y HATU (434 mg) en DCM (15 ml) y la mezcla se agito durante 75 min. a TA. Posteriormente, se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (15 ml), las fases se separan usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion:
EtOAc/MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
30 HRMS [C49H55FN7O7]: calc.: 872,4142 encontrado: 872,4147
23. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,36 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-
fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (390 mg; compuesto 35 B59), acido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (250 mg;
compuesto B17) y HATU (319 mg) en DCM (15 ml) y la mezcla se agito durante 75 min. a TA. Posteriormente, se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (15 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de 40 elucion: EtOAc/ciclohexano a EtOAc a EtOAc/MeOH, 1/1 a 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H53FN7O7]: calc.: 858,3985 encontrado: 858,3996
24. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-5-metoxifenil]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
45 Se anadio DIPEA (0,31 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-
fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (278 mg; compuesto B59), acido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-5-metoxifenil]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (179 mg; compuesto B18) y HATU (228 mg) en DCM (15 ml) y la mezcla se agito durante 75 min. a TA. Posteriormente, se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (15 ml), las fases se separaron 50 usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/ciclohexano a EtOAc a EtOAc/MeOH, 1/1 a 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H53FN7O7]: calc.: 858,3985 encontrado: 858,3979
25. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1- oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
5 Se anadio HBTU (291 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carbox^lico (246 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,46 ml) en DCM (5 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 0,5 h a TA y posteriormente se anadio hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(3,4- dimetoxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (403 mg; compuesto B6) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa 10 semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 98/2 (v/v); 2) gel de sflice, gradiente de elucion: DCM/MeOH, 98/2 a 95/5 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
15 HRMS [C50H56N7O10]: calc.: 914,4083 encontrado: 914,4095
26. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (162 mg) a una suspension de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (519 mg; compuesto B52), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)- 20 1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (368 mg; compuesto B72) y COMU (493 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Se anadio COMU adicional (214 mg) y, despues de agitar durante 1,5 h, se anadio otra partida de COMU (428 mg) y la mezcla se agito durante 12 h a TA a fin de completar la reaccion. La mezcla se extrajo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3x5 ml) y se filtro usando un separador de fases. La capa organica se concentro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante 25 cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/94/6 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (4/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H53N7O8]: calc.: 868,4028 encontrado: 868,4017
27. N-[(2R)-3-(4-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- 30 il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
carboxamida
Se anadio DIPEA (1,86 ml) a una suspension de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-clorofenil)propanoil]piperidin-4- il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,51 g; compuesto B20), acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (967 mg; compuesto B71) y COMu 35 (1,29 g) en DCM (25 ml) y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa
semisaturada de bicarbonato sodico (100 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico en primer lugar mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 9 /1 (v/v)], en segundo lugar mediante 40 cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: DCM / MeOH, 1
/ 0 a 9 /1 (v/v)], en tercer lugar mediante TLC preparativa [placas de TLC de 20 x 20 cm con un espesor de 2 mm, eluyente: DCM/MeOH/NEt3, 87/10/3 (v/v/v) y posteriormente con eluyente: DCM/EtOAc/MeOH, 80/12/8 (v/v/v)] y finalmente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C4bH51CIN7Ob]: calc.: 888,3482 encontrado: 888,3494
45 28. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio COMU (1,39 g) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxflico (1,05 g; compuesto B71) y DIPEA (1,94 g) en DCM (40 ml). Despues de agitar durante 5 minutos, se anadio hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- 50 dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,7 g; compuesto B26) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, eluyente: DCM/MeOH, 100/0 a 98/2 a 97,3 (v/v/v); 2) 55 gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 100/0 a 98/2 a 97/3 (v/v/v)]. El producto aislado se disolvio en metanol tratado
con carbon vegetal y se filtro a traves de un taco de Celite. El disolvente se retiro bajo vado y despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H51FN7O8]: calc.: 872,3778 encontrado: 872,3777
29. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
5 hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metoxifenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio HBTU (579 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxflico (490 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,91 ml) en DCM (20 ml). Despues de agitar durante 5 minutos, se anadio hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-metoxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (812 mg; compuesto B25) y la mezcla de reaccion se agito 10 durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 100/0 a 98/2 (v/v); 2) gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 100/0 a 98/2 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el 15 compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H54N7O9]: calc.: 884,3976 encontrado: 884,3995
30. N-[(2R)-3-(3-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
20 Se anadio DIPEA (1,69 ml) a una suspension de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3-clorofenil)propanoil]piperidin-4- il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,38 g; compuesto B19), acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (879 mg; compuesto B71) y COMu (1,17 g) en DCM (25 ml) y la mezcla se agito durante 75 min. a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico (100 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Las fases organicas 25 combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico en primer lugar mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 9/1 (v/v)], en segundo lugar mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: DCM / MeOH, 1/0 a 9/1 (v/v)] y finalmente mediante TLC preparativa [placas de TLC de 20 x 20 cm con un espesor de 2 mm, 30 eluyente DCM / MeOH / NEt3, 87/10/3 (v/v/v). Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H51ClN7O8]: calc.: 888,3482 encontrado: 888,3491
31. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
35 Se anadio DIPEA (162 mg) a una suspension de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (519 mg; compuesto B52), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)- 1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (353 mg; compuesto B71) y COMU (493 mg) en DcM (10 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Se anadio COMU adicional (214 mg) y la mezcla de reaccion se agito durante otras 1,5 h a TA. La mezcla se extrajo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3x5 ml) y se 40 filtro usando un separador de fases. La capa organica se concentro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/94/6 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (5/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H51N7O8]: calc.: 854,3872 encontrado: 854,3872
45 32. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[2-(trifluorometil)fenil]propan-2-il}-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino- 7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,31 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-amino-3-[2- (trifluorometil)fenil]propanoil}piperidin-4-il)-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (280 mg; 50 compuesto B1), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico
(165 mg; compuesto B72) y HATU (190 mg) en DCM (4 ml) y la mezcla se agito durante 0,5 h a TA. Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propanoil}piperidin-4-il)-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (140 mg) y HATU (95 mg) adicionales y la mezcla se agito durante 20 min. a TA a fin de completar la reaccion. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(3 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc / MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v)] y posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H53F3N7O8]: calc.: 936,3902 encontrado: 936,3901
33. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[2-(trifluorometil)fenil]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadio DIPEA (0,31 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-amino-3-[2- (trifluorometil)fenil]propanoil}piperidin-4-il)-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (280 mg; compuesto B1), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (165 mg; compuesto B71) y HATU (180 mg) en DCM (4 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc / MeOH, 97/3 a 95/5 (v/v)] y posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H51F3N7O8]: calc.: 922,3746 encontrado: 922,3766
34. N-[(2R)-3-(2-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadio DIPEA (0,46 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(2- clorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (265 mg; compuesto B23), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (195 mg; compuesto B72) y COMU (289 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (106 mg; compuesto B23) y CoMU (289 mg) adicionales a fin de completar la reaccion. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (2,5 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primer ciclo: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 9/1 (v/v); segundo ciclo: ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 94/6 (v/v)] y posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H53ClN7O8]: calc.: 902,3639 encontrado: 902,3654
35. N-[(2R)-3-(2-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadio DIPEA (0,46 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(2- clorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (265 mg; compuesto B23), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (159 mg; compuesto B71) y COMU (289 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (2,5 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 9/1 (v/v)].
HRMS [C48H51ClN7O8]: calc.: 888,3482 encontrado: 888,3483
36. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,42 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3- fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (333 mg; compuesto B58), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (212 mg; compuesto B71) y HBTU (250 mg) en DCM (5 ml) y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, se anadio a la mezcla de reaccion una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico en primer lugar mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada,
gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 95/5 a 90/10 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H52N7O8]: calc.: 854,3872 encontrado: 854,3870
37. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 5 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilbutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-amino-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona (164 mg; compuesto B40) y COMU (145 mg) a una mezcla de acido 4-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifeml]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]piniTiidino-7-carboxflico (114 mg; compuesto B12) y 10 DIPEA (0,20 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 4 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sflice, eluyente: DCM / MeOH, 98/2 (v/v)] y mediante 15 HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H56N7O7F]: calc.: 886,4298 encontrado: 886,4290
38. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-2-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
20 Se anadio DIPEA (0,35 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-2-
il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (260 mg; compuesto B21), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (184 mg; compuesto B72) y HATU (175 mg) en DCM (4 ml) y la mezcla se agito durante 40 min. a TA. Se anadio HATU adicional (alrededor de 170 mg) y despues de agitar durante 30 min. se anadieron mas HATU (alrededor de 170 25 mg), hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-2-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-
4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (260 mg) y DIPEA (alrededor de 0,18 ml) a fin de completar la reaccion. Despues de agitar durante 30 min., se anadio a la mezcla de reaccion a TA una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (2 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico 30 mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc
/ MeOH, 100 / 0 a 93 / 7 (v/v)] y posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H53N8O8]: calc.: 869,3981 encontrado: 869,3983
39. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
35 hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-2-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,35 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-2- il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (260 mg; compuesto B21), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (177 mg; compuesto B71) y COMU (236 mg) en DCM (3 ml) y la mezcla se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion 40 acuosa saturada de bicarbonato sodico (2 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico en primer lugar mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc / MeOH, 100 / 0 a 92,5 / 7,5 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
45 HRMS [C47H51N8O8]: calc.: 855,3824 encontrado: 855,3822
40. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadio DIPEA (0,71 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-4- 50 il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (545 mg; compuesto B64),
acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (386 mg; compuesto B72) y COMU (493 mg) en DCM (4 ml) y la mezcla se agito a TA. Despues de 1 h y despues de 3 h, se anadio COMU adicional (493 mg, respectivamente) a fin de completar la reaccion. Posteriormente, se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (10 ml) y las fases se separaron y se secaron sobre
sulfato sodico. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v)] y posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del ep^grafe como un solido.
HRMS [C48H53N8O8]: calc.: 869,3981 encontrado: 869,4003
5 41. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,71 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-4- il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (545 mg; compuesto B64), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (371 mg; compuesto B71) 10 y COMU (493 mg) en DCM (4 ml) y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (10 ml) y las fases se separaron usando un separador de fases. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 95/5 a, 90/10 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo/agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe 15 como un solido.
HRMS [C47H51N8O8]: calc.: 855,3824 encontrado: 855,3822
42. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
carboxamida
20 Se anadio DIPEA (0,48 ml) a una suspension de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}- 4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (368 mg; compuesto b22), acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (260 mg; compuesto B72) y HBTU (295 mg) en DCM (12 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, se anadieron DCM (25 ml) y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y 25 la capa organica se concentro bajo presion reducida. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc / MeOH, 92 / 8 (v/v); 2) ciclohexano a EtOAc / MeOH, 95 / 5 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H53N8O8]: calc.: 869,3981 encontrado: 869,3984
30 43. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,34 ml) a una suspension de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}- 4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (260 mg; compuesto b22), acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (177 mg; compuesto B71) y HBTu 35 (209 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla se agito durante 1,5 h a TA. Posteriormente, se anadieron DCM (15 ml) y una
solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (5 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a EtOAc/MeOH, 90/10 (v/v). Despues de la liofilizacion en 40 acetonitrilo/agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C47H51N8O8]: calc.: 855,3824 encontrado: 855,3827
44. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,48 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aR,8aS)-2-{1-[(2S)-2-amino-3- 45 fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (550 mg; compuesto B67), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (349 mg;
compuesto B71) y HATU (429 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla se agito durante 12 h a TA. Posteriormente, se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (8 ml) y DCM (20 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico 50 mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc
/ MeOH, 100/0 a 95 / 5 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
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45. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,26 ml) a una suspension de (4aR,8aS)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (330 mg; 78% de pureza, compuesto B70), acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (177 mg; compuesto B71) y HaTu (202 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla se agito durante aproximadamente 1 h a TA. Posteriormente, se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (25 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de s^lice en fase aminada, gradiente de elucion EtOAc / MeOH, 100/0 a 95 / 5 (v/v); 2) EtOAc / MeOH, 100/0 a 97 / 3 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (30 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H51N7O8]: calc.: 854,3872 encontrado: 854,3862
46. N-[(2R)-3-(4-terc-butilfenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-terc-butilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-
4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (224 mg; compuesto B11) y COMU (183 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (143 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,25 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 4 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C53H61N7O8]: calc.: 924,4654 encontrado: 924,4656
47. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (154 mg; compuesto B15) y COMU (135 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (101 mg; compuesto B71) y DIPEa (0,19 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se
secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se
purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H50N7O8F]: calc.: 872,3778 encontrado: 872,3772
48. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(2,4-diclorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1- oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (170 mg; compuesto B16) y COMU (136 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (102 mg; compuesto B71) y DIPEa (0,19 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se
secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se
purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sflice, eluyente: DCM / MeOH, 98/2 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H49N7OsCl2]: calc.: 922,3092 encontrado: 922,3086
49. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-amino-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanoil}piperidin-4-il)-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (193 mg; compuesto B24) y COMU (155 mg) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (116 mg; compuesto B71) y DIPEa (0,22 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion
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acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H50N7O8F3]: calc.: 922,3746 encontrado: 922,3749
50. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilbutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-amino-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona (170 mg; compuesto B40) y COMU (151 mg) a una mezcla de acido 4-[5-
(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (113 mg; compuesto B71) y DIPEa (0,21 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sflice, eluyente: DCM / MeOH, 98/2 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H53N7O8]: calc.: 868,4028 encontrado: 868,4026
51. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilbutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron (4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-amino-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona (200 mg; compuesto B40) y COMU (177 mg) a una mezcla de acido 4-[5-
(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (138 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,25 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases
organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida.
El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H55N7O8]: calc.: 882,4185 encontrado: 882,4181
52. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Una mezcla de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (300 mg; compuesto B54) y {4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3- benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}(1H-imidazol-1-il)metanona (212 mg; compuesto B53) y DIPEA (204 mg) en DCM (15 ml) se agito durante 10 min. a TA, a continuacion durante alrededor de 15 h bajo condiciones de reflujo y posteriormente durante alrededor de 2 d a TA. Posteriormente, se anadio DCM (35 ml) y la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3x10 ml). La fase organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se trato con DCM y se filtro a traves de un taco de gel de sflice (eluyente: EtOAc). El disolvente se retiro bajo vacfo y el residuo se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente primer ciclo: ciclohexano / EtOAc / MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/90/10 (v/v/v), eluyente segundo ciclo: ciclohexano / EtOAc / MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/95/5 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (20 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H51N7O9]: calc.: 870,3821 encontrado: 870,3823
53. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Una mezcla de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (267 mg; compuesto B55) y {4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}(1 H-imidazol-1-il)metanona (202 mg; compuesto B53) y DIPEA (162 mg) en DCM (10 ml) se agito durante 7,5 h bajo condiciones de reflujo y a continuacion durante alrededor de 18 h a TA. Posteriormente, se anadio DCM (10 ml) y la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3x5 ml). La fase organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico cuatro veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente primer ciclo:
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EtOAc / MeOH, 9/1; gradiente de elucion segundo ciclo: EtOAc / MeOH, 1/0 a 98/2 a 95/5 (v/v/v); eluyente tercer ciclo: EtOAc / MeOH, 9/1, eluyente cuarto ciclo: DCM / MeOH, 95 / 5]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (15 ml, 4/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H51N7O9]: calc.: 870,3821 encontrado: 870,3817
54. N-[(2S)-3-(2-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Una mezcla de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(2-clorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (277 mg; compuesto B74), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol- 4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (177 mg; compuesto B71), HBTU (380 mg) y DIPEA (259 mg) en DCM (7,5 ml) se agito durante 2,5 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (5 ml) y la fase organica se separo al usar un separador de fases. La fase organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion para el primer ciclo: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 1/0/0 a 0/9/1(v/v/v); gel de sflice, gradiente de elucion para el segundo ciclo: ciclohexano/EtOAc/DCM/MeOH, 1/0/0/0 a 0/9/1/0 a 0/8/1/1 (v/v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo/agua (10 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H50N7OsCl]: calc.: 888,3482 encontrado: 888,3473
55. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-1,4a,5,6,7,7a- hexahidro-2H-ciclopenta[d]piridacin-2-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadio {4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}(1H-imidazol-1-il)metanona (212 mg; compuesto B53) a una mezcla de hidrocloruro de (4aS,7aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin- 4-il}-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-1H-ciclopenta[d]piridacin-1-ona (171 mg; compuesto B90) y DlpEA (123 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 48 h a 45°C y durante 72 h a TA. Posteriormente, el disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc / MeOH, 1/0 a 9/1 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (6 ml, 4/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C47H49N7O8]: calc.: 840,3715 encontrado: 840,3712
56. N-[(2S)-3-(2-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Una mezcla de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(2-clorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (277 mg; compuesto B74), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol- 4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (184 mg; compuesto B72), hBtU (380 mg) y DIPEA (259 mg) en DCM (7,5 ml) se agito durante 2,5 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (5 ml) y la fase organica se separo al usar un separador de fases. La fase organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion para el primer ciclo: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 1/0/0 a 0/1/0 a 0/9/1(v/v/v); gel de sflice, gradiente de elucion para el segundo ciclo: ciclohexano/EtOAc/DCM/MeOH, 1/0/0/0 a 0/9/1/0 a 0/8/1/1 (v/v/v/v); gel de sflice, gradiente de elucion para el tercer ciclo: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 1/0/0 a 2/8/0 a 0/1/0 a 0/9,5/0,5 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo/agua (15 ml, 2/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H52N7O8Cl]: calc.: 902,3639 encontrado: 902,3640
57. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3-metilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (173 mg; compuesto B4) y COMU (143 mg) a una mezcla de acido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (116,5 mg; compuesto B12) y DlPEA (0,2 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2,5 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico, la mezcla se extrajo dos veces con DCM y el disolvente se retiro bajo vacfo. El residuo se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sflice, gradiente de
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elucion: DCM / MeOH, 97/3 a 98/2 (v/v)] y finalmente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H56N7O7F]: calc.: 886,4298 encontrado: 886,4296
58. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metoxifenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-metoxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (171 mg; compuesto B25) y CoMu (l38 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (107 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,19 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 4 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico, la mezcla se extrajo dos veces con DCM y el disolvente se retiro bajo vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H55N7O9]: calc.: 898,4134 encontrado: 898,4129
59. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (4,5 ml) a una suspension de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxflico (2,30 g; compuesto B71), hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-[1-(aminoacetil)piperidin-4-il]-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (2,80 g; compuesto B80) y HBTU (2,71 g) en DCM (50 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (30 ml), la fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion del primer ciclo: EtOAc/MeOH, 98/2 a 90/10 (v/v), eluyente del segundo ciclo: EtOAc/MeOH, 90/10 (v/v)]. El disolvente organico de todas las fracciones que conteman compuesto del epfgrafe se retiro bajo vado y el residuo resultante se trato con eter diefflico (20 ml), se separo por filtracion y se lavo con eter efflico y finalmente se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C41H45N7O8]: calc.: 764,3402 encontrado: 764,3398
60. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Una solucion de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (2,47 g; compuesto B71), TOTU (2,30 g), HOAT (952 mg) y DIPEA (3,6 ml) en DmF (50 ml) se agito durante 30 min. a TA y posteriormente se anadio trifluoroacetato de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-hidroxipropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (3,21 g; compuesto B78). La mezcla de reaccion se agito durante 1,5 h a TA, a continuacion todas las materias volatiles se retiraron bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C42H47N7O9]: calc.: 794,3508 encontrado: 794,3517
61. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (2,41 g; compuesto B71), (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-aminopropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona (3,02 g; compuesto B82), HbTu (2,85 g) y DIPEA (15,91 ml) en DCM (120 ml) se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (50 ml), y a continuacion la fase organica separada se extrajo con solucion semisaturada de acido dtrico (75 ml) y posteriormente con salmuera y una solucion semisaturada de bicarbonato sodico. La fase organica se trato con carbon vegetal (8 g) y DCM (100 ml) y se filtro a traves de un taco de Celite. El disolvente se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: DCM/ciclohexano/EtOAc/MeOH, 1/0/0/0 a 1/1/0/0 a 0/1/0/0 a 1/0/0/0 a 0/0/9/1 (v/v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
62. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,42 ml) a una suspension de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carbox^lico (212 mg; compuesto b71), hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2- 5 aminopropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (266 mg; compuesto B62) y HBTU (250 mg) en DCM (5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3 ml), la fase organica se separo usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 10 95/5 a 90/10 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (20 ml, 3/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del
epfgrafe como un solido.
HRMS [C42H47N7O8]: calc.: 778,3559 encontrado: 778,3561
63. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
15 carboxamida
Se anadio DIPEA (4,9 ml) a una suspension de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxflico (2,47 g; compuesto B71), hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S,3R)-2-amino-3- hidroxibutanoil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (3,31 g; compuesto B2) y HBTU (2,92 g) en DCM (50 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a TA. Posteriormente, se anadio a 20 la mezcla una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (20 ml), la fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 95/5 a 90/10 (v/v)]. Las fracciones que conteman producto se recogieron, el disolvente se retiro bajo vado y el residuo se trato con eter etflico. La suspension se separo por filtracion y la torta filtrante se seco bajo vado para dar 25 el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C43H49N7O9]: calc.: 808,3665 encontrado: 808,3662
64. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxobutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,28 ml) a una suspension de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H- 30 pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (147 mg; compuesto B72), hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2- aminobutanoil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (147 mg; compuesto B51) y HBTU (167 mg) en DCM (4 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a TA. Se anadieron acido 4- [5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (75 mg; compuesto B72) y HBTU (85 mg) adicionales y la mezcla de reaccion se agito durante 48 h a TA. Posteriormente, se anadio a la 35 mezcla una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (2 ml) y la fase organica se separo usando un separador de fases. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 97/3 a 95/5 (v/v)] y mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C44H51N7O8]: calc.: 806,3872 encontrado: 806,3871
40 65. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-4-fenilbutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio HBTU (943 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxflico (799 mg; compuesto B71) y DIPEa (1,48 ml) en DCM (30 ml) y la suspension se agito durante 30 min. a TA. Posteriormente, se anadio hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-4- 45 fenilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,29 g; compuesto B85) y
la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico, la mezcla se extrajo dos veces con DCM y la fase organica se seco sobre sulfato magnesico. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 50 100/0 a 98/2 (v/v); 2) gel de sflice, gradiente de elucion: DCM/MeOH, 100/0 a 98/2 (v/v)]. El producto aislado se
disolvio en acetonitrilo y se trato con carbon vegetal y se filtro a traves de un taco de Celite. La purificacion mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 98/2 (v/v)] y posteriormente la liofilizacion en acetonitrilo/agua dieron el compuesto del epfgrafe como un solido.
66. 4-[5-(cidopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6- dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin- 3(2H)-ona (205 mg; compuesto B87) y COMU (196 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3- 5 benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (153 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,27 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
10 HRMS [C47H51N7O8]: calc.: 842,3872 encontrado: 842,3874
67. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6- dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin- 3(2H)-ona (380 mg; compuesto B87) y HBTU (322 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3- 15 benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (273 mg; compuesto B71) y DIpEa (0,51 ml) en DCM (5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)]. Despues de la 20 liofilizacion en acetonitrilo/agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C46H49N7O8]: calc.: 828,3715 encontrado: 828,3713
68. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6- dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin- 25 3(2H)-ona (98,5 mg; compuesto B87) y COMu (94,2 mg) a una mezcla de acido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-
metoxifenil]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (250 mg; compuesto B17) y DIpEa (0,13 ml) en DcM (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante HpLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
30 HRMS [C46H50FN7O7]: calc.: 832,3829 encontrado: 832,3817
69. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6- dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin- 3(2H)-ona (205 mg; compuesto B87) y COMU (196 mg) a una mezcla de acido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4- 35 metoxifenil]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (155 mg; compuesto B12) y DIpEa (0,27 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C47H52FN7O7]: calc.: 846,3985 encontrado: 846,3978
40 70. N-[(2S)-3-ciclohexil-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-
1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,31 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3- ciclohexilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-di-metoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (253 mg; compuesto B93), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico 45 (165 mg; compuesto B72) y HATU (190 mg) en DCM (4 ml) y la mezcla se agito durante 30 min. a TA. Se anadio
HATU adicional (85 mg) y la mezcla de reaccion se agito durante 20 min. a fin de completar la reaccion. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, 50 gradiente de elucion: EtOAc/ MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo/ agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
71. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-
4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-metil-1-oxopentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
carboxamida
Se anadio DIPEA (0,28 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S,3S)-2-amino-3- 5 metilpentanoyl]piperidin-4-il}-4-(3,4-di-metoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (194 mg; compuesto
B95), acido 4-[5-(cidopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pinmidino-7-carboxflico (141 mg;
compuesto B71) y HBTU (167 mg) en DCM (4 ml) y la mezcla se agito durante 20 min. a TA. Se anadio HBTU adicional (75 mg) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a fin de completar la reaccion. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (2 ml), las fases se separaron usando un 10 separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos
veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 97/3 a 95/5 (v/v); segunda columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C45H53N7O8]: calc.: 820,4028 encontrado: 820,4032
15 72. N-[(1R)-1-ciclohexil-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-
1-il}-2-oxoetil]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Una mezcla de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-2-ciclohexilacetil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (175 mg; compuesto B97) y {4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}(1H-imidazol-1-il)-metanona (129 mg; compuesto B53) y DIPEA (124 mg) en DCM (10 20 ml) se agito durante 2 d a Ta y durante 20 h a 45°C. La mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3x5 ml). La fase organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice, gradiente de elucion: EtOAc/n-hexano, 70/30 a 100/0 (v/v); segunda columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/90/10 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo/agua (20 25 ml, 8/2 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C47H55N7O8]: calc.: 846,4185 encontrado: 846,4183
73. N-[(1S)-1-ciclohexil-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin- 1-il}-2-oxoetil]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Una mezcla de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-2-ciclohexilacetil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 30 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (356 mg; compuesto B99) y {4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-
5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}(1H-imidazol-1-il)-metanona (262 mg; compuesto B53) y DIPEA (252 mg) en DCM (15 ml) se agito conjuntamente durante aproximadamente 2 d a TA y durante 2 d a 45°C. La mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3 x 20 ml). La fase organica se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase 35 aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/90/10 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo/agua (8/2 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C47H55N7O8]: calc.: 846,4185 encontrado: 846,4179
74. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(tiofen-2-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
40 carboxamida
Se anadio DIPEA (289 mg) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(tiofen-2- il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (253 mg; compuesto B101), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (195 mg; compuesto b72) y cOmU (289 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Se anadio COMU 45 adicional (482 mg) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a fin de completar la reaccion. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (2,5 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/ EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/50/50 a 0/90/10 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo/agua (20 ml, 50 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C47H52N7O8S]: calc.: 874,3593 encontrado: 874,3599
75. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(tiofen-2-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (289 mg) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(tiofen-2- il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (253 mg; compuesto B101), 5 acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (159 mg; compuesto B71)
y COMU (289 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (2,5 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 10 100/0/0 a 0/50/50 a 0/90/10 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo/agua (18 ml, 10/7,5 (v/v)), se obtuvo el
compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C46H50N7O8S]: calc.: 860,3436 encontrado: 860,3446
76. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-oxopropil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
15 Se anadio DIPEA (0,28 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-[1-(3-aminopropanoil)piperidin-4-il]-4- (3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (158 mg; compuesto B102), acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (117 mg; compuesto B71) y HBTu (225 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (2 ml) y DCM (5 ml), las fases se separaron usando un separador 20 de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/95/5 (v/v/v). Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (15 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C42H47N7O8]: calc.: 778,35589 encontrado: 778,3559
25 77. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-4-oxo-1-fenilbutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,29 ml) a una suspension de (4aS,8aR)-2-{1-[(3R)-3-amino-4-fenilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (238 mg; compuesto B105), acido 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-
1.3- benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (158 mg; compuesto B71) y CoMu (211 mg) en DCM
30 (3 ml) y la mezcla se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de
bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v); segunda columna: gel de sflice, gradiente de elucion: DCM/MeOH, 98/2 a 97/3 (v/v)]. 35 Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H53N7O8]: calc.: 868,40284 encontrado: 868,4023
78. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-4-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6- dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-4-oxo-1-fenilbutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,28 ml) a una suspension de 2-{1-[(3R)-3-amino-4-fenilbutanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4- 40 dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (216 mg; compuesto B107), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-
1.3- benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (151 mg; compuesto B71) y COMU (201 mg) en DcM (3 ml) y la mezcla se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces
45 mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice en fase aminada, eluyente:
EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v); segunda columna: gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 97/3 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C47H51N7O8]: calc.: 842,38719 encontrado: 842,3873
79. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
50 hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(piperidin-1-il)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
carboxamida
Se anadio HATU (215 mg) a una mezcla agitada de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (167 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,31 ml) en DCM (3 ml). Despues de agitar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
durante 30 min. a TA una solucion de hidrocloruro de (2S)-2-amino-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-(piperidin-1-il)pentane-1,5-diona (285 mg; compuesto B128) en DCM (4 ml) se anadio a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM (2 x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H58N8O9]: calc.: 903,43995 encontrado: 903,4398
83. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(piperidin-1-il)pentan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron COMU (112 mg) e hidrocloruro de (2S)-2-amino-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-5-(piperidin-1-il)pentane-1,5-diona (144 mg; compuesto B128) a una mezcla agitada de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxflico (87,5 mg; compuesto B72) y DIPEa (0,16 ml) en DCM (3 ml). Despues de agitar durante 5 h a TA, se anadio una partida adicional de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino- 7-carboxflico (33 mg; compuesto B72) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA. Posteriormente, se anadio a la mezcla de reaccion COMU adicional (50 mg) y la agitacion se continuo durante 12 h a fin de completar la reaccion. A continuacion, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtoAc/MeOH, 98/2 (v/v) y posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H60N8O9]: calc.: 917,45560 encontrado: 917,4557
84. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(piperidin-1-il)pentan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron HBTU (83 mg) e hidrocloruro de (2S)-2-amino-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-(piperidin-1-il)pentane-1,5-diona (122 mg; compuesto B128) a una mezcla agitada de acido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxflico (77 mg; compuesto B12) y DIPEA (0,13 ml) en DCM (2 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. A continuacion se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H61N8O8F]: calc.: 921,46691 encontrado: 921,4670
85. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1,3-tiazol-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,35 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(1,3-tiazol-4- il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (263 mg; compuesto B109), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (177 mg; compuesto B71) y HBTU (209 mg) en DCM (5 ml) y la mezcla se agito durante 0,5 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (2 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 98/2 a 94/6 (v/v). Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C45H49N8O8S]: calc.: 861,3389 encontrado: 861,3388
86. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1,3-tiazol-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,35 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1,3-tiazol-4- il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (263 mg; compuesto B111), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (177 mg; compuesto B71) y HATU (209 mg) en DCM (5 ml) y la mezcla se agito durante 0,5 h a TA. A continuacion, se anadio HaTu adicional (95 mg) y la mezcla se agito durante otros 30 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa
organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 95/5 a 90/10 (v/v). Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C45H49N8O8S]: calc.: 861,3389 encontrado: 861,3408
5 87. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1,3-tiazol-4-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadio DIPEA (0,35 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1,3-tiazol-4- il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (263 mg; compuesto B111), 10 acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (184 mg;
compuesto B72) y HATU (209 mg) en DCM (5 ml) y la mezcla se agito durante 0,5 h a TA. A continuacion, se anadieron HATU (200 mg) y DIPEA (0,18 ml) adicionales y la mezcla se agito durante 12 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante 15 cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH,
95/5 a 90/10 (v/v). Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C46H51N8O8S]: calc.: 875,3545 encontrado: 875,3545
88. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
20 hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1H-pirazol-1-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
carboxamida
Se anadio DIPEA (5,2 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1H-pirazol-1- il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (3,81 g; compuesto B112), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (2,65 g; compuesto B71) 25 y HBTU (3,13 g) en DCM (80 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. A continuacion, se anadieron HBTU (1,5 g) y DIPEA (2,6 ml) adicionales y la mezcla se agito durante 12 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (40 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico tres veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 30 95/5 a 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C45H50N9O8]: calc.: 844,3777 encontrado: 844,3790
89. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
35 Se anadio DIPEA (0,28 ml) a una suspension de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-
il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (203 mg; compuesto B114), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (141 mg; compuesto B71) y HBTU (167 mg) en DCM (3 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. A continuacion, se anadio HBTu adicional (160 mg) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa 40 saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (10 ml), las fases se separaron usando un separador de fases, se lavaron con agua (10 ml) y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: DCM/MeOH, 99/1 a 95/5 (v/v)] y posteriormente mediante TLC preparativa [placas de TLC de 20 x 20 cm con un espesor de 0,5 mm, eluyente: DCM/MeOH/ NH3 (solucion acuosa al 28%), 89/10/1 (v/v/v)] para dar el compuesto del 45 epfgrafe como un solido.
HRMS [C45H50N9O8]: calc.: 844,3777 encontrado: 844,3781
90. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
50 Se anadio DIPEA (0,28 ml) a una suspension de trifluoroacetato de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4- il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (249 mg; compuesto B116), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (141 mg; compuesto B71) y HBTU (167 mg) en DCM (3 ml) y la mezcla se agito durante 4 h a TA. A continuacion, se anadio HBTu adicional (160 mg) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa
saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (10 ml), las fases se separaron usando un separador de fases, se lavaron con agua (10 ml) y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: DCM/MeOH, 99/1 a 95/5 (v/v)] y posteriormente mediante TLC preparativa [placas de TLC de 20 x 20 cm con un 5 espesor de 0,5 mm, eluyente: DCM/MeOH/NH3 (solucion acuosa al 28%), 89/10/1 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C45H50N9O8]: calc.: 844,3777 encontrado: 844,3794
91. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
10 Una mezcla de (4aR,8aS)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (318 mg; compuesto B119), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3- benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (200 mg; compuesto B71), EDC (109 mg) y HOBt (88 mg) en DMF (5 ml) se agito durante 76 h a TA bajo atmosfera de argon. Posteriormente, se anadio agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se secaron con sulfato sodico, el 15 disolvente organico se evaporo bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: DCM/EtOH, 98/2 a 95/5 (v/v)]. El producto obtenido se trato con acetona / eter diisopropflico (1 ml / 10 ml) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C5oH52NbOb]: calc.: 893,3981 encontrado: 893,3979
92. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
20 hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron EDC (210 mg) y HOBt (168 mg) a una solucion de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3- il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (611 mg; compuesto B118) y acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (387 mg; compuesto B71) en DMF (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a Ta. Posteriormente, se anadio agua (120 ml) y 25 la mezcla se extrajo con DCM (300 ml). Las capas organicas combinadas se secaron con sulfato sodico, el disolvente organico se evaporo bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: DCM/EtOH, 100/0 a 90/10 (v/v)]. El producto obtenido se trato con acetona / eter diisopropflico (1 ml / 10 ml) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C50H52N8O8]: calc.: 893,3981 encontrado: 893,3971
30 93. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadio DIPEA (0,23 ml) a una suspension de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(1-metil-1H-indol-3- il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (188 mg; compuesto B122), 35 acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (116 mg; compuesto B71)
y HBTU (136 mg) en DCM (2 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. A continuacion, se anadio HBTu adicional (60 mg) y la mezcla se agito durante 30 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (10 ml), las fases se separaron usando un separador de fases, se lavaron con agua (10 ml) y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico 40 mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: AcOEt/MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v)] y posteriormente mediante TLC preparativa [placas de TLC de 20 x 20 cm con un espesor de 0,5 mm, eluyente: DCM/MeOH/ NH3 (solucion acuosa al 28%), 89/9/2 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C51H55N8O8]: calc.: 907,4137 encontrado: 907,4141
45 94. N-[(2S)-3-ciclohexil-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidro-piridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-
oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron 2-{1-[(2S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro- piridacin-3(2H)-ona (210 mg; compuesto B157) y COMU (198 mg) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-
1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (149 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,28 ml) en DcM 50 (3 ml) y la mezcla se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de
bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. La fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C46H55N7O8]: calc.: 834,41849 encontrado: 834,4181
95. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-4-metil-1-oxopentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,42 ml) a una suspension de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-4-metilpentanoyl]piperidin-4-il}-4- 5 (3,4-di-metoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (29l mg; compuesto B125), acido 4-[5-
(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (212 mg; compuesto B71) y HbTu (250 mg) en DCM (3 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. A continuacion, se anadieron HBTU (240 mg) y DIPEA (0,21 ml) adicionales y la mezcla se agito durante 1,5 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (10 ml), las fases se separaron y la fase organica se 10 seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: AcOEt/MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v)] y posteriormente mediante HpLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C45H53N7O8]: calc.: 820,4028 encontrado: 820,4026
96. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
15 hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Una solucion de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (1,14 g; compuesto B71), TOTU (2,11 g), HOAT (1,10 g) y DIPEA (2,08 ml) en DCM/DMF (30 ml, 1/2 (v/v)) se agito durante 40 min. a TA y posteriormente se anadio trifluoroacetato de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(dimetil- amino)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,93 g; compuesto 20 B144). La mezcla de reaccion se agito durante 6 h a TA. La mezcla se repartio entre una solucion acuosa saturada
de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (50 ml), la fase organica se separo usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion para la primera columna: EtOAc/MeOH, 100/0 a 92/8 (v/v); gradiente de elucion para la segunda columna: EtOAc/MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v)] y 25 posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C44H52N8O8]: calc.: 821,39808 encontrado: 821,3966
97. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Una solucion de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (148 mg; 30 compuesto B71), TOTU (179 mg), HOAT (86 mg) y DIPEA (0,21 ml) en DMF (8 ml) se agito durante 75 min. a TA y posteriormente se anadio trifluoroacetato de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(dimetilamino)-propanoil]piperidin-4-il}- 4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (252 mg; compuesto B159). La mezcla de reaccion se agito durante 3,5 h a TA. La mezcla se concentro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 35 95/5 (v/v) y posteriormente mediante TLC preparativa [placas de TLC de 20 x 20 cm con un espesor de 0,5 mm,
eluyente: EtOAc/MeOH/NEt3, 90/6/4 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en una mezcla de disolventes de acetonitrilo (20 ml) / MeOH (5ml) / agua (25 ml), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C44H52N8O8]: calc.: 821,39808 encontrado: 821,3982
98. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- 40 hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-4-(metilsulfanil)-1-oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (117 mg; compuesto B71), hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-4-(metilsulfanil)butanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (214 mg, compuesto B160), DIPEA (0,28 ml) y HbTu (225 mg) en DCM (10 ml) se agito a TA durante 1 h. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de 45 bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM (5 ml). Las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/95/5 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (20 ml, 1/1,5 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
50 HRMS [C44H51N7O8S]: calc.: 838,35926 encontrado: 838,3585
99. N-[(2R)-3-(4-bromofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadieron acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (1,12 g; 5 compuesto B71) y COMU (1,49 g) a una mezcla de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4- bromofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,89 g;
compuesto B126) y DIPEA (2,07 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. La fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo 10 resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 98:2 (v/v); segunda columna: gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H5oN7OsBr]: calc.: 934,29565 encontrado: 934,2959
100. (4R)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-
15 [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato de
bencilo
Se anadieron (4R)-4-amino-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato de bencilo (1,56 g; compuesto B155) y COMU (1,24 g) a una mezcla de acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (0,93 g; compuesto B71) y DIPEa 20 (1,73 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla se agito durante 3,5 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa
semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. La fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice, eluyente: tolueno/EtOAc, 8/2 (v/v); segunda columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 100/0 a 0/100] 25 para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C51H55N7O10]: calc.: 926,40832 encontrado: 926,4087
101. Acido (4R)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoico
Se anadio Pd/C (10%) (100 mg) a una solucion de (4R)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H- 30 pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-
2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato de bencilo (921 mg; compuesto 100) en etanol (40 ml) y la mezcla se agito durante 3 h bajo una atmosfera de hidrogeno. La mezcla se separo por filtracion, se lavo con DCM/MeOH (1:1, (v/v)) y se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C44H49N7O10]: calc.: 836,36137 encontrado: 836,3613
35 102. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(pirrolidin-1-il)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadio DIPEA (103 mg) a una suspension de acido (4S)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin- 40 2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoico (167 mg; compuesto 103), pirrolidina (14 mg), COMU (171 mg) en DCM (6 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, la mezcla se repartio entre una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (10 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/DCM, 100/0/0 45 a 0/90/10 (v/v/v) a EtOAc/MeOH/DCM, 88/7/5 (v/v/v) a EtOAc/MeOH/DCM, 70/15/15 (v/v/v); segunda columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc/MeOH/DCM, 75/10/15 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (20 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H56N8O9]: calc.: 889,42430 encontrado: 889,4238
103. Acido (4S)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4- 50 [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoico
Se anadio Pd/C (10%) (100 mg) a una solucion de (4S)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin- 2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato de bencilo (compuesto 104, 1,15 g) en metanol (40 ml) y la mezcla se agito
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
durante 1,5 h bajo una atmosfera de hidrogeno. La mezcla se separo por filtracion, se lavo con DCM y se seco bajo vado para dar el compuesto del ep^grafe como un solido.
HRMS [C44H49N7O10]: calc.: 836,36137 encontrado: 836,3609
104. (4S)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato de bencilo
Se anadio DIPEA (2,53 ml) a una suspension de (4S)-4-amino-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato de bencilo (2,20 g; compuesto B133), acido 4-[5-(ciclo-propilmetoxi)-1,3-benzodioxoi-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (1,31 g; compuesto B71) y COMU (3,19 g) en DCM (50 ml) y la mezcla se agito durante 30 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (50 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 100/0 a 0/100 (v/v)]; segunda columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a EtOAc/MeOH 97/3 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C51H55N7O10]: calc.: 926,40832 encontrado: 926,4082
105. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(pirrolidin-1-il)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadio DIPEA (65 mg) a una suspension de acido (4R)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H- pirrolo[3,2-d]-pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa- hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoico (105 mg, compuesto 101), pirrolidina (9 mg), COMU (107 mg) en DCM (5 ml) y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se repartio entre una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (5 ml) y DCM (10 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH/DCM, 100/0/0/0 a 0/90/0/10 a 0/70/20/10 (v/v/v/v); segunda columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH/DCM, 100/0/0/0 a 20/80/0/0 a 0/87/8/5 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (10 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H56N8O9]: calc.: 889,42430 encontrado: 889,4236
106. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(propan-2-ilamino)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadio DIPEA (103 mg) a una suspension de acido (4S)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H- pirrolo[3,2-d]-pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa- hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoico (167 mg, compuesto 103), propan-2-amina (12 mg), COMU (171 mg) en DCM (6 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, la mezcla se repartio entre una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (5 ml) y DCM (5 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/ DCM, 1/0/0 a 0/9/1 (v/v/v) a EtOAc/MeOH/DCM, 88/7/5 (v/v/v) a EtOAc/MeOH/DCM, 70/15/15 (v/v/v); segunda columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc/MeOH/DCM, 75/10/15 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (20 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C47H56N8O9]: calc.: 877,42430 encontrado: 877,4240
107. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(propan-2-ilamino)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
Se anadio DIPEA (65 mg) a una suspension de acido (4R)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H- pirrolo[3,2-d]-pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa- hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoico (105 mg, compuesto 101), propan-2-amina (7 mg), COMU (107 mg) en DCM (6 ml) y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se repartio entre una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (5 ml) y DCM (10 ml), las fases se separaron y la fase organica se
seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de s^lice, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc /MeOH/DCM, 100/0/0/0 a 90/0/0/10(v/v/v/v) a 0/70/20/10 (v/v/v/v); segunda columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtoAc/MeOH/DCM, 100/0/0/0 a 20/80/0/0 (v/v/v/v) a 0/87/8/5 5 (v/v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (10 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe
como un solido.
HRMS [C47H56N8O9]: calc.: 877,42430 encontrado: 877,4242
108. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6- dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
10 Se anadio DIPEA (0,34 ml) a una suspension de 2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4- dimetoxi-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (255 mg; compuesto B134), acido 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-
1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (177 mg; compuesto B71) y CoMu (428 mg) en DcM (12 ml) y la mezcla se agito durante 100 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (5 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se 15 concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a EtOAc/MeOH, 90/10 (v/v)] y posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C46H48N7O8F]: calc.: 846,36211 encontrado: 846,3623
109. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- 20 hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,34 ml) a una suspension de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(piridin-4-il)propanoil]piperidin-4-il}- 4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (260 mg, compuesto 136), acido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (177 mg; compuesto B71) y CoMu (428 mg) en DCM (12 ml) y la mezcla se agito durante 100 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una 25 solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (5 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vacfo y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a AcOEt/MeOH, 90/10 (v/v)] y posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
30 HRMS [C47H50N8O8]: calc.: 855,38243 encontrado: 855,3812
110. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6- dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,39 ml) a una suspension de 2-{1-[(2S)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (280 mg, compuesto 153), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3- 35 benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (201 mg; compuesto B71) y COMU (487 mg) en DcM (12 ml) y la mezcla se agito durante 100 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (5 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vacfo y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a AcOEt/MeOH, 90/10 40 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (25 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como
un solido.
HRMS [C46H49N7O8]: calc.: 828,37154 encontrado: 828,3711
111. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6- dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
45 Se anadio DIPEA (0,34 ml) a una suspension de 2-{1-[(2R)-2-aminopropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4- dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (208 mg, compuesto B151), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzo-dioxol-4- il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (177 mg; compuesto B71) y COMU (428 mg) en DCM (12 ml) y la mezcla se agito durante 100 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (5 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente 50 organico se retiro bajo vacfo y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a AcOEt / MeOH, 90/10 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (25 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C40H45N7O8]: calc.: 752,34024 encontrado: 752,3403
112. 4-[5-(cidopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[4-(2-oxoacetidin-1-il)fenil]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida
5 Una suspension de N-[(2R)-3-(4-bromofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(cidopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida (110 mg; compuesto 99), acetidin-2-ona (25 mg), Xantphos (34 mg), Pd(dba)2 (34 mg) y Cs2CO3 (77mg) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se puso en un tubo de microondas y se sometio a irradiacion de microondas a 140°C durante 2,5 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo se purifico dos veces 10 mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (20 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C51H54N8O9]: calc.: 923,40865 encontrado: 923,4088
113. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- 15 hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
carboxamida
Una suspension de N-[(2R)-3-(4-bromofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida (110 mg; compuesto 99), pirrolidin-2-ona (30 mg), Xantphos (34 mg), Pd(dba)2 20 (34 mg) y Cs2CO3 (77mg) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se puso en un tubo de microondas y se sometio a irradiacion de
microondas a 140°C durante 2,5 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (20 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
25 HRMS [C52H56N8O9]: calc.: 937,42430 encontrado: 937,4238
114. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-
5.5- dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron COMU (201 mg) y 2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3- 30 dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (228 mg; compuesto B139) a una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (151 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,28 ml) en DCM (3 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. 35 El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H52N8O8]: calc.: 869,39808 encontrado: 869,3970
115. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-
5.5- dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxamida
40 Se anadio DIPEA (0,12 ml) a una suspension de 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(7-metoxi-2,2- dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (186 mg; compuesto B141), acido 4- [5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (124 mg; compuesto B71) y HBTU (266 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3 x 5 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre 45 sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a AcOEt/MeOH, 95/5 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (25 ml, 2/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H53N7O8]: calc.: 868,40284 encontrado: 868,4021 50
116. 4-[5-(cidopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dietil-6-oxo-5,6- dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio DIPEA (0,16 ml) a una suspension de 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dietil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (164 mg; compuesto B142), acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3- 5 benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico (111 mg; compuesto B71) y COMU (270 mg) en DCM (7,5 ml) y la mezcla se agito durante 30 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3 x 5 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a AcOEt/MeOH, 95/5 10 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (30 ml, 4/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como
un solido.
HRMS [C48H53N7O8]: calc.: 856,40284 encontrado: 856,4025
117. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-(2-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-5,5- dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
15 Se anadieron acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (146 mg;
compuesto B71) y HBTU (157 mg) a una mezcla de hidrocloruro de 2-[1-(aminoacetil)piperidin-4-il]-6-(7-metoxi-2,2- dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (180 mg; compuesto b149) y DIPEA (0,25 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas 20 combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C42H47N7O8]: calc.: 778,35589 encontrado: 778,3558
118. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6- dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-5-(dimetilamino)-1,5-dioxopentan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-
25 carboxamida
Se suspendieron en DCM (6 ml) acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxflico (184 mg; compuesto B72), HATU (228 mg) y DIPEA (0,35 ml) y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Se anadio a la mezcla de reaccion una solucion de hidrocloruro de (4R)-4-amino-5-{4-[3-(3,4- dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-N,N-dimetil-5-oxopentanamida (269 mg; 30 compuesto B164) en DCM (10 ml) y la agitacion se continuo durante 12 h. Se anadio una partida adicional de DIPEA (0,25 ml) y HATU (200 mg) y la mezcla se agito durante otras 3 d a TA a fin de completar la reaccion. Posteriormente, la mezcla se extrajo secuencialmente mediante una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno, agua y salmuera. La fase organica se separo usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un 35 solido.
119. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Una solucion de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (247 mg; compuesto B71), TOTU (230 mg), HOAT (95 mg) y DIPEA (0,4 ml) en DMF (3,5 ml) se agito durante 30 min. a TA y 40 posteriormente se anadio trifluoroacetato de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-metilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-
dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (330 mg; compuesto B168). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. El disolvente se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v)] y posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
45 HRMS [C44H51N7O8]: calc.: 806,38719 encontrado: 806,3864
120. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Una solucion de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (257 mg; compuesto B72), tOtU (230 mg), hOaT (95 mg) y DIPeA (0,4 ml) en DMF (3,5 ml) se agito durante 30 50 min. a TA y posteriormente se anadio trifluoroacetato de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-metil-butanoil]piperidin-4-il}- 4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (330 mg; compuesto B168). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. El disolvente se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc / MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v)] y posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C45H53N7O8]: calc.: 820,4028 encontrado: 820,4020
121. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Una solucion de acido 4-[5-(cidopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidmo-7-carboxflico (65 mg; 5 compuesto B71), TOTU (61 mg), HoAt (25 mg) y DIPEA (48 mg) en dMf (2,5 ml) se agito durante 45 min. a TA y a continuacion se anadio (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (89 mg; compuesto B169). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA y a continuacion durante 1,5 h a 50°C. El disolvente se retiro bajo vacte y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 95/5 (v/v)] y 10 posteriormente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C45H53N7O8]: calc.: 820,4028 encontrado: 820,4030
122. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-(2-{4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-7- il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron 7-[1-(amino-acetil)piperidin-4-il]-9-(3,4-dimetoxifenil)-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-6-ona (191 mg; 15 compuesto B172) y HBTU (186 mg) a una suspension de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (157 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,29 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. La mezcla se extrajo con solucion acuosa semisaturada de bicarbonate sodico y DCM. La fase organica se seco sobre sulfato magnesico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice en 20 fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 99/1 (v/v); segunda columna: gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C41H45N7O8]: calc.: 764,34024 encontrado: 764,3404
123. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8- en-7-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
25 Se anadieron 7-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-9-(3,4-dimetoxifenil)-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-6- ona (182 mg; compuesto B173) y HBTU (266 mg) a una suspension de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3- benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (124 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,12 ml) en DcM (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. La mezcla se extrajo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3x5 ml) y la fase organica se separo, se seco sobre sulfato magnesico y se concentro bajo 30 presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/95/5 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo/agua (20 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C48H51N7O8]: calc.: 854,38719 encontrado: 854,3871
124. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-
35 en-7-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadieron 7-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-9-(3,4-dimetoxifenil)-7,8-diazaespiro [4,5]dec-8-en-6- ona (182 mg; compuesto B173) y HBTU (266 mg) a una suspension de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3- benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]-pirimidino-7-carboxflico (129 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,12 ml) en DCM (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. La mezcla se extrajo con solucion acuosa saturada 40 de bicarbonato sodico (3x5 ml) y la fase organica se separo, se seco sobre sulfato magnesico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/95/5 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo/agua (20 ml, 1/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C49H53N7O8]: calc.: 868,40284 encontrado: 868,4030
45 125. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-
en-7-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida
Se anadio HBTU (125 mg) a una suspension de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxflico (106 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,20 ml) en DCM (3 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 5 min. a TA. A continuacion, se anadio 7-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-9-(3,4- 50 dimetoxifenil)-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-6-ona (156 mg; compuesto B175) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. La mezcla se extrajo con solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y DCM. La fase organica se seco sobre sulfato magnesico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos
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veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v); segunda columna: gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
HRMS [C47H50N8O8]: calc.: 855,38243 encontrado: 855,3816 Productos intermedios
B1. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propanoil}piperidin-4-il)-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio {(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- oxo-3-[2-(trifluorometil)fenil]propan-2-il}carbamato de terc-butilo (1,10 g; compuesto B61) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (10 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, la mezcla se concentro hasta sequedad bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H37F3N4O4 (586,64) encontrado: [MH+] = 587,3
B2. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S,3R)-2-amino-3-hidroxibutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2R,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1- il}-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo (4,3 g; compuesto B50) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (50 ml, 4,0 M) a 0°C y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 45 min. a 0°C y a continuacion durante 1,5 h a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C25H36N4O5 (472,59) encontrado: [MH+] = 473,2
B3. 4-[(2R)-2-amino-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1- il}-3-oxopropil]benzonitrilo
Una solucion de [(2R)-3-(4-cianofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin- 2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,41 g; compuesto B47) y acido trifluoroacetico (14 ml) en DCM (14 ml) se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo dos veces, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H37N5O4 (543,66) encontrado: [MH+] = 544,2
B4. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3-metilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-
4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (1,66 ml, 4,0 M) a una solucion de [(2R)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1- oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,05 g; compuesto B30) en 1,4 dioxano (6 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 5 d a TA. Posteriormente, se anadio eter dietflico y la mezcla se agito durante 0,5 h. La suspension se separo por filtracion y se lavo con eter dietflico. La torta filtrante se seco bajo vado a 45°C para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H40N4O4 (532,68) encontrado: [MH+] = 533,2
B5. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-metilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-
4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (2,32 ml, 4,0 M) a una solucion de [(2R)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metilfenil)-1- oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,47 g; compuesto B31) en 1,4 dioxano (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 5 d a TA. Posteriormente, se anadio eter dietflico y la mezcla se agito durante 0,5 h. La suspension se separo por filtracion y se lavo con eter dietflico. La torta filtrante se seco bajo vado a 45°C para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
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B6. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (2,50 ml, 4,0 M) a una solucion de [(2S)-3-(3,4- dimetoxifenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-ii}-1- oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,7 g; compuesto B33) en 1,4 dioxano (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 d a TA. Posteriormente, se anadio eter dietilico (200 ml) y la mezcla se agito durante 25 min. La suspension se separo por filtracion y se lavo con eter dietilico. La torta filtrante se seco bajo vado a 55°C para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C32H42N4O6 (578,70) encontrado: [MH+] = 579,3
B7. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-l(2H)-ona
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (3,30 ml, 4,0 M) a una solucion de [(2R)-3-(3,4- difluorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,43 g; compuesto B32) en 1,4 dioxano (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 d a TA y posteriormente durante 3 h a 80°C. Posteriormente, se anadio eter dietflico y la mezcla se agito durante 25 min. La suspension se separo por filtracion y se lavo con eter dietilico. La torta filtrante se seco bajo vado a 50°C para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H36F2N4O4 (554,63) encontrado: [MH+] = 555,2
B8. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(bifenil-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de [(2R)-3-(bifenil-4-il)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin- 2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,44 g; compuesto B28) y acido trifluoroacetico (14 ml) en dCm (14 ml) se agito durante 2,5 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H42N4O4 (594,75) encontrado: [MH+] = 595,2
B9. 4-[(2R)-2-amino-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1- il}-3-oxopropil]benzamida
Una solucion de [(2R)-3-(4-carbamoilfenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,72 g; compuesto B46) y acido trifluoroacetico (17 ml) en DCM (17 ml) se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H39N5O5 (561,67) encontrado: [MH+] = 562,2
B10. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-etoxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1- il}-3-(4-etoxifenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,68 g; compuesto B44) y acido trifluoroacetico (16,8 ml) en DCM (16,8 ml) se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C32H42N4O5 (562,70) encontrado: [MH+] = 563,2
B11. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-terc-butilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de [(2R)-3-(4-terc-butilfenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin- 2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (945 mg; compuesto B45) y acido trifluoroacetico
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(9,4 ml) en DCM (9,4 ml) se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C34H46N4O4 (574,75) encontrado: [MH+] = 575,2
B12. Acido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carbox^lico El compuesto B12 se puede preparar analogamente a los metodos descritos en el documento WO2011/023693.
MS: calc.: C19H18FN3O4 (371,37) encontrado: [MH+] = 372,1
B13. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(3-metilfenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1- il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,63 g; compuesto B43) y acido trifluoroacetico (16,3 ml) en DCM (16,3 ml) se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H40N4O4 (532,67) encontrado: [MH+] = 533,2
B14. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3,5-difluorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de [(2R)-3-(3,5-difluorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (438 mg; compuesto B42) y acido trifluoroacetico (4,4 ml) en DCM (4,4 ml) se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H36F2N4O4 (554,63) encontrado: [MH+] = 555,2
B15. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1- il}-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (643 mg; compuesto B49) y acido trifluoroacetico (6,4 ml) en DCM (6,4 ml) se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H37FN4O4 (536,64) encontrado: [MH+] = 537,2
B16. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de [(2R)-3-(2,4-diclorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin- 2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,46 g; compuesto B48) y acido trifluoroacetico (14 ml) en DCM (14 ml) se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H36ChN4O4 (587,54) encontrado: [MH+] = 587,2
B17. Acido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico La smtesis del compuesto B17 se describe en la solicitud PCT WO2009106531.
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B18. Acido 4-[2-(cidopropilmetoxi)-4-fluoro-5-metoxifeml]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidmo-7-carboxflico La smtesis del compuesto B18 se describe en la solicitud PCT WO2009106531.
MS: calc.: C18H16FN3O4 (357,34) encontrado: [MH+] = 358,1
B19. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3-clorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
El compuesto del epfgrafe se preparo analogamente a como se describe para el ejemplo B20 usando [(2R)-3-(3- clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (2,15 g; compuesto B37) y una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (8,31 ml, 2,0 M; 2 x 1 ml, 10 M) en THF (40 ml).
MS: calc.: C3oH3yClN4O4 (553,1) encontrado: [MH+] = 554,2
B20. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-clorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (8,31 ml, 2,0 M) a una solucion de [(2R)-3-(4-clorofenil)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2- il]carbamato de terc-butilo (2,17 g; compuesto B36) en THF (40 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 90 min. a TA y posteriormente durante 2 h a 65°C y de nuevo durante 12 h a TA. Puesto que el control de la reaccion mediante LC-MS indica la presencia de materia prima [(2R)-3-(4-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1- oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (alrededor de 30%), la mezcla de reaccion se agito otras 9 h a 65°C y despues de otra adicion de una solucion concentrada de cloruro de hidrogeno (2 x 1 ml, 10,0 M) y agitacion durante 2 x 45 min. a temperatura ambiente, la reaccion se completo. El disolvente organico se retiro bajo presion reducida, se anadieron DCM (100 ml) y agua (50 ml) y la mezcla se alcalinizo hasta pH 14 mediante la adicion de una solucion acuosa de hidroxido sodico (5 M). La mezcla se extrajo con DCM (5 x 100 ml), las capas organicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sodico. Despues de la evaporacion de todos los materiales volatiles bajo vado, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H37ClN4O4 (553,1) encontrado: [MH+] = 554,3
B21. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-2-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- oxo-3-(piridin-2-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,30 g; compuesto B63) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (10 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 0,5 h a TA. Posteriormente, la mezcla se concentro hasta sequedad bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C29H37N5O4 (519,64) encontrado: [MH+] = 520,2
B22. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (10 ml, 2,0 M) a una solucion de [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2- il]carbamato de terc-butilo (1,53 g; compuesto B66) en THF (15 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA, a continuacion durante aproximadamente 7 h a 55°C y posteriormente durante 2 d a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa de hidroxido sodico (5 M) hasta que la solucion se alcalinizo (pH 14). La mezcla se extrajo con DCM (200 ml) y la capa organica se seco sobre sulfato sodico. Todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida y el residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C29H37N5O4 (519,65) encontrado: [MH+] = 520,3
B23. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (4,63 ml, 2,0 M) a una solucion de [(2R)-3-(2-clorofenil)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2- il]carbamato de terc-butilo (1,21 g; compuesto B38) en THF (15 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 90 min. a TA y posteriormente durante 3 d a 50-60°C. Posteriormente, la mezcla se concentro hasta sequedad bajo vado y se coevaporo con DCM para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
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MS: calc.: C30H37CIN4O4 (553,1) encontrado: [MH+] = 554,2
B24. (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-amino-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanoil}piperidin-4-il)-4-(3,4-dimetoxifenil)-
4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de {(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin- 1-il}-1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2-il}carbamato de terc-butilo (1,36 g; compuesto B41) y acido trifluoroacetico (13,6 ml) en DCM (13,6 ml) se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H37F3N4O4 (586,64) encontrado: [MH+] = 587,2
B25. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-metoxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (3,10 ml, 4,0 M) a una solucion de [(2R)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metoxifenil)-1- oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,34 g; compuesto B35) en 1,4 dioxano (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA. Se anadio solucion adicional de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (1,0 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA a fin de completar la reaccion. Posteriormente, se anadio eter dietflico (90 ml) y la mezcla se agito durante 10 min. La suspension se separo por filtracion y se lavo con eter dietflico. La torta filtrante se seco bajo vado a 50°C durante 2 h para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H40N4O5 (548,67) encontrado: [MH+] = 549,2
B26. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (10,2 ml, 4,0 M) a una solucion de [(2R)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenil)-1- oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (4,31 g; compuesto B34) en 1,4 dioxano (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 d a TA. Posteriormente, se anadio eter dietflico (250 ml) y la mezcla se agito durante 0,5 h. La suspension se separo por filtracion y se lavo con eter dietflico. La torta filtrante se seco bajo vado a 50°C durante 4 h para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H37FN4O4 (536,64) encontrado: [MH+] = 537,2
B27. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-
oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,1 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (653 mg; compuesto B76), acido (2S)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]butanoico (325 mg) y HBTU (667 mg) en DCM (20 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con solucion acuosa de bicarbonato sodico (10 ml), la fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 30/70 a 0/100 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H44N4O6 (556,71) encontrado: [MH+] = 557,1
B28. [(2R)-3-(bifenil-4-il)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)- ona (1,2 g; compuesto b76) y COMU (1,38 g) a una mezcla de acido (2R)-3-(bifenil-4-il)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]propanoico (113 mg) y DIPEA (1,92 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno / EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
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B29. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-
oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (0,56 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (326 mg; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-D-alanina (151 mg) y COMU (377 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con solucion acuosa de bicarbonato sodico (5 ml), la fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C29H42N4O6 (542,68) encontrado: [MH+] = 543,1
B30. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-
metilfenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)- ona (1,45 g; compuesto B76) y COMU (1,68 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-D-fenilalanina (994 mg) y DIPEA (2,30 ml) en DCm (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Se anadio cOmU adicional (360 mg) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a fin de completar la reaccion. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno / EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H48N4O6 (632,79) encontrado: [MH+] = 633,1; [MH+ - Boc] = 533,3
B31. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-
metilfenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)- ona (1,40 g compuesto B76) y COMU (1,62 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-4-metil-D-fenilalanina (960 mg) y DIPEA (2,25 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno / EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H48N4O6 (632,79) encontrado: [MH+] = 633,1
B32. [(2R)-3-(3,4-difluorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)- ona (1,35 g; compuesto B76) y COMU (1,55 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3,4-difluoro-D-fenilalanina (994 mg) y DIPEA (2,16 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno/EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H44F2N4O6 (654,74) encontrado: [MH+] = 655,0; [MNa+] = 677,1; [MH+- Boc] = 555,2
B33. [(2S)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-1(2H)- ona (1,20 g; compuesto B76) y COMU (1,39 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3-metoxi-O-metil-L-tirosina (960 mg) y DIPEA (1,93 ml) en DCM (23 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno/EtOAc, 8/2 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
B34. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-
fluorofenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)- ona (4,32 g; compuesto B76) y COMU (4,99 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-D-fenilalanina (3,0 g) 5 y DIPEA (6,93 ml) en DCM (90 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 5 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, eluyente: eter de petroleo / EtOAc / MeOH, 60/37/3 (v/v/v); 2) gel de sflice, eluyente: tolueno/EtOAc, 10 8/2 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H45FN4O6 (636,75) encontrado: [MH+] = 637,0; [MNa+] = 659,2; [MH+ - Boc] = 537,2
B35. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-
metoxifenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)- 15 ona (1,37 g; compuesto B76) y COMU (1,58 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-O-metil-D-tirosina (990 mg) y DIPEA (2,20 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: 20 tolueno / EtOAc, 8/2 (v/v)]. El producto aislado se disolvio en acetona y se trato con carbon vegetal, se filtro a traves de un taco de Celite y se lavo con acetona. El filtrado se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H48N4O7 (648,79) encontrado: [MH+] = 649,0; [MH+ - Boc] = 549,3
B36. [(2R)-3-(4-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
25 il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)- ona (1,36 g; compuesto B76) y COMU (1,59 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-4-cloro-D-fenilalanina (1,0 g) y DIPEA (2,27 ml) en DCM (25 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (60 ml). La capa organica 30 se separo, se seco sobre sulfato magnesico y el disolvente organico se retiro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: ciclohexano/EtOAc, 1/0 a 0/1 a EtOAc/MeOH, 9/1 (v/v) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H45ClN4O6 (653,21) encontrado: [MH+] = 654,0; [MNa+] = 676,1; [MH+ - Boc] = 553,2
35 B37. [(2R)-3-(3-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)- ona (1,36 g; compuesto B76) y COMU (1,59 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3-cloro-D-fenilalanina (1,0 g) y DIPEA (2,27 ml) en DCM (25 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, se anadio una 40 solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (60 ml). La capa organica se separo, se seco sobre sulfato magnesico y el disolvente organico se retiro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: ciclohexano/EtOAc, 1/0 a 0/1 a EtOAc/MeOH, 9/1 (v/v) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
45 MS: calc.: C35H45ClN4O6 (653,21) encontrado: [MH+] = 654,0; [MNa+] = 676,2; [MH+ - Boc] = 554,2
B38. [(2R)-3-(2-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-1(2H)- ona (734 mg; compuesto B76) y HBTU (820 mg) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-D-fenilalanina 50 (567mg) y DIPEA (1,23 ml) en dCm (25 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 0,5 h a TA. Posteriormente, se
anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (30 ml + 10 ml). Las capas organicas combinadas se separaron usando un separador de fases. El disolvente organico se retiro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo
rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: ciclohexano/EtOAc, 100/0 a 0/100 a EtOAc/MeOH, 93/7 (v/v) para dar el compuesto del ep^grafe como un solido.
MS: calc.: C35H45ClN4Oa (653,21) encontrado: [MH+] = 654,1; [MNa+] = 676,2; [MH+ - Boc] = 554,3
B39. [(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-
5 oxo-3-fenilbutan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)- ona (1,46 g; compuesto B76) y COMU (1,68 g) a una mezcla de (l3R)-N-(terc-butoxicarbonil)-l3-metil-D-fenilalanina (1,0 g) y DIPEA (2,34 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las 10 fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno/EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H48N4O6 (632,79) encontrado: [MH+] = 633,0; [MNa+] = 655,2; [MH+ - Boc] = 533,2
B40. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-amino-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
15 hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de [(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilbutan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,80 g; compuesto B39) y acido trifluoroacetico (17 ml) en DCM (17 ml) se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo con DCM (2 x), las capas organicas 20 combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H40N4O4 (532,67) encontrado: [MH+] = 533,2
B41. {(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3- [4-(trifluorometil)fenil]propan-2-il}carbamato de terc-butilo
25 Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-
ona (1,22 g; compuesto B76) y COMU (1,41 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-4-(trifluorometil)-D- fenilalanina (1,0 g) y DIPEA (1,96 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se 30 concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo
rapido [gel de sflice, eluyente: eter de petroleo / EtOAc, 55/45 a 1/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H45F3N4O6 (686,76) encontrado: [MH+] = 687,0; [MNa+] = 709,2; [MH+ - Boc] = 587,2
B42. [(2R)-3-(3,5-difluorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
35 il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)- ona (677 mg; compuesto B76) y COMU (782 mg) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3,5-difluoro-D-fenilalanina (500 mg) y DIPEA (1,08 ml) en DCM (15 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las 40 fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno/EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H44F2N4O6 (654,74) encontrado: [MH+] = 655,0; [MNa+] = 677,1; [MH+ - Boc] = 555,2
B43. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-
45 metilfenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-1(2H)- ona (1,45 g; compuesto B76) y COMU (1,67 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-fenilalanina (990 mg) y DIPEA (2,32 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases 50 organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice, eluyente: tolueno / EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del ep^grafe como un solido.
MS: calc.: C36H48N4O6 (632,79) encontrado: [MH+] = 633,0
B44. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-
etoxifenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)- ona (1,36 g; compuesto B76) y COMU (1,57 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-O-etil-D-tirosina (1,03 g) y DIPEA (2,18 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno / EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C37H50N4O7 (662,82) encontrado: [MH+] = 663,0
B45. [(2R)-3-(4-terc-butilfenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)- ona (795 mg; compuesto B76) y COMU (918 mg) a una mezcla de sal de diciclohexilamonio de N-(terc- butoxicarbonil)-4-terc-butil-D-fenilalanina (980 mg) y DIPEA (1,28 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno / EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C39H54N4O6 (674,87) encontrado: [MH+] = 675,1
B46. [(2R)-3-(4-carbamoilfenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,35 g; compuesto B76) y COMU (1,55 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-4-carbamoil-D-fenilalanina (1,02 g) y DIPEA (2,17 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3,5 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H47N5O7 (661,79) encontrado: [MH+] = 662,0
B47. [(2R)-3-(4-cianofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)- ona (1,40 g; compuesto B76) y COMU (1,62 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-4-ciano-D-fenilalanina (1,0 g) y DIPEA (2,25 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM (2 x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno / EtOAc, 85/15 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H45N5O6 (643,77) encontrado: [MH+] = 644,0; [MNa+] = 666,1; [MH+ - Boc] = 544,2
B48. [(2R)-3-(2,4-diclorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)- ona (1,22 g; compuesto B76) y COMU (1,41 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-2,4-dicloro-D-fenilalanina (1,0 g) y DIPEA (1,96 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice, eluyente: eter de petroleo/EtOAc, 1/1 (v/v)] para dar el compuesto del ep^grafe como un solido.
MS: calc.: C35H44Cl2N4O6 (687,65) encontrado: [MH+] = 688,0
B49. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-
fluorofenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-1(2H)- ona (720 mg; compuesto B76) y COMU (830 mg) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-L-fenilalanina (500 mg) y DIPEA (1,l5 ml) en DCM (15 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 4 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: eter de petroleo/EtOAc, 1/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H45FN4O6 (636,75) encontrado: [MH+] = 637,0; [MNa+] = 659,1; [MH+ - Boc] = 537,2
B50. [(2R,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-
hidroxi-1-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (10,5 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (6,12 g; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-D-treonina (3,29 g) y HBTU (8,55 g) en DCM (80 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con solucion acuosa de bicarbonato sodico (40 ml), la fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H44N4O7 (572,71) encontrado: [MH+] = 573,1
B51. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-aminobutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo (650 mg; compuesto B27) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4- dioxano (6 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 45 min. a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C25H36N4O (456,59) encontrado: [MH+] = 457,2
B52. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (106,6 ml, 4,0 M) se anadio a [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de terc- butilo (17,59 g, compuesto B60) y la mezcla se agito durante 90 min. a TA. Se anadio dCm (150 ml), la suspension se separo por filtracion y el residuo se lavo con DCM (100 ml). El solido se trato con agua (100 ml) y DCM (250 ml) y la mezcla agitada se ajusto hasta pH 11-13 mediante la adicion de una solucion acuosa de hidroxido sodico (6M). La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnesico y se concentraron bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc/ciclohexano/MeOH, 70/30/0 a 100/0/0 a 85/0/15 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H38N4O4 (518,65) encontrado: [MH+] = 519,2
B53. {4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}(1H-imidazol-1-il)metanona
Una mezcla de acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico (2,12 g; compuesto B71) y CDI (2,43 g) en DCM (30 ml) se agito bajo reflujo durante 1,5 h. La suspension se separo por filtracion y la torta filtrante se lavo con DCM (3x5 ml). El solido se seco bajo vacfo a 60°C para dar el compuesto del epfgrafe.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
B54. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (19,65 ml, 4,0 M) se anadio a [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2- il]carbamato de terc-butilo (2,0 g; compuesto B56) y la mezcla se agito durante 90 min. a TA. Todos los materiales volatiles se retiraron bajo vado y el residuo se coevaporo con DCM (3x) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H38N4O5 (534,65) encontrado: [MH+] = 535,2
B55. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (11,19 ml, 2 M) a una solucion de [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2- il]carbamato de terc-butilo (2,84 g, compuesto B84) en THF (40 ml) y la mezcla se agito a 65°C durante 7,5 h. Posteriormente, se anadieron lentamente agua (50 ml) y una solucion acuosa de hidroxido sodico (5 M) hasta que la solucion se alcalinizo (pH 14). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 150 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico. Todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida y el residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H38N4O5 (534,65) encontrado: [MH+] = 535,2
B56. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-
hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (3,4 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (2,04 g; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-D-tirosina (1,41 g) y COMU (2,57 g) en DCM (25 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, se anadieron DCM (70 ml) y solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (25 ml) y la mezcla se filtro usando un separador de fases. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 1/0/0 a 0/1/0 a 0/9/1 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H46N4O7 (634,76) encontrado: [MH+] = 635,1; [MH+ - Boc] = 519,3; [MNa+] = 535,2
B57. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3- fenilpropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,1 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (612 mg; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina (398 mg) y HBTU (626 mg) en DCM (15 ml) y la mezcla se agito durante 0,5 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml), la capa organica se separo y se seco sobre sulfato sodico. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H46N4O6 (618,78) encontrado: [MH+] = 619,1; [MH+ - Boc] = 519,3; [MNa+] = 641,2
B58. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (5,0 ml, 4,0 M) a [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de terc- butilo (700 mg, compuesto B57) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA. Todos los materiales volatiles se retiraron bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H38N4O4 (518,66) encontrado: [MH+] = 519,2
B59. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (10,35 ml, 4,0 M) a una solucion de [(2R)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2- il]carbamato de terc-butilo (5,12 g, compuesto B60) en 1,4 dioxano (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 45 min. a TA. Se anadio diclorometano (40 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA. Todos los
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materiales volatiles se evaporaron y el residuo resultante se coevaporo con DCM (3 x 30 ml). El residuo se seco a vado durante 90 min. a TA para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H38N4O4 (518,65) encontrado: [MH+] = 519,29
B60. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3- fenilpropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (6,8 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (4,08 g; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (2,65 g) y COMU (4,71 g) en DCM (100 ml) y la mezcla se agito durante 75 min. a TA. Se anadieron DCM adicional (50 ml) y solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (20 ml) y la mezcla se filtro usando un separador de fases. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [1) gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 1/0 a 1/1 a 1/4 (v/v); 2) gel de sflice, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 1/0 a 3/1 a 1/1 a 1/3 (v/v/)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H46N4O6 (618,77) encontrado: [MH+] = 619,1; [MH+ - Boc] = 519,3; [MNa+] = 641,3
B61. {(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo- 3-[2-(trifluorometil)fenil]propan-2-il}carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,53 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (612 mg; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-2-(trifluorometil)-D- fenilalanina (733 mg) y COMU (1,04 g) en DCM (15 ml) y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml), la capa organica se separo y se seco sobre sulfato sodico. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 97/3 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H45F3N4O6 (686,76) encontrado: [MH+] = 687,1
B62. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-aminopropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (350 mg; compuesto B29) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4- dioxano (5 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 30 min. a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C24H34N4O4 (442,56) encontrado: [MH+] = 443,2
B63. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3- (piridin-2-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,7 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,02 g; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-3-piridin-2-il-L-alanina (666 mg) y HBTU (1,04 g) en DCM (15 ml) y la mezcla se agito durante 1,5 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml), la capa organica se separo y se seco sobre sulfato sodico. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 95/5 a 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C34H45N5O6 (619,75) encontrado: [MH+] = 620,2
B64. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,06 g; compuesto B65) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (6 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 2 h a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
B65. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3- (piridin-4-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,0 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (612 mg; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-3-piridin-4-il-L-alanina 5 (400 mg) y HBTU (626 mg) en DCM (15 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, la mezcla se
extrajo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml), la capa organica se separo usando un separador de fases. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 95/5 a 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
10 MS: calc.: C34H45N5O6 (619,77) encontrado: [MH+] = 620,2
B66. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3- (piridin-3-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,94 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,53 g; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-3-piridin-3-il-L-alanina 15 (1,0 g) y HBTU (1,57 g) en DCM (25 ml) y la mezcla se agito durante 1,5 h a TA. Posteriormente, la mezcla se
extrajo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml), la capa organica se separo usando un separador de fases. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/ciclohexano, 0/100 a 100/0 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
20 MS: calc.: C34H45N5O6 (619,77) encontrado: [MH+] = 620,2
B67. Hidrocloruro de (4aR,8aS)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (4,81 ml, 4,0 M) a una solucion de [(2S)-1-{4- [(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2- 25 il]carbamato de terc-butilo (1,19 g, compuesto B69) en 1,4 dioxano (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA, a continuacion durante 8 h a 65°C y posteriormente de nuevo a TA durante 12 h. Se anadio solucion adicional de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (1,6 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 4 h a 65°C a fin de completar la reaccion. La suspension se filtro y la torta filtrante se lavo con dioxano. El solido se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
30 MS: calc.: C30H38N4O4 (518,65) encontrado: [MH+] = 519,2
B68. [(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3- fenilpropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (0,83 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (791 mg; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (515 mg) 35 y COMU (874 mg) en DCM (20 ml) y la mezcla se agito durante 0,5 h a TA. Posteriormente, la mezcla se trato con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml). La capa organica se separo usando un separador de fases, se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/ciclohexano/MeOH, 0/100/0 a 100/0/0 a 95/0/5 (v/v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (20 ml, 3/1 (v/v)), se obtuvo el 40 compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C34H45N5O6 (619,77) encontrado: [MH+] = 620,2
B69. [(2S)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3- fenilpropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (0,85 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 45 4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (816 mg compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina (531 mg) y COMU (900 mg) en DCM (20 ml) y la mezcla se agito durante 0,5 h a TA. Posteriormente, la mezcla se trato con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml). La capa organica se separo usando un separador de fases, se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 95/0/5 50 (v/v)]. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua (20 ml, 3/1 (v/v)), se obtuvo el compuesto del epfgrafe como
un solido.
B70. (4aR,8aS)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (3,0 ml, 4,0 M) a una solucion de [(2R)-1-{4- [(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2- 5 il]carbamato de terc-butilo (745 mg, compuesto B68) en 1,4 dioxano (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 48 h a TA, a continuacion durante 8 h a 65°C y posteriormente de nuevo a TA durante 12 h. Se anadio solucion adicional de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (3,0 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 4 h a 65°C. Todos los materiales volatiles se retiraron bajo vacm y el residuo se trato con DCM y solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (30 ml). La capa organica se separo y el disolvente se retiro bajo vacm. El residuo resultante se 10 sometio a cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 97,5/2,5 a 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe junto con materia prima (el control por LC-MS indico aproximadamente 77% de compuesto del epfgrafe y aproximadamente 20% de materia prima). El compuesto se uso para la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional.
B71. Acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico 15 La smtesis del Compuesto B71 se describe en la solicitud PCT WO2009106531 MS: calc.: C18H15N3O5 (353,33) encontrado: [MH+] = 354,0
B72. Acido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxflico El Compuesto B72 se puede preparar analogamente a los metodos descritos en el documento WO2011/023693.
MS: calc.: C19H17N3O5 (367,36) encontrado: [MH+] = 368,1
20 B73. (4aS,7aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-1H-ciclopenta[d]piridacin-1-ona
El Compuesto B73 se puede preparar analogamente a los metodos descritos en el documento WO2005075457.
MS: calc.: C20H27N3O3 (357,45) encontrado: [MH+] = 358,2 Exceso enantiomero: >97% e.e.
B74. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(2-clorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
25 hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2S)-3-(2-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (2,3 g; compuesto B75) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (15 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a TA y durante 30 min. a 50°C. Posteriormente, la mezcla se extrajo con DCM (50 ml) y una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (25 ml, 30 2M). La fase acuosa se separo, se alcalinizo y se extrajo con DCM. Las fases organicas se combinaron, el
disolvente se retiro bajo vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/92/8 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H37ClN4O4 (553,09) encontrado: [MH+] = 553,2
35 B75. [(2S)-3-(2-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)- ona (1,53g; compuesto B76)) y HBTU (2,84 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-L-fenilalanina (1,13 g) y DIPEA (1,94 g) en DCM (35 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, se anadio una 40 solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: ciclohexano/EtOAc/ MeOH, 1/0/0 a 0/1/0 a 0/9/1 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
45 MS: calc.: C35H45CIN4O6 (653,22) encontrado: [MH+] = 653,0; [MH+ - Boc] = 553,2; [MNa+] = 675,2
B76. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona La smtesis del Compuesto B76 se describe en la solicitud PCT WO2005075457.
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MS: calc.: C21H29N3O3 (371,48) encontrado: [MH+] = 372,3 Exceso enantiomero: >97% e.e.
B77. Hidrocloruro de (4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona El Compuesto B77 se preparo analogamente a los metodos descritos en el documento WO2005075457.
MS: calc.: C21H29N3O3 (371,48) encontrado: [MH+] = 372,3 Exceso enantiomero: >98% e.e.
B78. Trifluoroacetato de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-hidroxipropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio acido trifluoroacetico (7,8 ml) a 0°C a una solucion de [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (3,91 g; compuesto B79) en DCM (25 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 10 min. a 0°C y a continuacion durante 2 h a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C24H34N4O5 (458,56) encontrado: [MH+] = 459,2
B79. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-
hidroxi-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (14 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (8,16 g; compuesto B76), N-(terc-butoxi-carbonil)-L-serina (4,1 g) y HBTU (8,34 g) en DCM (200 ml) y la mezcla se agito durante 0,5 h a TA. Posteriormente, la mezcla se trato con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (100 ml), la capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico, se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C29H42N4O7 (558,68) encontrado: [MH+] = 559,1
B80. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-[1-(aminoacetil)piperidin-4-il]-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin- 1(2H)-ona
Se disolvio (2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-2- oxoetil)carbamato de terc-butilo (4,0 g; compuesto B81) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (45 ml, 4,0 M) a 0°C y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 2 ha 0°C y posteriormente durante 1,5 h a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C23H32N4O4 (428,54) encontrado: [MH+] = 429,3
B81. (2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-2-
oxoetil)carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (10,5 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (6,12 g; compuesto B76)), N-(terc-butoxicarbonil)glicina (2,63 g) y HBTU (8,55 g) en DCM (80 ml) y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se trato con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (40 ml), la capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico, se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C28H40N4O6 (528,65) encontrado: [MH+] = 529,0
B82. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-aminopropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-
1(2H)-ona
Se anadio una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (80,5 ml, 2M) a [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1- oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (5,82 g, compuesto B83) en THF (50 ml) y la mezcla se agito a 50°C durante 1 h y a TA durante 12 h. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa de hidroxido sodico (10 M) hasta que la solucion se alcalinizo (pH 14). La
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mezcla se extrajo con DCM (3 x 300ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico. Todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida y el residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C24H34N4O4 (442,56) encontrado: [MH+] = 443,2
B83. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-
oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin- 1(2H)-ona (5,0 g; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina (2,44 g) HBTU (5,35 g) y DIPEA (10,5 ml) en DCM (40 ml) se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se trato con DCM (25 ml) y solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (15 ml), las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion para el primer ciclo: ciclohexano/EtOAc, 1/0 a 0/1 (v/v), gradiente de elucion para el segundo ciclo: ciclohexano/EtOAc, 1/0 a 7/3 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C29H42N4O6 (542,68) encontrado: [MH+] = 543,0
B84. [(2S)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-
hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (3,4 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (2,04 g; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-L-tirosina (1,41 g) y COMU (2,57 g) en DCM (25 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, se anadieron DCM (70 ml) y solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (25 ml) y la mezcla se filtro usando un separador de fases. La capa organica se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 1/0/0 a 0/1/0 a 0/9/1 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H46N4O7 (634,76) encontrado: [MH+] = 635,1; [MNa+] = 535,2
B85. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-4-fenilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- oxo-4-fenilbutan-2-il]carbamato de terc-butilo (2,6 g; compuesto B86) en 1,4-dioxano (15 ml) y se anadio a TA una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (5,8 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 18h. Posteriormente, se anadio eter diefflico (120 ml), la suspension resultante se separo por filtracion y se lavo con eter diefflico. El solido se seco bajo vacfo a 50°C durante 2 h para dar el compuesto del epfgrafe.
MS: calc.: C31H40N4O4 (532,67) encontrado: [MH+] = 533,3
B86. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-4- fenilbutan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)- ona (1,61g; compuesto B76) y COMU (1,86 g) a una mezcla de acido (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4- fenilbutanoico (1,1 g) y DIPEA (2,6 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a Ta. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: eter de petroleo/EtOAc/MeOH, 60/37/3 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H48N4O6 (632,79) encontrado: [MH+] = 633,1
B87. 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona
Una solucion de [(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3- fenilpropan-2-il]carbamato de terc-butilo (3,6 g; compuesto B88) y acido trifluoroacetico (3,6 ml) en DCM (36 ml) se agito durante 48 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vacfo para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
B88. [(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan- 2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron 6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (2,64 g; compuesto 5 B89) y COMU (3,6 g) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (2,03 g) y DlPEA (5,0 ml) en dCm (75
ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno/EtOAc, 85/15 (v/v)] para dar 10 el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C33H44N4O6 (592,72) encontrado: [MH+] = 593,0
B89. 6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona La smtesis del Compuesto B89 se describe en la solicitud PCT WO2005075457.
MS: calc.: C19H27N3O3 (345,44) encontrado: [MH+] = 346,2
15 B90. Hidrocloruro de (4aS,7aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-2,4a,5,6,7,7a-
hexahidro-1H-ciclopenta[d]piridacin-1-ona
Se disolvio [(2R)-1-{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-1,4a,5,6,7,7a-hexahidro-2H-ciclopenta[d]piridacin-2- il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de terc-butilo (267 mg; compuesto B91) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (2,5 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 1h a TA. Todos los 20 materiales volatiles se retiraron bajo vado y el residuo se coevaporo con DCM para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C29H36N4O4 (504,62) encontrado: [MH+] = 505,1
B91. [(2R)-1-{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-1,4a,5,6,7,7a-hexahidro-2H-ciclopenta[d]piridacin-2-
il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de terc-butilo
25 Se anadio lentamente una solucion de T3P® (1,27 g, solucion al 50% en DCM) en DCM (1 ml) a una mezcla de N- (terc-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (292 mg), (4aS,7aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(piperidin-4-il)-2,4a,5,6,7,7a- hexahidro-1H-ciclopenta[d]piridacin-1-ona (358 mg; compuesto B73) y DIPEA (0,43 ml) en DCM (5 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a 40°C en un tubo cerrado hermeticamente. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (9 ml). La fase organica se separo, se 30 seco sobre sulfato magnesico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: EtOAc/MeOH, 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C34H44N4O6 (604,74) encontrado: [MH+] = 605,0
B92. [(2S)-3-ciclohexil-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin- 35 1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,53 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (900 mg; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-3-ciclohexil-L-alanina (600 mg) y COMU (1,04 g) en DCM (15 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con solucion acuosa de bicarbonato sodico (10 ml), la fase organica se separo, se seco sobre 40 sulfato sodico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 100/0 a 98/2 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H52N4O6 (624,81) encontrado: [MH+] = 625,1
B93. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 45 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2S)-3-ciclohexil-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,1 g; compuesto B92) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (10 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 1 h a TA.
Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H44N4O4 (524,69) encontrado: [MH+] = 523,3
B94. [(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-
5 metil-1-oxopentan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,1 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (653 mg; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-L-isoleucina (370 mg) y HBTU (667 mg) en DCM (20 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con solucion acuosa de bicarbonato sodico (10 ml), la fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico 10 y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 30/70 a 0/100 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C32H48N4O6 (584,76) encontrado: [MH+] = 585,1
B95. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S,3S)-2-amino-3-metilpentanoyl]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-
15 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1- il}-3-metil-1-oxopentan-2-il]carbamato de terc-butilo (650 mg; compuesto B94) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (6 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 45 min. a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe 20 como un solido.
MS: calc.: C27H40N4O4 (484,64) encontrado: [MH+] = 485,3
B96. [(1R)-1-ciclohexil-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-
1-il}-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,63 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 25 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-1(2H)-ona (1,31 g; compuesto B76), acido (2R)-[(terc-butoxicarbonil)-
amino](ciclohexil)etanoico (1,03 g) y HBTU (1,82 g) en DCM (15 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con solucion acuosa de bicarbonato sodico (3x10 ml) y DCM (50 ml), la fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice, 30 gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 80/20 a 0/100 (v/v); segunda columna: gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C34H50N4O6 (610,78) encontrado: [MH+] = 611,1
B97. Hidrocloruro (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-2-ciclohexilacetil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona
35 Se disolvio [(1R)-1-ciclohexil-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-
il]piperidin-1-il}-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo (1,93 g; compuesto B96) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (19,8 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 90 min. a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida y el residuo se trato con DCM y se coevaporo (3x) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
40 MS: calc.: C29H42N4O4 (510,67) encontrado: [MH+] = 511,2
B98. [(1S)-1-ciclohexil-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin- 1-il}-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (2,55 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-1(2H)-ona (2,04 g; compuesto B76), acido (2S)-[(terc-butoxicarbonil)-
45 amino](ciclohexil)etanoico (1,61 g) y HBTU (2,37 g) en DCM (25 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a
TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con solucion acuosa de bicarbonato sodico (3x10 ml), la fase organica se separo y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice, gradiente de elucion: EtOAc/n-hexano, 30/70 a 100/100 a 70/30 a 100/0 (v/v); segunda columna: gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc] para dar el 50 compuesto del epfgrafe como un solido.
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B99. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-2-ciclohexilacetil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(1S)-1-ciclohexil-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo (3,0 g; compuesto B98) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (18,4 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 20 min. a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida y el residuo se trato con DCM y se coevaporo (3x) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C29H42N4O4 (510,67) encontrado: [MH+] = 511,2
B100. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo- 3-(tiofen-2-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,23 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-1(2H)-ona (734 mg; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-3-tiofen-2-il-L-alanina (513 mg) y HBTU (820 mg) en DCM (25 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con solucion acuosa de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (2 x 20 ml), la fase organica se separo y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/90/10 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C33H44N4O6S (624,81) encontrado: [MH+] = 625,0; [MNa+] = 647,2; [MH+ - Boc] = 525,2
B101. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(tiofen-2-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-
4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- oxo-3-(tiofen-2-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,16 g; compuesto B100) en THF (15 ml) y se anadio una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (4,68 ml, 2,0 M). La mezcla de reaccion se agito durante 2 da 55°C. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida y el residuo se trato con DCM y se coevaporo para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C28H36N4O4S (524,69) encontrado: [MH+] = 525,2
B102. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-[1-(3-aminopropanoil)piperidin-4-il]-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio (3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3- oxopropil)carbamato de terc-butilo (1,38 g; compuesto B103) en THF (20 ml) y se anadio una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (6,34 ml, 2,0 M). La mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 1 d a 55°C y posteriormente durante 2 d a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida y el residuo se trato con DCM y se coevaporo para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C24H34N4O4 (442,56) encontrado: [MH+] = 443,3
B103. (3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-
oxopropil)carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,63 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-1(2H)-ona (979 mg; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-beta-alanina (454 mg) y HBTU (1,0 g) en DCM (25 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con solucion acuosa de bicarbonato sodico (10 ml) y DCM (50 ml), la fase organica se separo y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/93/7 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C29H42N4O6 (542,68) encontrado: [MH+] = 543,1; [MNa+] = 565,2; [MH+ - Boc] = 443,3
B104. [(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-4-oxo- 1-fenilbutan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron COMU (0,84 g) e hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona (730 mg; compuesto B76) a una mezcla de acido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-
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fenilbutanoico (0,5 g) y DIPEA (1,17 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice en fase aminada, eluyente: eter de petroleo/ EtOAc, 1/1 (v/v) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H48N4O6 (632,79) encontrado: [MH+] = 633,1
B105. (4aS,8aR)-2-{1-[(3R)-3-amino-4-fenilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de [(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-
1- il}-4-oxo-1-fenilbutan-2-il]carbamato de terc-butilo (0,75 g; compuesto B104) y acido trifluoroacetico (7,5 ml) en DCM (7,5 ml) se agito durante 1,5 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H40N4O4 (532,67) encontrado: [MH+] = 532,2
B106. [(2R)-4-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-4-oxo-1-fenilbutan-
2- il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron COMU (0,84 g) y 6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (0,62 g; compuesto B89) a una mezcla de acido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-fenilbutanoic (0,5 g) y DIPEA (1,17 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: eter de petroleo/EtOAc, 1/1 (v/v) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C34H46N4O6 (606,75) encontrado: [MH+] = 607,1
B107. 2-{1-[(3R)-3-amino-4-fenilbutanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona
Una solucion de [(2R)-4-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-4-oxo-1- fenilbutan-2-il]carbamato de terc-butilo (0,74 g; compuesto B106) y acido trifluoroacetico (7,5 ml) en DCM (7,5 ml) se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C29H38N4O4 (506,64) encontrado: [MH+] = 507,2
B108. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-
3- (1,3-tiazol-4-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (2,56 ml) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3-(1,3-tiazol-4-il)-D-alanina (1 g), COMU (1,73 g) e hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,5 g; compuesto B76) en DCM (20 ml) y la mezcla se agito durante 0,5 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C32H43N5O6S (625,79) encontrado: [MH+] = 626,1
B109. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(1,3-tiazol-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- oxo-3-(1,3-tiazol-4-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo (313 mg; compuesto B108) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (3 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 20 min. a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
B110. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo- 3-(1,3-tiazol-4-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,4 ml) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3-(1,3-tiazol-4-il)-L-alanina (545 mg), COMU (942 5 mg) e hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (816 mg; compuesto B76) en DCM (15 ml) y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico (10 ml) y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice en fase 10 aminada, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH, 97/3 a 90/10 (v/v) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C32H43N5O6S (625,79) encontrado: [MH+] = 626,1
B111. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1,3-tiazol-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- 15 oxo-3-(1,3-tiazol-4-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,0 g; compuesto B110) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (10 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 30 min. a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido que se uso directamente para la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional.
B112. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1H-pirazol-1-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 20 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- oxo-3-(1H-pirazol-1-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo (4,88 g; compuesto B113) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (45 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 30 min. a 0°C. El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante 3 h a TA. Todos los materiales volatiles se retiraron bajo 25 presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido
MS: calc.: C27H36N6O4 (508,63) encontrado: [MH+] = 509,3
B113. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo- 3-(1H-pirazol-1-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (8,2 ml) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3-(1H-pirazol-1-il)-L-alanina (3,0 g), HBTU (4,9 g) 30 e hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (4,8 g;
compuesto B76) en DCM (100 ml) y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico (30 ml) y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: 35 EtOAc/MeOH, 100/0 a 95/5 (v/v) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C32H44N6O6 (608,74) encontrado: [MH+] = 609,2
B114. Trifluoroacetato de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4- dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Etapa 1:
40 Se anadieron TBTU (4,0 g), HOBt x H2O (1,68 g) y 4-metilmorfolina (1,37 ml) a una solucion de N-(terc- butoxicarbonil)-D-histidina (962 mg) en DMF (35 ml) y la mezcla se agito durante 5 min. a TA. Posteriormente, se anadio hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,54 g; compuesto B76) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA. Todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo 45 rapido [gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 10/1 (v/v) + solucion acuosa al 2% de hidroxido amonico) para dar [(2R)- 1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-imidazol-4-il)- 1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo como un solido.
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Etapa 2:
Una solucion de [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin- 1-il}-3-(1H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,08 g; etapa 1) y acido trifluoroacetico (20 ml) en DCM (20 ml) se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo vado, el residuo resultante se trato con eter dietflico, se separo por filtracion y se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C27H36N6O4 (508,62) encontrado: [MH+] = 509,3
B115. Hidrocloruro de 9-(3,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-4-il)-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-6-ona Etapa 1:
Se suspendio tricloruro de aluminio (7,8 g) en DCM (60 ml) bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio lentamente a 0°C una solucion de 1,2-dimetoxibenceno (5 ml) en DCM (10 ml) y subsiguientemente se anadio a la mezcla de reaccion a 0°C una solucion de 2-oxaespiro[4,4]nonano-1,3-diona (2,0 g) en DCM (20 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se evaporo bajo vado. El residuo resultante se trato con eter dietilico, se filtro y se seco bajo vado para dar acido 1-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2
oxoetil]ciclopentanocarboxflico como un solido.
Etapa 2:
Una mezcla de acido 1-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxoetil]ciclopentanocarboxflico (1 g; etapa 1), dihidrocloruro de 4- hidracinilpiperidina (0,77 g) y trietilamina (3 ml) en etanol (15 ml) se sometio a irradiacion de microondas a 160°C durante 5 h. Posteriormente, se anadio agua a la mezcla de reaccion a TA y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico y se evaporo bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C21H29N3O3 (371,48) encontrado: [MH+] = 372,4
B116. Trifluoroacetato de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-
dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Etapa1:
Se anadieron TBTU (4,0 g), HOBt x H2O (1,68 g) y 4-metilmorfolina (1,37 ml) a una solucion de N-(terc- butoxicarbonil)-L-histidina (962 mg) en DMF (35 ml) y la mezcla se agito durante 5 min. a TA. Posteriormente, se anadio hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,54 g; compuesto B76) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA. Todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 10/1 (v/v) + solucion acuosa al 2% de hidroxido amonico) para dar [(2S)- 1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-imidazol-4-il)- 1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo como un solido.
Etapa 2:
Una solucion de [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin- 1-il}-3-(1H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,05 g; etapa 1) y acido trifluoroacetico (5 ml) en DCM (5 ml) se agito durante 3 h a TA. Todos los materiales volatiles se retiraron bajo vado, el residuo resultante se trato con eter dietilico, se separo por filtracion y se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C27H36N6O4 (508,62) encontrado: [MH+] = 509,3
B117. [(2S)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-
il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron HBTU (1,03 g) e hidrocloruro de 9-(3,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-4-il)-7,8-diazaespiro[4,5]-dec-8-en-6- ona (1,0 g; compuesto B115) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3-piridin-3-il-L-alanina (652 mg) y DIPEA (1,6 ml) en DCM (20 ml) y la mezcla se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. La fase organica se seco sobre sulfato magnesico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de
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desarrollo rapido [primera columna: gel de s^lice en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 99/1 (v/v); segunda columna: gel de s^lice, eluyente: tolueno/EtOAc, 70/30 (v/v)] para dar el compuesto del ep^grafe como un solido.
MS: calc.: C34H45N5O6 (619,75) encontrado: [MH+] = 620,1
B118. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3- (1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,46 g; compuesto B120) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (20 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 24 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se neutralizo y la solucion se extrajo con DCM (300 ml). La fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: DCM/EtOH, 100/0 a 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
B119. (4aR,8aS)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3- (1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,2 g; compuesto B121) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (20 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (80 ml) hasta que la solucion se neutralizo y la solucion se extrajo con DCM (100 ml). La fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: DCM/EtOH, 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
B120. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H- indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron N-(terc-butoxicarbonil)-L-triptofano (746 mg) y HOBt (375 mg) a una mezcla de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (1,0 g; compuesto B76) y trietilamina (0,34 ml) en DMF (20 ml). Despues de agitar durante 10 min., se anadio EDC (470 mg) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo vacfo y el residuo resultante se extrajo con DCM (500 ml) y agua (200 ml). La fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: DCM/EtOH, 100/0 a 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
B121. [(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H- indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-D-triptofano (746 mg), hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2- (piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,0 g; compuesto B76), EDC (470 mg) y HOBt (375 mg) en DMF (20 ml) se agito durante 12 h a TA bajo atmosfera de nitrogeno. Posteriormente, se anadio agua (40 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron con sulfato sodico, el disolvente organico se evaporo bajo vacfo y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: DCM/EtOH, 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
B122. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(1-metil-1H-indol-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-
4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio acido trifluoroacetico (15 ml) a una solucion de [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc- butilo (1,53 g; compuesto B123) en DCM (15 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo vacfo; el residuo resultante se trato con eter diefflico y se separo por filtracion. El solido obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: DCM/MeOH, 95/5 (v/v) + solucion acuosa al 1% de hidroxido amonico) para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
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Etapa 1:
Se anadieron trietilamina (1,53 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,4 g) a una solucion de 1-metil-D-triptofano (2,0 g) en etanol (29 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 d a TA. El disolvente se retiro bajo vado y el residuo resultante se trato con DCM y se extrajo con solucion acuosa al 10% de acido dtrico. La fase acuosa se lavo con DCM y la fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro bajo vado para dar N-(terc- butoxicarbonil)-1-metil-D-triptofano como un solido.
Etapa 2:
Se disolvio N-(terc-butoxicarbonil)-1-metil-D-triptofano (1,5 g; etapa 1) en DCM (37 ml) a 0°C y a continuacion se anadieron DIPCDI (683 mg), HOBt x H2O (837 mg) y 4-metilmorfolina (837 mg). Despues de agitar durante 5 min., se anadio hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (2,02 g; compuesto B76) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 d a TA. Todos los materiales volatiles se retiraron bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: DCM + solucion acuosa al 1% de hidroxido amonico] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
B124. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-4-
metil-1-oxopentan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,75 ml) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucina (580 mg), HBTU (1,04 g) e hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,02 g; compuesto B76) en DCM (25 ml) y la mezcla se agito durante 30 min. a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico (10 ml) y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C32H48N4O6 (584,76) encontrado: [MH+] = 585,1
B125. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-4-metilpentanoyl]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-4- metil-1-oxopentan-2-il]carbamato de terc-butilo (760 mg; compuesto B124) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (6 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a TA. Todos los materiales volatiles se retiraron bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C27H40N4O4 (484,64) encontrado: [MH+] = 485,2
B126. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-bromofenil)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio acido trifluoroacetico (15 ml) a una solucion de [(2R)-3-(4-bromofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (2,26 g; compuesto B127) en DCM (15 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. La mezcla se vertio lentamente en una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Despues de la extraccion con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H3yBrN4O4 (597,54) encontrado: [MH+] = 599,1
B127. [(2R)-3-(4-bromofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-
il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron COMU (2,1 g) e hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,78 g; compuesto B76) a una mezcla de 4-bromo-N-(terc-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (1,5 g) y DIPEA (2,85 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se
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purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice, eluyente: eter de petroleo/EtOAc, 6/4 (v/v)] para dar el compuesto del ep^grafe como un solido.
MS: calc.: C35H45BrN4O6 (697,66) encontrado: [MH+] = 696,9
B128. Hidrocloruro de (2S)-2-amino-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin- 2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-(piperidin-1-il)pentane-1,5-diona
Se disolvio [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}- 1,5-dioxo-5-(piperidin-1-il)pentan-2-il]carbamato de terc-butilo (839 mg; compuesto B129) en THF (13 ml) y se anadio una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (9,6 ml, 2,0 M). La mezcla de reaccion se agito durante 1,5 h a 60°C. Los materiales volatiles se retiraron bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H45N5O5 (567,72) encontrado: [MH+] = 568,3
B129. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-
dioxo-5-(piperidin-1-il)pentan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio HATU (0,65 g) a una mezcla agitada de acido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-oxo-5-(piperidin-1- il)pentanoico (0,45 g) y DIPEA (0,93 ml) en DCM (30 ml). Despues de 20 min., se anadio hidrocloruro de (4aS,8aR)- 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (0,53 g; compuesto B76) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H53N5O7 (667,84) encontrado: [MH+] = 668,2
B130. Acido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-oxo-5-(piperidin-1-il)pentanoico
Se anadio Pd/C (10%) (80 mg) a una solucion de (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-oxo-5-(piperidin-1- il)pentanoato de bencilo en MeOH (40 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h bajo una atmosfera de hidrogeno. La suspension se separo por filtracion y el filtrado se evaporo hasta sequedad bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C15H26N2O5 (314,38) encontrado: [MH+] = 315,0
B131. (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-oxo-5-(piperidin-1-il)pentanoato de bencilo
Se anadieron ester 2-bendlico de acido N-terc-butoxicarbonil-L-glutamico (1 g) y HATU (1,35 g) a una solucion agitada de DIPEA (1,94 ml) en DCM (35 ml). Despues de 30 min., se anadio piperidina (0,59 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 12 h. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: eter de petroleo/EtOAc, 6/4 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C22H32N2O5 (404,50) encontrado: [MH+] = 405,0; [MH+ - Boc] = 305,1
B132. (4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin- 2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato de bencilo
Se anadio DIPEA (6,8 ml) a una mezcla de ester 5-bendlico de acido N-terc-butoxicarbonil-L-glutamico (3,37 g), COMU (4,28 g) e hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin- 1(2H)-ona (4,08 g; compuesto B76) en DCM (50 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (150 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 100/0 a 60/40 (v/v); segunda columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion ciclohexano/EtOAc, 100/0 a 60/40 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
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Se disolvio (4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato de bencilo (2,69 g; compuesto B132) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (19,5 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 2,5 h a TA. La mezcla se repartio entre una solucion acuosa de hidroxido sodico (2M), una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (nivel de pH de 8) y DCM (70 ml). La fase organica se separo, se concentro hasta sequedad bajo vado y se coevaporo con DCM para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C33H42N4O6 (590,71) encontrado: [MH+] = 591,2
B134. 2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin- 3(2H)-ona
Se disolvio [(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]-piperidin-1-il}-3-(4- fluorofenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,05 g; compuesto B135) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (6,4 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 1,5 h a TA. La mezcla se repartio entre una solucion acuosa de hidroxido sodico (6 M), una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y DCM. La fase organica se separo, se concentro hasta sequedad y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc/MeOH/DCM, 65/20/15 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C28H35FN4O4 (510,60) encontrado: [MH+] = 511,4
B135. [(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenil)-1- oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-D-fenilalanina (666 mg), DIPEA (1,60 ml), COMU (2,01 g) y 6-(3,4- dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (0,81 g; compuesto B89) en DCM (12 ml) se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se repartio entre una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (20 ml) y DCM (25 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 100/0 a 80/20 a 70/30 a 60/40 a 50/50 (v/v); segunda columna: gel de sflice, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/DCM, 100/0/0 a 90/0/10 a 60/30/10 a 40/50/10 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C33H43FN4O6 (610,72) encontrado: [MH+] = 611,1; [MH+- Boc] = 511,3
B136. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(piridin-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo (980 mg; compuesto B137) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (5,9 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 1,5 h a TA. La mezcla se repartio entre una solucion acuosa de hidroxido sodico (6M), una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y DCM. La fase organica se separo, se concentro hasta sequedad y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc/MeOH/DCM, 65/20/15 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C29H37N5O4 (519,64) encontrado: [MH+] = 520,4
B137. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo- 3-(piridin-4-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,70 ml) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3-piridin-4-il-D-alanina (666 mg), COMU (2,14 g) e hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,02 g; compuesto B76) en DCM (12 ml) y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, la mezcla se repartio entre una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (20 ml) y DCM (25 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 100/0 a 85/15 a 70/30 a 50/50 (v/v) ; segunda columna: gel de sflice, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 100/0 a 70/30 a 100/100 a 10/90 a 0/100 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
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B138. [(2S)-1-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)- il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron COMU (520 mg) e hidrocloruro de 6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2- (piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (465 mg) a una mezcla agitada de N-(terc-butoxicarbonil)-3-piridin-3-il- L-alanina (294 mg) y DIPEA (0,72 ml) en dCm (10 ml). La mezcla se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice en fase aminada, eluyente: EtOAc/MeOH, 99/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H47N5O6 (633,78) encontrado: [MH+] = 634,2
B139. 2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)- 4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona
Se anadio acido trifluoroacetico (6 ml) a una solucion de [(2S)-1-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran- 4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]carbamato de terc- butilo (0,64 g; compuesto B138) en DCM (6 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA. La mezcla se vertio lentamente en una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Despues de la extraccion con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H39N5O4 (533,66) encontrado: [MH+] = 534,3
B140. [(2R)-1-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)- il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio HBTU (1,42 g) e hidrocloruro de 6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2- (piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (1,27 g) a una mezcla agitada de N-(terc-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (876 mg) y DIPEA (1,53 ml) en DCM (15 ml). La mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3 x 5 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C36H48N4O6 (632,79) encontrado: [MH+] = 633,0; [MH+ - Boc] = 533,2
B141. 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4- dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona
Se disolvio [(2R)-1-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin- 1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de terc-butilo (2,14 g; compuesto B140) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (12,7 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 1 h a TA. Se anadio DCM (20 ml) y la mezcla se extrajo secuencialmente con una solucion acuosa de acido clortndrico (2M) y con hidroxido sodico (15 ml, 1 M). La fase organica se evaporo bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/90/10 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H40N4O4 (532,67) encontrado: [MH+] = 533,2
B142. 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona
Se disolvio [(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dietil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3- fenilpropan-2-il]carbamato de terc-butilo (352 mg; compuesto B143) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4- dioxano (2,1 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 1 h a TA. Se anadio DCM (20 ml) y la mezcla se extrajo secuencialmente con una solucion acuosa de acido clortndrico (2M) y con hidroxido sodico (10 ml, 1M). La fase organica se separo, se evaporo bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 a 0/100/0 a 0/90/10 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C30H40N4O4 (520,66) encontrado: [MH+] = 521,2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
B143. [(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dietil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-
2- il]carbamato de terc-butilo
Se anadio HBTU (656 mg) e hidrocloruro de 6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridacin- 3(2H)-ona a una mezcla agitada de N-(terc-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (566 mg) y DIPEA (0,70 ml) en DCM (10 ml). La mezcla se agito durante 1 h a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3 x 5 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice en fase aminada, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H48N4O6 (620,78) encontrado: [MH+] = 621,0; [MH+ - Boc] = 521,2
B144. Trifluoroacetato de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(dimetilamino)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin- 1-il}-3-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,25 g; compuesto B145) y acido trifluoroacetico (10 ml) en DCM (10 ml) se agito durante 0,5 h a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo vado, el residuo resultante se trato con eter dietflico, se separo por filtracion y se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C26H39N5O4 (485,63) encontrado: [MH+] = 486,4
B145. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-
(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (4,96 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-1(2H)-ona (3,97 g; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-3-(dimetilamino)-D- alanina (2,26 g) y HATU (4,07 g) en DCM (45 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, se anadio DCM (150 ml) y la mezcla se extrajo secuencialmente con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (50 ml) y agua (50 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H47N5O6 (585,73) encontrado: [MH+] = 586,2 B146. N-(terc-butoxicarbonil)-3-(1H-pirazol-1-il)-L-alanina
Se anadieron dicarbonato de di-terc-butilo (2,98 g) y TEA (1,38 g) a una solucion de 3-(1H-pirazo-1-il)-L-alanina (1,77 g) en MeOH (40 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 d a TA. Todos los disolventes se retiraron bajo vado y el residuo resultante se trato con DCM y se lavo con solucion de acido dtrico. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x) y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico. Despues de la filtracion y la evaporacion del disolvente bajo vado, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C11H17N3O4 (255,27) encontrado: [MH+] = 255,9
B147. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-
3- (1H-pirazol-1-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (8,2 ml) a una suspension de hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-1(2H)-ona (4,80 g; compuesto B76), N-(terc-butoxicarbonil)-3-(1H-pirazol-1-il)-L- alanina (3,0 g, compuesto B146) y HBTU (4,9 g) en DCM (100 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 45 min. a TA. La mezcla se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (30 ml), las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico. El disolvente organico se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: EtOAc/MeOH 100/0 a 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C32H44N6O6 (608,74) encontrado: [MH+] = 609,2
B148. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1H-pirazol-1-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin- 1-il}-1-oxo-3-(1H-pirazol-1-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo (2,36 g; compuesto B147) y acido trifluoroacetico
(15 ml) en DCM (20 ml) se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo vado, el residuo resultante se trato con eter diefflico, se separo por filtracion y se seco bajo vado para dar el compuesto del ep^grafe como un solido.
MS: calc.: C27H36N6O4 (508,62) encontrado: [MH+] = 509,3
5 B149. Hidrocloruro de 2-[1-(aminoacetil)piperidin-4-il]-6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-
dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona
Se anadio una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (2M, 6,25 ml) a una solucion de (2-{4-[3-(7-metoxi-2,2- dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (434 mg; compuesto B150) en THF (3,9 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a 50°C y 10 subsiguientemente durante 12 h a TA. Todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C24H34N4O4 (442,55) encontrado: [MH+] = 443,3; [MNa+] = 465,3
B150. (2-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-
il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo
15 Se anadieron N-(terc-butoxicarbonil)glicina (178 mg), HBTU (423 mg) y DIPEA (0,69 ml) a una solucion de hidrocloruro de 6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridacin- 3(2H)-ona (391 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. 20 El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno/EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C29H42N4O6 (542,68) encontrado: [MH+] = 543,0; [MNa+] = 565,2; [MH+- Boc] = 443,3
B151. 2-{1-[(2R)-2-aminopropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona
Se disolvio [(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]-piperidin-1-il}-1-oxopropan- 25 2-il]carbamato de terc-butilo (1,24 g; compuesto B152) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (9
ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 1,5 h a TA. La mezcla se repartio entre una solucion acuosa de hidroxido sodico (6 M), una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y DCM. La fase organica se separo, se concentro hasta sequedad bajo vado. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a 30 EtOAc/MeOH/DCM, 65/20/15 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C22H32N4O4 (416,51) encontrado: [MH+] = 417,2
B152. [(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-
il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron COMU (2,01 g) y 6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidro-piridacin-3(2H)-ona (812 35 mg; compuesto B89) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-D-alanina (445 mg) y DIPEA (1,60 ml) en dCm (12 ml)
y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, se anadio solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (25 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente 40 de elucion: ciclohexano/EtOAc, 100/0 a 85/15 a 60/40 a 50/50 (v/v); segunda columna:
ciclohexano/EtOAc/DCM/MeOH, 100/0/0/0 a 90/0/10/0 a 60/30/10/0 a 40/50/10/0 (v/v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C27H40N4O6 (516,63) encontrado: [MH+] = 517,1
B153. 2-{1-[(2S)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-
45 ona
Se disolvio [(2S)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3- fenilpropan-2-il]carbamato de terc-butilo (940 mg; compuesto B154) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4- dioxano (5,95 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 1,5 h a TA. La mezcla se repartio entre una solucion acuosa de hidroxido sodico (6 M), una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y 50 DCM. La fase organica se separo, se concentro hasta sequedad bajo vado. El residuo resultante se purifico
mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc/MeOH/DCM, 65/20/15 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C28H36N4O4 (492,61) encontrado: [MH+] = 493,5
B154. [(2S)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-
5 fenilpropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron COMU (2,01 g) y 6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidro-piridacin-3(2H)-ona (812 mg; compuesto B89) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina (624 mg) y DIPEA (1,60 ml) en DCM (12 ml) y la mezcla se agito durante 45 min. a TA. Posteriormente, se anadio solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (25 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato 10 magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [primera columna: gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 100/0 a 85/15 a 60/40 a 50/50 (v/v); segunda columna: ciclohexano/EtOAc/DCM, 100/0/0 a 90/0/10 a 60/30/10 a 40/50/10 (v/v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C33H44N4O6 (592,72) encontrado: [MH+] = 593,1; [MNa+] = 616,3; [MH+- Boc] = 493,3
15 B155. (4R)-4-amino-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6, 7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-
il}-5-oxopentanoato de bencilo
Una solucion de (4R)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato de bencilo (1,9 g; compuesto B156) y acido trifluoroacetico (19 ml) en DCM (19 ml) se agito durante 2,5 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa 20 saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vacfo para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
[0624] MS: calc.: C33H42N4O6 (590,71) encontrado: [MH+] = 591,2
B156. (4R)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin- 25 2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato de bencilo
Se anadieron COMU (2,1 g) e hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,81 g; compuesto B76) a una mezcla de ester 5-bendlico de acido N-terc- butoxicarbonil-D-glutamico (1,5 g) y DIPEA (2,91 ml) en DCM (30 ml) y la mezcla se agito durante 1,5 h a TA. Posteriormente, se anadio solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. 30 Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: tolueno/EtOAc, 85/15 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C38H50N4O8 (690,82) encontrado: [MH+] = 691,1
B157. 2-{1-[(2S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridacin- 35 3(2H)-ona
Una solucion de [(2S)-3-ciclohexil-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-di-hidropiridacin-1(4H)-il]piperidin- 1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (651 mg; compuesto B158) y acido trifluoroacetico (6,5 ml) en DCM (6,5 ml) se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico hasta que la solucion se alcalinizo. La mezcla se extrajo con DCM, las capas organicas 40 combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. El residuo se seco bajo vacfo para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C28H42N4O4 (498,66) encontrado: [MH+] = 499,2
B158. [(2S)-3-ciclohexil-1-(4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
45 Se anadieron COMU (733 mg) y 6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (537
mg; compuesto B89) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-3-ciclohexil-L-alanina x H2O (450 mg) y DIPEA (1,02 ml) en dCm (15 ml) y la mezcla se agito durante 3 h a TA. Posteriormente, se anadio solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante 50 cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: eter de petroleo/EtOAc, 6/4 (v/v)] para dar el
compuesto del epfgrafe como un solido.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
MS: calc.: C34H51N3O6 (597,78) encontrado: [MH+] = 599,1; [MNa+] = 621,3; [MH+- Boc] = 499,2
B159. Trifluoroacetato de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(dimetilamino)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Una solucion de [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin- 1-il}-3-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (546 mg; compuesto B162) y acido trifluoroacetico (10 ml) en DCM (10 ml) se agito durante 0,5 h a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo vado, el residuo resultante se trato con eter dietflico, se separo por filtracion y se seco bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C26H39N5O4 (485,63) encontrado: [MH+] = 486. 3
B160. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-4-(metilsulfanil)butanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (2M, 0,85 ml) a una solucion de [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-4-(metilsulfanil)-1-oxobutan-2- il]carbamato de terc-butilo (205 mg; compuesto B161) en THF (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 h a 55-60°C. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida y el residuo se trato con DCM y se coevaporo para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C26H38N4O4S (502,68) encontrado: [MH+] = 503,2
B161. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-4-
(metilsulfanil)-1-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron HBTU (1,0 g) e hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-1(2H)-ona (979 mg; compuesto B76) a una mezcla de N-2-(terc-butoxicarbonil)-D-metioninamida (598 mg) y DIPEA (1,63 ml) en DCM (25 ml) y la mezcla se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (50 ml). Las fases se separaron usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a EtOAc/ MeOH, 93:7 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H46N4O6 (602,80) encontrado: [MH+] = 603,0; [MNa+] = 625,2; [MH+ - Boc] = 503,2
B162. [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-
(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron DIPCDI (0,43 ml), HOBt x H2O (426 mg) y N-metilmorfolina (348 mg) a 0°C a una solucion agitada de N-(terc-butoxicarbonil)-3-(dimetilamino)-L-alanina (0,4 g) en DCM (10 ml). Despues de agitar durante 5 min. a 0°C, se anadio hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-1(2H)-ona (718 mg; compuesto B76) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 d a TA. El disolvente se retiro bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: DCM/dioxano, 5/1+solucion de NH4OH al 1% (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
B163. [(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-5-(dimetilamino)- 1,5-dioxopentan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio hidrocloruro de 6-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridacin-3(2H)-ona (209 mg; sal de hidrocloruro del compuesto B89) a una suspension agitada de N-2-(terc-butoxicarbonil)-N,N-dimetil-D- glutamina (150 mg), DIPEA (0,38 ml) y HATU (249 mg) en DCM (10 ml) y la mezcla se agito durante 4 d a TA. Posteriormente, la mezcla se extrajo secuencialmente mediante una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno, agua y salmuera. La fase organica se separo usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H47N5O7 (601,75) encontrado: [MH+] = 602,1
B164. Hidrocloruro de (4R)-4-amino-5-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)- il]piperidin-1-il}-N,N-dimetil-5-oxopentanamida
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (3,0 ml, 4,0 M) a una solucion de [(2R)-1-{4-[3-(3,4- dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-5-(dimetilamino)-1,5-dioxopentan-2-
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il]carbamato de terc-butilo (285 mg; compuesto B163) en DCM (15 ml) y la mezcla de reaccion se agito 4 d a TA. El disolvente se retiro bajo vado y el residuo resultante se uso para la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional.
B165. N-2-(terc-butoxicarbonil)-N,N-dimetil-D-glutaminato de bencilo
Se anadieron acido (4R)-5-(benciloxi)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-oxopentanoico (0,5 g) y HATU (674 mg) a una solucion agitada de DIPEA (1,03 ml) en DCM (16 ml). Despues de 1 h, se anadio hidrocloruro de dimetilamina (242 mg) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 12 h. Posteriormente, la mezcla se extrajo secuencialmente mediante una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno, salmuera y agua. La fase organica se separo usando un separador de fases y la capa organica se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C19H28N2O5 (364,45) encontrado: [MH+] = 364,9 B166. N-2-(terc-butoxicarbonil)-N,N-dimetil-D-glutamina
Se anadio Pd/C (10%) (75 mg) a una solucion de N-2-(terc-butoxicarbonil)-N,N-dimetil-D-glutaminato de bencilo en MeOH (30 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 12 h bajo una atmosfera de hidrogeno. La suspension se separo por filtracion y el filtrado se evaporo hasta sequedad bajo vado para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C12H22N2O5 (274,32) encontrado: [MH+] = 274,9
B167. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-metil- 1-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo
Se anadio DIPEA (1,29 g) a una mezcla agitada de N-(terc-butoxicarbonil)-D-valina (543 mg), HBTU (1,04 g) e hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (1,02 g; compuesto B76) en DCM (20 ml) y la mezcla se agito durante 20 min. a TA. Posteriormente, se anadio solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (15 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C31H46N4O6 (570,73) encontrado: [MH+] = 571,1; [MNa+] = 593,2
B168. Trifluoroacetato de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-metilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se anadio acido trifluoroacetico (2,3 ml) a 0°C a una solucion de [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,2 g; compuesto B167) en DCM (7 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a 0°C y a continuacion durante 1,5 h a Ta. Todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida para dar el compuesto del epfgrafe como un solido que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MS: calc.: C26H38N4O4 (470,62) encontrado: [MH+] = 471,2
B169. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,6,7,8,8a-
hexahidroftalacin-1(2H)-ona
Se disolvio [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}- 3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo (330 mg; compuesto B170) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (5 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 h a TA. Posteriormente, todos los materiales volatiles se retiraron bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a DCM/MeOH, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C27H40N4O4 (484,64) encontrado: [MH+] = 485,2
B170. [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3,3-
dimetil-1-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo
Una solucion de N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-D-valina (301 mg), TOTU (427 mg) y HOAT (177 mg) en DMF (9 ml) se agito durante 30 min. a TA y a continuacion se anadieron hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2- (piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-1(2H)-ona (530 mg; compuesto B76) y DIPEA (0,45 ml). La mezcla de
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reaccion se agito durante 16 h a TA y a continuacion durante aproximadamente 2 ha 70°C. La mezcla se concentro bajo vado y el residuo resultante se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de s^lice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano/EtOAc, 100/0 a 70/30 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido ceroso.
MS: calc.: C32H48N4O6 (584,76) encontrado: [MH+] = 585,9; [MNa+] = 607,2; [MH+ - Boc] = 485,2
B171. (2-{4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)carbamato de terc- butilo
Se anadieron HBTU (0,92 g) e hidrocloruro de 9-(3,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-4-il)-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-6- ona (0,9 g; compuesto 177) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)glicina (386 mg) y DIPEA (1,44 g) en DCM (20 ml) y la mezcla se agito durante 2 h a TA. Posteriormente, se anadio solucion acuosa semisaturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con DCM. La fase organica se seco sobre sulfato magnesico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice, eluyente: eter de petroleo/EtOAc, 1/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C28H40N4O6 (528,64) encontrado: [MH+] = 529,1; [MNa+] = 551,2
B172. 7-[1-(aminoacetil)piperidin-4-il]-9-(3,4-dimetoxifenil)-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-6-ona
Se anadio acido trifluoroacetico (10 ml) a una solucion de (2-{4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec- 8-en-7-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (1,01 g; compuesto B171) en DCM (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA. La mezcla se vertio lentamente en una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Despues de la extraccion con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C23H32N4O4 (428,52) encontrado: [MH+] = 429,2
B173. 7-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-9-(3,4-dimetoxifenil)-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-6-ona
Se disolvio [(2R)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan- 2-il]carbamato de terc-butilo (1,72 g; compuesto B174) en una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (10,4 ml, 4,0 M) y la mezcla de reaccion se agito durante 45 min. a TA. Se anadio DCM (20 ml) y la mezcla se extrajo secuencialmente con una solucion acuosa de acido clortffdrico (2 M) y con hidroxido sodico (15 ml, 1 M). La fase organica se separo, se evaporo bajo vado y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: ciclohexano a EtOAc a EtOAc/MeOH 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un aceite.
MS: calc.: C30H38N4O4 (518,65) encontrado: [MH+] = 519,2
B174. [(2R)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2- il]carbamato de terc-butilo
Se anadieron HBTU (1,66 g) e hidrocloruro de 9-(3,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-4-il)-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-6- ona (1,43 g; compuesto B115) a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (1,02 g) y DlpEA (1,36 g) en DCM (15 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. La mezcla se extrajo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (3x5 ml) y la fase organica se separo, se seco sobre sulfato magnesico y se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de desarrollo rapido [gel de sflice en fase aminada, gradiente de elucion: EtOAc/n-hexano, 70/30 a 100/0 (v/v)] para dar el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C35H46N4O6 (618,76) encontrado: [MH+] = 619,0; [MNa+] = 641,2
B175. 7-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-9-(3,4-dimetoxifenil)-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-6- ona
Se anadio acido trifluoroacetico (11 ml) a una solucion de [(2S)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8- diazaespiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]carbamato de terc-butilo (1,13 g; compuesto B117) en DCM (11 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA. La mezcla se vertio lentamente en a solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Despues de la extraccion con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesico y todos los disolventes se retiraron bajo presion reducida. Despues de la liofilizacion en acetonitrilo / agua, se obtuvo el compuesto del epfgrafe como un solido.
MS: calc.: C29H37N5O4 (519,64) encontrado: [MH+] = 520,3
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Utilidad comercial
Usos medicos
Los compuestos de formula (1) y los estereoisomeros de los compuestos de formula (1) segun la invencion se denominan posteriormente en la presente memoria los compuestos de la invencion. En particular, los compuestos de la invencion son farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de la invencion tienen - como inhibidores PDE 4/5 de fosfodiesterasa de tipo4/tipo 5 selectivos dobles - propiedades farmaceuticas valiosas, que los hacen comercialmente utilizables.
Se cree que los inhibidores de PDE4 son utiles en el tratamiento o la profilaxis de una variedad de enfermedades y trastornos. Se cree que son adecuados, por una parte, como agentes terapeuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vfas respiratorias debido a sus efectos para reprimir la inflamacion pulmonar, la remodelacion fibrotica pulmonar, la destruccion parenquimal pulmonar, la disfuncion mucociliar, el estres oxidativo, la remodelacion vascular pulmonar), pero, por otra parte, especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de naturaleza inflamatoria, p. ej. de las vfas respiratorias, de la piel, del intestino, de los ojos, del SNC y de las articulaciones, que son mediados por mediadores tales como histamina, PAF (factor activador de plaquetas, por sus siglas en ingles), derivados de acido araquidonico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quimocinas, interferon a, U y y, factor de necrosis tumoral a (TNFa) o radicales libres oxigenados y proteasas.
En particular, se cree que los inhibidores de PDE4 son utiles en el tratamiento o la profilaxis de una variedad de enfermedades y trastornos, tales como, por ejemplo:
enfermedades agudas y cronicas de las vfas respiratorias, tales como, pero no limitadas a, bronquitis cronica, bronquitis alergica, asma bronquial, enfisema, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva cronica, por sus siglas en ingles), bronquiolitis obliterativa (BOS) y una enfermedad pulmonar intersticial tal como fibrosis pulmonar;
hipertension pulmonar;
enfermedades que se basan en falsas reacciones inmunologicas alergicas y/o cronicas en la region de las vfas respiratorias superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, pero no limitadas a, rinitis/sinusitis alergica, rinitis/sinusitis cronica, conjuntivitis alergica y tambien polipos nasales; enfermedades inflamatorias oculares tales como, pero no limitadas a, uveitis, escleritis, queratitis, vasculitis retinal, degeneracion macular asociada a la edad, nefropatfa diabetica y conjuntivitis cronica y alergica; enfermedades dermatologicas, especialmente de tipo proliferativo, inflamatorio y alergico, tales como, pero no limitadas a, psoriasis (vulgar), eccema por contacto toxico y alergico, dermatitis atopica (eccema), eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en la zona anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertroficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y extendidas, acne endogeno y exogeno, rosacea y otros trastornos cutaneos proliferativos, inflamatorios y alergicos;
enfermedades a las que puede contribuir una liberacion excesiva de TNFa y leucotrienos, tales como, por ejemplo, enfermedades de tipo artntico como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras afecciones artnticas;
enfermedades fibroticas, tales como, pero no limitadas a, fibrosis qrnstica, fibrosis pulmonar, fibrosis hepatica, fibrosis renal, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis endomiocardica, fibrosis mediastinal, fibrosis sistemica nefrogenica, cicatrices hipertroficas o dano hepatico toxico;
hepatitis aguda y fulminante viral, alcoholica o inducida por farmacos, esteatosis hepatica (esteatohepatitis alcoholica y no alcoholica);
enfermedades del sistema inmunitario, tales como, pero no limitadas a, sida, esclerosis multiple, reaccion del injerto contra el anfitrion, rechazo de aloinjertos agudo, pero tambien enfermedad del injerto contra el anfitrion cronica (CGVHD, por sus siglas en ingles) despues del trasplante de celulas madre hematopoyeticas alogenicas (HSCT, por sus siglas en ingles);
caquexia, caquexia por cancer, caquexia por sida;
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tipos de choque, tales como, pero no limitados a, choque septico, choque endotoxico, septicemia gramnegativa, smdrome de choque toxico y ARDS (smdrome de dificultad respiratoria del adulto, por sus siglas en ingles);
enfermedades en la region gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa;
enfermedades del corazon que se pueden tratar mediante inhibidores de PDE, tales como insuficiencia cardfaca;
enfermedades que se pueden tratar debido a la accion relajante de tejidos de los inhibidores de PDE4, tales como, por ejemplo, accion oncolttica (para tratar el parto prematuro);
enfermedades renales tales como nefritis, tal como glomerulonefritis, nefropatia diabetica e infecciones del tracto urinario;
diabetes insfpida, diabetes mellitus (tipo I y en particular tipo II); cancer (en particular leucemia linfoide y mieloide); osteoporosis;
afecciones asociadas con la inhibicion metabolica cerebral, tales como, pero no limitadas a, senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), deterioro de la memoria asociado con enfermedad de Parkinson o demencia por infartos multiples;
y tambien enfermedades del sistema nervioso central, tales como, pero no limitadas a, depresiones, estados de ansiedad, lesion en la medula espinal, esquizofrenia o demencia arteriosclerotica.
Se cree que los inhibidores de PDE5 son capaces de influir en la funcion fisiologica y patofisiologica de diversas celulas, p. ej., pero no limitadas a, celulas del musculo liso, fibroblastos, miofibroblastos y plaquetas, que estan implicadas en una gran variedad de mecanismos fisiologicos y patofisiologicos. En particular, se cree que los inhibidores de PDE5 son capaces de afectar a la relajacion de la vasculatura, incrementando asf el flujo sangumeo, inducir la neurogenesis, inhibir la funcion plaquetaria, tal como agregacion, adhesion y liberacion de mediadores y, asf, tienen un efecto antiinflamatorio.
En particular, se cree que los inhibidores de PDE5 son utiles en el tratamiento o la profilaxis de una variedad de enfermedades y trastornos, tales como, por ejemplo:
disfuncion sexual masculina y femenina, tal como, pero no limitada a, disfuncion erectil masculina, eyaculacion precoz, enfermedad de Peyronie;
enfermedades agudas y cronicas de las vfas respiratorias, tales como, pero no limitadas a, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), bronquitis, enfisema, remodelacion vascular pulmonar, una enfermedad pulmonar intersticial tal como fibrosis pulmonar idiopatica (IPF, por sus siglas en ingles), asma, fibrosis qrnstica, bronquiectasia, bronquiolitis obliterativa,
enfermedades del tejido conectivo, sarcoidosis, cifoescoliosis, neumoconiosis, esclerosis lateral amiotrofica, toracoplastia, alveolitis alergica extrmseca;
hipertension pulmonar;
enfermedades inflamatorias, tales como, pero no limitadas a, inflamacion vascular, smdrome de dificultad respiratoria aguda, nefritis, glomerulonefritis mesangial, enteropatfa inflamatoria cronica, inflamacion intravascular diseminada, vasculitis alergica, dermatosis (p. ej., pero no limitadas a, psoriasis, eccema por contacto toxico y alergico, eccema atopico, eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en la zona anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertroficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y extendidas, acne endogeno y exogeno, rosacea), trastornos de tipo artntico (p. ej., pero no limitados a, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis), trastornos del sistema inmunitario [p. ej., pero no limitados a, sida (smdrome de inmunodeficiencia adquirida), esclerosis multiple], reaccion del injerto contra el anfitrion, rechazos de aloinjertos, choque [p. ej., pero no limitado a, choque septico, choque endotoxico, choque septico gramnegativo, smdrome del choque toxico y ARDS (smdrome de dificultad respiratoria del adulto)], inflamaciones gastrointestinales (p. ej., pero no limitadas a, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan en falsas reacciones inmunologicas alergicas y/o cronicas (p. ej., pero no limitadas a, rinitis alergica, sinusitis alergica, rinitis cronica, sinusitis cronica, conjuntivitis alergica, polipos nasales);
dolor, tal como, pero no limitado a, dolor inflamatorio;
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insuficiencia cardfaca derecha, hipertrofia ca^aca derecha (cardiopatfa pulmonar), hipertension, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia; diabetes mellitus (tipo I y tipo II);
enfermedades isquemicas, tales como, pero no limitadas a, apoplejfa, arteriopatfa coronaria, angina (incluyendo, pero no limitada a, angina vasoespastica), infarto de miocardio, arteriopatia periferica, obstruccion cerebrovascular, apnea del sueno, isquemia macular, oclusion arterial y venosa, insuficiencia cardfaca congestiva; enfermedades inflamatorias oculares tales como, pero no limitadas a, uveitis, escleritis, queratitis, vasculitis retinal, degeneracion macular asociada a la edad, nefropatfa diabetica y conjuntivitis cronica y alergica; gastroparesis diabetica y enfermedades con smtomas de gastroparesis;
enfermedades o afecciones en las que es deseable suprimir la funcion plaquetaria, por ejemplo, pero no limitada a, despues de implantes de protesis endovasculares (p. ej., pero no limitadas a, colocacion de endoprotesis coronarias), despues de operaciones de derivacion, en la hipertension pulmonar, enfermedades tromboticas, estenosis posangioplastica, arteriopatfa coronaria, infarto (p. ej., pero no limitado a, infarto de miocardio), angina de pecho inestable, apoplejfa y enfermedades oclusivas arteriales y venosas (p. ej., pero no limitadas a, claudicacion intermitente);
enfermedades o afecciones con un deterioro o disfuncion de la reactividad vascular cerebral y/o acoplamiento neurovascular, tales como, pero no limitadas a, demencia arteriosclerotica, demencia por multiples infartos, senilidad cerebral;
enfermedades que se basan en el dano o la degradacion neuronal, tales como, pero no limitadas a, apoplejfa, lesion en la medula espinal, lesion cerebral, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, enfermedades provocadas por priones y neuropatfa;
arteriopatias perifericas, insuficiencia renal cronica, insuficiencia cardfaca cronica, septicemia, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), enfermedad de Creutzfeld-Jacob, encefalopatfa septica, encefalopatfa arteriosclerotica, encefalopatfa asociada a diabetes, encefalopatfa toxica, demencia vascular y neuronal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple y preeclampsia;
hipertension portal, cirrosis hepatica, dano hepatico toxico (p. ej., pero no limitado a, dano hepatico inducido por alcohol), hepatitis, trombosis de la vena portal, smdrome de Budd-Chiari, malformacion de las venas hepaticas, compresion de las venas hepaticas (p. ej., pero sin limitacion, debido a tumores), fistula arteriovenosa, enfermedades asociadas con un bazo dilatado, esquistosomiasis (bilharziosis), sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas, cirrosis biliar primaria, enfermedades mieloproliferativas (p. ej., pero no limitadas a, leucemia mieloide cronica, osteomielofibrosis), enfermedades sistemicas linfaticas, colagenosis (p. ej., pero no limitadas a, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia), enfermedad de Osler (malformaciones arteriovenosas congenitas, entre otros en el tngado), hiperplasia regenerativa nodular, insuficiencia tricuspfdea, pericarditis constrictiva, enfermedad venooclusiva (VOD, por sus siglas en ingles), esteatohepatitis no alcoholica (NASH, por sus siglas en ingles);
enfermedades fibroticas, tales como, pero no limitadas a, fibrosis qrnstica, fibrosis pulmonar, fibrosis hepatica, fibrosis renal, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis endomiocardica, fibrosis mediastinal, fibrosis sistemica nefrogenica, cicatrices hipertroficas o dano hepatico toxico;
hiperplasia prostatica benigna;
flujo sangumeo uteroplacental insuficiente en embarazos con restriccion del crecimiento fetal;
capacidades cerebrales insuficientes, tales como pero no limitadas a, competencia verbal, atencion, concentracion, pensamiento deductivo, procesamiento auditivo central, conocimiento, aprendizaje, vigilancia, comprension y capacidad de lectura; vejiga hiperactiva; LUTS = smtomas del tracto urinario inferior (por sus siglas en ingles); smdrome/fenomeno de Raynauds.
A este respecto, el termino "hipertension pulmonar" abarca en particular
- hipertension arterial pulmonar incluyendo hipertension pulmonar primaria (p. ej. esporadica o familiar) e hipertension arterial pulmonar relacionada, por ejemplo, pero sin limitacion, con conjuntivopatfa vascular, anastomosis sistemicopulmonares congenitas, hipertension portal, infeccion por virus de inmunodeficiencia
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humana, farmacos o toxinas (p. ej., pero no limitadas a, anorexfgenos), hipertension pulmonar persistente del reden nacido;
- hipertension venosa pulmonar debida a, por ejemplo, pero sin limitacion, cardiopatfa auricular o ventricular izquierda, cardiopatia valvular izquierda, compresion extrrnseca de venas pulmonares centrales (p. ej. mediastinitis fibrosante, adenopatia en relacion con tumores), enfermedad venooclusiva pulmonar;
- hipertension pulmonar asociada con trastornos del sistema respiratorio o hipoxemia incluyendo, por ejemplo, pero sin limitacion, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), enfermedad pulmonar intersticial, trastornos respiratorios del sueno, trastornos de hipoventilacion alveolar, exposicion cronica a altas latitudes, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar;
- hipertension pulmonar provocada por enfermedades tromboticas o embolicas cronicas incluyendo obstruccion tromboembolica de arterias pulmonares proximales y obstruccion de arterias pulmonares distales, tales como embolia (debida a trombo, tumor, huevos, parasitos o material extrano), trombosis in situ y drepanocitemia, en particular hipertension pulmonar tromboembolica cronica (CTEPH, por sus siglas en ingles);
- hipertension pulmonar provocada por trastornos que afectan directamente a la vasculatura pulmonar incluyendo trastornos inflamatorios (p. ej., pero no limitados a, esquistosomiasis, sarcoidosis) y hemangiomatosis capilar pulmonar.
Es de destacar que los compuestos de la invencion, que son inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4) y de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), tienen el potencial de ser mas eficaces en el tratamiento de distintas identidades patologicas que los compuestos que inhiben solo una de esas dos enzimas, puesto que la inhibicion de PDE4 y PDE5 se podna dirigir a patofisiologfas diversas y diferentes que se producen dentro de un estado patologico como, p. ej., fibrosis pulmonar.
Con respecto a la fibrosis pulmonar, se ha descrito que los inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4 inhiben la transicion inducida por THF-p de fibroblastos pulmonares en miofibroblastos (Dunkern y cols., Eur. J. Pharmacol., 572(1): 1222, 2007; Sabatini y cols., Pulm Pharmacol Ther 23: 283-91, 2010), que es un rasgo distintivo de la progresion de la fibrosis. Ademas, se ha descrito que inhiben la produccion de metaloproteinasas de matriz a partir de fibroblastos pulmonares (Martin-Chouly CA y cols., Life Sci. 75(7): 823-40, 2004) y evitan la quimotaxis asf como la contraccion de gel de colageno por estas celulas (Kohyama T y cols., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26(6): 694-701,2002; Togo y cols., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 296: L959-69, 2009), que son importantes aspectos patofisiologicos de la fibrosis pulmonar. Ademas, se mostro que el inhibidor selectivo de fosfodiesterasa tipo 4 roflumilast alivia la remodelacion fibrotica inducida por bleomicina en ratones y ratas en protocolos preventivos y terapeuticos que superan a los glucocorticoides en los ultimos para inhibir el desarrollo de la fibrosis (Cortijo J y cols., Br. J. Pharmacol., 156(3): 534-44, 2009).
Por otra parte, se ha mostrado con respecto a la fibrosis pulmonar que la inhibicion de PDE5 por medio del inhibidor selectivo de PDE5 sildenafilo atenua la fibrosis pulmonar y la hipertension pulmonar inducidas por bleomicina a traves de la inhibicion de la generacion de ROS y la activacion de RhoA/Rho cinasa (Hemnes AR, Zaiman A, Champion HC, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. enero 2008; 294(1):L24-33. Epub 2007 Oct 26) y se ha mostrado en pruebas clmicas abiertas en seres humanos que el sildenafilo mejora los parametros hemodinamicos pulmonares (resistencia vascular y ajuste ventilacion/perfusion) e incrementa la tolerancia al ejercicio en pacientes con fibrosis pulmonar (Ghofrani y cols., Lancet 360, 895-900, 2002; Collard y cols., Chest 131, 897-899, 2007).
Segun esto, la invencion se refiere ademas a los compuestos de la invencion para el uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, especialmente enfermedades aliviadas por la inhibicion de fosfodiesterasa tipo 4 y tipo 5, en particular las enfermedades ejemplificadas anteriormente.
Preferiblemente, la invencion se refiere a los compuestos de la invencion para el uso en el tratamiento o la profilaxis de las siguientes enfermedades:
enfermedades agudas y cronicas de las vfas respiratorias, tales como una enfermedad pulmonar intersticial tal como fibrosis pulmonar, fibrosis qrnstica, asma bronquial, bronquitis cronica, bronquitis alergica, rinitis alergica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) y COPD asociada con hipertension pulmonar;
hipertension pulmonar, en particular hipertension pulmonar tromboembolica; enfermedades dermatologicas, tales como psoriasis y dermatitis atopica (eccema);
enfermedades oculares, tales como uveitis, escleritis, queratitis, vasculitis retinal, degeneracion macular asociada a la edad, nefropatfa diabetica y conjuntivitis cronica y alergica;
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artritis reumatoide; e
inflamaciones en la region gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de la invencion en la fabricacion de una composicion farmaceutica que inhibe la fosfodiesterasa tipo 4 y tipo 5, en particular una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades aliviadas por la inhibicion de fosfodiesterasa tipo 4 y tipo 5, preferiblemente, una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades ejemplificadas anteriormente.
En particular, la invencion se refiere al uso de un compuesto de la invencion en la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad aguda o cronica de las vfas respiratorias, tal como, pero no limitada a, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, fibrosis qrnstica, asma bronquial, bronquitis cronica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) o COPD asociada con hipertension pulmonar.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de la invencion en la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis of hipertension pulmonar o hipertension pulmonar tromboembolica.
La invencion se refiere ademas al uso de un compuesto de la invencion en la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de rinitis alergica o asma alergica.
Por otra parte, la invencion se refiere al uso de un compuesto de la invencion en la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades dermatologicas, tales como, pero no limitadas a, psoriasis o dermatitis atopica (eccema).
Ademas, la invencion se refiere al uso de un compuesto de la invencion en la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades oculares, tales como, pero no limitadas a, uveitis, escleritis, queratitis, vasculitis retinal, degeneracion macular asociada a la edad, nefropatfa diabetica o conjuntivitis cronica o alergica.
La invencion se refiere asimismo al uso de un compuesto de la invencion en la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de artritis reumatoide.
Adicionalmente, la invencion se refiere al uso de un compuesto de la invencion en la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de inflamaciones en la region gastrointestinal, tales como, pero no limitadas a, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
En una realizacion particularmente preferida de la invencion, en los susodichos usos el compuesto de la invencion es un compuesto de los ejemplos segun la invencion.
Composiciones farmaceuticas
Por otra parte, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende al menos uno de los compuestos de la invencion junto con al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende uno o dos de los compuestos de la invencion. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende uno de los compuestos de la invencion.
En una realizacion particularmente preferida de la invencion, la composicion farmaceutica comprende un compuesto de los ejemplos segun la presente invencion junto con al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
Por otra parte, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica segun la invencion que inhibe la fosfodiesterasa tipo 4 y tipo 5, especialmente para (el uso en) el tratamiento o la profilaxis de enfermedades aliviadas por la inhibicion de fosfodiesterasa tipo 4 y tipo 5, en particular para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades ejemplificadas anteriormente.
La invencion abarca composiciones farmaceuticas segun la invencion, como se define anteriormente, en particular para (el uso en) el tratamiento o la profilaxis de una o mas de las siguientes enfermedades:
enfermedad pulmonar intersticial tal como fibrosis pulmonar, fibrosis qrnstica, asma bronquial, bronquitis cronica, bronquitis alergica, rinitis alergica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) y COPD asociada con hipertension pulmonar;
hipertension pulmonar, en particular hipertension pulmonar tromboembolica; enfermedades dermatologicas, tales como psoriasis y dermatitis atopica (eccema);
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enfermedades oculares, tales como uveitis, escleritis, queratitis, vasculitis retinal, degeneracion macular asociada a la edad, nefropatia diabetica y conjuntivitis cronica y alergica
artritis reumatoide; e
inflamaciones en la region gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
Aunque los compuestos de la invencion se pueden administrar oralmente, actualmente no se piensa que la administracion oral sea una via de administracion preferida. Esto es debido a que, sin pretender limitarse por estos datos, las pruebas preliminares parecen indicar una baja exposicion sistemica despues de la administracion oral de los compuestos de la invencion en ratas a un nivel de dosis de aproximadamente 10 pmol/kg del compuesto de la invencion por kg de peso corporal cuando se formula en suspension acuosa con polietilenglicol 400 (1,3%) e hipromelosa (4%).
Por lo tanto, los compuestos de la invencion, respectivamente las composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion, se pueden administrar preferiblemente, por ejemplo, mediante administracion topica externa (es decir a traves de la piel/transdermica o por via ocular), parenteral (p. ej. intravenosa, subcutanea, intraarterial, intraperitoneal, intraarticular o intramuscular), inhalada o nasal. Los compuestos tambien se pueden administrar a traves de la via rectal, por ejemplo en forma de un supositorio o una espuma.
Segun esto, la composicion farmaceutica puede ser adecuada para (p. ej. adaptada para) la administracion topica externa (es decir a traves de la piel / transdermica o por via ocular), parenteral (p. ej. intravenosa, subcutanea, intraarterial, intraperitoneal, intraarticular o intramuscular), inhalada o nasal. La composicion farmaceutica es adecuada preferiblemente para la administracion inhalada. La administracion inhalada implica la administracion topica al pulmon, p. ej., mediante una composicion en aerosol o en polvo seco.
Composiciones farmaceuticas inhalables e intranasales
Las formulaciones para inhalacion incluyen composiciones en polvo, que preferiblemente contendran lactosa, y composiciones para pulverizacion que se pueden formular, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles aportados desde envases presurizados, con el uso de un propelente adecuado, p. ej. 1,1,1,2- tetrafluoretano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, dioxido de carbono u otro gas adecuado.
Una clase de propelentes, que se cree que tienen efectos de agotamiento de ozono mmimos en comparacion con los clorofluorocarbonos convencionales, comprenden hidrofluorocarbonos y un numero de formulaciones medicinales en forma de aerosol que usan tales sistemas propelentes se divulgan, por ejemplo, en los documentos EP 0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495, WO91/14422, WO93/11743 y EP-0553298. Estas solicitudes tratan todas de la preparacion de aerosoles presurizados para la administracion de medicamentos y buscan vencer problemas asociados con el uso de esta nueva clase de propelentes, en particular los problemas de estabilidad asociados con las formulaciones farmaceuticas preparadas. Las solicitudes proponen, por ejemplo, la adicion de uno o mas de excipientes tales como codisolventes o agentes humectantes polares (p. ej. alcoholes tales como etanol), alcanos, eter dimetflico, tensioactivos (incluyendo tensioactivos fluorados y no fluorados, acidos carboxflicos tales como acido oleico, polietoxilatos, etc.) o agentes de aumento de volumen tales como un azucar (vease, por ejemplo, el documento WO02/30394) y portadores tales como acido cromoglfcico y/o nedocromilo que estan contenidos en concentraciones que no son terapeuticamente ni profilacticamente activas (vease el documento WO00/07567). La forma de dosificacion en aerosol tambien puede tomar la forma de un atomizador de bomba.
Para aerosoles en suspension, el compuesto de la invencion debe estar micronizado a fin de permitir la inhalacion de sustancialmente todo el compuesto de la invencion en los pulmones al administrar la formulacion en aerosol, asf el compuesto de la invencion tendra un tamano de partfcula medio de menos de 100 pm, deseablemente menos de 20 pm, y preferiblemente en el intervalo de 1 a 10 pm (valor de D50, p. ej. medido usando difraccion laser).
Composiciones inhalables en polvo seco: para composiciones farmaceuticas adecuadas (p. ej. adaptadas para) la administracion inhalada, la composicion farmaceutica puede ser, por ejemplo, una composicion inhalable en polvo seco. El polvo seco comprende compuesto de la invencion finamente dividido opcionalmente junto con un portador farmaceuticamente aceptable finamente dividido, que preferiblemente esta presente y puede ser uno o mas materiales conocidos como portadores en composiciones de inhalacion en polvo seco, por ejemplo sacaridos, incluyendo monosacaridos, disacaridos, polisacaridos y alcoholes sacaricos tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, manosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano o manitol. Un portador especialmente preferido es la lactosa, particularmente en la forma del monohidrato.
El polvo seco puede estar en capsulas de gelatina o plastico, o en blfsteres, para el uso en un dispositivo de inhalacion de polvo seco, preferiblemente en unidades de dosificacion del compuesto de la invencion junto con el portador en cantidades para llevar el peso total de polvo en cada capsula hasta de 5 mg a 50 mg. Alternativamente, el polvo seco puede estar contenido en un deposito de un dispositivo de inhalacion de polvo seco de multiples dosis. Se pueden formular capsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blfsteres de, por ejemplo, papel de aluminio
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estratificado, para el uso en un inhalador o insuflador que contiene una mezcla en polvo de los compuestos de la invencion y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidon, preferiblemente lactosa. En este aspecto, el compuesto de la invencion adecuadamente esta micronizado a fin de permitir la inhalacion de sustancialmente todo el compuesto de la invencion en los pulmones al administrar la formulacion en polvo seco, as^ el compuesto de la invencion tendra un tamano de partfcula de menos de 100 pm, deseablemente menos de 20 pm, y preferiblemente en el intervalo de 1 a 10 pm (valor de D50, p. ej., medido usando difraccion laser). El portador solido, cuando esta presente, tiene generalmente un diametro de partfcula maximo de 300 pm, preferiblemente 200 pm, y convenientemente tiene un diametro de partfcula medio de 40 a 100 pm, preferiblemente de 50 a 75 pm. El tamano de partfcula del compuesto de la invencion y el de un portador solido cuando esta presente en composiciones en polvo seco se pueden reducir hasta el nivel deseado mediante metodos convencionales, por ejemplo al triturar en un molino de chorro de aire, un molino de bolas o un molino vibrador, microprecipitacion, secado por pulverizacion, liofilizacion o recristalizacion en medios supercnticos.
Cuando la forma inhalable de la composicion de la invencion es la forma en partfculas finamente dividida, el dispositivo de inhalacion puede ser, por ejemplo, un dispositivo de inhalacion de polvo seco adaptado para aportar polvo seco desde una capsula o blister que contiene una unidad de dosificacion del polvo seco o un dispositivo de inhalacion de polvo seco de multiples dosis. Tales dispositivos de inhalacion de polvo seco se conocen en la tecnica. Ejemplos que se pueden mencionar son Ciclohaler®, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, Novolizer®, Easyhaler®, Jethaler®, Clickhaler® o los dispositivos de inhalacion de polvo seco divulgados en los documentos EP 0 505 321, EP 407028, EP 650410, EP 691865 o EP 725725 (Ultrahaler®).
Las formulaciones para inhalacion mediante nebulizacion se pueden formular con un vehfculo acuoso con la adicion de agentes tales como un acido o un alcali, sales tamponadoras, agentes de ajuste de la isotonicidad o antimicrobianos. Se pueden esterilizar mediante filtracion o calentamiento en un autoclave. Tecnologfas adecuadas para este tipo de administracion se conocen en la tecnica. Como un ejemplo, se ha de mencionar la tecnologfa Mystic® (veanse, por ejemplo, los documentos US6397838, US6454193 y US6302331).
Formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son las que contienen una dosis farmaceuticamente eficaz, segun se cita posteriormente en la presente memoria, o una fraccion apropiada de la misma, del ingrediente activo. Asf, en el caso de formulaciones disenadas para el aporte mediante aerosoles presurizados de dosis medida, un accionamiento del aerosol puede aportar la mitad de la cantidad terapeuticamente eficaz de modo que sean necesarios dos accionamientos para aportar la dosis terapeuticamente eficaz.
En la composicion inhalable en polvo seco, el compuesto de la invencion puede estar presente, por ejemplo, en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 70% (p. ej. de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, p. ej. de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, p. ej. de aproximadamente 20 a aproximadamente 30%) en peso de la composicion.
En el caso de la administracion intranasal, por ejemplo, las pulverizaciones y soluciones para aplicar en forma de gotas son formulaciones preferidas. Las pulverizaciones intranasales o las gotas nasales se pueden formular con vehfculos acuosos o no acuosos con o sin la adicion de agentes tales como agentes espesantes, sales tamponadoras o un acido o un alcali para ajustar el pH, agentes de ajuste de la isotonicidad, conservantes o antioxidantes.
Composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion topica externa
Administracion "topica externa" significa la administracion topica a una parte externa del cuerpo (es decir excluyendo, por ejemplo, el pulmon o la boca, pero incluyendo los labios o el ojo). La administracion topica externa (p. ej. a traves de la piel / transdermica) puede ser, por ejemplo, a las partes de la piel afectadas por o sensibles a una enfermedad dermatologica, tal como, por ejemplo, dermatitis atopica o psoriasis.
En el caso de la administracion topica externa (es decir a traves de la piel / transdermica), formulaciones farmaceuticas adecuadas son, por ejemplo, pomadas, cremas (habitualmente una composicion farmaceutica de aceite en agua o agua en aceite, habitualmente una emulsion), lociones, pastas, geles, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, aceites, pulverizaciones y parches (p. ej., pero no limitados a, sistemas terapeuticos transdermicos).
En una composicion farmaceutica topica externa, p. ej. una pomada o una composicion de aceite en agua o agua en aceite, el compuesto de la invencion esta presente adecuadamente en de 0,05 a 10%, preferiblemente de 0,1 a 5%, mas preferiblemente de 0,1 a 3%, aun mas preferiblemente de 0,5 a aproximadamente 2,5%, en peso de la composicion (p/p).
La administracion topica externa (p. ej. por via ocular) puede ser, por ejemplo, al ojo afectado por o sensible a una enfermedad ocular, tal como, por ejemplo, uveitis, escleritis, queratitis, vasculitis retinal, degeneracion macular asociada a la edad, nefropatfa diabetica y conjuntivitis cronica y alergica.
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Ejemplos, que se pueden mencionar en relacion con formulaciones farmaceuticas para el ojo son banos oculares y lociones oculares, insertos oculares, pomadas oculares, pulverizaciones oculares, gotas oculares, preparaciones para aplicacion intraocular [p. ej. aplicacion intravftrea, inyeccion intraocular] y pomadas para los parpados.
Composiciones farmaceuticas para administracion oral o parenteral
Para modos parenterales de administracion tales como, por ejemplo, administracion intravenosa, subcutanea o intramuscular, preferiblemente se usan soluciones (p. ej., pero no limitadas a, soluciones esteriles, soluciones isotonicas). Preferiblemente, se administran mediante tecnicas de inyeccion o infusion.
Una composicion farmaceutica adecuada para la administracion parenteral (p. ej. intravenosa, subcutanea o intramuscular) puede comprender una solucion o suspension del compuesto de la invencion en un portador parenteralmente aceptable esteril (p. ej. agua esteril) o un aceite parenteralmente aceptable. Alternativamente, la solucion se puede liofilizar. Una composicion farmaceutica liofilizada adecuada para la administracion parenteral, al usarla, opcionalmente se puede reconstituir con un disolvente adecuado, p. ej. agua esteril o una solucion acuosa parenteralmente aceptable, justo antes de la administracion.
La administracion oral no se prefiere, segun se describe anteriormente. Sin embargo, una composicion farmaceutica para administracion oral puede ser lfquida o solida; por ejemplo, puede ser un jarabe, una suspension o emulsion; asimismo, puede ser, por ejemplo, un comprimido, un comprimido revestido (gragea), una pfldora, un sello, una capsula (comprimido oblongo) o en forma de granulos.
Una formulacion lfquida puede consistir opcionalmente en una suspension o solucion del compuesto de la invencion en un portador lfquido farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulacion puede contener, ademas, un agente de suspension, un conservante, un saborizante y/o un agente colorante.
Una composicion farmaceutica para administracion oral que es un comprimido, aunque no se prefiera, puede comprender uno o mas adyuvantes (por ejemplo, portadores y/o excipientes) farmaceuticamente aceptables adecuados para preparar formulaciones en forma de comprimidos. El portador, por ejemplo, puede ser o incluir lactosa, celulosa o manitol. El comprimido puede contener ademas o en cambio uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, un agente aglutinante, un lubricante y/o un desintegrante de comprimidos.
Las composiciones farmaceuticas segun la invencion para administracion oral o parenteral contienen preferiblemente el compuesto o los compuestos de la invencion en una cantidad total de 0,1 a 99,9%, mas preferiblemente de 5 a 95%, en particular de 20 a 80% en peso de la composicion (p/p).
En general, como adyuvantes farmaceuticamente aceptables, se pueden usar cualesquiera adyuvantes conocidos por ser adecuados para preparar una composicion farmaceutica particular. Ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, disolventes, excipientes, dispersantes, emulsionantes, solubilizantes, formadores de gel, bases para pomadas, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, portadores, cargas, aglutinantes, espesantes, agentes complejantes, agentes desintegrantes, tampones, promotores de la penetracion, polfmeros, lubricantes, agentes de revestimiento, propelentes, agentes de ajuste de la tonicidad, tensioactivos, colorantes, saborizantes, edulcorantes y colorantes. En particular, se usan adyuvantes de un tipo apropiado para la formulacion deseada y el modo de administracion deseado.
Las composiciones/formulaciones farmaceuticas se pueden fabricar de un modo conocido por un experto en la tecnica, p. ej. mediante procedimientos de disolucion, mezcladura, granulacion, elaboracion de grageas, levigacion, emulsionamiento, encapsulacion, atrapamiento o liofilizacion.
Dosificaciones
Generalmente, las composiciones farmaceuticas segun la invencion se pueden administrar de modo que la dosis del compuesto de la invencion este en el intervalo habitual para los inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4.
Los compuestos de la invencion farmaceuticamente aceptables se administran preferiblemente en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0,01 mg a 250 mg al dfa, preferiblemente de 0,05 mg a 100 mg al dfa, mas preferiblemente de 0,05 mg a 10 mg al dfa, o una dosis nasal o inhalada de 0,001 mg a 30 mg al dfa, preferiblemente de 0,01 mg a 10 mg al dfa, mas preferiblemente de 0,1 mg a 4 mg al dfa, del compuesto de la invencion, calculada como el compuesto libre (= la forma no solvatada, no hidratada, no salina del compuesto).
A este respecto, se ha de apuntar que la dosis depende, por ejemplo, del compuesto espedfico usado, la especie tratada, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto tratado, el modo y el tiempo de administracion, la velocidad de excrecion, la gravedad de la enfermedad que se va a tratar y la combinacion de farmacos.
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Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden administrar en una sola dosis al d^a o en multiples subdosis, por ejemplo, de 2 a 4 dosis al dfa. Una sola unidad de dosificacion de la composicion farmaceutica puede contener, en caso de administracion por inhalacion, p. ej., de 0,001 mg a 10 mg, preferiblemente de 0,01 mg a 7,5 mg, mas preferiblemente de 0,1 mg a 4 mg del compuesto de la invencion. Se prefiere la administracion de la composicion farmaceutica en una sola dosis al dfa.
Combinaciones
Dependiendo de la enfermedad particular que se va a tratar o prevenir, agentes terapeuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa enfermedad, se pueden coadministrar opcionalmente con los compuestos de la invencion.
En una realizacion preferida, al menos uno de los compuestos de la invencion se coadministra con al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinergicos, agonistas de adrenorreceptores p2, antagonistas de receptores H1, antagonistas de receptores de leucotrieno, inhibidores de 5- lipoxigenasa, antagonistas de receptores de endotelina, prostaciclinas, bloqueantes de canales del calcio, bloqueantes U, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, inmunosupresores, analogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa, agonistas de PPARy, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina II, tensioactivos pulmonares, antibioticos, activadores/estimulantes de guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diureticos, pirfenidona y glucosidos
digitalicos.
A este respecto, el "agente terapeutico" incluye los corticosteroides, anticolinergicos, agonistas de adrenorreceptores p2, antagonistas de receptores H1, antagonistas de receptores de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores de endotelina, prostaciclinas, bloqueantes de canales del calcio, bloqueantes U, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, inmunosupresores, analogos de vitamina D, Inhibidores de HMG-CoA reductasa, agonistas de PPARy, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina II, tensioactivos pulmonares, antibioticos, activadores/estimulantes de guanilil-ciclasa,
tetrahidrobiopterina y derivados de tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diureticos, pirfenidona y glucosidos
digitalicos en forma de los compuestos libres, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos (p. ej., pero no limitadas a, derivados de ester, N-oxidos etc.), los solvatos (hidratos) de los mismos y los estereoisomeros de los compuestos, las sales, los derivados y los solvatos.
La coadministracion de al menos uno de los compuestos de la invencion con al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinergicos, agonistas de adrenorreceptores p2, antagonistas de receptores H1, antagonistas de receptores de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores de endotelina, prostaciclinas, bloqueantes de canales del calcio, bloqueantes U, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, inmunosupresores, analogos de vitamina D, Inhibidores de HMG-CoA reductasa, agonistas de PPARy, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina II, tensioactivos pulmonares, antibioticos, activadores/estimulantes de guanilil-ciclasa,
tetrahidrobiopterina y derivados de tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diureticos, pirfenidona y glucosidos
digitalicos puede tener lugar en la forma de una combinacion fija, una combinacion no fija o un “estuche”.
Una "combinacion fija" se define como una combinacion en la que el compuesto de la invencion y el agente terapeutico destinado a la coadministracion estan presentes en una unidad de dosificacion o en una sola entidad. Un ejemplo de una combinacion fija es una composicion farmaceutica en la que el compuesto de la invencion y el agente terapeutico estan presentes en una mezcla para administracion simultanea. Otro ejemplo de una combinacion fija es una composicion farmaceutica en la que el compuesto de la invencion y el compuesto terapeutico estan presentes en una unidad de dosificacion sin estar en una mezcla.
Una "combinacion no fija" o un "estuche " se define como una combinacion en la que el compuesto de la invencion y el agente terapeutico estan presentes en mas de una unidad de dosificacion. En una combinacion no fija o estuche, el compuesto de la invencion y el agente terapeutico se proporcionan como formulaciones separadas. Se podnan envasar y presentar conjuntamente como componentes separados de un envase combinado para uso simultaneo, secuencial o separado en una terapia combinada. Se prefieren la administracion simultanea o secuencial del compuesto de la invencion y el agente terapeutico. En el caso de la administracion secuencial o separada del compuesto de la invencion y el agente terapeutico, el compuesto de la invencion se puede administrar antes o despues de la administracion del agente terapeutico.
La administracion secuencial abarca un corto penodo de tiempo entre la administracion del compuesto de la invencion y el agente terapeutico o viceversa (por ejemplo, el tiempo que se necesita para tragar un comprimido despues del otro).
La administracion separada abarca penodos de tiempo mas largos entre la administracion del compuesto de la invencion y el agente terapeutico. En una realizacion preferida de la invencion, el compuesto de la invencion se administra mientras el agente terapeutico (o viceversa) todavfa tiene un efecto terapeutico sobre el paciente que se trata.
En una realizacion particularmente preferida de la invencion, la coadministracion de al menos uno de los compuestos de la invencion con al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinergicos, agonistas de adrenorreceptores p2, antagonistas de receptores Hi, antagonistas de receptores de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores de endotelina, 5 prostaciclinas, bloqueantes de canales del calcio, bloqueantes U, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, inmunosupresores, analogos de vitamina D, Inhibidores de HMG-CoA reductasa, agonistas de PPARy, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina II, tensioactivos pulmonares, antibioticos, activadores/estimulantes de guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diureticos, pirfenidona y glucosidos digitalicos conduce a un efecto terapeutico que es mayor que la suma de los 10 efectos terapeuticos que se alcanzanan en caso de que el compuesto de la invencion, respectivamente el agente terapeutico adicional, se administren solos.
El tipo de formulacion del compuesto de la invencion y el agente terapeutico de una combinacion no fija o un estuche puede ser identico, es decir, tanto el compuesto de la invencion como el agente terapeutico se formulan, por ejemplo, como un polvo, una solucion o una suspension adecuados para la administracion por inhalacion, o puede 15 ser diferente, es decir adecuado para diferentes formas de administracion, tal como, p. ej., el compuesto de la invencion se formula como un polvo, una solucion o una suspension adecuados para la administracion por inhalacion y el agente terapeutico se formula como un comprimido o capsula para la administracion oral.
Segun esto, la invencion se refiere adicionalmente a una composicion farmaceutica presentada bien como una combinacion fija, bien como una combinacion no fija o bien como un estuche que comprende al menos uno de los 20 compuestos de la invencion, al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinergicos, agonistas de adrenorreceptores p2, antagonistas de receptores Hi, antagonistas de receptores de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores de endotelina, prostaciclinas, bloqueantes de canales del calcio, bloqueantes U, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, inmunosupresores, analogos de vitamina D, Inhibidores de HMG-CoA reductasa, agonistas de 25 PPARy, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina II, tensioactivos pulmonares, antibioticos, activadores/estimulantes de guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diureticos, pirfenidona y glucosidos digitalicos, y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un 30 agonista de adrenorreceptor p2 y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y salbutamol,
un compuesto de la invencion y milveterol,
un compuesto de la invencion e indacaterol,
35 un compuesto de la invencion y carmoterol,
un compuesto de la invencion y salmeterol,
un compuesto de la invencion y formoterol,
un compuesto de la invencion y vilanterol, o
un compuesto de la invencion y olodaterol,
40 y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de salbutamol es sulfato de salbutamol. En una realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de milveterol es hidrocloruro de milveterol. En una realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de carmoterol es hidrocloruro de carmoterol. En una realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de salmeterol es xinafoato de salmeterol. En otra 45 realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de formoterol es monohidrato de hemifumarato de formoterol. En otra realizacion preferida, el estereoisomero de formoterol es R,R-formoterol. En otra realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de R,R-formoterol es L-tartrato de R,R-formoterol. En una realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de vilanterol es trifenatato de vilanterol. En otra realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de vilanterol es a-fenilcinamato de vilanterol. En una realizacion preferida, la sal 50 farmaceuticamente aceptable de olodaterol es hidrocloruro de olodaterol.
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Preferiblemente, el agonista de adrenorreceptor 132 es un agonista de adrenorreceptor 32 de accion prolongada; particularmente preferidos a este respecto son los agonistas de adrenorreceptores 32 que tienen un efecto terapeutico a lo largo de un penodo de 12-24 horas. Por otra parte, el agonista de adrenorreceptor 32 es preferiblemente para administracion inhalada, para la administracion una vez al dfa y para administracion inhalada simultanea.
Preferiblemente, la combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un agonista de adrenorreceptor 32 es para el tratamiento o la profilaxis de asma bronquial y COPD.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un corticosteroide y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y budesonida,
un compuesto de la invencion y fluticasona,
un compuesto de la invencion y beclometasona,
un compuesto de la invencion y mometasona,
un compuesto de la invencion y acetonido de triamcinolona, o
un compuesto de la invencion y ciclesonida,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, el derivado farmaceuticamente aceptable de fluticasona es 17-propionato de fluticasona. En otra realizacion preferida, el derivado farmaceuticamente aceptable de fluticasona es 17-furoato de fluticasona. En otra realizacion preferida, el derivado farmaceuticamente aceptable de beclometasona es ester de 17,21-dipropionato de beclometasona. En una realizacion preferida, el derivado farmaceuticamente aceptable de mometasona es furoato de mometasona.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un corticosteroide es preferiblemente para el tratamiento y la profilaxis de asma bronquial, COPD, rinitis alergica o una enfermedad dermatologica, tal como, por ejemplo, dermatitis atopica. Preferiblemente, el corticosteroide se usa para la administracion topica externa, intranasal o inhalada; en casos graves, el corticosteroide tambien se puede usar oralmente.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un anticolinergico y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y bromuro de glicopirronio,
un compuesto de la invencion y bromuro de aclidinio,
un compuesto de la invencion y bromuro de tiotropio,
un compuesto de la invencion y bromuro de ipratropio, o
un compuesto de la invencion y bromuro de darotropio,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, el estereoisomero de bromuro de glicopirronio es bromuro de (R,R)-glicopirronio. En una realizacion preferida, el bromuro de tiotropio se usa en la forma de su monohidrato.
Preferiblemente, el anticolinergico es para administracion inhalada. La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un anticolinergico es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis de COPD.
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En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un antagonista de receptor H1 y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y azelastina,
un compuesto de la invencion y olopatadina,
un compuesto de la invencion y loratadina,
un compuesto de la invencion y desloratadina, o
un compuesto de la invencion y cetirizina,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de azelastina es hidrocloruro de azelastina. En una realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de olapatadina es hidrocloruro de olapatadina. En una realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de cetirizina es hidrocloruro de cetirizina. En una realizacion preferida, el estereoisomero de cetirizina es levocetirizina. En otra realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de levocetirizina es dihidrocloruro de levocetirizina
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un agonista de receptor H1 es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis de la rinitis alergica.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un antagonista de receptor de leucotrieno y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y montelukast,
un compuesto de la invencion y pranlukast, o
un compuesto de la invencion y zafirlukast,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de montelukast es montelukast sodico. En otra realizacion preferida, se usa pranlukast en forma de su monohidrato.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un antagonista de receptor de leucotrieno es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis del asma bronquial.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un inhibidor de 5-lipoxigenasa y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y zileuton,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un inhibidor de 5-lipoxigenasa es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis del asma bronquial.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un antagonista de endotelina y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
5
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un compuesto de la invencion y ambrisentano, un compuesto de la invencion y atrasentano, un compuesto de la invencion y darusentano, un compuesto de la invencion y clazosentano, o un compuesto de la invencion y avosentano, y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion preferida, el bosentano se usa en forma de su monohidrato. En otra realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de clazosentano es la sal disodica de clazosentano. En otra realizacion preferida, las sales farmaceuticamente aceptables de atrasentano son hidrocloruro de atrasentano o la sal sodica de atrasentano. En otra realizacion preferida, se usa el enantiomero R de atrasentano. En otra realizacion preferida, se usa el enantiomero S de darusentano.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un antagonista de endotelina es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis de la hipertension pulmonary la COPD.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), una prostaciclina y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente alternativa, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion e iloprost,
un compuesto de la invencion y epoprostenol, o
un compuesto de la invencion y triprostinilo,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y una prostaciclina es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis de la hipertension pulmonar.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un bloqueante de canales del calcio y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente alternativa, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y amlodipino,
un compuesto de la invencion y nifedipino,
un compuesto de la invencion y diltiazem,
un compuesto de la invencion y verapamilo, o
un compuesto de la invencion y felodipino,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un bloqueante U y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y nebivolol, un compuesto de la invencion y metoprolol, un compuesto de la invencion y carvedilol, un compuesto de la invencion y atenolol, o 5 un compuesto de la invencion y nadolol,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 4 y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion 10 particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y roflumilast,
un compuesto de la invencion y N-oxido de roflumilast,
un compuesto de la invencion y apremilast,
un compuesto de la invencion y oglemilast,
15 un compuesto de la invencion y revamilast, o
un compuesto de la invencion y 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-{[3- metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida (GSK256066)
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un inhibidor de PDE4 adicional es preferiblemente 20 para el tratamiento o la profilaxis de hipertension pulmonar y COPD.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
25 un compuesto de la invencion y sildenafilo,
un compuesto de la invencion y vardenafilo,
un compuesto de la invencion y tadalafilo,
un compuesto de la invencion y udenafilo, o
un compuesto de la invencion y avanafilo,
30 y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion preferida, las sales farmaceuticamente aceptables de sildenafilo son hemicitrato de sildenafilo, citrato de sildenafilo y mesilato de sildenafilo; se prefiere particularmente la sal de citrato de sildenafilo. En otra realizacion preferida, las sales farmaceuticamente aceptables de vardenafilo son hidrocloruro de vardenafilo o dihidrocloruro de vardenafilo. En otra realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de avanafilo es 35 besilato de avanafilo.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un inhibidor de PDE5 adicional es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis de hipertension pulmonar y COPD.
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En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un activador/estimulante de guanil-ciclasa y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la presente materia y BAY63-2521 (Riociguat), o
un compuesto de la presente materia y Ataciguat,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), tetrahidrobiopterina o un derivado de tetrahidrobiopterina y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina, un compuesto de la invencion y (6R,S)-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina, un compuesto de la invencion y 1',2'-diacetil-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina, un compuesto de la invencion y sepiapterina, un compuesto de la invencion y 6-metil-5,6,7,8-tetrahidropterina, un compuesto de la invencion y 6-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidropterina, o un compuesto de la invencion y 6-fenil-5,6,7,8-tetrahidropterina, y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, el derivado farmaceuticamente aceptable de (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina es dihidrocloruro de (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un inhibidor de HMG-CoA reductasa y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y lovastatina,
un compuesto de la invencion y pravastatina,
un compuesto de la invencion y simvastatina,
un compuesto de la invencion y atorvastatina,
un compuesto de la invencion y fluvastatina,
un compuesto de la invencion y rosuvastatina,
un compuesto de la invencion y pitavastatina,
un compuesto de la invencion y bervastatina,
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25
30
35
un compuesto de la invencion y glenvastatina, y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, las sales farmaceuticamente aceptables de pravastatina son la sal potasica, lftica y hemicalcica de pravastatina. Una sal farmaceuticamente aceptable de pravastatina particularmente preferida es la sal sodica de pravastatina. En una realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de simvastatina es la sal sodica de simvastatina. En una realizacion preferida, las sales farmaceuticamente aceptables de atorvastatina son la sal potasica, sodica y hemicalcica de atorvastatina. Una sal farmaceuticamente aceptable de atorvastatina particularmente preferida es la sal hemicalcica de atorvastatina. Como un ejemplo para un hidrato de atorvastatina se puede mencionar el trihidrato y el sesquihidrato de la sal hemicalcica de atorvastatina. En una realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de fluvastatina es la sal sodica de fluvastatina. En una realizacion preferida, las sales farmaceuticamente aceptables de rosuvastatina son la sal potasica, lftica, sodica, hemimagnesica y hemicalcica de rosuvastatina. Una sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina particularmente preferida es la sal hemicalcica de rosuvastatina. Otra sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina particularmente preferida es la sal sodica de rosuvastatina. En una realizacion preferida, las sales farmaceuticamente aceptables de pitavastatina son la sal potasica, sodica y hemicalcica de pitavastatina. Una sal farmaceuticamente aceptable de pitavastatina particularmente preferida es la sal hemicalcica de pitavastatina.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un inhibidor de HMG-CoA reductasa es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis de COPD.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un agonista de PPARy y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y pioglitazona,
un compuesto de la invencion y rosiglitazona,
un compuesto de la invencion y troglitazona,
un compuesto de la invencion y rivoglitazona, o
un compuesto de la invencion y ciglitazona,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un agonista de PPARy adicional es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis de COpD y enfermedades concomitantes.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un inhibidor de ACE y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y captoprilo,
un compuesto de la invencion y enalaprilo,
un compuesto de la invencion y fosinoprilo,
un compuesto de la invencion y lisinoprilo,
un compuesto de la invencion y moexiprilo,
un compuesto de la invencion y benazeprilo,
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un compuesto de la invencion y ramiprilo, un compuesto de la invencion y trandolaprilo, o un compuesto de la invencion y quinaprilo, y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un inhibidor de ACE adicional es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis de COPD y enfermedades concomitantes.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un antagonista de receptor de angiotensina II y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y losartan,
un compuesto de la invencion y azilsartan,
un compuesto de la invencion y valsartan,
un compuesto de la invencion y olemsartan,
un compuesto de la invencion y telmisartan, o
un compuesto de la invencion e irbesartan,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un antagonista de receptor de angiotensina II adicional es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis de COPD y enfermedades concomitantes.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un tensioactivo pulmonar y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y lusupultida,
un compuesto de la invencion y poracant alfa,
un compuesto de la invencion y sinapultida,
un compuesto de la invencion y beracant,
un compuesto de la invencion y bovacant,
un compuesto de la invencion y palmitato de colfoscerilo,
un compuesto de la invencion y tensioactivo-TA, o
un compuesto de la invencion y calfacant,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un tensioactivo pulmonar es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis de asma bronquial o COPD.
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En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un antibiotico y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y amoxicilina,
un compuesto de la invencion y ampicilina,
un compuesto de la invencion y levofloxacina,
un compuesto de la invencion y claritromicina,
un compuesto de la invencion y ciprofloxacina,
un compuesto de la invencion y telitromicina, o
un compuesto de la invencion y azitromicina,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, la amoxicilina se usa en forma de su trihidrato. En otra realizacion preferida, la ampicilina se usa en forma de su trihidrato. En otra realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de ampicilina es ampicilina sodica. En otra realizacion preferida, la levofloxacina se usa en forma de su hemihidrato. En otra realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable de ciprofloxacina es monohidrato de hidrocloruro de ciprofloxacina. En otra realizacion preferida, la azitromicina se usa en forma de su monohidrato.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un antibiotico es preferiblemente para el tratamiento o la profilaxis de exacerbaciones asociadas con asma bronquial y COPD.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un anticoagulante y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y clopidogrel,
un compuesto de la invencion y enoxaparina,
un compuesto de la invencion y cilostazol,
un compuesto de la invencion y nadroparina,
un compuesto de la invencion y warfarina, o
un compuesto de la invencion y abciximab,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un diuretico y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y furosemida,
un compuesto de la invencion y bumetanida, o
5
10
15
20
25
30
35
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y un diuretico preferiblemente es para el tratamiento y la profilaxis de la fibrosis qmstica.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), pirfenidona y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y pirfenidona,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
La combinacion que comprende un compuesto de la invencion y pirfenidona preferiblemente es para el tratamiento y la profilaxis de la fibrosis pulmonar.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un glucosido digitalico y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion y digoxina, o
un compuesto de la invencion y digitoxina,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un corticosteroide, un agonista de adrenorreceptor 132 y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion, budesonida y salbutamol,
un compuesto de la invencion, budesonida y milveterol,
un compuesto de la invencion, budesonida e indacaterol,
un compuesto de la invencion, budesonida y carmoterol,
un compuesto de la invencion, budesonida y salmeterol,
un compuesto de la invencion, budesonida y formoterol,
un compuesto de la invencion, budesonida y vilanterol,
un compuesto de la invencion, budesonida y olodaterol,
un compuesto de la invencion, fluticasona y salbutamol,
un compuesto de la invencion, fluticasona y milveterol,
un compuesto de la invencion, fluticasona e indacaterol,
un compuesto de la invencion, fluticasona y carmoterol,
un compuesto de la invencion, fluticasona y salmeterol,
5
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un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto un compuesto
de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion de la invencion
fluticasona y vilanterol, fluticasona y olodaterol, beclometasona y salbutamol, beclometasona y milveterol, beclometasona e indacaterol, beclometasona y carmoterol, beclometasona y salmeterol, beclometasona y formoterol, beclometasona y vilanterol, beclometasona y olodaterol, mometasona y salbutamol, mometasona y milveterol, mometasona e indacaterol, mometasona y carmoterol, mometasona y salmeterol, mometasona y formoterol, mometasona y vilanterol, mometasona y olodaterol, acetonido de triamcinolona y salbutamol, acetonido de triamcinolona y milveterol, acetonido de triamcinolona e indacaterol, acetonido de triamcinolona y carmoterol, acetonido de triamcinolona y salmeterol, acetonido de triamcinolona y formoterol, triamcinolona y vilanterol, triamcinolona y olodaterol, ciclesonida y salbutamol, ciclesonida y milveterol,
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un compuesto de la invencion, ciclesonida e indacaterol, un compuesto de la invencion, ciclesonida y carmoterol, un compuesto de la invencion, ciclesonida y salmeterol, un compuesto de la invencion, ciclesonida y formoterol, un compuesto de la invencion, ciclesonida y vilanterol, o un compuesto de la invencion, ciclesonida y olodaterol, y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un agonista de adrenorreceptor 132, un anticolinergico y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion, salbutamol y bromuro de glicopirronio,
un compuesto de la invencion, salbutamol y bromuro de aclidinio,
un compuesto de la invencion, salbutamol y bromuro de tiotropio,
un compuesto de la invencion, salbutamol y bromuro de ipratropio,
un compuesto de la invencion, salbutamol y bromuro de darotropio,
un compuesto de la invencion, milveterol y bromuro de glicopirronio,
un compuesto de la invencion, milveterol y bromuro de aclidinio,
un compuesto de la invencion, milveterol y bromuro de tiotropio,
un compuesto de la invencion, milveterol y bromuro de ipratropio,
un compuesto de la invencion, milveterol y bromuro de darotropio,
un compuesto de la invencion, salmeterol y bromuro de glicopirronio,
un compuesto de la invencion, salmeterol y bromuro de aclidinio,
un compuesto de la invencion, salmeterol y bromuro de tiotropio,
un compuesto de la invencion, salmeterol y bromuro de ipratropio,
un compuesto de la invencion, salmeterol y bromuro de darotropio,
un compuesto de la invencion, formoterol y bromuro de glicopirronio,
un compuesto de la invencion, formoterol y bromuro de aclidinio,
un compuesto de la invencion, formoterol y bromuro de tiotropio,
5
10
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un compuesto de la invencion, formoterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invencion, indacaterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invencion, indacaterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invencion, indacaterol y bromuro de tiotropio, un compuesto de la invencion, indacaterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invencion, indacaterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invencion, carmoterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invencion, carmoterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invencion, carmoterol y bromuro de tiotropio, un compuesto de la invencion, carmoterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invencion, carmoterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invencion, vilanterol y bromuro de glicopirronio,
un compuesto de la invencion, vilanterol y bromuro de aclidinio,
un compuesto de la invencion, vilanterol y bromuro de tiotropio,
un compuesto de la invencion, vilanterol y bromuro de ipratropio,
un compuesto de la invencion, vilanterol y bromuro de darotropio,
un compuesto de la invencion, olodaterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invencion, olodaterol y bromuro de aclidinio,
un compuesto de la invencion, olodaterol y bromuro de tiotropio,
un compuesto de la invencion, olodaterol y bromuro de ipratropio, o
un compuesto de la invencion, olodaterol y bromuro de darotropio,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion), un corticosteroide, un anticolinergico y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden:
un compuesto de la invencion, budesonida y bromuro de glicopirronio,
un compuesto de la invencion, budesonida y bromuro de aclidinio,
un compuesto de la invencion, budesonida y bromuro de tiopropio,
5
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un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de un compuesto de
la invencion, budesonida y bromuro de darotropio,
la invencion, fluticasona y bromuro de glicopirronio,
la invencion, fluticasona y bromuro de aclidinio,
la invencion, fluticasona y bromuro de tiopropio,
la invencion, fluticasona y bromuro de ipratropio,
la invencion, fluticasona y bromuro de darotropio,
la invencion, beclometasona y bromuro de glicopirronio,
la invencion, beclometasona y bromuro de aclidinio,
la invencion, beclometasona y bromuro de tiopropio,
la invencion, beclometasona y bromuro de ipratropio,
la invencion, beclometasona y bromuro de darotropio,
la invencion, mometasona y bromuro de glicopirronio,
la invencion, mometasona y bromuro de aclidinio,
la invencion, mometasona y bromuro de tiopropio,
la invencion, mometasona y bromuro de ipratropio,
la invencion, mometasona y bromuro de darotropio,
la invencion, acetonido de triamcinolona y bromuro de glicopirronio,
la invencion, acetonido de triamcinolona y bromuro de aclidinio,
la invencion, acetonido de triamcinolona y bromuro de tiopropio,
la invencion, acetonido de triamcinolona y bromuro de ipratropio,
la invencion, acetonido de triamcinolona y bromuro de darotropio,
la invencion, ciclesonida y bromuro de glicopirronio,
la invencion, ciclesonida y bromuro de aclidinio,
la invencion, ciclesonida y bromuro de tiopropio,
la invencion, ciclesonida y bromuro de ipratropio, o
la invencion, ciclesonida y bromuro de darotropio,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
Las susodichas combinaciones triples se pueden usar preferiblemente en el tratamiento o la profilaxis de asma bronquial o COPD.
Combinaciones ejemplares, en particular para administracion topica externa (por ejemplo contra la dermatitis atopica o la psoriasis), pueden incluir un compuesto de la invencion y un inmunosupresor, por ejemplo un inhibidor de calcineurina, tal como pimecrolimus o tacrolimus.
Por lo tanto, en otra realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche 5 comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), un inmunosupresor y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, la combinacion fija, la combinacion no fija o el estuche mencionados anteriormente comprenden:
un compuesto de la invencion y pimecrolimus,
10 un compuesto de la invencion y tacrolimus,
un compuesto de la invencion y metotrexato,
un compuesto de la invencion y ascomicina, o
un compuesto de la invencion y ciclosporina A,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
15 El inmunosupresor administrable topicamente de forma externa se puede administrar o es administrable en una composicion topica externa separadamente del compuesto de la invencion (combinacion no fija o estuche ) o puede estar contenido con el compuesto de la invencion en una composicion administrable topicamente de forma externa combinada (combinacion fija). En una realizacion preferida, la composicion administrable topicamente de forma externa es una crema que contiene pimecrolimus en una concentracion de alrededor de 1% p/p. En otra realizacion 20 preferida, la composicion administrable topicamente de forma externa es una pomada que contiene tacrolimus en una concentracion de aproximadamente 0,03% a aproximadamente 0,1% p/p).
Otras combinaciones para administracion topica externa, en particular para el tratamiento o la profilaxis de dermatitis atopica y psoriasis, pueden incluir un compuesto de la invencion y un corticosteroide. Ademas de las combinaciones de corticosteroides mencionadas anteriormente tambien pueden ser utiles las siguientes combinaciones de 25 corticosteroides.
En otra realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), un corticosteroide y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, la combinacion fija, la combinacion no fija o el estuche 30 mencionados anteriormente comprenden:
un compuesto de la invencion y prednisolona,
un compuesto de la invencion y dexametasona,
un compuesto de la invencion y betametasona, o
un compuesto de la invencion y hidrocortisona,
35 y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion preferida, los susodichos corticosteroides se usan en forma de un ester, tal como, por ejemplo, valerato-acetato de prednisolona, butirato de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, valerato de dexametasona, propionato de dexametasona, dipropionato dexametasona, butirato-propionato de betametasona o valerato-acetato de prednisolona.
40 Combinaciones adicionales para la combinacion topica externa, en particular para el tratamiento de la psoriasis, pueden incluir un compuesto de la invencion y un analogo de vitamina D.
Por lo tanto, en otra realizacion preferida, los susodichos combinacion fija, combinacion no fija o estuche comprenden un compuesto de la invencion (en particular el compuesto de la invencion es uno de los ejemplos de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), un analogo de vitamina D y al menos un adyuvante
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10
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farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particularmente preferida, la combinacion fija, la combinacion no fija o el estuche mencionados anteriormente comprenden:
un compuesto de la invencion y calcitriol,
un compuesto de la invencion y calcipotriol, o
un compuesto de la invencion y tacalcitol,
y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En caso de que ambos (o todos los) elementos de la combinacion - el compuesto de la invencion asf como el agente o los agentes terapeuticos - de las combinaciones definidas anteriormente sean ambos (o todos) adecuados para la administracion por inhalacion, una realizacion preferida de la invencion es la administracion inhalada simultanea de ambos (o todos los) elementos de la combinacion mediante el uso de un dispositivo de inhalacion de la combinacion. Tal dispositivo de inhalacion de la combinacion puede comprender una composicion farmaceutica combinada para administracion inhalada simultanea, comprendiendo la composicion ambos (o todos los) compuestos individuales de la combinacion particular.
En una alternativa, el dispositivo de inhalacion de la combinacion puede ser tal que los compuestos individuales de la combinacion particular sean administrables simultaneamente pero se almacenen separadamente (o totalmente o parcialmente separados para combinaciones triples), por ejemplo en composiciones farmaceuticas separadas.
En el caso de combinaciones no fijas o estuches que comprenden al menos uno de los compuestos de la invencion y al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinergicos, agonistas de adrenorreceptores p2, antagonistas de receptores H1, antagonistas de receptores de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores de endotelina, prostaciclinas, bloqueantes de canales del calcio, bloqueantes U, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, inmunosupresores, analogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tensioactivos pulmonares, antibioticos, activadores/estimulantes de guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diureticos, pirfenidona y glucosidos digitalicos, el compuesto de la invencion y el agente terapeutico se pueden administrar mediante la misma via, p. ej., sin limitacion, mediante vfas de inhalacion (o topica externa), o mediante vfas diferentes, p. ej., sin limitacion, el compuesto de la invencion se puede administrar, por ejemplo, mediante inhalacion y el agente terapeutico se puede administrar oralmente.
En el caso de la coadministracion de al menos un compuesto de la invencion con al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinergicos, agonistas de adrenorreceptores p2, antagonistas de receptores H1, antagonistas de receptores de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores de endotelina, prostaciclinas, bloqueantes de canales del calcio, bloqueantes U, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, inmunosupresores, analogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tensioactivos pulmonares, antibioticos, activadores/estimulantes de guanilil- ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diureticos, pirfenidona y glucosidos digitalicos, en forma de una combinacion fija, una combinacion no fija o un estuche, la dosis del compuesto de la invencion asf como la dosis del agente terapeutico estaran en un intervalo habitual para la monoterapia, siendo posible mas probablemente, a causa de la accion individual, que se influyan y refuercen positivamente mutuamente, para reducir las dosis respectivas en caso de coadministracion del compuesto o los compuestos de la invencion y el agente terapeutico.
En el caso de la coadministracion de al menos un compuesto de la invencion y al menos un compuesto terapeutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinergicos, agonistas de adrenorreceptores p2, antagonistas de receptores H1, antagonistas de receptores de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores de endotelina, prostaciclinas, bloqueantes de canales del calcio, bloqueantes U, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, inmunosupresores, analogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tensioactivos pulmonares, antibioticos, activadores/estimulantes de guanilil- ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diureticos, pirfenidona y glucosidos digitalicos, en forma de una combinacion fija, una combinacion no fija o un estuche, una sola unidad de dosificacion de la composicion/formulacion farmaceutica respectiva puede contener, en caso de administracion oral o parenteral, de 0,01 mg a 250 mg, preferiblemente de 0,05 mg a 100 mg, mas preferiblemente de 0,05 mg a 10 mg, o en caso de administracion nasal o por inhalacion, de 0,001 mg a 10 mg, preferiblemente de 0,01 mg a 7,5 mg, mas preferiblemente de 0,1 mg a 4 mg del compuesto de la invencion y de 0,01 mg a 4.000 mg, preferiblemente de 0,1 mg a 2.000 mg, mas preferiblemente de 0,5 mg a 1.000 mg, lo mas preferiblemente de 1 mg a 500 mg, del agente terapeutico, dependiendo del agente terapeutico que se use, la enfermedad que se vaya a tratar y la via de administracion seleccionada. Preferiblemente, el al menos un compuesto de la invencion y el al menos un agente terapeutico estan presentes en las composiciones/formulaciones farmaceuticas en una relacion en peso de 1.000:1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
a 1:1.000, mas preferiblemente en una relacion en peso de 100:1 a 1:100, aun mas preferiblemente en una relacion en peso de 25:1 a 1:25.
Investigaciones biologicas
Metodo para medir la inhibicion de la actividad de PDE4
La PDE4B1 (n° GB L20966) fue un obsequio del Prof. M. Conti (Stanford University, EE. UU. de A.). Se amplifico a partir del plasmido original (pCMV5) a traves de PCR con cebadores Rb18 (5'- CaGaCATCCTAAgAgGGgAt -3') y Rb10 (5'-AGAGGGGGATtAtGTaTcCAC -3') y se clono en el vector pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, NL).
El baculovirus recombinante se preparo por medio de recombinacion homologa en celulas de insecto SF9. Los plasmidos de expresion se cotransfectaron con DNA Baculo-Gold (Pharmingen, Hamburgo) usando un protocolo estandar (Pharmingen, Hamburgo). Los sobrenadantes de virus recombinante libres de virus natural se seleccionaron usando metodos de ensayo por calvas. Despues de eso, se prepararon sobrenadantes de virus de alta concentracion al amplificar 3 veces. La PDE4B1 se expreso en celulas SF21 al infectar 2 x 106 celulas/ml con una MOI (multiplicidad de infeccion, por sus siglas en ingles) entre 1 y 10 en el medio SF900 libre de suero (GIBCO Life Technologies, Karlsruhe, Alemania). Las celulas se cultivaron a 28°C durante 48 - 72 horas, despues de lo cual se aglomeraron durante 5-10 min. a 1.000 x g y 4°C.
Las celulas de insecto SF21 se resuspendieron, a una concentracion de aprox. 107 celulas/ml, en tampon de homogeneizacion enfriado con hielo (4°C) (Tris 20 mM, pH 8,2, que contema las siguientes adiciones: NaCl 140 mM, KCl 3,8 mM, EGTA 1 mM, MgCh 1mM, p-mercaptoetanol 10 mM, benzamidina 2 mM, Pefablock 0,4 mM, leupeptina 10 |jM, pepstatina A 10 jM, inhibidor de tripsina 5 jM) y se rompieron mediante tratamiento con ultrasonidos. El homogenado se centrifugo a continuacion durante 10 min. a 1.000 x g y el sobrenadante se almaceno a -80°C hasta el uso posterior (vease mas adelante). El contenido de protema se determino mediante el metodo de Bradford (BioRad, Munich) usando BSA (albumina de suero bovino, por sus siglas en ingles) como el patron.
Las actividades de PDE4B1 se midieron en una plataforma de 96 pocillos usando cuentas de silicato de itrio para SPA (ensayo de proximidad de centelleo, por sus siglas en ingles) (RPNQ1050 de GE Healthcare). En una primera etapa la actividad de PDE produjo la hidrolisis de cualquier [3H] cAMP (sustrato) en [3H] 5'AMP. En una segunda etapa, el sustrato y el producto se distinguieron despues de la adicion de cuentas de silicato de itrio para SPA. En efecto, en presencia de sulfato de cinc, el [3H] 5'AMP lineal se unio a las cuentas mientras que el [3H] cAMP dclico no lo hizo. La proximidad estrecha de [3H] 5'AMP unido permitio a continuacion la radiacion desde el tritio hasta el centelleador dentro de las cuentas dando como resultado una senal medible mientas que el [3H] cAMP no unido, y de ah distante, no genero esta senal. El volumen de prueba fue 100 jl y finalmente contema tampon de Tris 20 mM (pH 7,4), 0,1 mg/ml de BSA, Mg2+ 5 mM, cAMP 0,5 jM (incluyendo aproximadamente 50.000 cpm de [3H]cAMP) como sustrato, 1 jl de la dilucion de sustancia respectiva en DMSO y suficiente PDE recombinante (sobrenadante de 1.000 x g, vease anteriormente) para asegurar que 10-20% del cAMP se convertfa bajo dichas condiciones experimentales. La concentracion final de DMSO en los ensayos (1% v/v) no afecto sustancialmente a la actividad de la PDE investigada. Despues de una preincubacion de 5 min. a 37°C, la reaccion se comenzo al anadir el sustrato (cAMP) y los ensayos se incubaron durante 15 min. adicionales. Las reacciones se terminaron al anadir cuentas para SPA (50 jl). De acuerdo con las instrucciones del fabricante, las cuentas para SPA se habfan resuspendido previamente en agua, pero se diluyeron a continuacion 1:3 (v/v) en agua. Esta solucion diluida contema ademas IBMX (isobutilmetilxantina) 3 mM para asegurar un bloqueo completo de la actividad de PDE. Una vez que las cuentas se sedimentaron (> 30 min.), se analizaron las MTP (placas de microvaloracion, por sus siglas en ingles) en dispositivos de deteccion de luminiscencia disponibles comercialmente. Los valores de IC50 correspondientes de los compuestos para la inhibicion de la actividad de PDE4B1 se determinaron a partir de las curvas de concentracion-efecto por medio de regresion no lineal.
Para los siguientes compuestos se han determinado los valores inhibidores de PDE4B1 [medidos como -logIC50 (mol/l)] por debajo de 8, entre 8 y 9 y por encima de 9. Los numeros de los compuestos corresponden a los numeros de los ejemplos.
5
10
15
20
25
30
35
- Valores inhibidores de PDE4B1 medidos como -logIC50 (mol/l)
- Por debajo de 8
- Entre 8 y 9 Por encima de 9
- Ejemplo 44, 45
- Ejemplo 2, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 14, 16, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 36, 37, 38, 40, 46, 47, 49, 55, 68, 69, 73, 76, 77, 78, 79, 83, 84, 88, 94, 96, 97, 99, 100, 101, 102, 104, 105, 106, 107, 110, 111, 114, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 124, 125 1, 3, 9, 10, 11, 13, 15, 17, 18, 28, 34, 35, 39, 41, 42, 43, 48, 50, 51, 52, 53, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 71, 72, 74, 75, 85, 89, 90, 91, 92, 93, 95, 98, 108, 109, 112, 113, 115, 119
Metodo para medir la inhibicion de la actividad de PDE5
Como una fuente para PDE5 humana, se usaron plaquetas. Con ese proposito, 150 ml de sangre reciente procedente de donantes humanos anticoagulada con citrato [concentracion final 0,3% (w/v)] se centrifugaron a 200 g durante 10 min. para obtener el llamado plasma rico en plaquetas (PRP) como un sobrenadante. Se anadio 1/10 de volumen de solucion de ACD (citrato de Na3 85 mM, D-glucosa 111 mM, acido cftrico 71 mM, pH 4,4) a 9/10 de volumen de PRP. Despues de la centrifugacion (1.400 g, 10 min.), la pella de celulas se resuspendio en 3 ml de tampon de homogeneizacion (NaCl 140 mM, KCI 3,8 mM, EGTA (acido etilenglicoltetraacetico) 1 mM, MgCh 1 mM, Tris-HCl 20 mM, beta-mercaptoetanol 1 mM, pH 8,2) mas mezcla inhibidora de proteasa, dando como resultado concentraciones finales de Pefablock (Roche) 0,5 mM, leupeptina 10 pM, inhibidor de tripsina 5 pM, benzamidina 2 mM y pepstatina A 10 pM. La suspension se sometio a ultrasonidos y posteriormente se centrifugo durante 15 min. a 10.000 g. El sobrenadante resultante (lisado de plaquetas) se uso para ensayos enzimaticos.
Las actividades de PDE5 se midieron en una plataforma de 96 pocillos usando cuentas de silicato de itrio para SPA (ensayo de proximidad de centelleo) (RPNQ1050 de GE Healthcare). En una primera etapa, la actividad de PDE produjo la hidrolisis de cualquier [3H] cGMP (sustrato) en [3H] 5'GMP. En una segunda etapa, el sustrato y el producto se distinguieron despues de la adicion de cuentas de silicato de itrio para SPA. En efecto, en presencia de sulfato de cinc, el [3H] 5'GMP lineal se unio a las cuentas mientras que el [3H] cGMP ciclico no lo hizo. La proximidad estrecha de [3H] 5'gMp unido permitio a continuacion la radiacion desde el tritio hasta el centelleador dentro de las cuentas dando como resultado una senal medible mientas que el [3H] cAMP no unido, y de ah distante, no genero esta senal. El volumen de prueba fue 100 pl y finalmente contema tampon de Tris 20 mM (pH 7,4), 0,1 mg/ml de BSA (albumina de suero bovino), Mg2+ 5 mM, motapizona (inhibidor de PDE3) 1 uM, inhibidor de PDE2 2-(3,4- dimetoxibencil)-7-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-(2-feniletil)propil]-5-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona 10 nM, cGMP (monofosfato de guanosina dclico) 0,5 pM (incluyendo aproximadamente 50.000 cpm de [3H]cGMP como un trazador) (sustrato), 1 pl de la dilucion de compuesto respectiva en dimetilsulfoxido (DMSO) y suficiente lisado plaquetario que contiene PDE5 (sobrenadante de 10.000 * g, vease anteriormente) para asegurar que 10-20% del cGMP se convertfa bajo dichas condiciones experimentales. La concentracion final de DMSO en el ensayo (1% v/v) no afecto sustancialmente a la actividad de la PDE investigada. Despues de una preincubacion de 5 min. a 37°C, la reaccion se comenzo al anadir el sustrato (cGMP) y el ensayo se incubo durante 15 min. adicionales. La reaccion se termino al anadir cuentas para SPA (50 pl). De acuerdo con las instrucciones del fabricante, las cuentas para SPA se habfan resuspendido previamente en agua, pero se diluyeron a continuacion 1:3 (v/v) en agua. Esta solucion diluida contema ademas 8-metoximetil-3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) 3 mM para asegurar un bloqueo completo de la actividad de PDE. Una vez que las cuentas se sedimentaron (> 30 min.), se analizaron las MTP en dispositivos de deteccion de luminiscencia disponibles comercialmente. Los valores de IC50 correspondientes de los compuestos para la inhibicion de la actividad de PDE se determinaron a partir de las curvas de concentracion-efecto por medio de regresion no lineal.
Para los siguientes compuestos, se han determinado los valores inhibidores de PDE5 [medidos como -logIC50 (mol/l)] por debajo de 8, entre 8 y 9 y por encima de 9. Los numeros de los compuestos corresponden a los numeros de los ejemplos.
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10
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20
25
30
35
- Valores inhibidores de PDE5 medidos como -logIC50 (mol/l)
- Por debajo de 8
- Entre 8 y 9 Por encima de 9
- Ejemplo 14
- Ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 11, 12, 13, 15, 16, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 30, 32, 36, 37, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 55, 59, 60, 61, 62, 67, 68, 69, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 88, 97, 93, 96, 99, 100, 101, 102, 104, 105, 106, 107, 110, 111, 115, 116, 117, 120, 121, 122, 123, 124, 125 7, 8, 9, 10, 17, 20, 21, 26, 27, 28, 29, 31, 33, 34, 35, 38, 39, 40, 41,42, 43, 48, 52, 63, 64, 65, 66, 74, 83, 84, 85, 87, 89, 90, 91, 92, 94, 95, 98, 108, 109, 112, 113, 114, 118, 119
Ensayo in vivo: Modelo de inflamacion pulmonar inducida por LPS en ratas (Metodo A+B)
Introduccion
La exposicion de ratas a lipopolisacarido (LPS) aerosolizado provoca una inflamacion pulmonar principalmente neutrofflica, que se puede valorar mediante lavado broncoalveolar (BAL, por sus siglas en ingles). Los modelos de inflamacion pulmonar inducida por LPS son robustos y comunmente se usan para la evaluacion de compuestos de prueba que modulan la respuesta inmunitaria inmediata. Se administran inhibidores de fosfodiesterasa 4 selectivos mediante instilacion intratraqueal 1 h antes de la estimulacion con LPS solo nasal en ratas. La actividad antiinflamatoria de los inhibidores de fosfodiesterasa selectivos se valora basandose en los numeros de leucocitos y neutrofilos pulmonares totales en el fluido de lavado broncoalveolar 4 h despues de la exposicion de LPS
Materiales y metodos
Animales
Se usaron ratas Sprague Dawley macho que pesaban 200 - 300 g. Las ratas fueron aportadas 1 semana antes de los experimentos y teman acceso libre a agua y alimento.
Instilacion intratraqueal de compuestos
Preparacion de compuestos
El compuesto de prueba se suspendio agua para inyeccion (Braun, Melsungen, Alemania) o NaCl (solucion salina) al 0,9% (Braun, Melsungen, Alemania) complementada con Tween20 (Sigma-Aldrich, Schnelldorf, Alemania) al 0,02% para administracion intratraqueal. Las suspensiones de compuesto de prueba se trataron en un bano ultrasonico o un bano ultrasonico altamente energetico Covaris S2x (KBiosciences, Hoddesdon Herts, Reino Unido) para obtener una suspension homogenea. Las dosis buscadas se prepararon mediante series de dilucion a partir de la suspension de reserva, que se preparo para la administracion de la dosis mas alta en cada experimento.
Tecnica de instilacion de los compuestos (Metodo A)
La suspension de compuesto se administro intratraquealmente a traves de un dispositivo micropulverizador (Penn Century, distribuido por EMMS, Bordon Hants, Reino Unido). Por lo tanto, las ratas fueron intubadas al insertar el micropulverizador en la traquea. La longitud del micropulverizador se ajusto para evitar la rotura de la bifurcacion traqueal. La intubacion se guio a simple vista y se realizo bajo una anestesia breve con isoflurano. Una jeringa, cargada con la suspension de compuesto, se conecto al dispositivo micropulverizador a traves del adaptador de cierre Luer y la suspension de compuesto se administro directamente a los pulmones.
Tecnica de instilacion de los compuestos (Metodo B)
La suspension de compuesto se administro intratraquealmente. La intubacion se guio a simple vista y se realizo bajo una anestesia breve con isoflurano. La suspension de compuesto se administro a los pulmones mediante instilacion de lfquido. Por lo tanto, la traquea se intubo con un dispositivo que consistfa en un cateter que contema una canula embotada (tamano 14G, Dispomed, Gelnhausen, Alemania). La longitud del cateter se ajusto para evitar la rotura de la bifurcacion traqueal. Una jeringa de 1 ml, cargada con la suspension de compuesto y aire, se conecto al dispositivo de intubacion a traves del adaptador de cierre Luer y todo el contenido de la jeringa se administro directamente a los pulmones.
5
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15
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35
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Dosificacion del compuesto
El volumen administrado de la suspension de compuesto fue 0,5 - 1 ml/kg. Los animales de control recibieron solucion de agua/Tween20 o NaCl/Tween20 libres de farmaco como placebo. Los compuestos de prueba y el placebo se administraron 1 h antes de la estimulacion con LPS.
Estimulacion con LPS
Animales conscientes y confinados fueron conectados a un sistema de exposicion solo nasal (CR equipment SA, Tannay, Suiza) y fueron expuestos al aerosol de LPS durante 30 min. El aerosol que contema LPS se genero usando un dispositivo nebulizador de medicacion conducido por aire (Pari master en combinacion con Pari LC Sprint Star, Pari GmbH, Starnberg, Alemania). La solucion de LpS (E. coli, Serotipo 055B5, Art. n° L2880, Lote n° L048K4126 o 109K4075, Sigma-Aldrich, Alemania, 1 mg/ml - 3 mg/ml diluidos en solucion salina tamponada con fosfato (PBS, por sus siglas en ingles)) se preparo 30 minutos por adelantado. El aerosol se disperso y se transporto a la torre de exposicion mediante un flujo de aire con envuelta de 600 l/h. Todas las ratas excepto los controles negativos se expusieron a LPS.
Lavado broncoalveolar
4 horas despues de la estimulacion con LPS, los animales fueron anestesiados mediante isoflurano y sacrificados mediante dislocacion cervical. Se realizaron BAL. Para el BAL, la traquea se expuso y se canulo, seguido por lavado suave de los pulmones dos veces in situ con 5 ml de tampon de PBS complementado con albumina de suero bovino (Serva, Darmstadt, Alemania) al 0,5%.
Numeros de celulas totales y diferenciales
La determinacion de los numeros de leucocitos y neutrofilos totales en fluido de BAL se realizo con un hemocitometro automatizado (XT-2000iV, Sysmex, Norderstedt, Alemania).
Analisis de datos
La correccion de referencia se realizo para cada muestra segun la formula:
Valor del numero de celulas corregido para la referenda = numero de celulas - Mediana (grupo de control negativo) Todos los calculos adicionales se realizaron con valores corregidos para la referencia.
El efecto de un compuesto sobre el aflujo de celulas totales y neutrofilos inducido por LPS en los pulmones se calculo en % usando la mediana del numero de celulas de cada grupo de tratamiento en relacion con la mediana del grupo de control segun la formula:
% de efecto = (Y-K)K*100
Con la definicion:
Y= Mediana del valor del numero de celulas corregido para la referencia del grupo tratado con compuesto
K= Mediana del valor del numero de celulas corregido para la referencia del grupo tratado con placebo
El analisis estadfstico se realizo sobre los datos de numeros de celulas primarios usando ANOVA unidireccional y prueba posterior de comparaciones multiples de Dunnett frente al control positivo. Se uso la prueba de Grubbs para detectar valores atfpicos estadfsticos.
Resultados ejemplares para compuestos probados usando el Metodo A (los numeros de los compuestos corresponden a los numeros de los ejemplos):
Los compuestos 60 y 61 mostraron a una dosificacion de 1 mg/kg una reduccion en el intervalo de 28 a 55% del numero total de celulas, respectivamente una reduccion en el intervalo de 27 a 49% de neutrofilos en comparacion con el grupo del placebo.
Resultados ejemplares para compuestos probados usando el Metodo B (los numeros de los compuestos corresponden a los numeros de los ejemplos):
Los compuestos 17, 31 y 59 mostraron a una dosificacion de 1 mg/kg una reduccion en el intervalo de 36 a 75% del numero total de celulas, respectivamente una reduccion en el intervalo de 30 a 67% de neutrofilos en comparacion con el grupo del placebo.
Claims (22)
- 510151. Un compuesto de formula (1)
imagen1 en dondeR1 representa un derivado fenflico de formulas (a) o (b)imagen2 en dondeR2 es alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor,R3 es alcoxi 1-4C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalcoxi(3-5C)-metoxi o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor,R4 es alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor,R5 es alquilo 1-4C,R6 es hidrogeno o alquilo 1-4C o en donde R5 y R6 juntos y con la inclusion de los dos atomos de carbono, a los que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5, 6 o 7 miembros conectado en forma espiro, opcionalmente interrumpido por un atomo de oxigeno o azufre,R7 es hidrogeno,R8 es alquilo 1-4C,o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C a 5C,R9 es hidrogeno o alquilo 1-4C,51015202530o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusion del atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5, 6 o 7 miembros conectado en forma espiro,m es 1 o 2,R10 es independientemente uno de otro hidrogeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-6C, -CH(CH3)-R11 o -CH2- R12,en dondeR11 es fenilo no sustituido o hidroxilo,R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con R13, fenilo sustituido con R13 y R14,en dondeR13 es halogeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-6C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2, -CN, 2- oxoacetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo,R14 es halogeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-6C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2 o -CN,o R12 se selecciona de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol- 4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil- indol-3-ilo, oR12 es -CH2-C(O)-R15,en dondeR15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es independientemente uno de otro hidrogeno o alquilo 1-4C,R17 es hidrogeno o metilo,R18 es -CH2-cicloalquilo(3-6C),R19 es halogeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor o fluoroalquilo 1-4C,R20 es halogeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor,o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto. - 2. Un compuesto de formula (1) segun la reivindicacion 1, en dondeR1 representa un derivado femlico de formulas (a) o (b),en dondeR2 es alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor,R3 es alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor,51015202530R5 es alquilo 1-2C,R6 es hidrogeno o alquilo 1-2C,o en donde R5 y R6 juntos y con la inclusion de los dos atomos de carbono, a los que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5, 6 o 7 miembros conectado en forma espiro,R7 es hidrogeno,R8 es alquilo 1-4C,o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C a 5C,R9 es hidrogeno o alquilo 1-4C,o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusion del atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5, 6 o 7 miembros conectado en forma espiro,R10 es independientemente uno de otro hidrogeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2- R12,en dondeR11 es fenilo no sustituido o hidroxilo,R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con R13, fenilo sustituido con R13 y R14,en dondeR13 es halogeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2, -CN, 2- oxoacetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo,R14 es halogeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2 o -CN,o R12 se selecciona de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol- 4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil- indol-3-ilo, oR12 es -CH2-C(O)-R15,en dondeR15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es independientemente uno de otro hidrogeno o alquilo 1-4C,R17 es hidrogeno o metilo,R18 es -CH2-cicloalquilo(3-6C),R19 es halogeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C predominantemente o completamente sustituido con fluor o fluoroalquilo 1-4C,51015202530o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C, o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto.
- 3. Un compuesto de formula (1) segun la reivindicacion 1, en dondeR1 representa un derivado femlico de formulas (a) o (b),en dondeR2 es alcoxi 1-2C o alcoxi 1-2C predominantemente o completamente sustituido con fluor,R3 es alcoxi 1-2C o alcoxi 1-2C predominantemente o completamente sustituido con fluor,R4 es alcoxi 1-2C o alcoxi 1-2C predominantemente o completamente sustituido con fluor,R5 es alquilo 1-2C,R6 es hidrogeno o alquilo 1-2C,o en donde R5 y R6 juntos y con la inclusion de los dos atomos de carbono, a los que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5-6 miembros conectado en forma espiro,R7 es hidrogeno,R8 es alquilo 1-2C,o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C a 5C,R9 es hidrogeno o alquilo 1-2C,o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusion del atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5 o 6 miembros conectado en forma espiro,m es 1 o 2,R10 es independientemente uno de otro hidrogeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2- R12,en dondeR11 es fenilo no sustituido o hidroxilo,R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con R13, fenilo sustituido con R13 y R14,en dondeR13 es halogeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2, -CN, 2-oxoacetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo,R14 es halogeno o alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C,51015202530o R12 se selecciona de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol- 4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil- indol-3-ilo, oR12 es -CH2-C(O)-R15,en dondeR15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es independientemente uno de otro hidrogeno o alquilo 1-3C,R17 es hidrogeno o metilo,R18 es -CH2-cicloalquilo(3-5C),R19 es halogeno o alcoxi 1-4C,R20 es halogeno o alcoxi 1-4C,o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C, o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto.
- 4. Un compuesto de formula (1) segun la reivindicacion 1, en dondeR1 representa un derivado femlico de formulas (a) o (b),en dondeR2 es metoxi,R3 es metoxi,R4 es metoxi,R5 es metilo,R6 es hidrogeno,R7 es hidrogeno,R8 es alquilo 1-2C,o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C a 5C,R9 es hidrogeno o alquilo 1-2C,o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusion del atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5 miembros conectado en forma espiro,m es 1 o 2,R10 es independientemente uno de otro hidrogeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2- R12,en donde51015202530R11 es fenilo no sustituido o hidroxilo,R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con R13, fenilo sustituido con R13 y R14,en dondeR13 es fluor, cloro, bromo, alcoxi 1-2C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-2C, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2, -CN, 2-oxoacetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo,R14 es fluor, cloro, bromo o alcoxi 1-2C,o R12 se selecciona de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol- 4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil- indol-3-ilo, oR12 es -CH2-C(O)-R15,en dondeR15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es independientemente uno de otro hidrogeno o alquilo 1-3C,R17 es hidrogeno o metilo,R18 es -CH2-cicloalquilo(3-4C),R19 es alcoxi 1-2C,R20 es fluor, cloro o bromo, o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi,o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto.
- 5. Un compuesto de formula (1) segun la reivindicacion 1, en dondeR1 representa un derivado femlico de formulas (a) o (b),en dondeR2 es metoxi,R3 es metoxi,R4 es metoxi,R5 es metilo,R6 es hidrogeno,R7 es hidrogeno,R8 es alquilo 1-2C,o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C o 4C,5101520253035R9 es hidrogeno o alquilo 1-2C,o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusion del atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5 miembros conectado en forma espiro,m es 1 o 2,R10 es independientemente uno de otro hidrogeno, ciclohexilo, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2-RI2, en dondeR11 es fenilo no sustituido o hidroxilo,R12 es hidroxilo, ciclohexilo, -N-(CH3)2, -CH2-S-CH3, bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con R13, fenilo sustituido con Rl3 y R14,en dondeR13 es fluor, cloro, alcoxi 1-2C, metilo, terc-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, fenilo, -C(O)NH2, -CN, 2-oxoacetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo,R14 es fluor, cloro o metoxi,o R12 se selecciona de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol- 4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil- indol-3-ilo, oR12 es -CH2-C(O)-R15,en dondeR15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es independientemente uno de otro hidrogeno o isopropilo,R17 es hidrogeno o metilo,R18 es -CH2-cicloalquilo(3C),R19 es metoxi,R20 es fluor,o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi,o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto.
- 6. Un compuesto de formula (1) segun la reivindicacion 5, que se selecciona del grupo que consiste en 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(3,5-difluorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4- [2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carbox-amida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-terc-butilfenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidro-ftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-6-metil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-terc-butil-fenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-51015202530354045505560654a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-carbamoilfeml)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-diiTietoxifeml)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-propan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[2-(ddopropilmetoxi)-5-fluoro-4-iTietoxifeml]-N-[(2R)-1-(4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-etoxifenil)-1-oxopropan-2-il]-6- metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-3-(4-etoxifenil)-1- oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-(4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-3-(4-etoxifenil)-1- oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-carbamoilfenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-dimetoxi-fenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(bifenil-4-il)-1- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4- [5-(ciclopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(bifenil-4-il)- 1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]- 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-cianofenil)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)- il]piperidin-1-il}-3-(4-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4- cianofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1- oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(3,4-difluorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(3,4-difluorofeml)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxi-fenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-6-metil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-5-metoxifenil]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxi-fenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-6-metil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metoxifenil)-1-oxo-propan-2-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(3-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(cidopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[2-(trifluorometil)fenil]-propan-2-il}- 6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[2- (trifluorometil)fenil]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(2-dorofenil)-1-(4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-propan-2-il]-4-[5- (ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; - N-[(2R)-3-(2-clorofenil)- 1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]- 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3- benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[2-(ddopropilmetoxi)-5-fluoro-4- metoxifenil]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin- 1-il}-1-oxo-3-fenilbutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-5101520253035404550556065il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-2-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-2-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(cidopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(cidopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-(4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-(4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-terc-butilfenil)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-diiTietoxifeml)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(2,4-didorofeml)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-((2R)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddo-propilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R,3R)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilbutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R,3R)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilbutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2S)-3-(2-clorofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-(4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-dimetoxifeml)-1-oxo-1,4a,5,6,7,7a-hexahidro-2H-ddopenta[d]pindadn-2-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-femlpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; N-[(2S)-3-(2-cloro-fenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[2-(ddopropilmetoxi)-5-fluoro-4-iTietoxifeml]-N-[(2R)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metoxifenil)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxobutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-4-fenilbutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida o 4-[2-(ddopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenil]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida,4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-metil-1-oxopentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, N-[(2S)-3-ciclo-hexil-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-51015202530354045505560651.3- benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, N-[(1R)-1-cidohexil-2-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil]-4-[5-(ciclo-propilmetoxi)-1,3- benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, N-[(1S)-1-cidohexil-2-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-diiTietoxifeml)- 1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-(4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-dimetoxi-fenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(tiofen-2-il)propan-2-il]-6- metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(tiofen-2- il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropil-irietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-(3-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-oxopropil)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-4-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-4-oxo-1-fenilbutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxamida,4-[5-(cidopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-4-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5- dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-4-oxo-1-fenilbutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida, 4-[5-(cidopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(piperidin-1-il)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropil-irietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2s)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(piperidin-1-il)pentan-2-il]-6- metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[2-(cidopropilirietoxi)-5-fluoro-4-iTietoxifeml]-N-[(2S)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(piperidin-1- il)pentan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)- 1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1,3-tiazol- 4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-(4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1,3-tiazol-4- il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-(4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1,3-tiazol-4- il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)- 1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(lH- pirazol-1-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(ddopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N- [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-diiTietoxifeml)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro1:taladn-2(1H)-il]pipendin-1-il}-3-(1H- imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropil-irietoxi)-1,3-benzodioxol- 4-il]-N-[(2S)-1-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifeml)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftaladn-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H- imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4- il]-N-[(2R)-1-(4-[(4aS,8aRM-(3,4-dimetoxifeml)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftaladn-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H- indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]- N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H- indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]- N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1-metil-1 H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, N-[(2s)-3-ciclohexil-1-{4-[3-(3,4- dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1.3- benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropil-irietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-4-metil-1- oxopentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida,4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(dimetilamino)-1- oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-(4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-3-(dimetilamino)-1- oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cido-propilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-(4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-4-(metilsulfanil)-1- oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, N-[(2R)-3-(4-bromofenil)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1.3- benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, (4R)-4-[({4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato de bencilo, acido (4R)-4-[({4-[5-(cidopropil-irietoxi)-1,3- benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoico, 4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]- N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5- (pirrolidin-1-il)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, acido (4S)-4-[({4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3- benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoico, (4S)-4-[({4-[5-(cidopropilirietoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato de bencilo, 4-[5-(cidopropil-irietoxi)-1,3- benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)- il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(pirrolidin-1-il)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(propan-2-ilamino)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-5101520253035404550554a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(propan-2-ilamino)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-(4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5- dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino- 7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida, 4-[5-(ciclo-propilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6- dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(cidopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin- 1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(lH)- il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[4-(2-oxoacetidin-1-il)fenil]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalacin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-(4-[3-(7-metoxi-2,2- dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan- 2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(ciclo-propilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-(4-[3- (3,4-dimetoxifenil)-5,5-dietil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-(2-(4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1- benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6- dihidropiridacin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-5-(dimetilamino)-1,5-dioxopentan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-(2-(4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-7- il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3- benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3- fenilpropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida y 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N- [(2S)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-7,8-diazaespiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida.
- 7. Compuesto de formula (1) segun la reivindicacion 1 que es 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenil)-1- oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida o una sal de la misma.
- 8. Compuesto de formula (1) segun la reivindicacion 1 que es 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilpropan-2- il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida o una sal de la misma.
- 9. Compuesto de formula (1) segun la reivindicacion 1 que es 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-(2-(4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalacin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidino-7-carboxamida o una sal de la misma.
- 10. Un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades.
- 11. El compuesto de formula (1) o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para el uso en el tratamiento o la profilaxis of enfermedades.
- 12. Composicion farmaceutica que comprende al menos uno de los compuestos de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
- 13. Composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (1) o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 junto con al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
- 14. Combinacion fija, combinacion no fija o estuche que comprende al menos un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal de un estereoisomero del compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en510152025303540corticosteroides, anticolinergicos, agonistas de adrenorreceptores p2, antagonistas de receptores H1, antagonistas de receptores de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores de endotelina, prostaciclinas, bloqueantes de canales del calcio, bloqueantes U, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, inmunosupresores, analogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa,tensioactivos pulmonares, antibioticos, activadores/estimulantes de guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diureticos, pirfenidona y glucosidos digitalicos, y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
- 15. Combinacion fija, combinacion no fija o estuche que comprende el compuesto de formula (1) o una sal del mismosegun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, al menos un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinergicos, agonistas de adrenorreceptores p2, antagonistas de receptores Hi, antagonistas de receptores de leucotrieno, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores de endotelina, prostaciclinas, bloqueantes de canales del calcio, bloqueantes U, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, inmunosupresores, analogos de vitamina D, inhibidores de HMG-CoA reductasa,tensioactivos pulmonares, antibioticos, activadores/estimulantes de guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diureticos, pirfenidona y glucosidos digitalicos, y al menos un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
- 16. Uso de un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal delestereoisomero del compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricacion de unacomposicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad aguda o cronica de las vfasrespiratorias.
- 17. Uso del compuesto de formula (1) o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad aguda o cronica de las vfas respiratorias.
- 18. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17, en el que la enfermedad aguda o cronica de las vfas respiratorias se selecciona del grupo que consiste en enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, fibrosis qrnstica, asma bronquial, bronquitis cronica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) y COPD asociada con hipertension pulmonar.
- 19. Un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad aguda o cronica de las vfas respiratorias.
- 20. El compuesto de formula (1) o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para el uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad aguda o cronica de las vfas respiratorias.
- 21. Un compuesto de formula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad aguda o cronica de las vfas respiratorias seleccionada del grupo que consiste en enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, fibrosis qrnstica, asma bronquial, bronquitis cronica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) y COPD asociada con hipertension pulmonar.
- 22. El compuesto de formula (1) o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad aguda o cronica de las vfas respiratorias seleccionada del grupo que consiste en enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, fibrosis qrnstica, asma bronquial, bronquitis cronica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) y COPD asociada con hipertension pulmonar.
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