ES2566734T3 - Procedimiento para la preparación de ácido tauroursodesoxicólico - Google Patents
Procedimiento para la preparación de ácido tauroursodesoxicólico Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para preparar ácido tauroursodesoxicólico que tiene la siguiente fórmula**Fórmula** que comprende las siguientes etapas: a) obtener una suspensión acuosa de una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido tauroursodesoxicólico; b) añadir 0,8-1,4 equivalentes de un ácido, en el que dicho ácido tiene una concentración en agua mayor del 30% en peso; c) dejar reposar la suspensión resultante durante un periodo de entre 10 y 180 minutos; d) filtrar la suspensión; e) añadir un disolvente orgánico con posterior precipitación del ácido tauroursodesoxicólico.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de acido tauroursodesoxicolico
La presente invencion se refiere a un metodo novedoso para preparar acido tauroursodesoxicolico, una sustancia util en el tratamiento de disfuncion y trastornos biliares, metodo que comprende una etapa de precipitacion selectiva de las impurezas presentes en la suspension obtenida de la reaccion de una disolucion acuosa de taurato de sodio con una disolucion acetonica de un anhfdrido mixto de acido ursodesoxicolico con un cloroformiato de alquilo.
Tecnica anterior
La patente italiana IT1197330 describe la preparacion de un anhfdrido mixto de acido tauroursodesoxicolico mediante la reaccion entre acido ursodesoxicolico y un cloroformiato de alquilo en presencia de una base terciaria, que se hace reaccionar con una disolucion acuosa alcalina de taurina para obtener la sal de sodio de acido tauroursodesoxicolico. La adicion posterior de acido clorhfdrico y la eliminacion de los disolventes mediante concentracion a vado hacen posible obtener un residuo que contiene acido tauroursodesoxicolico. La resuspension del residuo con etanol y filtracion posterior eliminan el cloruro de sodio y la taurina sin reaccionar, mientras que el acido tauroursodesoxicolico permanece en la disolucion. Se precipita entonces este ultimo de la disolucion mediante la adicion de un disolvente en el que dicho acido es insoluble. El producto se disuelve finalmente en agua y se vuelve a precipitar en el disolvente con el fin de reducir el contenido de disolvente en el precipitado.
La solicitud de patente europea EP400695 describe la preparacion de un acido tauroursodesoxicolico por medio de un procedimiento de purificacion de la disolucion obtenida mediante la reaccion entre taurina y un anhfdrido mixto de acido ursodesoxicolico en presencia de una base terciaria. Con el fin de evitar la adicion de un acido mineral (tal como acido clorhfdrico) a la sal de sodio de acido tauroursodesoxicolico, un procedimiento que implica diversas etapas de purificacion, se hace pasar en serie la disolucion que surge de la reaccion entre taurina y el anhfdrido mixto a traves de una primera resina de intercambio cationico fuerte y a traves de una segunda resina de intercambio anionico debil.
De esta manera se eliminan la base terciaria sin reaccionar y los clorhidratos, mientras que el acido ursodesoxicolico y la taurina sin reaccionar se eliminan mediante metodos conocidos. Pese a que este metodo no implica la adicion de acido mineral para liberar el acido tauroursodesoxicolico libre, no puede prescindir de la secuencia de purificacion final descrita ya en el documento IT1197330, es decir, concentracion hasta sequedad de la disolucion percolada, resuspension con etanol, filtracion y precipitacion con acetona, nueva disolucion en agua y nueva precipitacion en acetona.
La solicitud de patente europea EP629634 da a conocer un procedimiento para producir acido tauroursodesoxicolico que requiere enormes cantidades de disolvente organico y el uso de resinas cationicas.
La solicitud de patente europea EP272462 da a conocer un procedimiento para producir la sal de calcio de la taurinamida de acido ursodesoxicolico.
La patente italiana IT1167038 da a conocer un procedimiento para producir acido tauroursodesoxicolico que comprende la preparacion de una disolucion basica de una sal de sodio de acido tauroursodesoxicolico, la disolucion de dicha sal de sodio en metanol y el tratamiento de la disolucion en metanol asf obtenida con HCl gaseoso a 5°C.
La solicitud de patente belga BE901069 da a conocer un procedimiento para producir acido tauroursodesoxicolico, que comprende la preparacion de una disolucion basica de sal de sodio de acido tauroursodesoxicolico, la hidrolisis posterior en metanol con gas de HCl, la filtracion de NaCl y la precipitacion de acido tauroursodesoxicolico por medio de la adicion de acetato de etilo.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de un procedimiento para producir acido tauroursodesoxicolico que haga posible obtener un producto con alto rendimiento con el menor contenido de impurezas posible, operando a temperatura ambiente y con equipos, reactantes y disolventes de bajo coste y faciles de manipular.
Descripcion de la invencion
Se ha encontrado de manera sorprendente que, anadiendo un numero espedfico de equivalentes de un acido a la suspension de tauroursodesoxicolato alcalino o alcalinoterreo, dejando reposar posteriormente la suspension resultante durante un periodo definido, filtrando la suspension y anadiendo un disolvente organico, es posible precipitar de manera selectiva el acido tauroursodesoxicolico en estado particularmente puro.
Por consiguiente, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar acido tauroursodesoxicolico que comprende las siguientes etapas:
a) obtener una suspension acuosa de una sal alcalina o alcalinoterrea de acido tauroursodesoxicolico;
b) anadir 0,8-1,4 equivalentes de un acido;
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c) dejar reposar la suspension resultante durante un periodo de entre 10 y 180 minutes;
d) filtrar la suspension;
e) anadir un disolvente organico con precipitacion posterior del acido tauroursodesoxicolico.
Una suspension acuosa de la sal alcalina o alcalinoterrea de acido tauroursodesoxicolico, preferiblemente de la sal de sodio, se obtiene en presencia de una base terciaria, mediante la reaccion entre un antedrido mixto de acido ursodesoxicolico con un cloroformiato de alquilo, preferiblemente cloroformiato de etilo, y una sal alcalina o alcalinoterrea de taurina, preferiblemente una sal de sodio. Se anaden desde 0,8 hasta 1,4 equivalentes de un acido a dicha suspension con el fin de precipitar la taurina y el clorhidrato alcalino o alcalinoterreo. Se anaden preferiblemente desde 0,9 hasta 1,2 equivalentes y aun mas preferiblemente desde 1 hasta 1,1 equivalentes del acido. El acido se selecciona de entre acido clortedrico, acido mtrico, acido acetico, acido sulfurico o mezclas de los mismos, prefiriendose particularmente acido clortedrico. La concentracion del acido en agua es mayor del 30% en peso, prefiriendose una concentracion en agua de entre el 32% y el 40% en peso y prefiriendose aun mas una concentracion en agua de entre el 32% y el 36% en peso. Se deja reposar la disolucion resultante durante un periodo de entre 10 y 180 minutos, a una temperatura de preferiblemente entre 15 y 30°C, con el fin de lograr la precipitacion selectiva de la taurina y del clorhidrato alcalino o alcalinoterreo. En particular, se prefieren periodos de entre 15 y 120 minutos, prefiriendose aun mas periodos de entre 20 y 60 minutos.
Una vez que se ha retirado mediante filtracion la mezcla de taurina y el clorhidrato alcalino o alcalinoterreo, se precipita el acido tauroursodesoxicolico anadiendo un disolvente organico. Dicho disolvente organico tiene preferiblemente un contenido en agua de menos de o igual al 1% en peso. El disolvente organico es preferiblemente un disolvente organico polar, tal como acetona, tetrahidrofurano, eteres C2-C8, acetatos C2-C8 y mezclas de los mismos. El eter C2-C8 es preferiblemente etil eter y el acetato C2-C8 es preferiblemente acetato de etilo. El disolvente preferido particularmente es acetona. Alternativamente, el disolvente organico puede ser un disolvente organico no polar, tal como cloroformo, cloruro de metileno o mezclas de los mismos.
El acido tauroursodesoxicolico cristaliza con 2 moles de agua y muchas partes por millon (ppm) del disolvente organico usado para la precipitacion permanecen atrapadas en este agua de cristalizacion.
Por tanto, se lleva a cabo una etapa de purificacion adicional disolviendo el acido tauroursodesoxicolico resultante en agua desionizada. La disolucion se lleva a cabo preferiblemente en un periodo maximo de 60 minutos y a una temperatura de menos de 65°C. Con el fin de evitar perdidas de producto, es necesario usar la menor cantidad posible de agua para la disolucion; por tanto, la disolucion acuosa se calienta hasta una temperatura tal que todo el acido pase a la disolucion. Por consiguiente, se ha observado que la mejor razon en peso de acido tauroursodesoxicolico:agua es de entre 0,1 y 1, preferiblemente entre 0,4 y 0,6, y aun mas preferiblemente de aproximadamente 0,48, en relacion con el peso seco de acido tauroursodesoxicolico.
Cuando se ha disuelto todo el acido tauroursodesoxicolico, se pone la disolucion a vacte de modo que la temperatura cae de manera suficientemente rapida eliminandose mediante destilacion el disolvente disuelto en la disolucion.
El rendimiento humedo es de entre el 90 y el 110% del acido ursodesoxicolico introducido en la reaccion para dos operaciones. Tras el secado a vacte, el rendimiento de producto secado es de entre el 68% y el 82% de la cantidad de acido ursodesoxicolico introducido en la reaccion.
Segun una realizacion preferida de la invencion, la suspension acuosa de la sal alcalina o alcalinoterrea de acido tauroursodesoxicolico se obtiene a partir de la reaccion de una disolucion acuosa de taurato de metal alcalino o alcalinoterreo con una disolucion acetonica de un antedrido mixto de acido ursodesoxicolico con un cloroformiato de alquilo C1-C4; preferiblemente, el taurato de metal alcalino es taurato de sodio y/o el cloroformiato de alquilo C1-C4 es cloroformiato de etilo.
El procedimiento de la presente invencion permite obtener un producto altamente puro con altos rendimientos, sin requerir el uso de resinas de intercambio (tales como resinas cationicas); ademas, se lleva a cabo a temperatura ambiente y con reactantes (tales como acidos acuosos) y disolventes (tal como agua) de bajo coste y faciles de manipular. En particular, el procedimiento de la presente invencion permite obtener TUDCA bruto a partir de la disolucion acuosa de su sal de metal alcalino o alcalinoterreo, mediante la acidificacion simple con acidos minerales, ya que impurezas como el cloruro y la taurina son solubles en agua.
Los siguientes ejemplos describen la presente invencion en mayor detalle, sin que exista ninguna intencion de restringirse al alcance de los mismos.
Ejemplo 1
Preparacion de una suspension de tauroursodesoxicolato de sodio
Se prepara una disolucion de taurato de sodio introduciendo 95,6 kg de taurina y 30,9 kg de copos de sosa caustica
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con un contenido mmimo del 97%. Se anaden 186 kg de agua desmineralizada y se agita la suspension durante aproximadamente 30 minutos mientras se mantiene una temperatura de aproximadamente 15°C. De esta manera, se obtiene la disolucion de taurato de sodio.
Se sintetiza entonces el anhridrido mixto de acido tauroursodesoxicolico partiendo de 250 kg de acido ursodesoxicolico, 64,9 kg de trietilamina y 69,4 kg de cloroformiato de etilo. Se introducen el acido ursodesoxicolico y 1500 litros de acetona en un reactor a una temperatura de menos de 10°C. Bajo el vacfo residual, se anade la trietilamina a la suspension y se reduce la temperatura hasta < 0°C. Cuando la temperatura de la suspension es < 0°C, se introduce el cloroformiato de etilo a lo largo de aproximadamente 15 minutos. Una vez que se completa la adicion, se agita el anhfdrido mixto resultante durante aproximadamente 20 minutos. Se centrifuga entonces el clorhidrato de trietilamina y se lava con acetona.
Se introduce la disolucion de taurato de sodio en el reactor que contiene el anhfdrido mixto.
Preparacion de acido tauroursodesoxicolico (TUDCA) bruto
Aproximadamente 30 minutos tras el final de la hidrolisis se anaden 87 kg de disolucion de acido clorhudrico concentrado (al 33% p/p). Se continua agitando la suspension durante 60 minutos. Tiene lugar la precipitacion del cloruro de sodio y de la taurina. Se centrifuga la suspension.
Se anaden aproximadamente 2300 litros de acetona a la disolucion filtrada. Tras aproximadamente 60 minutos, empieza a precipitar el TUDCA bruto.
Se continua agitando durante 12 horas.
Se separa el TUDCA bruto mediante centrifugacion.
Rendimiento humedo de aproximadamente 350 kg.
Los siguientes resultados muestran la determinacion de la calidad cromatografica del TUDCA bruto: impurezas <0,3%; taurina <0,5%; acido ursodesoxicolico <0,5%, cloruro < 1%.
Ejemplo 2
Preparacion de acido tauroursodesoxicolico puro
Se introducen 1100 litros de agua desmineralizada en un reactor y se calientan, con agitacion, hasta aproximadamente 80°C. Se introducen 695 kg de acido tauroursodesoxicolico bruto humedo, obtenido segun el ejemplo 1, en un segundo reactor y se introducen en el mismo los 1100 litros de agua que se habfan calentado previamente. Se calento la suspension hasta una temperatura de 60°C. En este punto, se evacua lentamente el reactor. Una vez que ya no se destila acetona adicional, se termina la destilacion, se sustituye el vacfo por nitrogeno y se enfria la disolucion hasta aproximadamente 0°C.
Se continua agitando la suspension durante 64 horas a una temperatura de entre 0 y 5°C.
Se recupera entonces el TUDCA purificado mediante centrifugacion, lavandose el producto con aproximadamente 50 litros de agua desmineralizada para cada lote de centrifuga. Rendimiento humedo de 400 kg.
Se seca entonces el producto humedo a vacfo a una temperatura maxima de 50°C. La calidad cromatografica del TUDCA purificado presenta las siguientes propiedades:
taurina <0,2%; acido ursodesoxicolico <0,5%; impurezas <0,3%, cloruro< 500 ppm, acetona <500 ppm.
El contenido mediante HPLC es mayor del 98,5%.
Claims (15)
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REIVINDICACIONES
Procedimiento para preparar acido tauroursodesoxicolico que tiene la siguiente formula
a) obtener una suspension acuosa de una sal alcalina o alcalinoterrea de acido tauroursodesoxicolico;
b) anadir 0,8-1,4 equivalentes de un acido, en el que dicho acido tiene una concentracion en agua mayor del 30% en peso;
c) dejar reposar la suspension resultante durante un periodo de entre 10 y 180 minutos;
d) filtrar la suspension;
e) anadir un disolvente organico con posterior precipitacion del acido tauroursodesoxicolico.
Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicha suspension acuosa de una sal alcalina o alcalinoterrea de acido tauroursodesoxicolico se obtiene mediante la reaccion entre un anhudrido mixto de acido ursodesoxicolico con un cloroformiato de alquilo y una sal alcalina o alcalinoterrea de taurina.
Procedimiento segun la reivindicacion 2, caracterizado porque dicha suspension acuosa se obtiene a partir de la reaccion de una disolucion acuosa de taurato de metal alcalino con una disolucion acetonica de un anhfdrido mixto de acido ursodesoxicolico con un cloroformiato de alquilo C1-C4.
Procedimiento segun la reivindicacion 2, caracterizado porque dicho taurato de metal alcalino es taurato de sodio y/o dicho cloroformiato de alquilo C1-C4 es cloroformiato de etilo.
Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque se anaden 0,9-1,2 equivalentes de acido en la etapa b), preferiblemente 1-1,1 equivalentes de acido.
Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho acido se selecciona de entre acido clorhudrico, acido mtrico, acido acetico, acido sulfurico o mezclas de los mismos, y/o caracterizado porque dicho acido tiene una concentracion en agua de entre el 32% y el 40% en peso.
Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho acido es acido clorhudrico que tiene una concentracion en agua de entre el 32% y el 36% en peso.
Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la suspension de la etapa c) se deja reposar durante un periodo de entre 15 y 120 minutos, preferiblemente durante un periodo de entre 20 y 60 minutos, y/o caracterizado porque la temperatura de la etapa c) es de entre 15 y 30°C.
Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho disolvente organico tiene un contenido en agua de menos de o igual al 1% en peso.
Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho disolvente organico es un disolvente organico polar.
Procedimiento segun la reivindicacion 10, caracterizado porque dicho disolvente organico polar se selecciona de entre acetona, tetrahidrofurano, eteres C2-C8, acetatos C2-C8 y mezclas de los mismos, preferiblemente es acetona.
Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho disolvente organico es un disolvente organico no polar.
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Procedimiento segun la reivindicacion 12, caracterizado porque dicho disolvente organico no polar se selecciona de entre cloroformo, cloruro de metileno, tolueno y mezclas de los mismos.
Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque comprende una etapa de purificacion adicional por medio de la disolucion del acido tauroursodesoxicolico resultante en agua desionizada y posterior recristalizacion.
Procedimiento segun la reivindicacion 14, caracterizado porque la disolucion en agua desionizada se lleva a cabo a una temperatura de menos de 65°C y/o caracterizado porque la disolucion en agua desionizada se lleva a cabo durante un periodo maximo de 60 minutos.
Procedimiento segun la reivindicacion 14, caracterizado porque la razon en peso de acido tauroursodesoxicolico:agua desionizada esta dentro del intervalo de desde 0,1 hasta 1 en relacion con el peso seco de acido tauroursodesoxicolico.
Procedimiento segun la reivindicacion 16, caracterizado porque la razon en peso de acido tauroursodesoxicolico:agua desionizada esta dentro del intervalo de desde 0,4 hasta 0,6 en relacion con el peso seco de acido tauroursodesoxicolico.
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