JPH06321982A - ３β−アミノコラン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

３β−アミノコラン酸誘導体の製造方法

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JPH06321982A
JPH06321982A JP6036668A JP3666894A JPH06321982A JP H06321982 A JPH06321982 A JP H06321982A JP 6036668 A JP6036668 A JP 6036668A JP 3666894 A JP3666894 A JP 3666894A JP H06321982 A JPH06321982 A JP H06321982A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ３β−アミノコラン酸誘導体の製造方法の提
供。 【構成】 式IIIの３α−ヒドロキシコラン酸エステル
とフタルイミドを反応させて３β−フタルイミド誘導体
とし、当該フタルイミド誘導体を常法によりアミノ誘導
体に変換することにより成る、式IIの３β−アミノコラ
ン酸誘導体の製造方法。 〔式中、Ｒ（１）はＨ，ＯＨ；Ｒ（２）はＨ，α−Ｏ
Ｈ，β−ＯＨ；Ｒ（３）はＣ１〜４アルキル基、ベンジ
ル基；である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】３β−アミノコラン酸エステルは、多くの
医薬用途に使用される化合物を製造するための有用な中
間体生成物としてその重要性が増大している。これらの
化合物は、例えば活性化合物−胆汁酸結合体（conjugat
e）を製造するための合成単位として使用される（EP-A-
0 417 725＝米国特許出願No.07／806,799）。胆汁酸基
は、これらの結合体における担体として機能しそして腸
肝循環による共有的に結合した活性化合物の肝臓−選択
的輸送を可能にする。３β−アミノコラン酸エステル
は、また、胆汁酸再吸収阻害剤の合成における重要なシ
ントンとしても使用される（例えば、EP-A-0 489 423＝
米国特許出願No.07／802,413参照）。これらの胆汁酸誘
導体は、腸の胆汁酸輸送系の選択的阻害剤でありそして
それ故に腸肝循環における中絶を招きそしてその結果血
漿コレステロールレベルの減少を招く。
【０００２】文献において、式Ｉ
【化４】 （式中、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′′′は、例えば以下に記
載する文献に記載されている意義を有す）の３−アミノ
コラン酸誘導体を合成するいくつかの方法が記載されて
いる。
【０００３】すなわち、３−ケトコラン酸から、相当す
るオキシムが製造される。このオキシム官能は、ナトリ
ウム／アミルアルコールで還元する〔Redel等、Bull. S
oc.Chim. Fr. 877 (1949)〕かまたは接触条件下におい
て水素で還元する〔Satoh, Bull. Chem. Soc. Jap., 19
65, 38, 1581〕ことができる。これらの方法の不利点
は、式Ｉの３α−および３β−アミノコラン酸誘導体の
異性体混合物が、すべての場合において得られそして費
用のかかる方法で分離、精製しなければならないという
ことである。立体選択性は基質及び反応条件と共に変化
し、そしてその上これらの方法は並の収得量を与えるの
みである。
【０００４】また、記載されている一方法によれば、例
えば塩化メタンスルホニルとの反応による３−ヒドロキ
シコラン酸エステルの３−ヒドロキシ官能の活性化後、
ナトリウムアジドによる求核置換によって３−アジドコ
ラン酸誘導体が得られる。反応の立体化学は明白であ
る。次のアジド基の還元は、３−アミノコラン酸エステ
ルを与える。しかしながら、アジド化合物はこの方法に
おいて比較的長時間高温度（例えば約１３０℃）にさら
されるので、アジド交換中の反応操作が問題となる。さ
らに、収率は、３０〜５０％の範囲にあるにすぎない。
驚くべきことには、容易に入手される出発化合物から、
式IIの化合物を、高収率で且つ確実な方法で、立体選択
的に製造することができるということが見出された。す
なわち、有用な医薬を合成するための重要な成分が、経
済的な方法により入手可能になる。
【０００５】本発明は、式II
【化５】 （式中、Ｒ(１)はＨまたはＯＨであり、Ｒ(２)はＨ、α
−ＯＨまたはβ−ＯＨでありそしてＲ(３)は非分枝鎖状
のＣ1〜Ｃ4−アルキル基または分枝鎖状のＣ3〜Ｃ4−ア
ルキル基またはベンジル基である）の３β−アミノコラ
ン酸誘導体およびこれらの化合物と鉱酸との塩の製法に
関するものであってそして該方法は、
【０００６】（ａ） 式III
【化６】 の３α−ヒドロキシコラン酸エステルをフタルイミドと
反応させて式IV
【０００７】
【化７】 の３β−フタルイミド誘導体を得、（ｂ） 得られた式
IVの３β−フタルイミドコラン酸エステルをヒドラジン
水和物またはフェニルヒドラジンと反応させ、そして
（ｃ） 反応生成物を鉱酸の水溶液で処理することによ
りフタルイミド基を分裂して鉱酸と化合物IIの酸付加塩
を形成させ、そして（ｄ） 適当である場合は、得られ
た塩を遊離化合物に変換することからなる。
【０００８】化合物IIIとフタルイミドとの反応は、有
利には適当なホスフィン、好ましくはトリフェニルホス
フィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（またはジイソ
プロピル）エステルの存在下においてMitsunobe反応〔M
itsunobu, Synthesis 1, 1981; Org. React. Vol. 42,
335 (1992)〕の条件下で実施される。この反応は、有利
には、２０〜５０℃の温度で適当な溶剤、例えばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサン中で実施される。式IIの
遊離化合物は、慣用の方法により塩から得られる。
【０００９】この反応の利点は、保護基が７−位または
１２−位におけるヒドロキシル基に対して必要でなく、
反応がレジオ選択的でありそして３−位においてのみ行
われそしてさらに反応がジアステレオ選択的でありそし
てもっぱら３β−フタルイミド誘導体がステロイドの３
α−ヒドロキシル基から高収率で形成されるということ
である。
【００１０】鉱酸は、例えば硫酸、硝酸および塩酸であ
る。好ましくは、塩酸の水溶液が本発明による方法に使
用される。式IIIのエステルは、慣用方法により相当す
る酸から製造される。
【００１１】コラン酸メチルの例を使用した式IIIの出
発化合物の製造（Fieser等，J. Am. Chem. Soc. 74, 19
52, 3309）
【化８】 温度１０〜１５℃を超えないように氷で冷却しながら、
塩化アセチル４５０mlをメタノール４.５リットルに徐
々に滴加する。添加後、次に混合物を、さらに１５分約
１０℃で撹拌する。それから、コール酸６００ｇ（１.
４７モル）を約５℃で導入する。氷浴を除去し、そして
撹拌しながら１時間後に反応を終了する。反応混合物
を、徐々に水１２リットルに加える。混合物を、さらに
２時間撹拌しそしてそれから吸引濾過し、そして残留物
を水３リットルですすぐ。結晶性物質を５０℃で真空中
で乾燥する。コール酸メチル６１０ｇ（９８％）を得
た。融点１５４℃。
【００１２】本発明を、以下の実施例によってより詳細
に説明する。 実施例１
【化９】
【００１３】コール酸メチル５００ｇ（１.１８モ
ル）、トリフェニルホスフィン３４１ｇ（１.３０モ
ル）およびフタルイミド１９１ｇ（１.２９モル）の混
合物を、無水のＴＨＦ ３.０リットル中で４０℃に加熱
する。アゾジカルボン酸ジエチルエステル４００ml
（２.５７モル）およびＴＨＦ ２００mlの溶液を、温度
が４０〜５０℃を超えない（おだやかな冷却が必要）よ
うにして、不活性ガス下で撹拌しながら、徐々に滴加す
る。添加後、混合物を約４５℃でさらに１.５時間撹拌
する。反応混合物を濃縮する。残留物を、イソプロパノ
ール１５リットル中で沸点まで加熱しそして混合物を、
すべての成分が微細に分散されるまで撹拌する。混合物
を４８時間放置しそして吸引濾過しそして残留物をイソ
プロパノール１０リットルで洗浄する。６０℃で真空中
で乾燥した後、生成物５２７ｇ（８１％）を得る。この
化合物は、さらに精製することなしに、次の工程に使用
することができる（濃縮後、粗製生成物は、また、シリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理することができ
る）。 移動相：９５：５のクロロホルム／ＭｅＯＨ Ｒf＝０.
６１ ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ33Ｈ45ＮＯ6
（５５１）：５５８（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００１４】実施例２
【化１０】
【００１５】実施例１の生成物２００ｇ（０.３６モ
ル）を、メタノール１.６リットルに溶解し、８０％濃
度のヒドラジン水和物６０mlを加えそして混合物を、３
時間還流下で加熱する。反応混合物を、４０℃に冷却し
そして２Ｎ塩酸４８０mlを、約２〜３のpHに達するまで
急速に加える。さらに４０℃で３０分後に、混合物を−
５℃に冷却しそして副生成物を吸引濾去する。得られた
溶液を、重炭酸ナトリウム（約３５ｇ）でpH６〜７にす
る。それから、それを全容量が約５００mlになるまで濃
縮する。残留物を、吸引濾去し、それぞれの場合におい
て水５００mlを使用して２度そしてそれから、それぞれ
の場合において酢酸エチル５００mlを使用して２度洗浄
しそして次に６０℃の乾燥キャビネット中で乾燥する。
収量：１１７ｇ（７０％） 移動相：７：３のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ５％ＮＥｔ3 Ｒ
f＝０.２８ ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ：ＬｉＣｌ）Ｃ25Ｈ43ＮＯ4
（４２１）：４２８（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例３〜７の生成物は、実施例１と同様にして得られ
そして実施例８〜１２の生成物は、実施例２と同様にし
て得られる。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴエルナー・クラーマー ドイツ連邦共和国デー−55130マインツ. ヘンリー−モイザント−シユトラーセ19 (72)発明者 ギユンター・ヴエス ドイツ連邦共和国デー−63526エアレンゼ ー．ランゲンゼルボルダーヴエーク35

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ） 式III 【化１】 の３α−ヒドロキシコラン酸エステルをフタルイミドと
    反応させて式IV 【化２】 の３β−フタルイミド誘導体を得、 （ｂ） 得られた式IVの３β−フタルイミドコラン酸エ
    ステルをヒドラジン水和物またはフェニルヒドラジンと
    反応させそして （ｃ） 反応生成物を鉱酸の水溶液で処理することによ
    りフタルイミド基を分裂して、鉱酸と化合物IIとの酸付
    加塩を形成させ、そして （ｄ） 適当である場合は、得られた塩を式IIの遊離化
    合物に変換することからなる式II 【化３】 （式中、Ｒ(１)はＨまたはＯＨであり、Ｒ(２)はＨ、α
    −ＯＨまたはβ−ＯＨでありそしてＲ(３)は非分枝鎖状
    のＣ1〜Ｃ4−アルキル基または分枝鎖状のＣ3〜Ｃ4−ア
    ルキルまたはベンジル基である）の３β−アミノコラン
    酸誘導体およびこれらの化合物と鉱酸との塩の製造方
    法。
  2. 【請求項２】 式IIIの化合物とフタルイミドとの反応
    をホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはジ
    イソプロピルエステルの存在下において実施する請求項
    １記載の方法。
  3. 【請求項３】 水性塩酸を鉱酸として使用する請求項１
    記載の方法。
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