ES2567152T3 - Síntesis y fabricación de pentostatina y sus precursores, análogos y derivados - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar pentostatina, que comprende: proporcionar un derivado de hipoxantina en el que por lo menos una de la amina secundaria de imidazol y la funcionalidad O-C-N (O>=C-NH o HO-C>=N) se protege mediante un grupo protector; expandir el anillo de 6 miembros del derivado de hipoxantina para formar un precursor de diazepinona protegido que presenta la fórmula**Fórmula** desproteger el precursor de diazepinona protegido para producir un precursor 8a de diazepinona que presenta la fórmula**Fórmula** condensar el N-2 del precursor 8a de diazepinona con el C-1 de 2-desoxi-D-ribosa o su derivado, para producir un producto intermedio que presenta la fórmula 9a**Fórmula** y reducir el grupo funcional 8-ceto de un compuesto 9a para producir pentostatina, en el que R1 y R1' son cada uno independientemente H o un grupo protector, y R3 y R3' son cada uno independientemente H o un grupo protector.
Description
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DESCRIPCION
Sfntesis y fabricacion de pentostatina y sus precursores, analogos y derivados.
Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones y procedimientos para preparar y fabricar pentostatina ((8R)-3-(2- desoxi-P-D-er/fro-pentofuranosil)-3,6,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol), precursores de pentostatina, analogos y derivados de pentostatina, y otros heterociclos que requieran expansion del anillo heterocfclico en una funcionalidad O-C-N.
Descripcion de la tecnica relacionada
La pentostatina, (8R)-3-(2-desoxi-P-d-er/fro-pentofuranosil)-3,6,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol, es un inhibidor potente de adenosina desaminasa. La estructura qufmica de pentostatina se muestra a continuacion:
La sfntesis total de pentostatina plantea un reto puesto que la molecula contiene (1) una base heterocfclica unica e inestable, (2) un 2-desoxi azucar que desaffa los intentos en la glicosilacion estereocontrolada por favorecer el anomero p, y (3) un grupo hidroxilo quiral central. El merito de cualquier transformacion qufmica se mide mediante sus resoluciones a estas tres dificultades claves.
La primera sfntesis de pentostatina se demostro por Showalter y Baker de Warner-Lambert/Parke-Davis Pharmaceutical. Chan, E.; Putt, S. R.; Showalter, H. D. H.; Baker, D. C. J. Org. Chem. 1982, 47, 3457-3464. El procedimiento se centro principalmente en la sfntesis de la base heterocfclica (figuras 1A-C). El punto crucial del procedimiento es la sfntesis del precursor diamfnico tal como 7, que puede tener una funcion cetonica (como se muestra) o un grupo alcohol quiral en la posicion a con respecto al imidazol. Esta ultima propuesta todavfa se ha de alcanzar. Ciertos aspectos de este enfoque lo hacen flexible y susceptible a la mejora. No obstante, el procedimiento requiere no menos de 8 etapas para sintetizar simplemente el precursor de la base 8a. La estructura qufmica del precursor de la base 8a se muestra a continuacion. Tal procedimiento es diffcil de poner en practica de forma comercial, y es caro para aumentarlo de escala hasta el tamano de fabricacion. En muchas de estas etapas es necesaria la cromatograffa en columna para la purificacion.
Para mejorar adicionalmente la eficiencia y minimizar el coste de fabricacion de pentostatina sintetica, Chen et al. sintetizaron el precursor 4 a partir de un material de partida diferente (figura 2). Chen, B.-C.; Chao, S. T.; Sundeen, J. E.; Tellew, J.; Ahmad, S. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1595-1596. Las modificaciones eliminaron la reaccion secundaria de bencilacion en N-2 (sin formacion de 3b), mejoraron el rendimiento total del precursor 7 desde 19% hasta 30%, y usaron un material de partida 1b mas barato.
De los numerosos procedimientos disponibles para la glicosilacion, una vez que se ha sintetizado y purificado el
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precursor 8a, Showalter y Baker lo condensaron al 2-desoxi azucar via un cloruro de peracilglicosilo adaptado a partir del procedimiento catalizado por cloruro estannico de Vorbruggen (figura 1B) para generar dos anomeros de precursores 9a y 9b de pentostatina. Las estructuras qufmicas de los precursores 9a y 9b de pentostatina se muestran a continuacion.
Chan, E.; Putt, S. R.; Showalter, H. D. H.; Baker, D. C. J. Org. Chem. 1982, 47, 3457-3464. No hubo ningun estereocontrol de la glicosilacion, pero la mezcla anomerica 1:1 se pudo separar mediante cromatograffa en columna tradicional o cristalizacion fraccionada. Ademas de la ruta de multiples etapas mostrada en la figura 1A, el material de partida de cloruro de peracilglicosilo tambien se debe de preparar mediante un procedimiento de multiples etapas, que se anade como un todo a un procedimiento ya largo que requirio etapas de aislamiento y purificacion.
Despues de que 9a (23%) se ha aislado en forma pura, el grupo protector se elimino y subsiguientemente se redujo con borohidruro de sodio a pentostatina (figura 1C, 10a), que convirtio la funcionalidad carbonflica en un grupo hidroxilo quiral. Sin embargo, puesto que la transformacion transcurrio sin estereocontrol, se obtuvo una mezcla diastereomerica de compuestos 10a y 10b. Las estructuras qufmicas de los compuestos 10a y 10b se muestran a continuacion.
Se consideraron diversos borohidruros estericamente impedidos (tri-sec-butilborohidruro de potasio y 9- borabiciclo[3.3.1]nonano; hidruro de litio y tri-terc-butoxialuminio, -(-)-mentol, complejo de hidruro de litio y aluminio-(- )-W-metilefedrina-3,5-xilenol), pero encontraron poca mejora en la enantioselectividad o rendimiento. Chan, E.; Putt, S. R.; Showalter, H. D. H.; Baker, D. C. J. Org. Chem. 1982, 47, 3457-3464. Se determino que era mejor la separacion de la mezcla 1:1 de diastereomeros 10a (33%) y 10b (29%) mediante una HPLC preparativa de fase inversa C-18 para pequenas escalas. Para escalas mas grandes, fue mejor la cristalizacion fraccionada.
Otro enfoque para resolver las tres dificultades claves fue propuesto por Rapoport (Ho, J. Z.; Mohareb, R. M.; Ahn, J. H.; Sim, T. B.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 2003, 68, 109-114). Este enfoque implico la sfntesis enantiocontrolada de la base con la configuracion R natural del grupo hidroxilo en el sitio. Para ilustrar este enfoque, se sintetizaron analogos de pentostatina (figura 3; analogo ciclopentflico). En primer lugar, el precursor 11 se obtuvo mediante un procedimiento de multiples etapas partiendo de L-metionina, que requirio al menos 8 etapas sinteticas. Truong, T. V.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1993, 58, 6090-6096. Sin embargo, todavfa esta por realizar la propia sfntesis de pentostatina, que no solo tendrfa un procedimiento mas largo sino tambien dificultades estereoqufmicas sin resolver con el resto de azucar.
El enfoque propuesto por Rapoport es muy prometedor. Resuelve una dificultad estereoqufmica clave al incorporar una ruta sintetica cuidadosamente disenada. El unico inconveniente serio es que todavfa implica varias etapas sinteticas. No obstante, supera sobradamente la ruta sintetica propuesta por Showalter y Baker.
Por el contrario, la naturaleza tiene una ruta muy eficiente para sintetizar pentostatina. Hanvey et al. ha identificado 8-cetocoformicina y 8-cetodesoxicoformicina 9a como intermedios en la biosfntesis de coformicina y pentostatina mediante S. antibioticus (figura 4). Hanvey, J. C.; Hawkins, E. S; Tunac, J. B.; Dechter, J. J.; Baker, D. C.; Suhadolnik, R. J. Biochemistry 1987, 26, 5636-5641; y Hanvey, J. C.; Hawkins, E.S.; Baker, D. C.; Suhadolnik, R. J. Biochemistry 1988, 27, 5790-5795. La formacion del anillo de 1,3-diazapina se produce mediante una expansion del anillo del resto de adenina de adenosina con el C-1 de D-ribosa. Despues, la reduccion del grupo funcional 8-ceto se produce estereoespecfficamente a coformicina o a pentostatina. El documento US 4014769 describe una sfntesis de
coformicina basada en la expansion del anillo.
A partir de las desventajas asociadas con los diferentes esquemas sinteticos de pentostatina descritas anteriormente, existe la necesidad de una smtesis qmmica eficiente, con alto rendimiento, de pentostatina, derivados 5 y analogos de pentostatina, que no requiera la biosmtesis de pentostatina mediante microorganismos.
Sumario de la invencion
Se proporcionan procedimientos y composiciones para preparar y fabricar eficientemente pentostatina, sus 10 precursores, analogos y derivados, y otros compuestos heterodclicos.
En un aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento para la smtesis qmmica total de pentostatina via una ruta de expansion del anillo heterodclico. En una forma de realizacion, el procedimiento comprende:
15 proporcionar un derivado de hipoxantina en el que al menos una de la amina secundaria imidazolica y la funcionalidad O-C-N dclica (es decir, O=C-NH o HO-C=N) se protege mediante un grupo protector;
expandir el anillo de 6 miembros del derivado de hipoxantina para formar un precursor de diazepinona protegido que tiene la formula
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25 desproteger el precursor de diazepinona protegido para producir un precursor 8a de diazepinona que tiene la formula
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condensar el N-2 del precursor 8a de diazepinona con el C-1 de 2-desoxi-D-ribosa o su derivado para producir un intermedio que tiene la formula 9a
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reducir el grupo funcional 8-ceto de un compuesto 9a para producir pentostatina, en el que Ri y Ri' son cada uno independientemente H o un grupo protector, y R3 y R3' son cada uno independientemente H o un grupo protector.
Los ejemplos de grupos protectores R3 y R3' para la amina secundaria imidazolica y la funcionalidad O-C-N cfclica incluyen, pero no se limitan a: carbamatos (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, 9-fluorenilmetilo, 2,2,2- tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenil)etilo, y 1-(3,5-di-f-butil)-1 -metiletilo); amidas (por ejemplo, acetamida,
trifluoroacetamida, y benzamida); arilaminas (por ejemplo, bencilamina, 4-metoxibencilamina, y 2-
hidroxibencilamina); y sililaminas.
En otra forma de realizacion, el procedimiento comprende:
proporcionar un derivado de 2'-desoxiinosina en el que al menos uno del oxfgeno de hipoxantina, el nitrogeno amfdico de hipoxantina, el oxfgeno de 3'-hidroxilo, y el oxfgeno de 5'-hidroxilo se protege mediante un grupo protector;
expandir la funcionalidad O-C-N del anillo de 6 miembros de un derivado de 2'-desoxiinosina para producir un intermedio que tiene la formula 20a o 20b
y
desproteger y reducir la funcionalidad 8-ceto del compuesto 20a o 20b para producir pentostatina, en el que R7, R7', R7” y R7”' son cada uno independientemente H o un grupo protector.
Los ejemplos de grupos protectores R7 y R7' incluyen, pero no se limitan a, eteres bencflicos (por ejemplo, p- metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, nitrobencilo, y p-cianobencilo); eteres silflicos (por ejemplo, triaquilsililo y alcoxidialquilsililo); esteres (por ejemplo, acetato, acetato halogenado, alcoxiacetato, y benzoato).
Los ejemplos del grupo protector R7” incluyen, pero no se limitan a, eteres bencflicos (por ejemplo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, nitrobencilo, y p-cianobencilo); y eteres silflicos (por ejemplo, triaquilsililo y alcoxidialquilsililo).
R7”' puede ser un grupo protector carbamato (por ejemplo, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de t- butilo, carbamato de bencilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo, carbamato de 2,2,2-tricloroetilo, carbamato de 1-metil- 1-(4-bifenil)etilo, y carbamato de 1-(3,5-di-f-butil)-1-metiletilo).
Segun el procedimiento, la funcionalidad O-C-N del anillo de 6 miembros del derivado de 2'-desoxiinosina se puede expandir haciendo reaccionar el derivado de 2'-desoxiinosina con diazometano o trimetilsilildiazometano en presencia de un catalizador de acido de Lewis, y preferiblemente con disolucion anhidra de diazometano o trimetilsilildiazometano en eter.
Los ejemplos del catalizador de acido de Lewis incluyen, pero no se limitan a, triflato de trimetilsililo (TMSOTf), BX3, AlX3, FeX3, GaX3, SbX5, SnX4, AsXs, ZnX2, y HgX2, en los que X es un halogeno. Preferiblemente, el catalizador de acido de Lewis es ZnCl2 o HgBr2.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento para preparar coformicina. El procedimiento comprende
proporcionar un derivado de inosina en el que al menos uno del oxfgeno de hipoxantina, el nitrogeno amfdico de hipoxantina, el oxfgeno de 2'-hidroxilo, el oxfgeno de 3'-hidroxilo, y el oxfgeno de 5'-hidroxilo se protege mediante un grupo protector;
expandir la funcionalidad O-C-N del anillo de 6 miembros del derivado de 2'-inosina para producir un intermedio que
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tiene la formula 21a o 21b
y
desproteger y reducir la funcionalidad 8-ceto del compuesto 21a o 21b para producir coformicina, en el que Re, Rs', R8”, Rs”' y Rs”” son cada uno independientemente H o un grupo protector.
Los grupos protectores Re, Rs' y Rs” pueden ser eteres bencflicos, eteres silflicos, o esteres. El grupo protector Re” puede ser un eter bencflico y eter silflico. Rs”” puede ser un grupo protector carbamato.
Segun el procedimiento, la funcionalidad O-C-N del anillo de 6 miembros del derivado de inosina se puede expandir haciendo reaccionar el derivado de inosina con diazometano o trimetilsilildiazometano en presencia de un catalizador de acido de Lewis, y preferiblemente con disolucion anhidra de diazometano o trimetilsilildiazometano en eter.
Los ejemplos del catalizador de acido de Lewis incluyen, pero no se limitan a, triflato de trimetilsililo (TMSOTf), BX3, AlX3, FeX3, GaX3, SbX5, SnX4, AsX5, ZnX2, y HgX2, en los que X es un halogeno. Preferiblemente, el catalizador de acido de Lewis es ZnCl2 o HgBr2.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona un precursor de pentostatina u otros compuestos heterocfclicos que tienen la formula
en el que R3 y R3' son cada uno independientemente H o un grupo protector, y al menos uno de R3 y R3' es un grupo protector.
En todavfa otro aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento para fabricar un precursor de pentostatina, el precursor sa de diazepinona. En una forma de realizacion, el procedimiento comprende:
proteger hipoxantina en una o mas localizaciones usando un grupo protector; hacer reaccionar la hipoxantina protegida en una condicion adecuada en un disolvente apropiado para producir un precursor de diazepinona protegido; hacer precipitar el precursor de diazepinona protegido; y desproteger el precursor de diazepinona protegido para producir el precursor sa de diazepinona.
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En todavfa otro aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento para fabricar pentostatina. En una forma de realizacion, el procedimiento comprende: proteger hipoxantina en una o mas localizaciones usando un grupo protector; hacer reaccionar la hipoxantina protegida en una condicion adecuada en un disolvente apropiado para producir un precursor de diazepinona protegido; desproteger el precursor de diazepinona protegido para producir el precursor 8a de diazepinona; condensar el N-2 del precursor 8a de diazepinona con la posicion C-1 de 2-desoxi-D- ribosa y derivados para producir un intermedio 9a; y desproteger y reducir el grupo funcional 8-ceto del intermedio 9a hasta pentostatina.
En otra forma de realizacion, el procedimiento para fabricar pentostatina comprende:
proteger 2'-desoxiinosina en una o mas localizaciones usando un grupo protector; expandir el anillo de 6 miembros de la 2'-desoxiinosina protegida para producir un intermedio 9a; y desproteger y reducir el grupo funcional 8-ceto del intermedio 9a para producir pentostatina, en el que Ri y Ri' son cada uno independientemente un grupo protector.
En un aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento para fabricar coformicina. El procedimiento comprende:
proteger inosina en una o mas localizaciones usando un grupo protector;
expandir la funcionalidad O-C-N del anillo de 6 miembros de una inosina protegida para producir un intermedio que tiene la formula 22
y
desproteger y reducir el grupo funcional 8-ceto del intermedio 22 para producir coformicina, en el que Ri, Ri' y Ri” son cada uno independientemente H o un grupo protector.
Los procedimientos y composiciones descritos anteriormente tambien se pueden usar para sintetizar y fabricar compuestos heterocfclicos distintos de pentostatina, especialmente compuestos heterocfclicos farmaceuticamente importantes tales como coformicina. La pentostatina, sus precursores y derivados se pueden usar como agentes terapeuticos o de diagnostico en el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones, tales como trastornos hematologicos, cancer, enfermedades autoinmunitarias, y enfermedad del hospedante frente a injerto.
Breve descripcion de los dibujos
La figura iA es un esquema para la sfntesis de un precursor de diazepinona por Showalter y Baker (Chan, E.; Putt, S. R.; Showalter, H. D. H.; Baker, D. C. J. Org. Chem. i982, 47, 3457-3464).
La figura iB es un esquema para la glicosilacion con cloruro de peracilglicosilo (Chan et al., mas arriba).
La figura iC es un esquema para la reduccion no estereocontrolada (Chan et al., mas arriba).
La figura 2 es un esquema para la sfntesis de pentostatina mejorada por Chen (Chen, B.-C.; Chao, S. T.; Sundeen, J. E.; Tellew, J.; Ahmad, S. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1595-i 596).
La figura 3 es un esquema para la sfntesis estereocontrolada del analogo ciclopentflico de pentostatina (Ho, J. Z.; Mohareb, R. M.; Ahn, J. H.; Sim, T. B.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 2003, 68, 109-114).
La figura 4 ilustra el mecanismo e intermedios para la biosfntesis de pentostatina por S. antibioticus, mostrada sin fosforilacion.
La figura 5 es un esquema para la introduccion del grupo protector R2 en hipoxantina, en el que R2 puede ser cualquier grupo protector.
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La figura 6A es un esquema para la expansion del anillo de hipoxantinas protegidas hasta derivados de diazepinona, en el que R3 puede ser cualquier grupo protector.
La figura 6B muestra un espectro de masas de una mezcla isomerica de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5- d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona con m/z = 331 [M + H]+ y una impureza de anillo con expansion doblemente repetida con m/z = 345 [M + H]+.
La figura 6C muestra un RMN 1H de una mezcla isomerica de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8- (3H)-ona, con DMSO a 2,50 ppm.
La figura 6D muestra la presencia del grupo funcional metilenico (-CH2-) de los tres isomeros de dibencil 6,7- dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona a 4,12 a 3,92 ppm.
La figura 6E muestra un espectro de RMN 1H a 400 MHz de una mezcla isomerica de dibencil hipoxantinas en d6-DMSO.
La figura 6F es una vista ampliada de un espectro de RMN 1H a 400 MHz de tres dibencil hipoxantinas isomericas en d6-DMSO entre 6,0 y 2,0 ppm.
La figura 6G muestra la dependencia de la magnitud de la constante de acoplamiento geminal con el angulo de HCH.
La figura 6H enumera muestras de constantes de acoplamiento 2J.
La figura 6I muestra un espectro de ACD/RMNH a 400 MHz de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8- (3H)-ona en disolvente no polar y no aromatico.
La figura 6J es una vista ampliada de un espectro de ACD/RMNH a 40 MHz de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5- d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona entre 4,30 y 3,90 ppm, en el que aparece el grupo -CH2- cfclico, en un disolvente no polar y no aromatico.
La figura 7 muestra un esquema para la desproteccion de diazepinonas protegidas a diazepinona 8a.
La figura 8 muestra un esquema para las modificaciones de la condicion de condensacion para mejorar la manipulacion y el aumento de escala.
La figura 9 muestra un esquema sintetico para mejorar la eficiencia al rendimiento de la condensacion de diazepinona con 2-desoxi-D-ribosa.
La figura 10 es un esquema para la desproteccion mejorada y otras reducciones asimetricas del grupo funcional 8-ceto hasta pentostatina.
La figura 11 es un ejemplo de una variacion en la sfntesis de pentostatina por expansion del anillo.
La figura 12 es otro ejemplo de una variacion en la sfntesis de pentostatina por expansion del anillo.
La figura 13 es otro ejemplo de una variacion en la sfntesis de pentostatina por expansion del anillo.
La figura 14 es un ejemplo de sfntesis de una variacion en la sfntesis de coformicina por expansion del anillo. Descripcion detallada de la presente invencion
La presente invencion proporciona nuevas composiciones y procedimientos para preparar y fabricar eficientemente pentostatina. Tambien se proporcionan nuevos precursores de pentostatina, analogos y derivados de pentostatina.
En un aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento para una sfntesis qufmica total de pentostatina via una ruta de expansion del anillo heterocfclico. Especfficamente, los intermedios farmaceuticos heterocfclicos para farmacos tales como pentostatina, por ejemplo el precursor 8a de diazepinona y el intermedio 9a, se pueden obtener eficientemente a traves de una expansion del anillo de una funcionalidad O-C-N en un derivado de hipoxantina o una 2'-desoxiinosina protegida. Los inventores creen que la expansion del anillo es una ruta muy eficiente para la transformacion qufmica de un material de partida economico, ya disponible, hasta una molecula farmaceutica activa compleja. Usando este procedimiento de expansion del anillo, los precursores 8a y 9a de diazepinona, que son un precursor e intermedio importante de pentostatina, se pueden obtener en no mas de tres etapas sinteticas, lo que reduce enormemente el numero total de etapas necesarias para sintetizar la pentostatina. El precursor 8a de diazepinona se puede condensar con 2-desoxi-D-ribosa (u otros derivados) de diversas maneras, y el intermedio 9a se puede reducir para producir pentostatina (u otros derivados o analogos de pentostatina).
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Se deberfa senalar que la metodologfa y los precursores proporcionados aquf tambien se pueden aplicar a la sfntesis de compuestos que contienen otros heterociclos que requieren expansion del anillo heterocfclico en una funcionalidad O-C-N, por ejemplo la sfntesis de heterociclos partiendo de inosina y 2'-desoxiinosina.
En algunas formas de realizacion de la presente invencion, la sfntesis de pentostatina incluye tres partes: Modulo A - preparacion de una base de diazepinona; Modulo B - condensacion de la base heterocfclica con 2-desoxi-D- ribosa; y Modulo C - formacion del grupo 8-(R)-hidroxilo. Segun estas formas de realizacion, hay tres variaciones modulares en el procedimiento de sfntesis de pentostatina: ABC; ACB; y BAC. Se deberfa observar que cualesquiera variaciones basadas en estos tres modulos estan dentro del alcance de la presente invencion. Los cimientos de cada variacion es la expansion del anillo de la funcionalidad O-C-N de una hipoxantina, 2'- desoxiinosina, o inosina en una a-aminocetona cfclica, la diazepinona. Cada variacion ofrece distintas ventajas, pero puede variar en los grados de robustez, eficiencia, rendimiento y economfa globales.
1. Modulo A - Sfntesis del precursor 8a de diazepinona (6,7-dihiroimidazof4,5-d1f1.31diazepin-8-(3H)-ona)
La presente invencion proporciona un procedimiento qufmico eficaz para sintetizar el intermedio clave de pentostatina, el precursor 8a de diazepinona. Como se esquematiza a continuacion, el precursor 8a de diazepinona se puede obtener via una ruta de expansion del anillo de hipoxantina.
En general, la expansion del anillo de hipoxantina se puede lograr mediante insercion directa de una funcion metilenica con un reactivo tal como diazometano, que se puede fotocatalizar (Doering, W. von E.; Knox, L. H. J. Am. Chem. Soc. 1951, 75, 297-303) o catalizar mediante acido de Lewis (Wittig, von G.; Schwarzenbach, K. Liebigs Ann. Chem. 1961, 650, 1-21). Preferiblemente, se usa trimetilsilil diazometano, ya que es un reactivo mas estable y puede ofrecer una alternativa mas segura al diazometano volatil (Seyferth, D.; Menzel, H.; Dow, A. W.; Flood, T. C. J. Organometallic Chem. 1972, 44, 279-290).
Segun la presente invencion, el diazometano y el trimetilsilil diazometano se utilizan para expandir un anillo heterocfclico que contiene una funcionalidad O-C-N. La qufmica de expansion del anillo de la presente invencion es aplicable a todas las funcionalidades O-C-N y O-C-N cfclicas adecuadamente protegidas. Ademas, la expansion del anillo se puede controlar especffica y cineticamente para producir solamente el numero requerido de expansion del anillo, lo que se logra incorporando grupos protectores apropiados y en una condicion de disolvente adecuada.
En una forma de realizacion, el procedimiento para sintetizar el precursor 8a de diazepinona implica tratar un derivado de hipoxantina adecuadamente protegido, en una disolucion de un disolvente organico con un catalizador de acido de Lewis y en atmosfera anhidra, con una disolucion anhidra recientemente preparada de diazometano en eter. La figura 6A ilustra ejemplos de tal esquema de sfntesis. La reaccion se produce a -78°C hasta 25°C durante un perfodo de unos pocos minutos a unas pocas horas.
Con respecto al material de partida, hipoxantina, 2'-desoxiinosina o inosina, el anillo heterocfclico de hipoxantina no contiene ningun estereocentro. Esta comercialmente disponible a partir de fuentes tales como Alfa Aesar, Johnson Matthey Co., Ward Hill, MA y Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Aunque se puede usar cualquier pureza de hipoxantina, 2'-desoxiinosina, e inosina, es preferible al menos una pureza de alrededor de 92%. La cantidad de hipoxantina, 2'-desoxiinosina o inosina usada puede ser cualquier cantidad, en tanto que haya suficientes cantidades de grupos protectores y una base eficaz para ayudar a la formacion de un anillo de ion de hipoxantina nucleofilo para obtener derivados de hipoxantina protegidos.
La base puede ser cualquier base que sea capaz de formar un ion de hipoxantina nucleofilo, o que induzca al reactivo protector en una materia que de como resultado la proteccion de la amina secundaria del imidazol y de la funcionalidad O-C-N. La proteccion se produce al menos en la amina secundaria del imidazol. Los ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a: piridina; NaOH acuoso; NEt3; DMAP; K2CO3; Na2CO3; NaH; Na/NH3; MeLi; y t- BuOK. La figura 5 muestra un esquema para la introduccion de un grupo protector R2 y R2' en la hipoxantina, en el que R2 y R2' puede ser cualquier grupo protector y pueden ser iguales o diferentes entre sf.
Los grupos protectores son todos los grupos que son capaces de formar un enlace covalente con todas las aminas
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secundarias del imidazol, con la amina cfclica y con la funcionalidad O-C-N (O=C-NH « HO-C=N) en el anillo de hipoxantina, protegiendo de ese modo el anillo hipoxantfnico de hipoxantina, 2'-desoxiinosina, e inosina mediante una combinacion y variacion de los mismos. Las caracterfsticas anadidas de todos los grupos protectores aplicables son 1) ayudan a hacer mas soluble al derivado de hipoxantina, de 2'-desoxiinosina, y de inosina en un disolvente organico, 2) permiten que transcurra la expansion del anillo sin reaccion secundaria ni descomposicion (es decir, son estables en la condicion de diazometano y un acido de Lewis), y 3) ayudan al aislamiento y purificacion de la diazepinona sin interferir con la expansion del anillo. Los ejemplos de grupos protectores para la amina secundaria del imidazol y para la funcionalidad O-C-N incluyen, pero no se limitan a: carbamatos (es decir, metilo, etilo, f-butilo, bencilo, 9-fluorenilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1 -metil-1 -(4-bifenil)etilo, y 1-(3,5-di-f-butil)-1-metiletilo); amidas (es decir, acetamida, trifluoroacetamida, y benzamida); aril aminas (es decir, bencilamina, 4-metoxibencilamina, y 2- hidroxibencilamina); y silil aminas.
Con respecto al acido de Lewis usado para la expansion del anillo, el acido es eficaz catalizando la reaccion especfficamente en el enlace C-N de la funcionalidad O-C-N, que inserta un grupo metileno entre el enlace O-C-N para formar una funcionalidad cetona y una funcionalidad amina separadas, formando la denominada a- aminocetona. Los ejemplos de acidos incluyen, pero no se limitan a, triflato de trimetilsililo (TMSOTf); BX3; AlX3; FeX3; GaX3; SbXs; SnX4; AsXs; ZnX2; y HgX2, en los que X es un halogeno. La cantidad de acido de Lewis usada en la reaccion deberfa de estar en el intervalo de 1% a 200% equivalentes estequiometricos.
Con respecto al disolvente organico, el disolvente es eficaz solubilizando el material de partida para que la reaccion transcurra sin impedimento y en un tiempo razonable, y no deberfa de impedir el aislamiento y purificacion. Preferiblemente, estos disolventes organicos deberfan de restringirse a disolventes aceptables para el procesamiento farmaceutico, que incluyen, pero no se limitan a: acetonitrilo; clorobenceno; diclorometano; metilciclohexano; N-metilpirrolidona; nitrometano; acetona; DMSO; acetato de etilo; eter etflico; y formiato de etilo.
En una forma de realizacion, la hipoxantina, 2'-desoxiinosina o inosina protegidas se anaden a una vasija de reaccion con una barra de agitacion para el mezclamiento antes de anadir el disolvente organico y el acido de Lewis seleccionados, a la vez que se mantiene una atmosfera anhidra. La mezcla agitada es transparente y homogenea a -78°C hasta 25°C. Mientras se mantiene la atmosfera anhidra, se anade lentamente suficiente diazometano preparado recientemente en eter, para evitar el sobreburbujeo y la adicion de demasiado diazometano; la mezcla se agita continuamente durante un perfodo de unos pocos minutos hasta unas pocas horas hasta que la hipoxantina, 2'-desoxiinosina o inosina protegida se consume completamente, segun se determina mediante TLC o HPLC. Una vez que la hipoxantina, 2'-desoxiinosina o inosina protegida se consume completamente, la diazepinona protegida ha empezado ya a precipitar en la mezcla de reaccion; se anade un antidisolvente, preferiblemente un disolvente aceptable para el procesamiento farmaceutico similar a los descritos anteriormente, para precipitar adicionalmente el producto con el anillo expandido, el derivado de diazepinona deseado. El derivado de diazepinona se puede purificar mediante un disolvente de recristalizacion adecuado o mediante cromatograffa en columna ultrarrapida de SiO2. Cada derivado de diazepinona se somete entonces a un procedimiento de desproteccion especffico a su qufmica para dar el precursor 8a de diazepinona y el intermedio 9a (por ejemplo, figura 7).
Para determinar que procedimiento de desproteccion se usa, se deben de considerar dos factores: el rendimiento de la diazepinona y el aumento de escala. Un procedimiento de desproteccion agresivo estarfa acompanado de una descomposicion significativa de la diazepinona, especialmente si requirio un perfodo de tiempo prolongado. En ciertas condiciones, el rendimiento puede ser excelente a una microescala, pero malo a escalas de gramos y kilogramos.
2. Modulo B - Sfntesis del Compuesto 9a (3-f2-desoxi-B-D-er/fro-pentofuranosil1-6,7-dihidroimidazof4,5-d1 f1,31diazepin-8(3H)-ona)
Una vez que se ha sintetizado el precursor 8a de diazepinona, se proporciona un esquema sintetico que mejora el procedimiento de Showalter y Baker descrito anteriormente en la seccion de “Descripcion de la tecnica relacionada”, especialmente con una manipulacion, eficiencia, escalabilidad y rendimiento mejorados.
En el procedimiento de Showalter y Baker, se condenso un derivado de diazepinona pertrimetilsililado al 2-desoxi azucar via un cloruro de peracilglicosilo adaptado a partir del procedimiento de Vorbruggen catalizado por cloruro estannico a la temperatura baja de -35°C en el disolvente toxico 1,2-diclorometano, que no es un disolvente farmaceuticamente aceptable en base a su toxicidad elevada, y se deberfa de evitar.
Para mejorar esta condensacion, segun la presente invencion, se pueden emplear acidos de Lewis mas debiles (que incluyen, pero no se limitan a: ZnCh y HgBr2). Los disolventes farmaceuticamente aceptables (que incluyen, pero no se limitan a: tolueno y tetrahidrofurano), que permiten que la condensacion transcurra solo lentamente a temperaturas bajas, deberfan de funcionar bien a temperaturas elevadas (0°C hasta 50°C), lo que mejorarfa la escalabilidad y manipulacion. La figura 8 muestra una forma de realizacion del procedimiento de condensacion mejorado. La mezcla a/p se puede separar mediante cristalizacion fraccionada.
Para mejorar adicionalmente la condensacion de diazepinona con 2-desoxi-D-ribosa, se adapta una sfntesis en un
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solo recipiente del nucleosido libre por Vorbruggen (Bennua-Skalmowski, B.; Krolikiewicz, K.; Vorbruggen, H. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7845-7848), para obtener directamente 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona (figura 9, compuesto 9c).
La persililacion de 2-desoxi-D-ribosa en exceso y diazepinona 8a, 2'-desoxiinosina, e inosina se podrfa lograr con una variedad de agentes sibilantes (que incluyen, pero no se limitan a: hexametildisilazano (HMDS); trimetilclorosilano; bromotrimetilsilano; W-(trimetilsilil)acetamida; bis-(trimetilsilil)trifluoroacetamida; trifluoroacetato de trimetilsililo; triflato de trimetilsililo; y cualquier combinacion de los mismos) en disolventes farmaceuticamente aceptables (que incluyen, pero no se limitan a: acetonitrilo y tetrahidrofurano, respectivamente) durante 3 horas a reflujo.
La persililacion de 2-desoxi-D-ribosa en exceso y diazepinona 8a, y la evaporacion seguida de condensacion en presencia de acido de Lewis en disolventes farmaceuticamente aceptables (que incluyen, pero no se limitan a: acetonitrilo y tetrahidrofurano, respectivamente) con 1,1 equivalentes de un acido de Lewis (que incluye, pero no se limita a: TMSOTf, BX3, AlR3, FeX3, GaX3, SbX5, SnX4, AsXs, ZnX2, y HgX2, en los que X es un halogeno), y la transsililacion con base metabolica (que incluye, pero no se limita a: NaHCO3 o NH3 en metanol) deberfa de proporcionar 9c libre, que deberfa de ser separable del anomero a con cristalizacion fraccionada.
En la figura 8, la proteccion mostrada en 2-desoxi-D-ribosa es p-toluoflo, que es solamente un ejemplo. El grupo protector R4 incluye, pero no se limita a: eteres (tales como metoximetilo, benciloximetilo, alilo, propargilo, p- clorofenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, dimetoxibencilos, nitrobencilo, bencilos halogenados, cianobencilos, trimetilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, y alcoxisililos); esteres (tal como la variedad de acetatos y benzoatos); carbonatos (tales como metoximetilo, 9-fluorenilmetilo, 2,2,2-tricloroetilos, vinilo, alilo, nitrofenilos, y bencilos); sulfonatos (tales como alilsulfonato, mesilato, bencilsulfonato, y tosilato); acetales y cetales cfclicos (tales como metileno; etilideno, acrolefna, isopropilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, la variedad de bencilidenos, mesitileno, acetal de 1-naftaldehfdo, cetal de benzofenona, eter o- xilflico); cetonas quirales (tales como alcanfor y mentona); ortoesteres cfclicos (tales como metoximetileno, etoximetileno, 1-metoxietilideno, metilideno, ftalida, derivados de etilideno y bencilideno, butano-2,3-bisacetal, ciclohexano-1,2-diacetal, y diespirocetales); derivados de sililo (tales como grupos di-f-butilsilileno y dialquilsilileno); carbonatos cfclicos; boratos cfclicos; y combinaciones y variaciones de los mismos.
3. Modulo C - Sfntesis de pentostatina ((8R)-3-(2-desoxi-B-d-er/fro-pentofuranosil)-3,6,7,8-tetrahidroimidazo [4,5-df [1,3] diazepin-8-ol)
Antes de proceder a la reduccion del grupo 8-ceto, si hay grupos protectores, se podrfan eliminar. En el procedimiento de Showalter y Baker, se uso metoxido sodico metanolico, que es un entorno agresivo y puede conducir a la descomposicion del resto diazepinonico. Es mas preferido un procedimiento de desproteccion mas suave (Phiasivongsa, P.; Gallagher, J.; C. Chen; P. R. Jones; Samoshin, V. V., Gross, P. H. Org. Lett. 2002, 4, 45874590) a fin de minimizar la descomposicion e incrementar el rendimiento de 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8- (3H)-ona libre (compuesto 9c) antes de la reduccion (figura 10). Para mejorar adicionalmente la preparacion del intermedio como el intermedio 9c, la sfntesis puede comenzar con 2'-desoxiinosina comercialmente disponible como se muestra en la figura 13.
Showalter y Baker probaron una variedad de borohidruros estericamente impedidos, pero se determino que el procedimiento de mejor rendimiento son las reducciones no selectivas con borohidruro de sodio e hidrogenacion catalizada por nfquel. Chan, E.; Putt, S. R.; Showalter, H. D. H.; Baker, D. C. J. Org. Chem. 1982, 47, 3457-3464. La figura 10 muestra un esquema para un procedimiento mejorado de desproteccion y otras reducciones asimetricas del grupo funcional 8-ceto a pentostatina.
En la presente invencion, se implementaron preferiblemente hidruros dopados con auxiliares quirales. Los ejemplos de hidruros incluyen, pero no se limitan a, NaBH4; LiAlH4; BF3-THF; y LiBH4. Los ejemplos de auxiliares quirales incluyen, pero no se limitan a, W,W-dibenzoilcistina; glucorida potasica; B-clorodiisopinocanfeiborano; [(1S)-endo]-(-)- borneol; y (S)-(+)- y (R.)-(-)-2-aminobutan-1-ol).
La presencia del resto diazepinonico en 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona libre (9c) y derivados protegidos como 9a los hacen buenos candidatos a-aminocetonicos. Se ha demostrado que este enfoque funciona bien con a-aminocetonas. Se han logrado reducciones asimetricas de a-aminocetonas con LiAlH4 tratadas con (S)- (+) o (R.)-(-)-2-(2-isoindolinil)butan-1-ol (que se prepararon facilmente en una etapa a partir de (S)-(+)- y (R.)-(-)-2- aminobutan-1-ol comercialmente disponibles, respectivamente, con rendimientos elevados) a aminoalcoholes con exceso enantiomerico en el intervalo de 40-97%. Brown, E.; Leze, A; Touet, J. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2029-2040. Los inventores creen que las reducciones asimetricas de este tipo, aquellas que se ha mostrado que tienen exito para a-aminocetonas, deberfan de mejorar el rendimiento de pentostatina.
Ademas, la reduccion del grupo funcional 8-ceto tambien se puede lograr con hidruros economicos (que incluyen, pero no se limitan a: KBH4; NaBH3CN; MgH2; boro hidruro en soporte de montmorillonita-KSF; y borohidruro en
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soporte de Amberlite®), metales (que incluyen, pero no se limitan a: Li, Na o K/NH3; Li, Na o K/alcohol; H2 y catalizadores de nfquel tales como boruro de nfquel y nfquel Raney; H2 y catalizadores de platino; H2 y catalizadores de hierro tales como FeCh; y Fe/acido acetico), y reduccion catalizada mediante titanoceno con agua y polvo de metal (que incluye, pero no se limita a: cinc y manganeso).
Basado en la descripcion anterior, se puede lograr una sfntesis total de pentostatina mediante la combinacion de los modulos A, B y C en cualquier orden. Una ruta sintetica particular es ABC modular. Otras dos variaciones que tambien son preferidas incluyen ACB y BAC modulares, que se describen como sigue.
4. ACB modular - Sfntesis total de pentostatina
La figura 11 muestra un ejemplo de una variacion en la sfntesis total de pentostatina mediante expansion del anillo, en el que R5 y R5' pueden ser cualquier grupo protector, y pueden ser iguales o diferentes entre si; y R6 y Ra' pueden ser cualquier grupo protector, y pueden ser iguales o diferentes entre si.
En las figuras 10 y 12, aunque la desproteccion se puede llevar a cabo antes de la reduccion, podrfa ser mas deseable la secuencia inversa, en la que la proteccion se deja en el lugar durante la reduccion y despues se elimina. Las diferentes protecciones en el azucar (vease explicacion de la figura 8) permiten que se lleve a cabo la secuencia de desproteccion y reduccion de cualquier forma. En la figura 11, algunas veces fue deseable llevar a cabo la reduccion antes de la eliminacion de los grupos protectores, por razones relacionadas con la manipulacion, rendimiento y purificacion. Despues, fue necesario eliminar los grupos protectores antes de la condensacion. Tras la condensacion, los grupos protectores del azucar se pueden eliminar para dar el producto final, la pentostatina.
5. BAC modular - Sfntesis total de pentostatina
La figura 12 muestra otro ejemplo de una variacion en la sfntesis de pentostatina mediante expansion del anillo, en el que Ra y Ra' pueden ser cualquier grupo protector, y pueden ser iguales o diferentes entre sf.
6. AC mocular - Sfntesis total de pentostatina
La figura 13 muestra otro ejemplo de una variacion en la sfntesis de pentostatina mediante expansion del anillo, en el que R7, R7' y R7” pueden ser cualquier grupo protector, y pueden ser iguales o diferentes entre sf. Debido a que la sfntesis comienza con 2'-desoxiinosina comercialmente disponible, la sfntesis total de pentostatina se acorta adicionalmente al evitar un par de etapas sinteticas.
Los ejemplos de grupos protectores R7 y R7' para los grupos hidroxilo en el anillo de 2-desoxirribosa incluyen, pero no se limita a: eteres bencflicos (por ejemplo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, nitrobencilo, y p-cianobencilo); eteres silflicos (por ejemplo, triaquilsililo y alcoxidialquilsililo); y esteres (por ejemplo acetato, halogenoacetato, alcoxiacetato, y benzoato). Los ejemplos de grupo protector R7” para el oxfgeno en el anillo heterocfclico de hipoxantina incluyen, pero no se limitan a: eteres bencflicos (por ejemplo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, nitrobencilo, y p-cianobencilo) y eteres silflicos (por ejemplo, triaquilsililo y alcoxidialquilsililo). Como alternativa, el NH amfdico del anillo heterocfclico se podrfa proteger via transformacion (NH ® N-R7”' como se muestra a continuacion) en carbamatos (es decir, carbamato de metilo, etilo, f-butilo, bencilo, 9-fluorenilmetilo, 2,2,2- tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenil)etilo, o 1-(3,5-di-f-butil)-1-metiletilo) como sigue:
La desproteccion de los eteres bencflicos se podrfa lograr con reactivos suaves tales como los siguientes: PhSTMS, Znl2, yoduro de tetrabutilamonio, 1,2-dicloroetano a 60°C durante 2 horas; rodio/Al2O3/H2; y Ph3C+BF4" en diclorometano. El grupo protector ester se podrfa escindir con metanol y alcoholes basicos (por ejemplo amonfaco/metanol y metoxido de sodio). Los eteres silflicos se podrfan eliminar facilmente con los siguientes reactivos: fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano; acido cftrico en metanol a 20°C; FeCh en acetonitrilo a temperatura ambiente; y BF3-eterato. Los carbamatos tales como el Boc se podrfan eliminar facilmente como se describe en el Ejemplo 2.
La figura 14 muestra un ejemplo de como se podrfan lograr otros derivados de pentostatina, tales como la sfntesis
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de coformicina, mediante expansion del anillo, en el que Re, Rs', Rs” y Rs”' pueden ser cualquier grupo protector, y pueden ser iguales o diferentes entre si. Debido a que la sfntesis comienza con inosina comercialmente disponible, la sfntesis total de coformicina se acorta adicionalmente evitando un par de etapas sinteticas.
Estos procedimientos de sfntesis acortados de pentostatina, sus analogos y derivados son muy deseables, considerando la robustez, eficiencia, rendimiento y economfa globales.
El siguiente ejemplo sirve para describir de forma mas completa la manera de usar la invencion descrita anteriormente. Se entiende que el ejemplo de ningun modo sirve para limitar el alcance de esta invencion, sino que mas bien se presenta para fines ilustrativos. Todas las referencias mencionadas en la presente memoria se incorporan como referencia en su totalidad.
Ejemplos
1. Sfntesis de pentostatina a partir de dibencil hipoxantina
Segun la presente invencion, la pentostatina se puede sintetizar a traves de la ruta de expansion del anillo de hipoxantinas protegidas para generar derivados de diazepinona como se esquematiza en la figura 6A, en la que R3 y R3' pueden ser cualquier grupo protector, y pueden ser iguales o diferentes entre sf. En este ejemplo, la pentostatina se sintetiza via expansion del anillo de hipoxantina protegida con dibencilo.
A una disolucion que contiene 16 ml de agua y 10 g de KOH en un matraz de fondo redondo de 500 ml de tres bocas se le anadio eter monometflico de dietilenglicol (28 ml). El matraz se ajusto con una unidad de destilacion simple con un condensador de agua y un matraz de fondo redondo receptor de 250 ml sumergido en un bano de hielo. Tambien se ajusto un embudo de goteo de 100 ml - que contiene 10 g de Diazald disuelto en eter (90 ml). La boca sin usar del receptor se cerro con un tabique de caucho y un balon lleno de nitrogeno. Se puso en marcha el agua, y el matraz de destilacion se calento lentamente en un bano de aceite (75-80°C) mientras se anade lentamente la disolucion de Diazald. La velocidad de adicion debe de ser igual a la velocidad de destilacion, que deberfa de tardar alrededor de 20 min. Cuando se uso todo el Diazald, se anadieron 10 ml adicionales de eter y se continuo hasta que el destilado estaba transparente. El eter deberfa de contener aproximadamente 30 mmoles de diazometano.
Se disolvio una mezcla isomerica de dibencil hipoxantina (0,5 g, 1,58 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml antes de que se anadiese trifluoruro de boro-eterato de dietilo (0,4 ml, 2,6 mmoles). La mezcla se cerro con un tabique de caucho en atmosfera de N2 y se enfrio en un bano de hielo antes de que se anadiese lentamente el eterato de diazometano recientemente preparado (50 ml) via una jeringuilla, para evitar el sobreburbujeo y la adicion de demasiado diazometano. La mezcla se agito en un bano de hielo durante alrededor de 30 minutos en atmosfera de N2 para que la reaccion estuviese terminada, segun se indica mediante TLC (1:1:0,2 eter de petroleo-acetato de etilo-metanol), en cuyo momento se pudo observar que el producto precipitaba. Se anadio eter dietflico anhidro (200 ml) para precipitar completamente el producto, y entonces el matraz se inundo con N2 gaseoso, se cerro con un tabique de caucho y se almaceno en el congelador (0°C) toda la noche (12 horas). El solido blanco, una mezcla de tres isomeros de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8- (3H)-ona, se filtro, se enjuago con eter dietflico (50 ml) y se seco a vacfo durante al menos 6 horas.
La masa exacta de los tres isomeros de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona es 330,148 Daltons en comparacion con 316,132 Daltons para su dibencil hipoxantina respectiva, la diferencia de ganar un grupo funcional metilenico (-CH2-). Las figuras 6B y 6C muestran un espectro de masas API-ES y un espectro de RMN 1H a 400 MHz (d6-DMSO) de la mezcla isomerica bruta de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-onas, contaminada con una b-aminocetona de anillo de 8 miembros procedente de la expansion del anillo doblemente repetida, que gano dos grupos funcionales metilenicos (-CH2-). La figura 6B muestra un espectro de masa de la mezcla isomerica de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona con m/z = 331 [M + H]+ y una impureza de la expansion doblemente repetida del anillo con m/z = 345 [M + H]+. La figura 6C muestra RMN 1H de la mezcla isomerica de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona, con DMSO a 2,50 ppm. Sin embargo, la impureza de b-aminocetona se pudo eliminar mediante una variedad de procedimientos de purificacion (que incluyen, pero no se limitan a: cristalizacion fraccionada; cromatograffa en columna; y HPLC preparativa), o que se pudo evitar que se formase en primer lugar controlando las condiciones de reaccion para precipitar solamente la diazepinona deseada. La figura 6d muestra la presencia del grupo funcional metilenico (-CH2-) de los tres isomeros de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona a 4,12 hasta 3,92 ppm. La figura 6E muestra el espectro de RMN 1H a 400 MHz de una mezcla isomerica de dibencil hipoxantinas en d6-DMSO. La figura 6F muestra una vista ampliada de un espectro de RMN 1H a 400 MHz de tres dibencil hipoxantinas isomericas en d6-DMSO entre 6,0 y 2,0 ppm.
La figura 6C, y la region seleccionada de 4,2 a 3,8 ppm en la figura 6D, muestra claramente la presencia de tres singletes metilenicos (-CH2-) recientemente formados distintos para los tres isomeros a 4,12, 4,01 y 3,92 ppm, que estan obviamente ausentes en la mezcla isomerica de partida de dibencil hipoxantinas como se muestra en la figura 6E y en la region seleccionada de 4,5 a 3,5 ppm en la figura 6F. La region de vista ampliada entre 6,5 y 2,0 ppm
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(figura 6F) muestra solamente DMSO a 2,50 ppm, impurezas del disolvente alrededor de 3,33 ppm, y nucleos de hidrogenos bendlicos (Ph-CH2-) desde 5,57 hasta 5,21 ppm.
En la bibliograffa (Chan, E.; Putt, S. R.; Showalter, H. D. H.; Baker, D. C. J. Org. Chem. 1982, 47, 3457-3464), un espectro de RMN 1H a 200 MHz de la diazepinona 8a no protegida en d6-DMSO tuvo el grupo funcional metilenico (- CH2-) que aparece como un singlete a 4,37 ppm, que esta proximo a los de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5- d][1,3]diazepin-8-(3H)-onas. Sin embargo, el patron de desdoblamiento y los desplazamientos qmmicos de la diazepinona 8a sin proteger pueden no ser completamente representativos de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5- d][1,3]diazepin-8-(3H)-onas. Se espera que los nucleos de hidrogenos metilenicos (-CH2-) sean diastereomericos, y debenan mostrar un conjunto de picos de dobletes dobles debido a acoplamiento geminal (tambien denominado acoplamiento de dos enlaces o 2J) puesto que son parte de un anillo heterodclico, y por lo tanto muy probablemente experimenten un entorno electronico diferente. Las constantes de acoplamientos geminales pueden ser grandes, que oscilan desde +42 hasta -20 Hz, siendo los valores tfpicos de alrededor de 10 a 20 Hz, y dependen del angulo del enlace -CH2- (figuras 6G y 6H), de la influencia de enlaces p vecinos, del tamano del anillo, y de la orientacion de b sustituyentes electronegativos.
Puesto que estas diazepinonas protegidas son nuevas, el ACD/I-Lab 1H NMR Predictor, un servicio proporcionado por Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs en ilab.acdlabs.com), se uso para estimar el patron de desdoblamiento y los desplazamientos qmmicos de una dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona (figuras 6I y 6J), para confirmar adicionalmente la aparicion del grupo funcional metilenico (-CH2-). La figura 6I muestra un espectro de ACD/HNMR a 400 MHz de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona en un disolvente no polar y no aromatico. La figura 6J muestra una vista ampliada de un espectro de ACD/HNMR a 400 MHz de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona entre 4,30 y 3,90 ppm, en el que aparece el grupo- CH2- dclico, en disolvente no polar y no aromatico.
El programa predijo que los nucleos de los hidrogenos del metileno (-CH2-) son diastereomericos, contrariamente a los datos observados (figura 6D y a la bibliograffa (Chan, E.; Putt, S. R.; Showalter, H. D. H.; Baker, D. C. J. Org. Chem. 1982, 47, 3457-3464)); pero se simulo en un disolvente no polar y no aromatico, y puede no ser completamente exacto. Sin embargo, los desplazamientos qmmicos para los nucleos de hidrogeno diastereomericos (4,25 y 3,98 ppm) estuvieron solamente aproximadamente 0,1 ppm lejos de los singletes metilenicos observados de los tres isomeros de dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona (4,12, 4,01, y 3,92 ppm). De este modo, los nucleos de -CH2- dclico de estos tres isomeros parecen ser similares, y tienen angulos HCH proximos a 120°.
Existen numerosos procedimientos en la bibliograffa para la eliminacion del grupo protector bencilo, que incluyen, pero no se limitan a: hidrogenacion catalizada por paladio-carbon con acido formico/metanol; Pd(OH)2 al 20%/etanol; Na, NH3; hv, 405 nm (CuSO4: NH3); CChC^OCOCl/acetonitrilo; y RuOVNH3/agua. El mas habitual es la hidrogenacion con H2 gaseoso catalizada por paladio-carbon. Para una escalabilidad mejorada, se pudo usar formamida en lugar de H2 gaseoso.
Como ejemplo, se suspende dibencil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona (2 mmoles) en metanol (50 ml), tetrahidrofurano (25 ml) y acido formico (1,0 ml). Se anadio paladio (5%)-carbon (200 mg) antes de que la mezcla se agitase vigorosamente a 10-30 atm de H2 a 50°C hasta reaccion completa (24 a 48 horas), segun se indica mediante TLC (1:1:0,2 eter de petroleo-acetato de etilo-metanol). El catalizador se filtro sobre Celite y se lavo a conciencia con metanol. La evaporacion del filtrado deja un solido que contiene una mezcla isomerica de diazepinol 8b.
En condicion seca, una mezcla de diazepinol 8b y W,W-bis(trimetilsilil) trifluoroacetamida (6,0 mmoles), piridina (6,0 mmoles), y acetonitrilo anhidro (5 ml) se agito durante no menos de 12 horas o hasta reaccion completa. Los reactivos en exceso y los disolventes se evaporan a 60°C. Se anade mas acetonitrilo (20 ml), se agita hasta homogeneizacion, y se evapora a 60°C para dar un intermedio sililado. Se resuspende en acetonitrilo anhidro (15 ml) y se enfna hasta -35 a -50°C antes de que se anada cloruro de estano(IV) anhidro (4 mmoles). Alrededor de 10 minutos mas tarde, tambien se anade cloruro de 2-desoxi-3,5-di-0-p-clorobenzoil-D-pentofuranosilo en 1,2- dicloroetano seco. La mezcla se agita durante alrededor de una hora hasta reaccion completa, segun se indica mediante TLC (9:1 acetato de etilo-metanol). La disolucion se vierte en disolucion saturada de bicarbonato (50 ml), se diluye con acetato de etilo (50 ml), y se filtra a traves de Celite antes de que se separen las capas, y la capa acuosa se extrae dos veces (2 x 50 ml) con acetato de etilo. Las capas organicas se combinan, se secan con sulfato de magnesio y se concentran hasta sequedad. Los (8R)- y (8S)-3-(2-desoxi-3,5-di-0-p-benzoil-P-D-eritro- pentofuranosil)-3,6,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol deseados se separan de los a-anomeros mediante cromatograffa ultrarrapida (95:5 acetato de etilo-metanol) antes de que se suspendan en una disolucion de amomaco (exceso mayor que 5 veces) en metanol (200 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El amomaco en exceso se elimina, y si es necesario, la disolucion metanolica se decolora con carbon activado (200 mg) antes de evaporar hasta sequedad. Esta mezcla diastereoisomerica se separa mediante cristalizacion fraccionada en agua-metanol y/o mediante columna de fase inversa C-18 (93:7 agua-metanol) para dar pentostatina pura.
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2. Sfntesis de pentostatina a partir de N,N-di-Boc Hipoxantina
En este ejemplo, la pentostatina se sintetiza a traves de la ruta de expansion del anillo de hipoxantinas protegidas mediante N,N-di-Boc, para generar derivados de diazepinona como se esquematiza en la figura 6A. La figura 7A muestra la desproteccion de N,N-di-Boc diazepinonas a diazepinona 8a y diazepinol 8b. El diazometano se preparo como se describio en el Ejemplo 1 anterior.
N,N-di-Boc hipoxantina (531 mg, 1,58 mmoles) se disolvio en diclorometano anhidro (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml antes de que se anadiese trifluoruro de boro-eterato de dietilo (0,2 ml, 1,3 mmoles). La mezcla se cerro con un tabique de caucho en atmosfera de N2 y se enfrio en un bano de hielo antes de que se anadiese lentamente el eterato de diazometano recientemente preparado anterior via una jeringuilla para evitar el sobreburbujeo y la adicion de demasiado diazometano. La mezcla se agito en un bano de hielo durante alrededor de 30 minutos en una atmosfera de N2 para que la reaccion estuviera terminada, segun se indica mediante TLC (1: 1:0,2 eter de petroleo-acetato de etilo-metanol), en cuyo momento se pudo observar que el producto precipitaba. Se anadio eter dietflico o hexano anhidro (200 ml), el matraz se inundo con N2 gaseoso, se cerro con un tabique de caucho y se almaceno en un congelador (0°C) toda la noche (12 horas). El solido blanco, N,N-di-ferc-butoxicarbonil 6,7-dihiroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-(3H)-ona, se filtro, se enjuago con eter dietflico (50 ml) y se seco a vacfo durante al menos 6 horas.
Existen numerosos procedimientos en la bibliograffa para eliminar el grupo protector Boc, que incluyen, pero no se limitan a: cloruro de acetilo/metanol; CF3CO2H/PhSH; TsOH/THF/CH2Cl2; H2SO4 al 10%/dioxano; MeaSii/acetonitrilo; MeaSiCl/fenol/CH2Cl2; SiCU/fenol/C^Ch; TMSOTf/PhSCH3; Me3SO3H/dioxano/CH2Cl2; CF3CO2H/ CH2O2; BF3- Et2O/tamices moleculares 4A/CH2Cl2/23°C/20 h; SnCp/AcOH/THF/C^C^/tolueno o acetonitrilo; y ZnBr2/CH2Cl2. El cloruro de acetilo en metanol genera HCl anhidro en metanol. Este es un procedimiento conveniente para eliminar la proteccion de Boc para dar 8a.
En una condicion seca, una mezcla de diazepinona 8a, N,N-bis(trimetilsilil) trifluoroacetamida (6,0 mmoles), piridina (6,0 mmoles), y acetonitrilo anhidro (5 ml) se agita durante no menos de 12 horas o hasta reaccion completa. Los reactivos en exceso y los disolventes se evaporan a 60°C. Se anade mas acetonitrilo (20 ml), se agita hasta homogeneizacion, y se evapora a 60°C para dar un intermedio sililado. Se resuspende en acetonitrilo anhidro (15 ml) y se enfrfa hasta -35 a -50°C antes de que se anada cloruro de estano(IV) anhidro (4 mmoles). Alrededor de 10 minutos mas tarde, tambien se anade cloruro de 2-desoxi-3,5-di-0-p-clorobenzoil-D-pentofuranosilo en 1,2- dicloroetano seco. La mezcla se agita durante alrededor de una hora hasta reaccion completa, segun se indica mediante TLC (9:1 acetato de etilo-metanol). La disolucion se vierte en disolucion saturada de bicarbonato (50 ml), se diluye con acetato de etilo (50 ml), y se filtra a traves de Celite antes de que se separen las capas, y la capa acuosa se extrae dos veces (2 x 50 ml) con acetato de etilo. Las capas organicas se combinan, se secan con sulfato de magnesio, y se concentran hasta sequedad. La 3-(2-desoxi-3,5-di-0-p-benzoil-P-D-eritro-pentofuranosil)-3,6,7,8- tetrahidroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8(3H)-ona deseada se separa del a-anomero mediante cromatograffa ultrarrapida (95:5 acetato de etilo-metanol) antes de que se suspenda en una disolucion de amonfaco (exceso mayor que 5 veces) en metanol (200 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se elimina el amonfaco en exceso, y el disolvente se evapora a 60°C para dar 9c. El intermedio bruto se disuelve en agua (10 ml) y metanol (10 ml) antes de que se anada borohidruro de sodio (1 mmol). La disolucion se agita a temperatura ambiente durante una hora, al final de la cual el borohidruro en exceso se descompone mediante adicion de hielo seco. El metanol se elimina mediante evaporacion, y la disolucion acuosa se decolora con carbon activado (200 mg) y se filtra antes de la liofilizacion hasta un solido esponjoso. Esta mezcla diastereoisomerica se separa mediante cristalizacion fraccionada en agua-metanol y/o mediante columna de fase inversa C-18 (93:7 agua-metanol) para dar pentostatina pura.
3. Sfntesis de pentostatina a partir de 2'-desoxiinosina
En este ejemplo, la pentostatina se sintetiza via la ruta de expansion del anillo directa de 2'-desoxiinosina como se esquematiza en la figura 13. El diazometano se prepara como se describe en el Ejemplo 1.
En una condicion seca, una mezcla de 2'-desoxiinosina (2,0 mmoles) y N,N-bis(trimetilsilil) trifluoroacetamida (6,0 mmoles), piridina (6,0 mmoles), y acetonitrilo anhidro (5 ml) se agita durante no menos de 12 horas o hasta reaccion completa. Los reactivos en exceso y los disolventes se evaporan a 60°C. Se anade mas acetonitrilo (20 ml), se agita hasta homogeneizacion, y se evapora a 60°C para dar 2'-desoxiinosina per-O-sililada. El material de partida se disuelve en diclorometano anhidro (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml antes de que se anada trifluoruro de boro-eterato de dietilo (0,2 ml, 1,3 mmoles). La mezcla se cierra con un tabique de caucho en atmosfera de N2 y se enfrfa en un bano de hielo antes de que se anada lentamente el eterato de diazometano recientemente preparado anteriormente via una jeringuilla, para evitar el sobreburbujeo y la adicion de demasiado diazometano. La mezcla se agita en un bano de hielo durante alrededor de 30 minutos en una atmosfera de N2 para que la reaccion este terminada, segun se indica mediante TLC. Se anade lentamente una disolucion de fluoruro de tetrabutilamonio (3,0 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano (100 ml), y la mezcla se agita en un bano de hielo durante no menos de dos horas, en cuyo momento se puede observar que el producto intermedio 9c precipita. El intermedio bruto se filtra, se seca a vacfo, y despues se disuelve en agua (10 ml) y metanol (10 ml) antes de anadir borohidruro
de sodio (1 mmol). La disolucion se agita a temperatura ambiente durante una hora, al final de la cual el borohidruro en exceso se descompone mediante adicion de hielo seco. El metanol se elimina mediante evaporacion, y la disolucion acuosa se decolora con carbon activado (200 mg) y se filtra antes de la liofilizacion hasta un solido esponjoso. Esta mezcla diastereoisomerica se separa mediante cristalizacion fraccionada en agua-metanol y/o 5 mediante una columna de fase inversa C-18 (93:7 agua-metanol) para dar pentostatina pura.
Claims (45)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para preparar pentostatina, que comprende:5 proporcionar un derivado de hipoxantina en el que por lo menos una de la amina secundaria de imidazol y lafuncionalidad O-C-N (O=C-NH o HO-C=N) se protege mediante un grupo protector;expandir el anillo de 6 miembros del derivado de hipoxantina para formar un precursor de diazepinona protegido que presenta la formula10
imagen1 imagen2 15 desproteger el precursor de diazepinona protegido para producir un precursor 8a de diazepinona que presenta laformulaimagen3 20 condensar el N-2 del precursor 8a de diazepinona con el C-1 de 2-desoxi-D-ribosa o su derivado, para producirun producto intermedio que presenta la formula 9aimagen4 25 yreducir el grupo funcional 8-ceto de un compuesto 9a para producir pentostatina,en el que R1 y Rr son cada uno independientemente H o un grupo protector, y R3 y R3’ son cada uno 30 independientemente H o un grupo protector. - 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que R3 y R3’ son cada uno independientemente un grupo protector carbamato, amida, aril amina o silil amina.35 3. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que el grupo protector amida se selecciona de entre el grupo que5101520253035404550consiste en acetamida, trifluoroacetamida, y benzamida.
- 4. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que el grupo protector aril amina se selecciona de entre el grupo que consiste en bencilamina, 4-metoxibencilamina, y 2-hidroxibencilamina.
- 5. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que Ri y Rr son cada uno independientemente un grupo protector seleccionado de entre el grupo que consiste en eter, ester, carbonato, sulfonato, acetal y cetal cfclicos, cetona quiral, orto ester cfclico, derivado de sililo, carbonato cfclico, y borato cfclico.
- 6. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que Ri y Rr son cada uno independientemente un grupo protector de p-toluoflo.
- 7. Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que el grupo protector eter se selecciona de entre el grupo que consiste en metoximetilo, benciloximetilo, alilo, propargilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo, bencilo, p- metoxibencilo, dimetoxibencilos, nitrobencilo, bencilos halogenados, cianobencilos, trimetilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, y alcoxisililos.
- 8. Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que el grupo protector ester se selecciona de entre el grupo que consiste en acetatos y benzoatos.
- 9. Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que el grupo protector carbonato se selecciona de entre el grupo que consiste en metoximetilo, 9-fluorenilmetilo, 2,2,2-tricloroetilos, vinilo, alilo, nitrofenilos, y bencilos.
- 10. Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que el grupo protector sulfonato se selecciona de entre el grupo que consiste en alilsulfonato, mesilato, bencilsulfonato, y tosilato.
- 11. Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que el grupo protector cetal o acetal cfclico se selecciona de entre el grupo que consiste en metileno, etilideno, acrolefna, isopropilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilidenos, mesitileno, acetal de 1-naftaldehfdo, cetal de benzofenona, y eter o-xilflico.
- 12. Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que el grupo protector cetona quiral se selecciona de entre el grupo que consiste en alcanfor y mentona.
- 13. Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que el grupo protector orto ester cfclico se selecciona de entre el grupo que consiste en metoximetileno, etoximetileno, 1-metoxietilideno, metilideno, ftalida, derivados de etilideno y de bencilideno, butano-2,3-bisacetal, ciclohexano-1,2-diacetal, y diespirocetales.
- 14. Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que el grupo protector derivado de sililo se selecciona de entre el grupo que consiste en grupos di-t-butilsilileno y dialquilsilileno.
- 15. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que expandir el anillo de 6 miembros del derivado de hipoxantina incluye hacer reaccionar el derivado de hipoxantina con diazometano o trimetilsilildiazometano en presencia de un catalizador acido de Lewis.
- 16. Procedimiento segun la reivindicacion 15, en el que hacer reaccionar el derivado de hipoxantina con diazometano o trimetilsilildiazometano incluye hacer reaccionar el derivado de hipoxantina con una disolucion anhidra de diazometano o trimetilsilildiazometano en eter.
- 17. Compuesto que es un precursor de pentostatina u otros compuestos heterocfclicos que presenta la formula
imagen5 5101520253035imagen6 en el que R3 y R3’ son cada uno independientemente H o un grupo protector, y por lo menos uno de R3 y R3’ es un grupo protector,en el que el grupo protector se selecciona de entre un grupo protector carbamato, un grupo protector amida, un grupo protector aril amina o un grupo protector silil amina,en el que el grupo protector carbamato se selecciona de entre el grupo que consiste en carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de t-butilo, carbamato de bencilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo, carbamato de 2,2,2- tricloroetilo, carbamato de 1 -metil-1-(4-bifenil)etilo, y carbamato de 1 -(3,5-di-t-butil)-1 -metiletilo;en el que el grupo protector amida se selecciona de entre el grupo que consiste en acetamida, trifluoroacetamida, y benzamida;en el que el grupo protector aril amina se selecciona de entre el grupo que consiste en bencilamina, 4- metoxibencilamina, y 2-hidroxibencilamina; yen el que el grupo protector sililo se selecciona de entre el grupo que consiste en di-t-butilsilileno, dialquilsilileno, trialquilsililo seleccionado de entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, t- butildimetilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, di-t-butilmetilsililo y tris(trimetilsilil)sililo, y alcoxidialquilsililo seleccionado de entre t-butilmetoxifenilsililo y t-butoxidifenilsililo. - 18. Procedimiento para fabricar un precursor de diazepinona de pentostatina, que comprende proteger hipoxantina en una o mas localizaciones utilizando un grupo protector;hacer reaccionar la hipoxantina protegida en un disolvente organico para producir un precursor de diazepinona protegido que presenta la formula
imagen7 en el que R3 y R3’ son cada uno independientemente H o un grupo protector; precipitar el precursor de diazepinona protegido, ydesproteger el precursor de diazepinona protegido para producir el precursor 8a de diazepinona que presenta la formula510152025imagen8 - 19. Procedimiento para fabricar pentostatina, que comprende:proteger hipoxantina en una o mas localizaciones utilizando un grupo protector;hacer reaccionar la hipoxantina protegida en un disolvente organico para producir un precursor de diazepinona protegido que presenta la formula
imagen9 desproteger el precursor de diazepinona protegido para producir el precursor 8a de diazepinona que presenta la formulaimagen10 condensar el N-2 del precursor 8a de diazepinona con la posicion C-1 de 2-desoxi-D-ribosa o su derivado, para producir un producto intermedio 9a que presenta la formulaimagen11 yreducir el grupo funcional 8-ceto del compuesto 9a para producir pentostaina, en el que R1 y Rr son cada uno independientemente H o un grupo protector, y R3 y Rj son cada uno independientemente H o un grupo protector. - 20. Procedimiento segun la reivindicacion 18 o 19, en el que el disolvente organico se selecciona de entre5101520253035404550acetonitrilo, clorobenceno, diclorometano, metilciclohexano, N-metilpirrolidona, nitrometano, acetona, DMSO, acetato de etilo, eter etflico y formiato de etilo.
- 21. Procedimiento segun la reivindicacion 18 o 19, en el que la hipoxantina protegida se hace reaccionar en presencia de un catalizador acido de Lewis.
- 22. Procedimiento segun la reivindicacion 21, en el que el catalizador acido de Lewis se selecciona de entre triflatode trimetilsililo, BX3, AlX3, FeX3, GaX3, SbX5, SnX4, AsX5, ZnX2, y HgX2, en los que X es un halogeno.
- 23. Procedimiento segun la reivindicacion 18 o 19, en el que la hipoxantina protegida se hace reaccionar en condiciones anhidras.
- 24. Procedimiento para preparar pentostatina, que comprende:proporcionar un derivado de 2'-desoxiinosina en el que por lo menos uno de oxfgeno de hipoxantina, nitrogeno de amida de hipoxantina, oxfgeno de 3'-hidroxilo y oxfgeno de 5'-hidroxilo se protege mediante un grupo protector;expandir la funcionalidad O-C-N (O=C-NH o HO-C=N) del anillo de 6 miembros del derivado de 2'-desoxiinosina para producir un producto intermedio que presenta la formula 20a o 20b
imagen12 ydesproteger y reducir el grupo funcional 8-ceto del compuesto 20a o 20b para producir pentostatina, en el que R7, R7', R7" y R7" son cada uno independientemente H o un grupo protector. - 25. Procedimiento segun la reivindicacion 24, en el que R7 y R7' son cada uno independientemente un grupo protector seleccionado de entre el grupo que consiste en eteres bencflicos, eteres silflicos, y esteres.
- 26. Procedimiento segun la reivindicacion 24, en el que R7" es un grupo protector seleccionado de entre el grupo que consiste en eteres bencflicos y eteres silflicos.
- 27. Procedimiento segun la reivindicacion 24, en el que R7" es un grupo protector carbamato.
- 28. Procedimiento segun la reivindicacion 24, en el que expandir la funcionalidad O-C-N (O=CNH o HO-C=N) del anillo de 6 miembros del derivado de 2'-desoxiinosina incluye hacer reaccionar el derivado de 2'-desoxiinosina con diazometano o trimetilsilildiazometano en presencia de un catalizador acido de Lewis.
- 29. Procedimiento segun la reivindicacion 27, en el que hacer reaccionar el derivado de 2'-desoxiinosina con diazometano o trimetilsilildiazometano incluye hacer reaccionar el derivado de 2'-desoxiinosina con una disolucion anhidra de diazometano o trimetilsilildiazometano en eter.
- 30. Procedimiento segun la reivindicacion 24, en el que R7, R7', R7" y R7" son cada uno independientemente un grupo protector eter silflico.
- 31. Procedimiento segun la reivindicacion 24, en el que desproteger y reducir el grupo funcional 8-ceto del compuesto 20a o 20b incluyedesproteger el compuesto 20a o 20b para producir un precursor de pentostatina que presenta la formula siguiente51015202530354045
imagen13 yreducir el grupo funcional 8-ceto del precursor de pentostatina para producir pentostatina. - 32. Procedimiento para preparar coformicina, que comprende:proporcionar un derivado de inosina en el que por lo menos uno de oxfgeno de hipoxantina, nitrogeno de amida de hipoxantina, oxfgeno de 2'-hidroxilo, oxfgeno de 3'-hidroxilo y oxfgeno de 5'-hidroxilo se protege mediante un grupo protector;expandir la funcionalidad O-C-N (O=C-NH o HO-C=N) del anillo de 6 miembros del derivado de inosina para producir un producto intermedio que presenta la formula 21a o 21b
imagen14 ydesproteger y reducir el grupo funcional 8-ceto del compuesto 21a o 21b para producir coformicina, en el que R8, R8', R8", R8"' y R8"" son cada uno independientemente H o un grupo protector. - 33. Procedimiento segun la reivindicacion 32, en el que R8, R8' y R8" son cada uno independientemente un grupo protector seleccionado de entre el grupo que consiste en eteres bencflicos, eter silflicos, y esteres.
- 34. Procedimiento segun la reivindicacion 33, en el que el grupo protector eter bencflico se selecciona de entre el grupo que consiste en p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, nitrobencilo, y p-cianobencilo.
- 35. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 25 y 33, en el que el grupo protector ester se selecciona de entre el grupo que consiste en acetato, acetato halogenado, alcoxiacetato, y benzoato.
- 36. Procedimiento segun la reivindicacion 32, en el que R8" es un grupo protector seleccionado de entre el grupo que consiste en eteres bencflicos y eteres silflicos.
- 37. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 25, 26 y 36, en el que el grupo protector eter bencflico se selecciona de entre el grupo que consiste en p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, nitrobencilo, y p-cianobencilo.
- 38. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 25, 26, 33 y 36, en el que el grupo protector eter silflico se selecciona de entre el grupo que consiste en trialquilsililo y alcoxidialquilsililo.
- 39. Procedimiento segun la reivindicacion 38, en el que el grupo protector trialquilsililo se selecciona de entre el grupo que consiste en trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, t- butildimetilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, di-t-butilmetilsililo, y tris(trimetilsilil)sililo.
- 40. Procedimiento segun la reivindicacion 38, en el que el grupo protector alcoxidialquilsililo se selecciona de entre el grupo que consiste en t-butilmetoxifenilsililo y t-butoxidifenilsililo.
- 41. Procedimiento segun la reivindicacion 32, en el que Re™ es un grupo protector carbamato.
- 42. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 2, 27 y 41, en el que el grupo protector carbamato se selecciona de entre el grupo que consiste en carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de t-butilo,5 carbamato de bencilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo, carbamato de 2,2,2-tricloroetilo, carbamato de 1 -metil-1 -(4- bifenil)etilo, y carbamato de 1-(3,5-di-t-butil)-1-metiletilo.
- 43. Procedimiento segun la reivindicacion 32, en el que expandir el anillo de 6 miembros del derivado de inosina incluye hacer reaccionar el derivado de inosina con diazometano o trimetilsilildiazometano en presencia de un10 catalizador acido de Lewis.
- 44. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 15, 28 y 43, en el que el catalizador acido de Lewis se selecciona de entre el grupo que consiste en triflato de trimetilsililo (TMSOTf), BX3, AlX3, FeX3, GaX3, SbX5, SnX4, AsX5, ZnX2, y HgX2, en los que X es un halogeno.15
- 45. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 15, 28 y 43, en el que el catalizador acido de Lewis es BF3-Et2O, ZnCl2 o HgBr2.
- 46. Procedimiento segun la reivindicacion 43, en el que hacer reaccionar el derivado de inosina con diazometano o 20 trimetilsilildiazometano incluye hacer reaccionar el derivado de hipoxantina con una disolucion anhidra dediazometano o trimetilsilildiazometano en eter.
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