ES2567328T3 - Compuesto bicíclico y uso del mismo para fines médicos - Google Patents

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ES2567328T3 ES13003505.8T ES13003505T ES2567328T3 ES 2567328 T3 ES2567328 T3 ES 2567328T3 ES 13003505 T ES13003505 T ES 13003505T ES 2567328 T3 ES2567328 T3 ES 2567328T3
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cyclopenta
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ethyl acetate
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Tohru Kambe
Satoshi Nakayama
Kousuke Tani
Shinsaku Yamane
Toru Maruyama
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la formula general (I):**Fórmula*+ en la que R1 representa (1) COOH, (2) COOR2, (3) CH2OH o (4) CONR3R4, R2 representa un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, ONO2 o un grupo alcoxi C1-4, R3 y R4 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2, R5 representa un atomo de halogeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-4, Z representa (1) -(CH2)m-, (2) -(CH2)n- CH>=CH-, (3) -(CH2)p-A-CH2- o (4) anillo 1, A representa un atomo de oxigeno, o un atomo de azufre, W representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (1) un grupo hidroxi, (2) un grupo oxo, (3) un atomo de halogeno, (4) un grupo alquilo C1-4, (5) un grupo alcoxi C1-4, (6) anillo 2, (7) -O-anillo 2 y (8) -S-anillo 2, el anillo 1 y el anillo 2 representan cada uno independientemente un carbociclo C3-10 o un heterociclo de 3 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (1) un atomo de halogeno, (2) CF3, (3) OCF3, (4) un grupo alcoxi C1-4, (5) un grupo alquilo C1-4, (6) un grupo hidroxi y (7) un grupo nitrilo, m representa un numero entero de 1 a 6, n representa un numero entero de 1 a 4, p representa un numero entero de 1 a 4,**Fórmula** representa un enlace sencillo o un doble enlace,**Fórmula** representa la configuracion α,**Fórmula** representa la configuracion ß, y**Fórmula** representa la configuracion α, la configuracion ß o una mezcla arbitraria de las mismas, o una sal del mismo o un solvato del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto bidclico y uso del mismo para fines medicos Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto representado por la siguiente formula general (I)
[Formula quimica 1]
imagen1
(en la que todos los simbolos representan los mismos significados que los descritos a continuacion), una sal del mismo o un solvato del mismo (en los sucesivo en el presente documento, abreviado como compuesto de la presente invencion en algunos casos).
Antecedentes de la tecnica
El glaucoma es una enfermedad ocular que tiene la caractenstica de un trastorno funcional visual que provoca un defecto del campo de vision transitorio o permanente y disminucion de la vision. Esto se deriva de que puesto que se acumula humor acuoso por un trastorno circulatorio del humor acuoso, y aumenta de manera continua la presion intraocular, se comprime el nervio optico. La disminucion de la presion intraocular es eficaz para el tratamiento de glaucoma y, con el fin de disminuir la presion intraocular, por ejemplo, se realiza tratamiento farmacologico (colirio, remedio interno, tratamiento por infusion), tratamiento con laser o tratamiento mediante operacion.
Previamente, entre las prostaglandinas (PG) que son sustancias fisiologicamente activas, como las que disminuyen la presion intraocular, se conocen PGF y PGI. El desarrollo de un farmaco para tratar glaucoma o hipertension ocular esta progresando usando derivados de las mismas, y hay algunos farmacos que se comercializan actualmente (por ejemplo latanoprost, etc.). Sin embargo, el farmaco de tratamiento del glaucoma existente solo es insuficiente en la accion de disminucion de la presion intraocular y sostenibilidad de la eficacia farmacologica y, en el sitio de tratamiento de glaucoma, puesto que estan realizandose administracion a un tiempo frecuente o una alta concentracion, o terapia de uso conjunto de farmacos que tienen diferentes mecanismos de accion buscando una accion de disminucion de la presion intraocular mas fuerte, se teme la manifestacion de efectos secundarios. Por este motivo, se desean farmacos que tengan una accion de disminucion de la presion intraocular mas fuerte y sostenida, y alta seguridad.
Mientras tanto, como compuesto de la tecnica anterior de la presente invencion, se muestran a modo de ejemplo los siguientes derivados de PG.
Como derivado de PG que tiene un esqueleto bidclico, por ejemplo, se conoce un compuesto de formula general (a) (vease la referencia de patente 1):
(en la que,
[Formula quimica 2]
imagen2
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imagen3
es
[Formula quimica 4]
imagen4
HO
etc., La es -(CH2)da-C(R2a)2- (en el que da es de 0 a 5, y R2a son hidrogeno, metilo o fluor, y son iguales o diferentes), etc., Qa es un atomo de ox^geno, etc., R1a es COOR3a (en el que R3a es hidrogeno, alquilo de 1 a 12 atomos de carbono, etc.), etc., R4a es:
[Formula quimica 5]
imagen5
(en la que R5a y R6a son hidrogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono o fluor, y son iguales o diferentes, Za es un atomo de oxigeno, etc., Ta es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, fluor, cloro, etc., y sa es de 0 a 3), etc., Va es un enlace de Valencia o -CH2, Wa es -(CH2K h es 1 o 2, Xa es trans-CH=CH-, etc. (Se extrajo una parte de las definiciones de grupos).
Ademas, se conoce un compuesto representado por la formula general (b) (vease la referencia de patente 2):
[Formula quimica 6]
imagen6
(en la que Lb representa -(CH2)db- (en la que db representa de 1 a 5), etc., Q2b representa O, etc., R1b representa -COOR19b (en el que R19b representa un grupo alquilo C1-C12 o un atomo de hidrogeno, etc.), etc., un anillo R22b representa:
[Formula quimica 7]
imagen7
(en la que R4b representa un atomo de hidrogeno, etc.), etc., R25b representa:
[Formula quimica 8]
imagen8
(en la que R5b y R6b representan un atomo de hidrogeno, etc., Zb representa -O-, etc., Tb representa un grupo alquilo C1-4, fluor, cloro, trifluorometilo u -OR7b- (en el que R7b representa alquilo C1-4), sb representa 0, 1, 2 o 3, y Xb
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representa:
[Formula quimica 9]
—c=c— - —c=c~ —C-C—
cis o trans o H* H2
(se extrajo una parte de las definiciones de grupos)).
Ademas, se conoce un proceso para producir un compuesto representado por la formula general (c) (vease la referencia de patente 3):
[Formula quimica 10]
imagen9
(en la que Ac representa un grupo alquileno C1-2, Bc representa un grupo alquileno C2-6, Xc representa C(O), etc., y Zc representa un grupo alquileno C1-4, etc. (Se extrajo una parte de las definiciones de grupos)).
Mientras tanto, se ha notificado que la actividad agonista sobre un receptor IP entre receptores de PG provoca hiperemia y elevacion en una proteina del humor acuoso, y se ha temido la induccion de estimulacion sobre los ojos (veanse las referencias de no patente 1 y 2). Por este motivo, puesto que el compuesto descrito en la referencia de patente 2 que es un derivado de PGI2 tiene actividad agonista sobre un receptor Ip, hay una probabilidad de que se induzca la propiedad de estimulacion de los ojos, etc.
Ademas, se ha mostrado tambien que la actividad agonista sobre un receptor EP1 entre receptores de subtipo PGE provoca picor de ojos (vease la referencia de no patente 3).
El compuesto de la presente invencion es un compuesto que tiene baja actividad agonista sobre un receptor IP y un receptor EP1, y tiene actividad agonista selectiva sobre un receptor FP, pero en ninguna tecnica anterior existe ni la descripcion ni la sugerencia referente a tal (selectividad) caracteristica.
Referencias de la tecnica anterior
Referencias de patentes
Referencia de patente 1: Documento JP-A n.° 52-95644 del boletin Referencia de patente 2: Patente de Estados Unidos n.° 4.490.548 Referencia de patente 3: Documento JP-A n.° 50-37780 del boletin
Referencias no de patente
Referencia de no patente 1: Investigative Ophthalmology & Visual Science, vol. 28, pags .470-476, 1987 Referencia de no patente 2: Investigative Ophthalmology & Visual Science, vol. 23, pags. 383-392, 1982 Referencia de no patente 3: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 279, n.° 1, pags. 137-142, 1996
Sumario de la invencion
Problemas que van a solucionarse mediante la invencion
Se desea un compuesto que tenga una accion de disminucion de la presion intraocular fuerte y sostenida, y ademas que no provoque temor a efectos secundarios en los ojos.
Medios para solucionar los problemas
Con el fin de solucionar los problemas mencionados anteriormente, los presentes inventores estudiaron intensamente para encontrar un compuesto que tenga una selectividad mejorada en un subtipo de receptor de PG, es decir, un compuesto que tenga baja actividad agonista sobre un receptor IP y un receptor EP1, y que tenga actividad agonista selectiva sobre un receptor FP y, como resultado, completaron la presente invencion.
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Es dedr, la presente invencion se refiere a:
1. Un compuesto representado por la formula general (I):
[Formula quimica 11]
imagen10
(en la que R1 representa (1) COOH, (2) COOR2, (3) CH2OH, o (4) CONR3R4, R2 representa un grupo alquilo C1- C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, ONO2 o un grupo alcoxi C1-4, R3 y R4 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2, R5 representa un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi C1-4, Z representa (1)-(CH2)m-, (2)-(CH)n- CH=CH-, (3)-(CH2)p-A-CH2-, o (4) anillo 1, A representa un atomo de oxigeno o un atomo de azufre, W representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (1) un grupo hidroxi, (2) un grupo oxo, (3) un atomo de halogeno, (4) un grupo alquilo C1-4, (5) un grupo alcoxi C1-4, (6) anillo 2, (7) -O-anillo 2, y (8) -S-anillo 2, anillo 1 y anillo 2 representan cada uno independientemente un carbociclo C3-10 o un heterociclo de 3 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (1) un atomo de halogeno, (2) CF3, (3) OCF3, (4) un grupo alcoxi C1-4, (5) un grupo alquilo C1-4, (6) un grupo hidroxi, y (7) un grupo nitrilo, m representa un numero entero de 1 a 6, n representa un numero entero de 1 a 4, p representa un numero entero de 1 a 4,
[Formula quimica 12]
representa un enlace sencillo o un doble enlace,
[Formula quimica 13]
imagen11
representa configuracion a,
[Formula quimica 14]
imagen12
representa configuracion p
[Formula quimica 15]
representa configuracion a o configuracion p o una mezcla arbitraria de ellas), o una sal de las mismas o un solvato de las mismas,
2. El compuesto de acuerdo con 1, representado por la formula general (I-1):
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(en la que todos los simbolos representan los mismos significados que los descritos en 1), o una sal de los mismos o un solvato de los mismos,
3. El compuesto de acuerdo con 2, representado por la formula general (I-2):
[Formula quimica 17]
imagen14
(en la que R6 y R7 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4, R6 y R7 pueden tomarse juntos para formar un grupo oxo, Y representa -CH2-, -O- o -S-, y otros simbolos representan los mismos significados que los descritos en 1), o una sal de los mismos o un solvato de los mismos,
4. El compuesto de acuerdo con 3, en el que el anillo 2 es un carbociclo C3-7, o una sal del mismo o un solvato del mismo,
5. El compuesto de acuerdo con 3, en el que Z es (1)-(CH2)m-, o (2)-(CH2)p-A-CH2- (todos los simbolos representan los mismos significados que los descritos en 1), o una sal de los mismos o un solvato de los mismos,
6. El compuesto de acuerdo con 3, en el que el compuesto el compuesto representado por la formula general (I- 2) es un compuesto seleccionado entre:
(1) acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxM-buten-1-il]octahidro-2H-
ciclopenta[b] oxepin-3-il}butanoico,
(2) 4-{(3s,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de etilo,
(3) 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo,
(4) acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico,
(5) 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxM-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo,
(6) acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico, y
(8) acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3,3-difluoro-4-fenoxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoico, o una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
7. Una composition farmaceutica que comprende el compuesto representado por la formula general (I) de acuerdo con 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo.
8. La composicion farmaceutica de acuerdo con 7 para su uso en prevention y/o tratamiento de una enfermedad ocular.
9. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con 8, en la que la enfermedad ocular es glaucoma, hipertension ocular, edema macular, degeneration macular, aumento de la fuerza de traction de la retina y el nervio optico, miopia, hipermetropia, astigmatismo, ojo seco, desprendimiento de retina, cataratas, aumento de la presion intraocular debido a trauma o inflamacion, aumento de la presion intraocular debido a un farmaco o
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aumento de la presion ocular despues de una operacion.
10. El compuesto representado por la formula general (I) de acuerdo con 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo para su uso en prevencion y/o tratamiento de una enfermedad ocular.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con 10, en la que la enfermedad ocular es glaucoma, hipertension ocular, edema macular, degeneration macular, aumento de la fuerza de traction de la retina y el nervio optico, miopia, hipermetropia aumento de la fuerza de traccion de la retina y el nervio optico, astigmatismo, ojo seco, desprendimiento de retina, cataratas, aumento de la presion intraocular debido a trauma o inflamacion, aumento de la presion intraocular debido a un farmaco o aumento de la presion ocular despues de una operacion.
12. Uso del compuesto representado por la formula general (I) de acuerdo con 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo para la preparation de un medicamento para prevencion y/o tratamiento de una enfermedad ocular.
Efecto de la invencion
El compuesto de la presente invencion tiene una action de disminucion de la presion intraocular fuerte y sostenida, y es util como agente terapeutico para el glaucoma sin tener efectos secundarios sobre los ojos tales como propiedad de estimulacion ocular (hiperemia, cornea turbia, etc.), elevation de proteinas del humor, etc.
Breve descripcion de los dibujos
[Figura 1] Un grafico que expresa la transition de la propiedad de estimulacion ocular basandose en la puntuacion de Draize despues de la instilacion ocular del compuesto de la presente invencion y un compuesto comparativo.
[Figura 2] Un grafico que expresa la transicion de la concentration de una proteina en el humor despues de la instilacion ocular del compuesto de la presente invencion y un compuesto comparativo.
[Figura 3] Muestra un diagrama de espectro de difraccion de rayos X de polvo de un cristal del compuesto de la presente invencion (Ejemplo A).
[Figura 4] Muestra una calorimetria diferencial de barrido (DSC) de un cristal del compuesto de la presente invencion (Ejemplo A).
[Figura 5] Muestra un diagrama de espectro de difraccion de rayos X de polvo de un cristal del compuesto de la presente invencion (Ejemplo B).
[Figura 6] Muestra un diagrama de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de un cristal del compuesto de la presente invencion (Ejemplo B).
[Figura 7] Muestra un diagrama de espectro de difraccion de rayos X de polvo de un cristal del compuesto de la presente invencion (Ejemplo C).
[Figura 8] Muestra un diagrama de espectro de difraccion de rayos X de polvo de un cristal del compuesto de la presente invencion (Ejemplo D).
[Figura 9] Muestra un diagrama de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de un cristal del compuesto de la presente invencion (Ejemplo D).
[Figura 10] Muestra un diagrama de espectro de difraccion de rayos X de polvo de un cristal del compuesto de la presente invencion (Ejemplo E).
[Figura 11] Muestra un diagrama de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de un cristal del compuesto de la presente invencion (Ejemplo E).
[Figura 12] Muestra un diagrama de espectro de difraccion de rayos X de polvo de un cristal del compuesto de la presente invencion (Ejemplo F).
[Figura 13] Muestra un diagrama de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de un cristal del compuesto de la presente invencion (Ejemplo F).
Modo para llevar a cabo la invencion
La presente invencion se explicara en detalle a continuation.
En la presente invencion, el grupo alquilo C1-6 significa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, hexilo.
En la presente invencion, el grupo alquilo C1-4 significa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo.
En la presente invencion, el grupo alcoxi C1-4 significa un grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutiloxi, terc-butoxi.
En la presente invencion, el atomo de significa fluor, cloro, bromo y yodo.
En la presente invencion, el carbociclo C3-10 significa un carbociclo C3-10 monociclicco o biciclico, una parte o la totalidad pueden estar saturados, y los ejemplos incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno,
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ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, perhidroindano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno.
En la presente invencion, el carbociclo C3-7 significa un carbociclo C3-7 monociclico, una parte o la totalidad pueden estar saturados, y los ejemplos incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, benceno.
En la presente invencion, el heterociclo de 3 a 10 miembros significa un heterociclo monociclico o biciclico de 3 a 10 miembros, una parte o la totalidad pueden estar saturados, que comprende de 1 a 5 heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, y los ejemplos incluyen pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotitiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisooxazol, tetrahidroisooxazol (isooxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pirrolopiridina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, cromeno, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotitiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, tetrahidropirrolopiridina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, perhidrocinnnolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol y perhidrobenzoimidazol.
En la presente invencion, el atomo de azufre en A incluye un atomo de azufre oxidado, es decir, -SO- o -SO2- ademas de -S-.
En la presente invencion, como R2, se prefiere metilo, etilo, propilo o isopropilo.
En la presente invencion, como R5, se prefiere un grupo hidroxi o un atomo de halogeno.
En la presente invencion, como Z, -(CH2)m-, se prefiere -(CH2)n-CH=CH-, -(CH2VA-CH2- o anillo 1, y es mas preferido -(CH2)m- o -(CH2VA-CH2- . En el presente documento, como A, se prefiere un atomo de oxigeno.
En la presente invencion, como el "grupo alquilo C1-6 " representado por W, se prefiere un grupo etilo o un grupo propilo . En el presente documento, como un sustituyente del "grupo alquilo C1-6 ", se prefiere un grupo hidroxi, un grupo oxo, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, -O-anillo 2 o anillo 2 .
En la presente invencion, como el anillo 1, se prefiere un anillo de benceno o de tiazol.
En la presente invencion, como el anillo 2, se prefiere un carbociclo de C3 a C7 miembros, y es mas preferido un anillo de benceno o de ciclohexano. En el presente documento, como un sustituyente del anillo 2, se prefiere un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, CF3, OCF3 o un atomo de halogeno, y es mas preferido un grupo alquilo C1-4, CF3, OCF3 o un atomo de halogeno.
En la presente invencion, como m, se prefiere un numero entero de 2 a 4.
En la presente invencion, como n, se prefiere 1.
En la presente invencion, la cadena a significa una cadena lateral de union a un anillo de 7 miembros, y la cadena w significa una cadena lateral de union a un anillo de 5 miembros, en cada formula general.
En la presente invencion, entre el compuesto representado por la formula general (I), un compuesto representado por la formula general (I-1):
[Formula quimica 18]
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(en el que todos los s^bolos representan los mismos significados que los descritos anteriormente), o un compuesto representado por la formula general (I-1-1):
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[Formula quimica 19]
(en la que todos los simbolos representan los mismos significados que los descritos anteriormente) se prefiere, un compuesto representado por la formula general (I-2):
15 [Formula quimica 20]
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(en la que todos los simbolos representan los mismos significados que los descritos anteriormente), o un compuesto representado por la formula general (I-2-1)
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(en la que todos los simbolos representan los mismos significados que los descritos anteriormente) es mas preferida. En el presente documento, como R6 y R7, se prefiere un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo hidroxi y, como Y, se prefiere -O-.
[Isomero]
En la presente invencion, un isomero incluye todos los isomeros a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, el grupo alquilo incluye un grupo alquilo lineal y un grupo alquilo ramificado. Ademas, se incluyen en la presente invencion la totalidad de un isomero en un doble enlace, un anillo o un anillo condensado (isomero E, isomero Z, isomero cis, isomero trans), un isomero debido a la presencia de un carbono asimetrico etc. (isomero R, S, configuracion a, p, enantiomero, diastereomero), un cuerpo opticamente activo que tiene rotacion optica (isomero D, L, d, l), un cuerpo polar obtenido a partir de separacion cromatografica (compuesto de alta polaridad, compuesto de baja polaridad), un compuesto equilibrado, un isomero de rotacion, una mezcla de ellos en una proporcion arbitraria y una mezcla racemica. Ademas, en la presente invencion, el isomero incluye todos los isomeros obtenidos a partir de tautomeros.
Ademas el compuesto opticamente activo en la presente invencion puede incluir no solo compuestos puros al 100 %, sino tambien otros isomeros opticos o diastereomeros que son puros a menos del 50 %.
En la presente invencion, a menos que se indique lo contrario, tal como resulta evidente para un experto en la
materia,
un simbolo:
[Formula quimica 22]
representa que el grupo se une al otro lado del plano del papel (es decir, configuracion a),
[Formula quimica 23]
imagen19
representa que el grupo se une al lado frontal del plano del papel (es decir, configuracion p),
[Formula quimica 24]
imagen20
representa una configuracion a, una configuracion p o una mezcla de las mismas, y
[Formula quimica 25]
imagen21
representa una mezcla de configuracion a y configuracion p.
El compuesto representado por la formula general (I) se convierte en una sal correspondiente por el metodo conocido. Como la sal, se prefiere una sal soluble en agua . Los ejemplos de una sal adecuada incluyen sales de un metal alcalino (potasio, sodio etc.), sales de un metal alcalinoterreo (calcio, magnesio etc.), sales de amonio, sales amina organica farmaceuticamente aceptable (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil) aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina).
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El compuesto representado por la formula general (I) y una sal del mismo tambien pueden convertirse en un solvato. Es preferible que el solvato sea poco toxico y soluble en agua. Los ejemplos de un solvato adecuado incluyen solvatos con, por ejemplo, agua o disolventes a base de alcohol (por ejemplo etanol).
[Proceso para producir el compuesto de la presente invencion]
El compuesto de la presente invencion puede producirse mediante el metodo conocido, por ejemplo, el metodo descrito en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2a edicion (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), o puede producirse mejorando apropiadamente los metodos mostrados en los ejemplos, y usando una combination de los mismos.
Entre el compuesto representado por la formula general (I), un compuesto en el que
[Formula quimica 26]
es como se describe a continuation, respectivamente, una cadena a representa configuration p, R1 representa COOR2, R5 representa un grupo hidroxi, y uno de R6 y R7 representa hidrogeno, y el otro representa un grupo hidroxi, en el compuesto representado por la formula general (I-2), es decir, un compuesto representado por la formula general (I-2-a):
[Formula quimica 27]
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(en la que todos los simbolos representan los mismos significados que los descritos anteriormente) puede producirse usando un compuesto representado por la formula general (II):
[Formula quimica 28]
imagen23
(en la que T1 representa un grupo protector de un grupo hidroxilo (por ejemplo grupo 2-tetrahidropiranilo (THP), grupo p-fenilbenzoilo, etc.), y otros simbolos representan los mismos significados que los descritos anteriormente) como sustancia de partida, de acuerdo con la siguiente formula de la etapa de reaction 1.
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(en la que R101 representa un grupo alquilo C1-6, y otros simbolos representan los mismos significados que los descritos anteriormente).
En la formula de la etapa de reaccion 1, la reaccion 1 se conoce y, por ejemplo, se realiza haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (II) y un compuesto representado por la formula general (III) a una temperatura de -20 a 70 °C en un disolvente organico (por ejemplo tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetoxietano (DME), dioxano, acetonitrilo, etanol, diclorometano etc.) o en agua, o en una solucion mixta de los mismos, en presencia de una base (por ejemplo hidruro de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, fosfato de potasio, terc-butoxido de potasio, carbonato de potasio, amina terciaria + cloruro de litio, etc.).
En la formula de la etapa de reaccion 1, la reaccion 2 se conoce y se realiza haciendo reaccionar el compuesto representado por la formula general (IV) obtenido en la reaccion 1 de -20 a 50 °C en un disolvente organico (por ejemplo THF, DME, tolueno, diclorometano, dietil eter, dioxano etc.), en presencia o ausencia de cloruro de cerio usando un agente reductor (por ejemplo borohidruro de sodio, borohidruro de cinc, etc.). Ademas, cuando solo se produce selectivamente uno de los isomeros estericos, la reaccion se realiza a una temperatura de -100 a 50 °C usando un agente reductor asimetrico (por ejemplo clorodiisopinocanfenilborano, etc.), o una combinacion de un adyuvante asimetrico y un agente reductor ((R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina y complejo de hidruro de boro tetrahidrofurano o complejo de sulfuro de boranodimetilo, (S)-(-)-binaftol e hidruro de aluminio y litio, etc.).
En la formula de la etapa de reaccion 1, se conoce una reaccion de desproteccion de un grupo protector, y puede realizarse mediante la siguiente etapa. Los ejemplos incluyen (1) una reaccion de desproteccion mediante hidrolisis alcalina, (2) una reaccion de desproteccion en condicion acida, (3) una reaccion de desproteccion mediante degradation por hidrogenacion, (4) una reaccion de desproteccion de un grupo sililo, (5) una reaccion de desproteccion usando un metal, (6) una reaccion de desproteccion usando un complejo de metal, etc.
Para explicar especificamente estos metodos,
La reaccion de desproteccion (1) mediante hidrolisis alcalina se realiza, por ejemplo, de 0 a 40 °C en un disolvente organico (por ejemplo metanol, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), usando un hidroxido de un metal alcalino (por ejemplo hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, etc.), un hidroxido de un metal alcalinoterreo (por ejemplo hidroxido de bario, hidroxido de calcio, etc.) o carbonato (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), o una solucion acuosa de los mismos, o una mezcla de los mismos.
La reaccion de desproteccion (2) en condicion acida se realiza, por ejemplo, de 0 a 100 °C en un disolvente organico (por ejemplo diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, metanol, alcohol isopropilico, tetrahidrofurano, anisol, etc.), en un acido organico (por ejemplo acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, p- tosilato, etc.), o un acido inorganico (por ejemplo acido clorhidrico, acido sulfurico, etc.) o una mezcla de los mismos (por ejemplo bromuro de hidrogeno/acido acetico, etc.), en presencia o ausencia de 2,2,2-trifluoroetanol.
La reaccion de desproteccion (3) mediante degradacion hidrogenacion se realiza, por ejemplo, de 0 a 200 °C en un disolvente (por ejemplo disolvente a base de eter (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietil eter, etc.), disolvente a base de alcohol (por ejemplo metanol, etanol, etc.), disolvente a base de benceno (por ejemplo benceno, tolueno, etc.), disolvente a base de cetona (por ejemplo acetona, metil etil cetona, etc.), disolvente a base de nitrilo (por ejemplo acetonitrilo, etc.), disolvente a base de amida (por ejemplo N,N-dimetilformamida, etc.), agua, acetato de etilo, acido acetico, o un disolvente mixto de dos o mas de los mismos, etc.), en presencia de un catalizador (por ejemplo paladio-carbono, negro de paladio, hidroxido de paladio-carbono, oxido de platino, niquel Raney, etc.) bajo una atmosfera de hidrogeno a una presion normal o bajo presion, o en presencia de formiato de
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amonio.
La reaccion de desproteccion (4) de un grupo sililo se realiza, por ejemplo, de 0 a 40 °C en un disolvente organico que es miscible con agua (por ejemplo tetrahidrofurano, acetonitrilo etc.) usando fluoruro de tetrabutilamonio. Alternativamente, la reaccion se realiza, por ejemplo, de -10 a 100 °C en un acido organico (por ejemplo acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, p-tosilato, etc.), o un acido inorganico (por ejemplo acido clorhidrico, acido sulfurico, etc.) o una mezcla de los mismos (por ejemplo bromuro de hidrogeno/acido acetico, etc.).
La reaccion de desproteccion (5) usando un metal se realiza, por ejemplo, de 0 a 40 °C en un disolvente acido (por ejemplo acido acetico, un tampon de pH 4,2 a 7,2, o una solucion mixta de cualquiera de esas soluciones y un disolvente organico tal como tetrahidrofurano, etc.) en presencia de un polvo de cinc, si es necesario, mientras se aplican ultrasonidos.
La reaccion de desproteccion (6) usando un complejo de metal se realiza, por ejemplo, de 0 a 40 °C en un disolvente organico (por ejemplo diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol etc.), agua o un disolvente mixto de los mismos, en presencia de un reactivo de atrapamiento (por ejemplo hidruro de tributilestano, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina, etc.), un acido organico (por ejemplo acido acetico, acido formico, acido 2-etilhexanoico, etc.) y/o una sal de acido organico (por ejemplo 2- etilhexanoato de sodio, 2-etilhexanoato de potasio, etc.), en presencia o ausencia de un reactivo a base de fosfina (por ejemplo trifenilfosfina, etc.), usando un complejo de metal (por ejemplo fefraqu/strifenilfosfinapaladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I), etc.).
Adicionalmente, ademas de las reacciones anteriores, la reaccion de desproteccion puede realizarse, por ejemplo, mediante el metodo descrito en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
Los ejemplos del grupo protector de un grupo hidroxilo incluyen un grupo metilo, un grupo tritilo, un grupo metoximetilo (MOM), un grupo 1-etoxietilo (EE), un grupo metoxietoximetilo (MEM), un grupo 2-tetrahidropiranilo (THP), un grupo trimetilsililo (TMS), un grupo trietilsililo (TES), un grupo t-butildimetilsililo (TBDMS), un grupo t- butildifenilsililo (TBDPS), un grupo acetilo (Ac), un grupo pivaloilo, un grupo benzoilo, un grupo p-fenilbenzoilo, un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc), un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), etc.
Los ejemplos del grupo protector de un grupo amino incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo t- butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc), un grupo 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), un grupo trifluoroacetilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloximetilo (BOM), un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), etc.
El grupo protector de un grupo hidroxilo no esta particularmente limitado, siempre que sea un grupo que pueda dejarse facil y selectivamente, ademas de los grupos protectores mencionados anteriormente. Se usan los grupos protectores descritos en, por ejemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
El compuesto representado por la formula general (II) puede producirse mediante la siguiente formula de la etapa de reaccion 2.
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COOR2*1
Formula de etapa de reaccion 2
n ■
L / (vii)
(VHI)
16,1 V^0-T
_ Reduccion
Reaccion
Proteccion
— k/ (XJ)
(XIII)
Reaccion
Reaccion
Reaccion
Hidro isis
COOR2
COOR2
XIV)
(XVI)
- yO
Oxidacion
Esterificacion
Reaccion
Desproteccion
(en la que T2 representa un grupo protector de un grupo hidroxilo (por ejemplo grupo te/c-butildimetilsililo (TBDMS), etc.), X representa un atomo de halogeno o COOR2-1, R2-1 representa el mismo significado que el de R2, R2 y R2-1 pueden ser iguales o diferentes, y otros simbolos representan los mismos significados que los descritos anteriormente)
En la formula de la etapa de reaccion 2, el compuesto representado por la formula general (VII) puede producirse sometiendo el compuesto representado por la formula general (VI) a una reaccion de proteccion. Por ejemplo, la reaccion se realiza a una temperatura de -100 a 50 °C en un disolvente organico (por ejemplo DMF, etc.) usando una base (por ejemplo imidazol, etc.) empleando un compuesto de silano (por ejemplo cloruro de trimetisilano (TMSCl), cloruro de te/c-butildimetilsilano (TBSCI), cloruro de te/c-butildifenilsilano (tBdPSCI), etc.).
En la formula de la etapa de reaccion 2, el compuesto representado por la formula general (VIII) puede producirse sometiendo el compuesto representado por la formula general (VII) a una reaccion de reduccion. Por ejemplo, la reaccion se realiza de -78 a 80 °C en un disolvente organico (por ejemplo tolueno, etanol, tetrahidrofurano, hexano, etc.) usando un agente reductor (por ejemplo hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), hidruro de aluminio y litio, etc.).
En la formula de la etapa de reaccion 2, la reaccion 3 se conoce, y se realiza, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 50 °C en un disolvente organico (por ejemplo tolueno anhidro, dimetoxietano, tetrahidrofurano etc.) en presencia de una base (por ejemplo hexametildisilazano de litio (LHMDS), diisopropilamida de litio (LDA), butillitio, terc- butoxido de potasio, hidruro de sodio, etc.) usando un reactivo de Wittig (por ejemplo bromuro de metiltrifenilfosfonio, etc.).
En la formula de la etapa de reaccion 2, la reaccion 4 se conoce, y se realiza, por ejemplo, de -50 a 120 °C en un disolvente organico (por ejemplo tetrahidrofurano, DMF, DME, tolueno, etc.) usando una base (por ejemplo hidruro de sodio, terc-butoxido de potasio, butillitio, hidroxido de sodio etc.) empleando haluro de alquilo (por ejemplo 2- (bromometil)acrilato de etilo, 2,3-dibromopropeno, etc.).
En el presente documento, cuando X representa COOR2-1 en el compuesto de formula general (X), el compuesto objetivo puede producirse sometiendo el compuesto de formula general (X) como tal a la reaccion 6, sin la siguiente reaccion 5.
En la formula de la etapa de reaccion 2, la reaccion 5 se conoce, y se realiza, por ejemplo, a una temperatura de temperatura ambiente a 120 °C en un disolvente organico (por ejemplo tolueno, THF, DMF, etc.) en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio (Pd(P(t-Bu)3)2), tetraqu/s(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPH3)4), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (PdCl2(PPH3)2), etc.), usando un compuesto de organocinc (por ejemplo un compuesto representado por la siguiente formula general (X-1):
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X1...2nZ COOR2'1 *X'1*
(en la que X1 representa un atomo de halogeno, y otros simbolos representan los mismos significados que los descritos anteriormente), etc.).
En la formula de la etapa de reaccion 2, la reaccion 6 se conoce, y se realiza, por ejemplo, a una temperatura de 20 a 80 °C en un disolvente organico (por ejemplo tolueno, diclorometano, dicloroetano, etc.) usando un catalizador de metatesis (por ejemplo bis(terc-butoxido) de 2,6-diisopropilfenilimidonaofilidenmorbidenio (VI), bis(hexafluoroterc- butoxido) de 2,6-diisopropilfenilimidonaofilidenmorbidenio (VI), etc.).
En la formula de la etapa de reaccion 2, el compuesto representado por la formula general (XIII) puede producirse sometiendo el compuesto representado por la formula general (XII) a una reaccion de hidrolisis. Por ejemplo, la reaccion se realiza de 0 a 80 °C en presencia de un hidroxido de un metal alcalino (por ejemplo hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, etc.) en un disolvente acuoso (por ejemplo un disolvente mixto de un disolvente a base de alcohol (por ejemplo metanol, etanol, propanol, alcohol isopropilico, etc.) y agua).
En la formula de la etapa de reaccion 2, el compuesto representado por la formula general (XIV) puede producirse sometiendo el compuesto representado por la formula general (XIII) a una reaccion de esterificacion. Los ejemplos de la reaccion de esterificacion incluyen:
(1) un metodo usando alquilo halogenado,
(2) un metodo usando un haluro de acido,
(3) un metodo usando un anhidrido de acido mixto,
(4) un metodo usando un agente de condensacion, etc.
Para explicar especificamente un metodo usando haluro de alquilo como ejemplo, por ejemplo, el metodo se realiza haciendo reaccionar acido carboxilico con haluro de alquilo de 0 a 150 °C en un disolvente organico (por ejemplo acetonitrilo, acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, cloroformo, diclorometano, dietil eter, tetrahidrofurano, etc.) en presencia de carbonato (por ejemplo carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), una base organica (por ejemplo dimetilformamida, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) o hidruro de un alquil-metal (hidruro de sodio, etc.).
En la formula de la etapa de reaccion 2, la reaccion 7 se conoce, y se realiza
(1) mediante una reaccion de 0 °C a 80 °C a presion atmosferica o una alta presion usando un catalizador de metal (por ejemplo paladio-carbono, oxido de platino, rodio-alumina, niquel Raney, complejo de Wilkinson, catalizador de rutenio, catalizador de iridio, etc.) en un disolvente organico (por ejemplo metanol, etanol, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, etc.) usando, por ejemplo, un gas de hidrogeno, o
(2) mediante una reaccion de -40 a 80 °C usando un agente reductor (por ejemplo borohidruro de sodio, etc.) en un disolvente organico (por ejemplo metanol, etanol, etc.) en presencia o ausencia de cloruro de cerio, etc. como aditivo.
Entre los productos obtenidos mediante la reaccion 7, despues de fraccionarse un isomero optico deseado mediante resolution optica mediante un metodo convencional (por ejemplo un metodo usando una columna de resolution optica), si es necesario, se realiza la reaccion de protection mencionada anteriormente, de ese modo, puede producirse el compuesto representado por la formula general (XV).
Entre la formula de la etapa de reaccion 2, el compuesto representado por la formula general (XVI) puede producirse sometiendo el compuesto representado por la formula general (XV) a la reaccion de desproteccion mencionada anteriormente.
En la formula de la etapa de reaccion 2, el compuesto representado por la formula general (II) puede producirse sometiendo el compuesto representado por la formula general (XVI) a una reaccion de oxidation. Los ejemplos de la reaccion de oxidacion incluyen:
(1) un metodo usando oxidacion con DMSO (por ejemplo oxidacion de Swern),
(2) un metodo usando un reactivo de Dess-Martin,
(3) un metodo usando un reactivo de TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo), etc.
Para explicar especificamente el metodo usando oxidacion con DMSO como ejemplo, por ejemplo, el metodo se realiza haciendo reaccionar un compuesto de alcohol en un disolvente organico (por ejemplo cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, etc.) en presencia de un agente activante (por ejemplo cloruro de oxalilo, anhidrido de acido acetico, complejo de piridina-trioxido de azufre, etc.), y un agente oxidante (por ejemplo dimetilsulfoxido,
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etc.) y, ademas, haciendo reaccionar una amina terciaria (por ejemplo trietilamina, N,N-diisopxopiletilamina, N- metilmorfolina, N-etilpiperidina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.) de -78 a 40 °C.
En la formula de la etapa de reaccion 2, como compuesto que tiene un simbolo:
[Formula quimica 32]
imagen26
puede usarse un compuesto obtenido realizando resolucion optica mediante un metodo convencional (por ejemplo un metodo usando columna de resolucion optica) de antemano, y fraccionando un isomero optico deseado.
En cada reaccion en la presente memoria descriptiva, el compuesto usado como material sin procesar de partida, y el compuesto representado por la formula general (III) o la formula general (VI) se conocen, o pueden producirse facilmente mediante el metodo conocido.
En cada reaccion en la presente memoria descriptiva, puede realizarse una reaccion acompanada de calor usando un bano de agua, un bano de aceite, un bano de arena o un microondas, tal como resulta evidente para un experto en la materia.
En cada reaccion en la presente memoria descriptiva, puede usarse apropiadamente un reactivo soportado en fase solida soportado sobre un polimero de alto peso molecular (por ejemplo poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenglicol, etc.).
En cada reaccion en la presente memoria descriptiva, el producto de reaccion puede purificarse mediante un medio de purificacion normal, por ejemplo, un metodo tal como destilacion a presion normal o a presion reducida, cromatografia de liquidos de alta resolucion usando gel de silice o silicato de magnesio, cromatografia en capa fina, una resina de intercambio ionico, una resina eliminadora, o cromatografia en columna o lavado, recristalizacion, etc. La purificacion puede realizarse para cada reaccion, o puede realizarse despues de la finalizacion de algunas reacciones.
[Toxicidad]
El compuesto de la presente invencion tiene una toxicidad muy baja, tiene poca, por ejemplo, propiedad de estimulacion de los ojos (hiperemia, enturbiamiento corneal, etc.), elevacion de proteinas del humor acuoso, etc., y puede usarse de manera segura como medicamento.
[Aplicacion para medicamento]
Puesto que el compuesto de la presente invencion tiene actividad agonista de FP selectiva, basandose en su accion de disminucion de la presion intraocular, es util como agente para prevenir y/o tratar una enfermedad ocular, por ejemplo, glaucoma (glaucoma de angulo cerrado agudo, glaucoma de angulo cerrado cronico, glaucoma de angulo cerrado secundario, glaucoma de angulo abierto primario, glaucoma de angulo abierto secundario, glaucoma congenito, glaucoma de presion normal, glaucoma por hiperproduccion acuosa, etc.), hipertension ocular, edema macular, degeneracion macular, elevacion de la fuerza de traccion de la retina y el nervio optico, miopia, hipermetropia, astigmatismo, ojo seco, desprendimiento de retina, cataratas, elevacion de la presion ocular debido a traumatismo o inflamacion, elevacion de la presion ocular debido a un farmaco tal como un esteroide o un agente hormonal, elevacion de la presion intraocular despues de una operacion, etc.
Ademas, puesto que el compuesto de la presente invencion tiene actividad agonista de FP, tambien es util como inductor del parto, ecbolico, oxitocico, agente terapeutico para dismenorrea, agente terapeutico para osteoporosis, agente revulsivo de quemaduras solares, agente de prevencion de las canas, promotor del crecimiento del cabello, extensor de pestanas, agente terapeutico para la enfermedad de Meniere, agente terapeutico para la enfermedad del laberinto, etc.
El compuesto de la presente invencion puede administrase como un farmaco de uso conjunto, mediante combinacion con otro farmaco para:
1) complementar y/o potenciar el efecto de prevencion y/o tratamiento del compuesto,
2) mejorar el estado dinamico-absorcion del compuesto, disminuir la dosis, y/o
3) aliviar los efectos secundarios del compuesto.
El farmaco de uso conjunto del compuesto de la presente invencion y otro farmaco pueden administrarse en forma de un agente de composicion en el que ambos componentes se incorporan en una preparacion, o puede tomar la forma de administracion de preparaciones separadas. Cuando se administran mediante formulacion en preparaciones separadas, se incluye la administracion mediante administracion simultanea y lapso de tiempo.
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Ademas, en la administracion de lapso de tiempo, el compuesto de la presente invention puede administrarse antes, y el otro farmaco puede administrarse despues, o el otro farmaco puede administrarse antes, y el compuesto de la presente invencion puede administrarse despues. Los metodos de administracion respectivos pueden ser iguales o diferentes.
Mediante el farmaco de uso conjunto, una enfermedad sobre la que se ejerce el efecto de prevention y/o tratamiento no esta particularmente limitada, sino que la enfermedad puede ser una enfermedad sobre la que se complementa y/o potencia el efecto de prevencion y/o tratamiento del compuesto de la presente invencion.
Los ejemplos de otro farmaco para complementar y/o potenciar el efecto de prevencion y/o tratamiento sobre el glaucoma del compuesto de la presente invencion incluyen agonistas de nervios simpaticos (agonistas a2: por ejemplo clorhidrato de apraclonidina, etc., agonista p2: por ejemplo clorhidrato de dipivefrina, etc.), agonistas de nervios parasimpaticos (por ejemplo clorhidrato de pilocarpina, carbacol, demecario, ecotiofato o bromuro de distigmina, etc.), supresores de nervios simpaticos (ai bloqueante: por ejemplo clorhidrato de bunazosina, etc., p bloqueante por ejemplo maleato de timolol, clorhidrato de befunolol, clorhidrato de carteolol o clorhidrato de betaxolol, etc., aip bloqueante, por ejemplo clorhidrato de levobunolol, nipradilol, etc.), farmacos de prostaglandina (por ejemplo isopropil unoprostona, latanoprost, bimatoprost, travoprost, tafluprost, agonista de EP2, agonista de EP4 o agonista de DP, etc.), inhibidores de la anhidrasa carbonica (por ejemplo acetazolamida, diclofenamida, metazolamida, clorhidrato de dorzolamida o brinzolamida, etc.), agentes hiperosmoticos (por ejemplo glicerina, preparation que incorpora glicerina y fructosa, isosorbida o D-manitol etc.), inhibidores de ROCK (Rho cinasa) (por ejemplo Y-27632, etc.), antagonistas de NMDA, etc.
Ademas, el agente terapeutico para glaucoma que va a combinarse con el compuesto de la presente invencion incluye no solo agentes terapeuticos que se han descubierto hasta ahora, sino tambien agentes terapeuticos que se descubriran desde ahora en adelante.
El compuesto de la presente invencion se administra habitualmente por via sistemica o por via local en una forma oral o parenteral. Los ejemplos del agente oral incluyen farmacos liquidos para aplicacion interna (por ejemplo elixires, jarabes, agentes acuosos farmaceuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones), preparaciones solidas para aplicacion interna (por ejemplo comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales, comprimidos que se disgregan por via oral), pildoras, capsulas (incluyendo capsulas duras, capsulas blandas, capsulas de gelatina, microcapsulas), polvos, granulos, trociscos), etc. Los ejemplos de los agentes parenterales incluyen soluciones (por ejemplo inyectables (inyectables subcutaneos, inyectables intravenosos, inyectables intramusculares, inyectables intraperitoneales, infusiones, etc.), colirio (por ejemplo colirio acuoso (colirio acuoso, colirio de suspensiones acuosas, colirio viscoso, colirio solubilizado, etc.), colirio no acuoso (colirio no acuoso, colirio de suspensiones no acuosas, etc.)), etc.), preparaciones externas (por ejemplo pomada (pomada ocular, etc.)), gotas para los oidos, etc. Estas preparaciones pueden ser agentes de liberation controlada tales como preparaciones de liberation rapida y preparaciones de liberacion sostenida. Estas preparaciones pueden producirse mediante el metodo conocido, por ejemplo, el metodo descrito en la farmacopea japonesa, etc.
Se producen soluciones para aplicacion interna como agente oral disolviendo, suspendiendo o emulsionando un principio activo en un diluyente que se usa generalmente (por ejemplo agua purificada, etanol o una solution mixta de los mismos, etc.). Ademas, esta solucion puede contener agentes humectantes, agentes de suspension, emulsionantes, edulcorantes, sabores, agentes aromaticos, conservantes, tampones, etc.
Se formulan preparaciones solidas para aplicacion interna como agente oral en preparaciones de acuerdo con un metodo convencional mezclando un principio activo con excipientes (por ejemplo lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidon, etc.), aglutinantes (por ejemplo hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, aluminometasilicato de magnesio, etc.), agentes disgregantes (por ejemplo glicolato calcico de celulosa, etc.), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, etc.), estabilizadores, solubilizantes (acido glutamico, acido aspartico, etc.), etc. Ademas, si es necesario, las preparaciones pueden cubrirse con agentes de recubrimiento (por ejemplo azucar blanco, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.), o pueden cubrirse con dos o mas capas.
La preparacion externa como agente parenteral se produce mediante el metodo conocido, o formulation que se usa habitualmente. Por ejemplo, las preparaciones de pomada se producen amasando un principio activo en una base o fundiendo un principio activo en una base. Se selecciona una base de pomada de bases que se conocen, o se usan habitualmente. Por ejemplo, se usa una base de pomada seleccionada de acidos grasos superiores o esteres de acidos grasos superiores (por ejemplo acido adipico, acido miristico, acido palmitico, acido estearico, acido oleico, ester de acido adipico, ester de acido miristico, ester de acido palmitico, ester de acido estearico, ester de acido oleico, etc.), ceras (por ejemplo cera de abejas, cera de ballena, ceresina, etc.), tensioactivos (por ejemplo ester de acido fosforico de alquil eter de poliloxietileno, etc.), alcoholes superiores (por ejemplo cetanol, alcohol estearilico, alcohol cetoestearilico, etc.), aceites de silicona (por ejemplo dimetilpolisiloxano, etc.), hidrocarburos (por ejemplo vaselina hidrofila, vaselina blanca, lanolina purificada, parafina liquida, etc., glicoles (por ejemplo etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogol, etc.), aceites vegetales (por ejemplo aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de trementina, etc.), aceites animales (por ejemplo, aceite de vison, aceite de yema de huevo, escualano, escualeno, etc.), agua, promotor de la absorcion y agentes de prevencion de erupciones,
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solos, o se usa una mezcla de dos o mas clases. Ademas, la base de pomada puede contener humectantes, conservantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes colorantes, etc.
El inyectable como agente parenteral incluye soluciones, suspensiones, emulsiones e inyectables solidos que se usan disolviendo o suspendiendo un solido en un disolvente con el uso. El inyectable se usa, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando un principio activo en un disolvente. Como disolvente, por ejemplo, se usan agua destilada para inyeccion, solucion salina fisiologica, aceite vegetal, alcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol y etanol, etc., y una combinacion de los mismos. Ademas, este inyectable puede contener estabilizadores, solubilizantes (por ejemplo acido glutamico, acido aspartico, polisorbato 80 (marca comercial registrada), etc.), agentes de suspension, emulsionantes, agentes calmantes, tampones, conservantes, etc. Estos se producen mediante esterilizacion en una etapa final, o mediante un medio de operacion por esterilizacion. Alternativamente, se produce un agente solido esteril, por ejemplo, un producto liofilizado, y tambien puede usarse mediante esterilizacion antes del uso del mismo, o tambien puede usarse disolviendo el producto en agua destilada esteril para inyeccion u otro disolvente.
Los ejemplos de una forma farmaceutica preferible del compuesto de la presente invencion incluyen colirio, pomadas oculares, comprimidos, etc., y mas preferible es el colirio o la pomada ocular. Estos pueden formularse en preparaciones usando la tecnica usada generalmente. Por ejemplo, en el caso de colirio, pueden incorporarse apropiadamente aditivos, agentes de tonicidad, tampones, agentes de ajuste del pH, solubilizantes, espesantes, estabilizadores, conservantes, etc. Alternativamente, tambien puede obtenerse un colirio estable anadiendo agentes de ajuste del pH, espesantes o dispersantes, y farmacos en suspension.
Los ejemplos del agente de tonicidad incluyen glicerina, propilenglicol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sorbitol, manitol, etc.
Los ejemplos del tampon incluyen acido fosforico, fosfato, acido citrico, acido acetico, acido £-aminocaproico, etc.
Los ejemplos del agente de ajuste del pH incluyen acido clorhidrico, acido citrico, acido fosforico, acido acetico, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, acido borico, borax, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, etc.
Los ejemplos del solubilizante incluyen polisorbato 80, aceite de ricino 60 endurecido con polioxietileno, macrogol 4000, etc.
Los ejemplos del espesante y dispersante incluyen polimeros a base de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol vimlico), polivinilpirrolidona, etc., y los ejemplos del estabilizante incluyen acido edetico y edetato de sodio, etc.
Los ejemplos del conservante (agente antiseptico) incluyen acido sorbico de uso general, sorbato de potasio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de propilo, clorobutanol, etc., y estos conservantes pueden usarse tambien combinandolos.
En colirio que contiene el principio activo de la presente invencion, es deseable que el pH se fije de 4,0 a 8,5, y es deseable que la proportion de presion osmotica se fije a aproximadamente 1,0.
Una dosis del principio activo de la presente invencion puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del sintoma, la edad, la forma farmaceutica, etc. y, en el caso del agente oral, pueden administrarse preferentemente de 1 a 1000 mg, mas preferentemente de 5 a 300 mg de una vez a unas cuantas veces (por ejemplo de una a tres veces) al dia. En el caso de colirio, pueden administrarse de una a unas cuantas gotas que tienen una concentration de preferentemente el 0,000001 al 5 % (p/v), mas preferentemente del 0,00001 al 0,05 % (p/v) como cantidad de una vez a los ojos de una vez a unas cuantas veces (por ejemplo de una a ocho veces) al dia. Ademas, en el caso de la pomada ocular, puede cubrirse con una pomada ocular que tiene una concentracion de preferentemente el 0,000001 al 5 % (p/p), mas preferentemente del 0,00001 al 0,05 % (p/p) de una vez a unas cuantas veces (por ejemplo de una a cuatro veces) al dia.
Por supuesto, dado que la dosis varia dependiendo de varias condiciones tal como se describio anteriormente, una cantidad menor que la dosis mencionada anteriormente es suficiente en algunos casos, o es necesaria una cantidad que excede el intervalo en algunos casos.
Ejemplos
La presente invencion se describira en detalle a continuation por medio de Ejemplos.
Un disolvente en un parentesis mostrado en un lugar de separation mediante cromatografia y CCF indica un disolvente de elucion o un disolvente de desarrollo usado, y una proporcion representa una proporcion volumetrica.
Los datos de RMN son datos de RMN 1H a menos que se indique lo contrario.
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Un disolvente usado en una medicion se indica en un parentesis mostrado en un lugar de RMN.
Un nombre de compuesto usado en la presente memoria descriptiva se nombro generalmente usando un programa informatico, ACD/Name (marca comercial registrada) de Advanced Chemistry Development, que realiza denominaciones de acuerdo con la regla de la IUPAC, o de acuerdo con la nomenclatura de la IUPAC.
Ejemplo 1: (3aR,4S,5R,6aS)-4-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2-ona
A una solucion en dimetilformamida (a continuacion en el presente documento, abreviada DMF en algunos casos) (100 ml) de (3aR,4S,5R,6aS)-4-(hidroximetil)-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona (50 g) se le anadieron secuencialmente imidazol (29,22 g) y terc-butildimetilclorosilano (30,87 g) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Despues de completarse la reaccion, se anadio una pequena cantidad de etanol, se vertio la solucion de reaccion en agua con hielo y se extrajo esto con acetato de etilo:hexano (2:3). Se lavo el extracto con acido clorhidrico 1 N, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada, se seco con sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (76,2 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,42 (hexano:acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo 2: (3aR,4S,5R,6aS)-4-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2-ol
En atmosfera de argon, se enfrio una solucion en tolueno anhidro (390 ml) del compuesto (76,2 g) producido en el Ejemplo 1 hasta -70 °C, se anadio gota a gota una solucion en tolueno 1 mol/l (212,4 ml) de hidruro de diisobutilaluminio a lo largo de aproximadamente 1 hora y se agito la mezcla durante 30 minutos tal cual. Despues de completarse la reaccion, se diluyo la solucion de reaccion con terc-butil metil eter (a continuacion en el presente documento, abreviado MTBE en algunos casos) (400 ml), y se anadio una solucion acuosa saturada de sulfato de sodio. Se filtro el precipitado blanco precipitado con Celite (nombre comercial) y se concentro el disolvente a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (80,7 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,30 (hexano:acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo 3: (1S,2R,3S,4R)-2-Alil-3-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
ciclopentanol
En atmosfera de argon, se anadio gota a gota una solucion en tetrahidrofurano (a continuacion en el presente documento, abreviado THF en algunos casos) 1,6 M (500 ml) de hexametildisilazano de litio a una suspension en tolueno anhidro (300 ml) de bromuro de metiltrifenilfosfonio (326,6 g) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrio de nuevo la mezcla hasta -70 °C, se anadio gota a gota una solucion en tolueno anhidro (400 ml) del compuesto (85,2 g) producido en el Ejemplo 2 a lo largo de aproximadamente 1,5 horas y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de completarse la reaccion, se anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua y solucion salina saturada, y se seco con sulfato de sodio y se concentro el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo resultante con un aparato en columna (Hiflash-SI, tamano 5 l x 4, hexano:acetato de etilo = 100:0^85:15^75:25) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (41,87 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,57 (hexano:acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo 4: {[(1S,2R,3S,5R)-2-Alil-3-[(2-bromo-2-propen-1-il)oxi]-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopentil]metoxi} (dimetil)(2-metil-2-propanil)silano
En atmosfera de argon, se coloco 2,3-dibromopropeno (8,4 ml, 81,0 mmol) en un matraz y se enfrio esto hasta una temperatura interna de 5 °C usando agua con hielo. Se coloco en el mismo hidruro de sodio (2,16 g, 54,1 mmol) y se agito la mezcla durante 5 minutos. Se anadio gota a gota el compuesto (10 g, 27 mmol) producido en el Ejemplo 3 a lo largo de 50 minutos y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertio cuidadosamente la solucion de reaccion en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo esto con MTBE, se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro. La purificacion con cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 95:5^80:20) proporciono el compuesto del titulo (10,9 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,72 hexano:acetato de etilo = 9:1).
Ejemplo 5: 5-({[(1S,2R,3S,4R)-2-Alil-3-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
ciclopentil]oxi}metil)-5-hexanoato de etilo
En atmosfera de argon, se disolvio el compuesto (10,9 g, 22,2 mmol) producido en el Ejemplo 4 en tolueno (100 ml) y se anadio bromuro de 4-etoxi-4-oxobutilcinc (solucion en TLF 0,5 mol/l, 133 ml, 66,7 mmol) a temperatura
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ambiente. Se anadio bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio (567 mg, 1,11 mmol) y se agito la mezcla a 80 °C durante 2 horas. Se enfrio esto hasta temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se concentro esto. Se disolvio el residuo resultante en MTBE y se filtro esto usando Celite (nombre comercial). Se lavo el filtrado con una solucion acuosa de cloruro de amonio, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina saturada, se seco con sulfato de magnesio y se concentro. Purificacion con cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 90:10^50:50) para obtener el compuesto del titulo (9,73 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,65 (hexano:acetato de etilo = 9:1).
Ejemplo 6: 4-[(5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-5,5a,6,7,8, 8a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de etilo
En atmosfera de argon, se disolvio el compuesto (400 mg, 0,762 mmol) producido en el Ejemplo 5 en tolueno (76 ml). Se anadio el catalizador de Schrock (bis(hexafluoro-ferc-butoxido) de 2,6-
diisopropilfenilimidonaofilidenmorbidenio (VI)) (785 mg, 0,925 mmol) para realizar una reaccion a 85 °C durante 18 horas. Tras dejar enfriar, se concentro la reaccion y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 90:10^50:50) para obtener el compuesto del titulo (4,8 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,47 (hexano:acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 7: Acido 4-[(5aR,6S,7R,8aS)-6-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)- 5,5a,6,7,8,8a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoico
Se disolvio el compuesto (7,63 g, 15,4 mmol) producido en el Ejemplo 6 en etanol (60 ml), se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2,0 mol/l (20 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentro la reaccion y se anadieron acetato de etilo y acido clorhidrico 2 mol/l, seguido por extraction. Se lavo el extracto con solucion salina saturada, se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro. Se uso el compuesto del titulo resultante en una reaccion posterior sin purificacion.
CCF: Fr 0,48 (cloroformo:metanol = 9,1)
Ejemplo 8: 4-[(5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-5,5a,6,7,8, 8a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
En atmosfera de argon, se disolvio el compuesto (15,4 mmol) producido en el Ejemplo 8 en DMF, se anadieron carbonato de potasio (5,31 g, 38,5 mmol) y yoduro de isopropilo (2,31 ml, 23,1 mmol) y se agito la mezcla a 60 °C durante 3 horas. Despues de enfriar, se anadieron MTBE y agua, y se extrajo esto, se lavo con solucion salina saturada, se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro. La purificacion mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 90:10^50:50) proporciono el compuesto del fitulo (7,25 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,90 (acetato de etilo).
Ejemplo 9: 4-[(5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)octahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
En atmosfera de argon, se desgasifico una solucion en diclorometano (62 ml) del compuesto (4,85 g, 9,45 mmol) producido en el Ejemplo 8 usando ultrasonidos y se realizo sustitucion de argon. Se anadio el catalizador de Crabtree (hexafluorofosfato de (triciclohexilfosfina)(1,5-ciclooctadieno)(piridina)iridio (I)) (760 mg, 0,945 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y 50 minutos bajo atmosfera de hidrogeno. Se concentro la solucion a presion reducida y se purifico con un aparato en columna (Hiflash-SI, tamano 2 l, hexano^acetato de etilo:hexano = 3:7) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del fitulo (3,05 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,72 (hexano:acetato de etilo = 1:2).
Ejemplo 10 (1): 4-[(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
Ejemplo 10 (2): 4-[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
En atmosfera de argon, se enfrio una solucion en diclorometano (60 ml) del compuesto (3,02 g, 5,89 mmol) producido en el Ejemplo 9 hasta -20 °C. Se anadio una solucion de cloruro de dimetilaluminio (solucion en hexano 1,0 M) y se agito la mezcla durante 3 horas y 40 minutos mientras se elevaba la temperatura hasta temperatura ambiente. Se vertio la solucion de reaccion en una solucion acuosa saturada enfriada con hielo de bicarbonato de sodio, se anadio sal de Rochelle y se agito la mezcla durante 40 minutos. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo dos veces y se lavaron las fases organicas recogidas con solucion salina saturada y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Se concentro la solucion a presion reducida y se purifico con un aparato en columna (Hiflash-SI,
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tamano 5 l, tolueno:acetona = 10:1) fabricado por Yamazen Corporation una vez, y con (Hiflash-SI, tamano 2 l+YAMAZEN ULTRA PACK SI-C, tamano 37x300, tolueno:acetona = 10:1) dos veces para obtener el compuesto (1,60 g) del Ejemplo 10 (1) y el compuesto (810 mg) del Ejemplo 10 (2) que tenian los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,30 (tolueno:acetona = 9:1) (compuesto del Ejemplo 10 (1));
CCF: Fr 0,31 (tolueno:acetona = 9:1) (compuesto del Ejemplo 10 (2)).
Ejemplo 11: 4-[(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
En atmosfera de argon, se anadieron 3,4-dihidro-2H-piran (403 |jl, 4,42 mmol) y acido tosico monohidratado (10 mg, 0,111 mmol) a una solucion en tolueno (1,85 ml) del compuesto (1,58 g, 3,69 mmol) producido en el Ejemplo 10 (1) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadio acido tosico monohidratado (10 mg, 0,111 mmol), se agito la mezcla durante 45 minutos, se anadio trietilamina (100 jl) y se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Purificacion con un aparato en columna (Hiflash-SI, tamano 2 l, hexano^acetato de etilo:hexano = 3:7) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (1,82 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,46 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 12: 4-[(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-(Hidroximetil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin- 3-il]butanoato de 2-propanilo
En atmosfera de argon, se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (7 ml, solucion en THF 1,0 M) a una solucion en THF (3,6 ml) del compuesto (1,81 g, 3,53 mmol) producido en el Ejemplo 11 y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 70 minutos. Se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (3,5 ml, solucion en THF 1,0 mol/l) y se agito adicionalmente la mezcla a 45 °C durante 100 minutos. Se diluyo la solucion de reaccion con acetato de etilo (100 ml), se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio una vez y con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio una vez, y se seco con sulfato de sodio anhidro. Se concentro la solucion a presion reducida y se purifico con un aparato en columna (Hiflash-SI, tamano L, acetato de etilo:hexano = 2:8^acetato de etilo:hexano = 8:2) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (1,21 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,40 (hexano:acetato de etilo = 1:2).
Ejemplo 13: 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-Formil-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il] butanoato de 2-propanilo
En atmosfera de argon, se anadieron dimetilsulfoxido (a continuacion en el presente documento, abreviado DMSO en algunos casos) (1,8 ml) y diisopropiletilamina (1,8 ml, 10,56 mmol) a una solucion en acetato de etilo (4 ml) del compuesto (623 mg, 1,76 mmol) producido en el Ejemplo 12 y se enfrio la mezcla hasta 0 °C. Se anadio un complejo de piridina-trioxido de azufre (840 mg, 5,28 mmol) y se agito la mezcla a 0 °C durante 40 minutos. Se diluyo la solucion de reaccion con acetato de etilo y se vertio en acido clorhidrico enfriado con hielo (0,5 N). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo una vez y se lavaron las fases organicas recogidas con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio una vez, y con solucion salina saturada, y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Se concentro la solucion a presion reducida para obtener un producto bruto (634 mg) del compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,73 (hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 14: 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1 E)-3-Oxo-4-fenoxi-1-buten-1-il]-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
En atmosfera de argon, se anadieron (3-fenoxi-2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo (826 mg, 3,20 mmol) y fosfato de potasio (679 mg, 3,20 mmol) a una solucion en THF (16 ml) del compuesto (634 mg, 1,60 mmol) producido en el Ejemplo 13 y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante un dia. Se anadio la solucion de reaccion a una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo dos veces. Se lavaron las fases organicas recogidas con solucion salina saturada y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Se concentro la solucion a presion reducida y se purifico con un aparato en columna (Hiflash-SI, tamano L, hexano^acetato de etilo:hexano = 4:6) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (426 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,55 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 15: 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-3-Hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
Se anadio (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (65 jl, solucion en tolueno 1 mol/l, 0,065 mmol) a una solucion en THF (16 ml) del compuesto (137 mg, 0,259 mmol) producido en el Ejemplo 14. Se anadio gota a gota un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (155 jl, solucion en tolueno 1 mol/l, 0,155 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente
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durante 45 minutos, se diluyo la solucion con acetato de etilo y se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo dos veces y se lavaron las fases organicas recogidas con solucion salina saturada y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Se concentro la solucion resultante a presion reducida para obtener el producto bruto (151 mg) del compuesto del titulo que tema los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,32 (hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 16 (1): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
[Formula quimica 33] O
.PHj
r.\ o-~\
% I CH3
imagen27
Se anadieron THF (400 ^l) y agua (400 ^l) a una solucion en acido acetico (800 ^l) del compuesto (151 mg, 0,259 mmol) producido en el Ejemplo 15 y se agito la mezcla a 60 °C durante 3 horas y 30 minutos. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida y se purifico con un aparato en columna (Hiflash-SI, tamano S, acetato de etilo:hexano = 1:1 ^acetato de etilo) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (74 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,28 (diclorometano:metanol = 20:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 6 0,90-1,19, 1,22, 1,36-1,83, 1,84-1,96, 2,03-2,18, 2,23, 2,41-2,53, 2,57, 2,84-2,97, 3,64
3,80, 3,83-3,91,3,92-4,09, 4,44-4,59, 4,88-5,09, 5,53-5,77, 6,83-7,04, 7,14-7,35.
Ejemplo 16 (2) al Ejemplo 16 (42)
Usando (3aR,4S,5R,6aS)-4-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2-ona, usando bromuro de 4-etoxi-4-oxobutilcinc o un reactivo de organocinc correspondiente en su lugar y usando (3-fenoxi-2-oxopropil)-sulfonato de dimetilo o una sal de acido fosfonico correspondiente en su lugar, se sometieron esas sustancias a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 1 ^Ejemplo 2 ^-Ejemplo 3^-Ejemplo 4^-Ejemplo 5^-Ejemplo 6^-Ejemplo 7^-Ejemplo 8^-Ejemplo 9^-Ejemplo 10 (1) o Ejemplo 10 (2)^Ejemplo 11^-Ejemplo 12^-Ejemplo 13^-Ejemplo 14^-Ejemplo 15^-Ejemplo 16 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 16 (2): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-penten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,41 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 6 0,87-1,19, 1,22, 1,34-1,98, 2,00-2,14, 2,23, 2,39-2,54, 2,59-2,80, 2,84-2,97, 3,59-3,78,
3,88-4,23, 4,90-5,09, 5,37-5,51,5,53-5,65, 7,10-7,24, 7,23-7,38.
Ejemplo 16 (3): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-Clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
[Formula quimica 34]
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CCF: Fr 0,48 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 6 0,88-1,19, 1,22, 1,35-1,96, 2,02-2,16, 2,23, 2,41-2,55, 2,56-2,69, 2,82-3,00, 3,63-3,79,
3,81-4,12, 4,42-4,55, 4,89-5,08, 5,54-5,72, 6,77-6,84, 6,91-6,98, 7,20.
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Ejemplo 16 (4): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(3-metilfenoxi)-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,45 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 0,89-1,29, 1,35-1,97, 2,01-2,17, 2,23, 2,28-2,40, 2,42-2,54, 2,66-2,83, 2,83-2,97, 3,62
3,78, 3,78-4,12, 4,40-4,56, 4,89-5,08, 5,54-5,73, 6,64-6,75, 6,78, 7,16.
Ejemplo 16 (5): 4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}benzoato de etilo
CCF: Fr 0,19 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,32-1,43, 1,50-1,81, 1,80-2,11, 2,11-2,28, 2,41-2,60, 2,99, 3,28, 3,71-3,85, 3,84-3,94, 4,01,4,05-4,18, 4,35, 4,48-4,62, 5,60-5,80, 6,85-7,03, 7,16-7,36, 7,90-8,02.
Ejemplo 16 (6): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-cidopenta [b]oxepin-3-il}benzoato de etilo
CCF: Fr 0,22 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,33-1,43, 1,46-1,96, 1,96-2,10, 2,11-2,43, 2,43-2,58, 2,58-2,78, 2,93-3,13, 3,66-4,18,
4,25, 4,30-4,42, 4,49, 5,54-5,77, 6,83-7,02, 7,17-7,33, 7,41-7,50, 7,92-8,01.
Ejemplo 16 (7): 3-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}benzoato de etilo
CCF: Fr 0,56 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,39, 1,53-2,32, 2,43-2,66, 2,91-3,11, 3,30, 3,69-3,84, 3,85-3,95, 3,97-4,05, 4,05-4,18, 4,37, 4,48-4,60, 5,60-5,79, 6,84-7,04, 7,19-7,43, 7,80-7,93.
Ejemplo 16 (8): 3-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}benzoato de etilo
CCF: Fr 0,59 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,34-1,43, 1,47-1,95, 1,95-2,12, 2,15-2,33, 2,40-2,58, 2,66-3,19, 3,64-3,99, 4,02-4,14,
4,22, 4,30-4,42, 4,43-4,54, 5,53-5,72, 6,81-7,00, 7,19-7,30, 7,32-7,42, 7,60-7,69, 7,84-7,92, 7,94-8,01.
Ejemplo 16 (9): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-Clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,44 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,87-1,19, 1,22, 1,32-1,97, 2,01-2,17, 2,23, 2,40-2,56, 2,70-2,99, 2,99-3,24, 3,59-3,77,
3,80-4,11,4,38-4,56, 4,88-5,08, 5,52-5,70, 6,75-6,91,7,18-7,25.
Ejemplo 16 (10): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(4-metilfenoxi)-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,49 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,90-1,18, 1,22, 1,37-1,83, 1,83-1,95, 2,01,2,05-2,17, 2,23, 2,29, 2,40-2,56, 2,84-2,97, 3,66-3,79, 3,84, 3,90-4,09, 4,50, 4,91-5,07, 5,57-5,73, 6,76-6,85, 7,03-7,12.
Ejemplo 16 (11): 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-{(1E,3R)-3-hidroxi-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1-buten-1-il}
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,47 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,90-1,19, 1,21, 1,36-1,96, 2,06-2,29, 2,41-2,68, 2,91, 3,66-3,79, 3,88-4,10, 4,48-4,60,
4,90-5,08, 5,57-5,76, 6,97, 7,54.
Ejemplo 16 (12): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-Fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,53 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,85-1,19, 1,22, 1,34-1,96, 2,03-2,18, 2,18-2,29, 2,39-2,57, 2,71-2,84, 2,84-2,99, 3,63
3,80, 3,85-4,13, 4,47-4,61,4,88-5,09, 5,55-5,77, 6,84-7,15.
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CCF: Fr 0,55 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 0,91-1,19, 1,22, 1,34-1,97, 1,99-2,20, 2,23, 2,37-2,60, 2,91,3,65-3,79, 3,81-4,12, 4,45
4,60, 4,91-5,10, 5,56-5,75, 6,59-6,74, 7,11-7,32.
Ejemplo 16 (14): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-Fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,55 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 0,90-1,18, 1,22, 1,36-1,98, 1,99-2,18,2,23,2,40-2,68,2,84-2,97, 3,64-3,79, 3,79-3,89,
3,89-4,14, 4,44-4,57, 4,89-5,11, 5,56-5,75, 6,80-6,91,6,91-7,03.
Ejemplo 16 (15): 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-{(1E,3R)-3-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenoxi]-1-buten-1-il}
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,46 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,90-1,19, 1,19-1,25, 1,36-1,97, 2,00-2,19, 2,23, 2,41-2,56, 2,85-2,98, 3,67-3,80, 3,88
4,09, 4,48-4,60, 4,91-5,08, 5,59-5,76, 7,09, 7,12-7,17, 7,21-7,25, 7,40.
Ejemplo 16 (16): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(3-metoxifenoxi)-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,43 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,89-1,18, 1,81-1,26, 1,35-1,97, 2,02-2,19, 2,23, 2,40-2,60, 2,83-2,98, 3,63-4,10, 4,454,58, 4,89-5,08, 5,56-5,74, 6,43-6,58, 7,17.
Ejemplo 16 (17): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenoxi)-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,44 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,89-1,18, 1,23, 1,35-1,96, 2,04-2,29, 2,40-2,55, 2,61, 2,84-2,97, 3,64-3,87, 3,89-4,09, 4,43-4,55, 4,91-5,06, 5,56-5,73, 6,75-6,92.
Ejemplo 16 (18): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(2-metilfenoxi)-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,50 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,85-1,19, 1,19-1,26, 1,33-1,97, 1,98-2,18, 2,18-2,30, 2,38-2,59, 2,82-3,00, 3,62-3,81, 3,83-4,14, 4,46-4,64, 4,88-5,09, 5,56-5,78, 6,77-6,84, 6,84-6,94, 7,05-7,21.
Ejemplo 16 (19): 4-{{3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-Clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,48 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,87-1,18, 1,22, 1,35-1,95, 1,99-2,18, 2,23, 2,40-2,54, 2,62-2,74, 2,91, 3,65-3,80, 3,883,99, 3,99-4,11, 4,49-4,65, 4,89-5,08, 5,57-5,76, 6,86-6,98, 7,15-7,24, 7,30-7,40.
Ejemplo 16 (20): 6-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-
ciclopenta[b]oxepin-3-il}hexanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,59 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,88-1,17, 1,18-1,37, 1,40-1,94, 1,98-2,19, 2,20-2,30, 2,36-2,56, 2,89, 3,66-4,10, 4,464,59, 4,91-5,07, 5,57-5,75, 6,87-7,01, 7,24-7,33.
Ejemplo 16 (21): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,57 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,87-1,19, 1,17-1,25, 1,33-1,83, 1,82-1,98, 2,00-2,19, 2,23, 2,38-2,59, 2,82-2,97, 3,63
3,79, 3,80-4,16, 4,40-4,61,4,88-5,10, 5,52-5,75, 6,81,6,97.
Ejemplo 16 (22): 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-Cloro-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi-
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,56 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,87-1,17, 1,81-1,25, 1,34-1,83, 1,83-1,97, 2,04-2,18, 2,23, 2,40-2,55, 2,84-2,97, 3,64
3,79, 3,82-3,90, 3,91-3,99, 3,99-4,13, 4,41-4,59, 4,90-5,09, 5,53-5,74, 6,48-6,59, 6,65-6,79.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 16 (23): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,3-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,51 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,88-1,18, 1,18-1,26, 1,34-1,81, 1,82-1,99, 2,04-2,16, 2,18-2,28, 2,37-2,56, 2,73, 2,91, 3,63-3,80, 3,87-4,15, 4,46-4,65, 4,86-5,07, 5,53-5,77, 6,67-6,85, 6,89-7,07.
Ejemplo 16 (24): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,54 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,87-1,18, 1,18-1,25, 1,36-1,84, 1,82-1,97, 2,03-2,19, 2,23, 2,40-2,58, 2,83-2,99, 3,65
3,80, 3,81-3,90, 3,90-4,12, 4,41-4,59, 4,87-5,11, 5,52-5,79, 6,32-6,54.
Ejemplo 16 (25): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
[Formula quimica 35]
imagen29
CCF: Fr 0,54 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,92-1,18, 1,21, 1,34-1,82, 1,82-1,96, 2,03-2,18, 2,23, 2,28, 2,41-2,54, 2,78, 2,84-2,98, 3,62-3,80, 3,86-4,11, 4,47-4,61,4,89-5,07, 5,54-5,76, 6,54-6,66, 6,66-6,76, 6,93-7,05.
Ejemplo 16 (26): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(5-Cloro-2-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi-
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,69 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,90-1,19, 1,22, 1,37-1,96, 2,03-2,29, 2,41-2,54, 2,68, 2,91,3,65-3,80, 3,86-4,11, 4,48
4,60, 4,91-5,08, 5,55-5,75, 6,86-6,94, 6,94-7,06.
Ejemplo 16 (27): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi-
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,58 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,91-1,19, 1,21, 1,37-1,97, 2,02-2,19, 2,23, 2,41-2,54, 2,91,3,66-3,80, 3,80-3,89, 3,89
4,10, 4,45-4,56, 4,99, 5,55-5,75, 6,73-6,81,6,95, 7,00-7,10.
Ejemplo 16 (28): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-3-Hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-7-metoxioctahidro-2H-
ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,72 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,88-1,19, 1,22, 1,36-1,81, 1,81-1,97, 2,15-2,29, 2,42, 2,46-2,59, 2,91, 3,25-3,47, 3,81
4,09, 4,46-4,59, 4,89-5,10, 5,56-5,67, 5,69-5,82, 6,87-7,02, 7,23-7,35.
Ejemplo 16 (29): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-Cloro-2-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi-
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,37 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,84-1,18, 1,19-1,27, 1,34-1,97, 2,02-2,19, 2,23, 2,39-2,54, 2,66, 2,81-2,99, 3,61-3,82, 3,86-4,12, 4,45-4,63, 4,88-5,09, 5,55-5,76, 6,82-6,91,6,93-7,07.
CCF: Fr 0,43 (acetato de etilo);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 1,02-1,19, 1,22, 1,42-1,59, 1,63-1,96, 2,02-2,28, 2,41-2,55, 2,60, 2,92-3,04, 3,65-3,79,
3,82-3,92, 3,92-4,12, 4,44-4,58, 4,89-5,08, 5,55-5,75, 6,80, 6,91,6,95, 7,19.
Ejemplo 16 (31): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,4-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,63 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 0,89-1,18, 1,18-1,25, 1,35-1,82, 1,82-1,94, 2,03-2,16, 2,23, 2,40-2,56, 2,84-2,95, 2,97, 3,70, 3,85-4,08, 4,46-4,55, 4,92-5,06, 5,55-5,71,6,73-6,98.
Ejemplo 16 (32): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,4-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,62 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,91-1,18, 1,22, 1,36-1,83, 1,83-1,96, 2,05-2,18, 2,23, 2,48, 2,53-2,59, 2,85-2,96, 3,653,78, 3,79-3,87, 3,89-4,09, 4,44-4,55, 4,91-5,07, 5,56-5,73, 6,57-6,64, 6,73, 6,99-7,12.
Ejemplo 16 (33): 4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-
ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,28 (diclorometano:metanol = 20:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,22, 1,34-1,98, 2,07-2,19, 2,21-2,33, 2,40, 2,77, 3,02, 3,40, 3,65-3,77, 3,78-4,03, 4,44-4,56, 4,92-5,08, 5,57-5,71,6,87-7,01, 7,24-7,34.
Ejemplo 16 (34): 4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoato de etilo
CCF: Fr 0,25 (diclorometano:metanol = 20:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,25, 1,35-1,88, 2,08-2,23, 2,22-2,49, 2,67, 3,41, 3,64-4,06, 4,12, 4,46-4,59, 5,58-5,78, 6,85-7,06, 7,22-7,37.
Ejemplo 16 (35): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoato de etilo
[Formula quimica 36]
imagen30
CCF: Fr 0,23 (diclorometano:metanol = 20:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,89-1,20, 1,25, 1,35-1,99, 2,03-2,19, 2,26, 2,41-2,54, 2,58, 2,91, 3,65-3,81, 3,83-4,08, 4,12, 4,46-4,61, 5,58-5,75, 6,84-7,05, 7,22-7,37.
Ejemplo 16 (36): 4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-Clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,47 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,23, 1,34-1,89, 2,07-2,22, 2,27, 2,34-2,46, 2,47-2,67, 3,41,3,67-4,06, 4,43-4,60, 4,91
5,10, 5,54-5,77, 6,78-6,84, 6,92, 6,93-6,99, 7,20.
Ejemplo 16 (37): 4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-(3-Clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,47 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,23, 1,33-1,87, 1,86-1,96, 2,10-2,23, 2,23-2,50, 3,42, 3,68-3,90, 3,93-4,07, 4,44-4,63,
4,91-5,10, 5,56-5,79, 6,77-6,85, 6,92, 6,93-7,00, 7,20.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CCF: Fr 0,65 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 0,66-2,01,2,04-2,18, 2,23, 2,29-2,57, 2,91, 3,73, 3,85, 3,90-4,13, 4,45-4,59, 4,90-5,07, 5,53-5,78, 6,75-6,84, 6,91,6,92-6,98, 7,19.
Ejemplo 16 (39): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,39 (alcohol isopropilico:hexano = 1:5);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 0,91-1,18, 1,18-1,26, 1,36-1,83, 1,83-1,97, 2,05-2,19, 2,23, 2,39-2,56, 2,91, 3,63-3,81,
3,82-4,11,4,48-4,64, 4,88-5,08, 5,54-5,77, 6,53-6,65, 6,66-6,79, 6,93-7,09.
Ejemplo 16 (40): {(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,59 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,02-1,18, 1,19-1,26, 2,10-2,39, 2,50, 2,76-2,89, 3,00, 3,67-3,80, 3,88-4,13, 4,50-4,61,
5,00, 5,58-5,75, 6,62, 6,72, 7,03.
Ejemplo 16 (41): 4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,55 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,15-1,34, 1,35-1,87, 2,11-2,25, 2,29, 2,42, 2,69, 3,43, 3,70-4,09, 4,51-4,62, 4,95-5,09, 5,58-5,76, 6,62, 6,73, 7,03.
Ejemplo 16 (42): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(Ciclohexiloxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,33 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,91-1,35, 1,42-1,76, 1,85-1,93, 2,04-2,12, 2,22-2,27, 2,42-2,51, 2,67, 2,87-2,95, 3,263,32, 3,50-3,55, 3,66-3,75, 3,93-4,07, 4,24-4,29, 4,96-5,05, 5,50-5,64.
Ejemplo 17 (1): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,3-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-
hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
[Formula quimica 37]
imagen31
Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio (500 |jl) a una solucion en metanol (1,5 ml) del compuesto (49 mg, 0,102 mmol) producido en el Ejemplo 16 (23) y se agito la mezcla a 40 °C durante 2 horas. Se coloco hielo en la solucion de reaccion y se anadio acido clorhidrico 1 N (1,2 ml). Se extrajo esto con acetato de etilo dos veces y se lavaron las fases organicas recogidas con solucion salina saturada y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Se concentro la solucion a presion reducida y se purifico con una columna en gel de silice (BW-235, diclorometano:metanol = 10:1) para obtener el compuesto del titulo (45 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,56 (acetato de etilo:metanol = 8:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,78-1,24, 1,24-2,08, 2,25, 2,36-2,49, 2,91-3,02, 3,59-3,73, 3,86-4,07, 4,38-4,49, 5,54-5,71,6,75-6,86, 6,86-6,94, 6,98-7,10.
Ejemplo 17 (2) al Ejemplo 17 (33)
Se sometieron los compuestos producidos en el Ejemplo 16 (1) al Ejemplo 16 (22) y el Ejemplo 16 (24) al Ejemplo 16 (33) a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
CCF: Fr 0,38 (diclorometano:metanol = 9:1);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 0,87-1,23, 1,32-1,97, 2,00-2,13, 2,32, 2,40-2,54, 2,57-2,78, 2,91, 3,61-3,75, 3,85-4,20,
5,36-5,48, 5,52-5,66, 7,11-7,33.
Ejemplo 17 (3): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-ir]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
[Formula quimica 38]
0
imagen32
CCF: Fr 0,43 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 0,83-1,27, 1,35-1,97, 2,02-2,20, 2,33, 2,41-2,55, 2,84-2,99, 3,67-3,78, 3,80-4,11,4,454,58, 5,54-5,74, 6,76-6,84, 6,91-6,98, 7,20.
Ejemplo 17 (4): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(3-metilfenoxi)-1-buten-1-il]octahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,46 (diclorometano:metanol = 6:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 0,80-1,21, 1,35-1,97, 2,00-2,19, 2,24-2,38, 2,40-2,55, 2,91, 3,65-3,78, 3,82-3,90, 3,90
4,08, 4,45-4,57, 5,54-5,73, 6,65-6,75, 6,78, 7,16.
Ejemplo 17 (5): Acido 4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxcpin-3-il}benzoico
CCF: Fr 0,36 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,46-2,17, 2,40-2,56, 2,87-3,03, 3,33-3,45, 3,63-3,77, 3,83-4,23, 4,35-4,49, 5,58-5,76,
6,82-6,99, 7,16-7,37, 7,92.
Ejemplo 17 (6): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}benzoico
CCF: Fr 0,34 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 1,47-1,96, 1,95-2,12, 2,16-2,36, 2,44-2,61, 2,97-3,15, 3,67-4,18, 4,28, 4,45-4,61, 5,565,75, 6,85-7,02, 7,22-7,34, 7,46-7,54, 7,99-8,07.
Ejemplo 17 (7): Acido 3-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}benzoico
CCF: Fr 0,45 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,49-2,20, 2,41-2,56, 2,86-3,03, 3,32-3,44, 3,63-3,78, 3,85-4,22, 4,37-4,49, 5,58-5,75, 6,84-6,98, 7,17-7,30, 7,33-7,48, 7,79-7,89.
Ejemplo 17 (8): Acido 3-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}benzoico
CCF: Fr 0,45 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,48-1,72, 1,73-1,94, 1,95-2,13, 2,21-2,37, 2,43-2,59, 3,00-3,15, 3,66-4,00, 4,03-4,14,
4,25, 4,44-4,56, 5,56-5,74, 6,82-6,99, 7,19-7,30, 7,39, 7,65, 7,94, 8,11.
Ejemplo 17 (9): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,40 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,93-1,26, 1,26-1,82, 1,82-2,07, 2,25, 2,36-2,50, 2,90-3,03, 3,59-3,71, 3,83-4,05,
4,35-4,45, 5,55-5,70, 6,87-6,95, 7,19-7,28.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CCF: Fr 0,40 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,90-2,08, 2,18-2,33, 2,34-2,51, 2,97, 3,58-3,73, 3,79-4,07, 4,31-4,47, 5,54-5,71, 6,73-6,86, 7,04.
Ejemplo 17 (11): Acido 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-{(1E,3R)-3-hidroxi-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1-buten-1- il}octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoico
CCF: Fr 0,40 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,92-1,94, 1,94-2,08, 2,25, 2,36-2,50, 2,91-3,03, 3,59-3,73, 3,91-4,07, 4,40-4,49, 5,57-5,72, 7,01-7,13, 7,49-7,61.
Ejemplo 17 (12): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-
hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,39 (diclorometano:metanol = 10:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,78-2,10, 2,25, 2,35-2,49, 2,89-3,02, 3,58-3,74, 3,90-4,06, 4,34-4,51, 5,53-5,72,
6,83-6,96, 7,01-7,15.
Ejemplo 17 (13): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi-
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,37 (diclorometano:metanol = 10:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 0,80-1,22, 1,34-1,97, 2,05-2,18, 2,32, 2,40-5,56, 2,84-2,98, 3,66-3,78, 3,80-4,10, 4,464,57, 5,55-5,74, 6,55-6,75, 7,14-7,28.
Ejemplo 17 (14): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi-
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,40 (diclorometano:metanol = 10:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 0,83-1,21, 1,34-1,98, 2,05-2,18, 2,32, 2,39-2,57, 2,85-3,00, 3,66-3,79, 3,79-3,88, 3,89
4,09, 4,41-4,60, 5,54-5,76, 6,79-6,91,6,90-7,03.
Ejemplo 17 (15): Acido 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-{(1E,3R)-3-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenoxi]-1-buten-1- il}octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoico
CCF: Fr 0,37 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,92-2,09, 2,25, 2,37-2,50, 2,88-3,04, 3,57-3,74, 3,89-4,07, 4,37-4,49, 5,54-5,74,
7,13-7,27, 7,38-7,51.
Ejemplo 17 (16): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(3-metoxifenoxi)-1-buten-1-
il]octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,37 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 0,91-1,21, 1,27-1,83, 1,82-2,08, 2,25, 2,36-2,50, 2,90-3,03, 3,59-3,72, 3,75, 3,80-4,05, 4,34-4,45, 5,55-5,70, 6,44-6,55, 7,08-7,18.
Ejemplo 17 (17): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenoxi)-1-buten-1-
il]octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,39 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,93-1,24, 1,30-1,47, 1,47-1,82, 1,82-2,09, 2,25, 2,36-2,50, 2,90-3,03, 3,59-3,71,
3,73, 3,78-3,92, 3,93-4,05, 4,32-4,42, 5,54-5,70, 6,74-6,92.
Ejemplo 17 (18): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(2-metilfenoxi)-1-buten-1-il]octahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,61 (acetato de etilo:metanol = 8:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,87-1,23, 1,24-1,93, 1,94-2,09, 2,15-2,32, 2,35-2,50, 2,89-3,03, 3,58-3,72, 3,85-4,07,
4,37-4,47, 5,56-5,71,6,74-6,88, 7,03-7,15.
Ejemplo 17 (19): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,50 (acetato de etilo:metanol = 8:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,84-1,21, 1,22-1,93, 1,93-2,10, 2,25, 2,35-2,49, 2,96, 3,57-3,72, 3,89-4,06, 4,394,49, 5,57-5,71, 6,90, 7,05, 7,19-7,27, 7,33.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 17 (20): Acido 6-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-N]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}hexanoico
CCF: Fr 0,24 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,90-1,20, 1,22-1,47, 1,46-1,67, 1,66-1,93, 1,93-2,08, 2,21-2,32, 2,36-2,49, 2,95, 3,59-3,72, 3,83-4,07, 4,35-4,47, 5,55-5,71,6,86-6,95, 7,19-7,30.
Ejemplo 17 (21): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,62 (acetato de etilo:metanol = 8:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,90-1,22, 1,25-2,09, 2,25, 2,35-2,51, 2,97, 3,58-3,72, 3,83-4,08, 4,31-4,48, 5,50
5,73, 6,93, 6,98.
Ejemplo 17 (22): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,62 (acetato de etilo:metanol = 8:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,90-1,22, 1,27-2,10, 2,26, 2,37-2,51, 2,97, 3,58-3,73, 3,85-4,06, 4,35-4,47, 5,545,72, 6,69, 6,75, 6,79-6,85.
Ejemplo 17 (23): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
[Formula quimica 39]
imagen33
CCF: Fr 0,33 (cloroformo:metanol = 10:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 0,90-1,30, 1,37-1,81, 1,82-1,96, 2,04-2,19, 2,32, 2,41-2,54, 2,85-2,98, 3,65-3,79, 3,84
4,10, 4,47-4,58, 5,57-5,74, 6,86-7,03, 7,23-7,35.
Ejemplo 17 (24): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,59 (acetato de etilo:metanol = 8:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,91-1,24, 1,24-2,11, 2,25, 2,35-2,51, 2,97, 3,57-3,75, 3,80-4,11, 4,29-4,50, 5,505,77, 6,38-6,68.
Ejemplo 17 (25): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
[Formula quimica 40]
imagen34
CCF: Fr 0,60 (acetato de etilo:metanol = 8:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,89-1,23, 1,25-1,94, 1,95-2,10, 2,25, 2,35-2,51, 2,92-3,03, 3,58-3,73, 3,87-4,09,
4,35-4,50, 5,55-5,75, 6,58-6,71,6,84-6,97, 6,99-7,14.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CCF: Fr 0,59 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,92-1,20, 1,29-1,46, 1,46-2,08, 2,25, 2,36-2,49, 2,91-3,02, 3,59-3,71, 3,92-4,05,
4,38-4,47, 5,55-5,71,6,88-6,94, 7,07, 7,13.
Ejemplo 17 (27): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,58 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,92-1,22, 1,30-1,47, 1,47-1,83, 1,82-2,07, 2,25, 2,36-2,49, 2,90-3,03, 3,59-3,72,
3,82-4,05, 4,35-4,44, 5,54-5,70, 6,84-6,92, 7,04, 7,13.
Ejemplo 17 (28): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-7-metoxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,43 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 0,89-1,22, 1,35-1,81, 1,81-1,97, 2,15-2,28, 2,32, 2,46-2,59, 2,92, 3,26-3,46, 3,82-4,09, 4,48-4,58, 5,55-5,67, 5,69-5,82, 6,87-7,02, 7,24-7,34.
Ejemplo 17 (29): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,26 (diclorometano:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,89-1,23, 1,25-2,06, 2,25, 2,31-2,51, 2,87-3,03, 3,57-3,75, 3,87-4,09, 4,35-4,50, 5,52-5,73, 6,89-7,15.
Ejemplo 17 (30): Acido {(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}acetico
CCF: Fr 0,26 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,04-1,20, 1,35-1,63, 1,65-2,19, 2,37-2,50, 2,97-3,09, 3,25-3,38, 3,59-3,72, 3,85-4,07,
4,35-4,46, 5,55-5,70, 6,86, 6,89-6,97, 7,22.
Ejemplo 17 (31): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,4-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,22 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,87-1,26, 1,26-1,82, 1,81-1,94, 1,94-2,07, 2,25, 2,43, 2,97, 3,65, 3,91-4,06, 4,36
4,47, 5,54-5,71, 6,79-6,89, 6,95, 7,09.
Ejemplo 17 (32): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,4-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,22 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,93-1,24, 1,27-1,83, 1,82-1,94, 1,94-2,07, 2,25, 2,43, 2,97, 3,65, 3,81-4,06, 4,354,44, 5,54-5,71, 6,67-6,76, 6,86, 7,13.
Ejemplo 17 (33): Acido 4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-
ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico (cuerpo poco polar)
CCF: Fr 0,40 (cloroformo:metanol = 10:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,12-1,91,2,07-2,91, 3,34-3,50, 3,65-4,06, 4,46-4,58, 5,56-5,73, 6,84-7,05, 7,22-7,35.
Ejemplo 17 (34): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3S)-3-hidroxi-1-octen-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoico
Usando (3aR,4S,5R,6aS)-4-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2-ona, usando bromuro de 4-etoxi-4-oxobutilcinc y usando una sal de acido fosfonico correspondiente en lugar de (3-fenoxi-2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo, se sometieron las sustancias a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 1 ^Ejemplo 2^Ejemplo 3^Ejemplo 4^Ejemplo 5^Ejemplo 6^Ejemplo 7^Ejemplo 8^Ejemplo 9^Ejemplo 10^Ejemplo 11^Ejemplo 12^Ejemplo 13^Ejemplo 14^Ejemplo 15^Ejemplo 16 (1)^Ejemplo 17 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas. CCF: Fr 0,53 (acetato de etilo:metanol = 8:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,77-1,21, 1,22-1,82, 1,82-2,05, 2,25, 2,35-2,48, 2,91-3,02, 3,56-3,69, 3,88-4,07,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5,34-5,56.
Ejemplo 17 (35) al Ejemplo 17 (41)
Usando los compuestos producidos en el Ejemplo 16 (36) al Ejemplo 16 (42), se sometieron estos compuestos a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 17 (35): Acido 4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,64 (diclorometano:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,36-1,86, 1,97-2,12, 2,29, 2,33-2,45, 3,45, 3,61-3,73, 3,77-3,85, 3,85-4,05, 4,34
4,47, 5,55-5,71, 6,83-6,89, 6,89-6,94, 6,94-6,97, 7,22.
Ejemplo 17 (36): Acido 4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,63 (diclorometano:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,37-1,88, 1,94-2,13, 2,29, 2,33-2,46, 3,45, 3,60-3,74, 3,76-3,93, 3,94-4,06, 4,36-4,47, 5,57-5,72, 6,84-6,89, 6,89-6,94, 6,96, 7,22.
Ejemplo 17 (37): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,58 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,76-2,13, 2,25, 2,35-2,50, 2,90-3,03, 3,60-3,73, 3,82-3,92, 3,92-4,06, 4,35-4,49, 5,55
5,73, 6,83-6,89, 6,86-6,94, 6,96, 7,22.
Ejemplo 17 (38): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,44 (diclorometano:metanol = 10:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,90-1,71, 1,71-1,86, 1,84-2,11, 2,25, 2,34-2,52, 2,90-3,03, 3,56-3,75, 3,85-4,14, 4,37-4,56, 5,51-5,78, 6,49-6,73, 6,82-7,00, 7,00-7,18.
Ejemplo 17 (39): Acido {(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}acetico
CCF: Fr 0,50 (diclorometano:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,01-1,21, 1,33-1,62, 1,66-1,95, 1,95-2,18, 2,44, 2,94-3,12, 3,66, 3,94-4,08, 4,40
4,48, 5,57-5,72, 6,63, 6,92, 7,07.
Ejemplo 17 (40): Acido 4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,49 (diclorometano:metanol = 7:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,38-1,86, 1,98-2,13, 2,29, 2,38, 3,46, 3,68, 3,76-3,87, 3,95-4,06, 4,40-4,49, 5,515,72, 6,63, 6,93, 7,08.
Ejemplo 17 (41): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(ciclohexiloxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,81 (diclorometano:metanol = 4:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,95-1,90, 2,05-2,15, 2,32-2,37, 2,43-2,52, 2,89-2,97, 3,27-3,33, 3,51-3,55, 3,66-3,75,
3,93-4,08, 4,25-4,31, 5,50-5,64.
Ejemplo 17 (42) al Ejemplo 17 (45)
Usando (3aR,4S,5R,6aS)-4-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2-ona, usando bromuro de 4-etoxi-4-oxobutilcinc o un reactivo de organocinc correspondiente en su lugar y usando (3-fenoxi-2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo o una sal de acido fosfonico correspondiente en su lugar, se sometieron los compuestos producidos usando los metodos descritos en los puntos del Ejemplo 16 (2) al Ejemplo 16 (42) a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
5
10
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25
30
35
40
45
50
55
CCF: Fr 0,38 (acetato de etilo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,97, 7,52-7,39, 7,31,5,55, 5,48, 5,16, 4,60, 4,30, 4,04-4,00, 3,90-3,81, 3,48, 2,83, 2,27, 2,15, 1,89-1,70, 1,66-1,18, 1,11-0,83.
Ejemplo 17 (43): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,6-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,36 (acetato de etilo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,97, 7,12-7,07, 5,54, 5,47, 5,07, 4,60, 4,23, 3,97-3,82, 3,48, 2,83, 2,27, 2,15, 1,88-1,72, 1,65-1,20, 1,07-0,85.
Ejemplo 17 (44): Acido 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-{(1E,3R)-3-hidroxi-4-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-buten-1- il}octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoico
CCF: Fr 0,36 (acetato de etilo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,96, 7,39, 6,99-6,88, 5,55, 5,48, 5,11, 4,60, 4,28, 3,90-3,83, 3,50, 2,83, 2,27,
2,15, 1,90-1,73, 1,67-1,20, 1,12-0,85.
Ejemplo 17 (45): Acido 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-{(1E,3R)-4-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-hidroxi-1-buten-1-il}- 7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoico
CCF: Fr 0,32 (acetato de etilo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,96, 7,53, 7,33-7,23, 5,55, 5,47, 5,18, 4,61,4,31,4,03-3,95, 3,89-3,81, 3,50, 2,83, 2,27, 2,15, 1,90-1,69, 1,65-1,17, 1,11-0,82.
Ejemplo 18 (1): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(3R)-3-hidroxi-4-fenoxibutil]octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3- il}butanoato de 2-propanilo
[Formula quimica 41]
imagen35
En atmosfera de hidrogeno, se anadio paladio-carbono (15 mg) a una solucion en 2-propanol (62 ml) del compuesto (71 mg, 1,59 mmol) obtenido en el Ejemplo 16 (1) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y 20 minutos. Se filtro la solucion de reaccion con Celite (nombre comercial), se concentro a presion reducida y se purifico con un aparato en columna (Hiflash-SI, tamano S, acetato de etilo:hexano = 1:1^acetato de etilo) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (63 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,55 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,92-1,19, 1,22, 1,35-1,99, 2,15-2,29, 2,33-2,59, 2,81-3,01, 3,58-4,18, 4,81-5,16, 6,78
7,11, 7,15-7,46.
Ejemplo 18 (2) al Ejemplo 18 (4)
Usando los compuestos producidos en el Ejemplo 16 (2), el Ejemplo 16 (3) o el Ejemplo 16 (25) y usando (3-fenoxi- 2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo o una sal de acido fosfonico correspondiente en su lugar, se sometieron estas sustancias a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 18 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 18 (2): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3- il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,82 (acetato de etilo:metanol = 10:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,94-1,18, 1,22, 1,31-1,97, 2,12-2,30, 2,59-2,73, 2,73-2,85, 2,85-2,95, 3,53-3,76, 3,86
4,08, 4,85-5,08, 7,05-7,37.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 18 (3): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[4-(3-Clorofenoxi)-3-hidroxibutil]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin- 3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,58 (diclorometano: metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 0,70-1,99, 2,16-2,29, 2,30-2,64, 2,92, 3,66-3,78, 3,78-3,87, 3,90-4,10, 4,89-5,09, 6,80, 6,91,6,95, 7,20.
Ejemplo 18 (4): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxibutil]-7-hidroxioctahidro-2H-cidopenta
[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,42 (alcohol isopropilico:hexano = 1:5);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,94-1,19, 1,19-1,25, 1,33-1,97, 2,13-2,73, 2,91, 3,66-3,80, 3,81-4,16, 4,90-5,10, 6,526,65, 6,65-6,76, 6,93-7,09.
Ejemplo 19 (1) al Ejemplo 19 (4)
Usando los compuestos producidos en el Ejemplo 18 (1) al Ejemplo 18 (4), se sometieron estos compuestos a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 19 (1): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(3R)-3-hidroxi-4-fenoxibutil]octahidro-2H-ciclopenta
[b]oxepin-3-il}butanoico
[Formula quimica 42]
o
imagen36
CCF: Fr 0,39 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,92-1,23, 1,36-1,98, 2,15-2,29, 2,33, 2,84-2,99, 3,67-3,78, 3,79-3,87, 3,88-4,07, 6,81
7,04, 7,15-7,41.
Ejemplo 19 (2): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]octahidro-2H-ciclopenta
[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,65 (acetato de etilo:metanol = 10:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,94-1,18, 1,22, 1,31-1,97, 2,12-2,30, 2,59-2,73, 2,73-2,85, 2,85-2,95, 3,53-3,76, 3,86
4,08, 4,85-5,08, 7,05-7,37.
Ejemplo 19 (3): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxibutil]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,58 (diclorometano:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,80-1,85, 1,85-2,06, 2,17-2,43, 2,91-3,04, 3,53-3,68, 3,82-4,04, 6,83-6,89, 6,89-6,94, 6,95, 7,22.
Ejemplo 19 (4): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxibutil]-7-hidroxioctahidro-2H-
ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,41 (diclorometano:metanol = 10:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,93-1,24, 1,37-1,84, 1,84-2,01,2,16-2,38, 2,90-3,04, 3,50-3,70, 3,83-4,08, 6,53-6,71,
6,82-7,00, 6,99-7,15.
Ejemplo 20: 2-({[(1R,2S,3R,4S)-2-Alil-3-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) ciclopentil]oxi}metil)acrilato de etilo
En atmosfera de argon, se anadio una solucion en DMF anhidra (17 ml) del compuesto (3,9 g) producido en el Ejemplo 3 a una solucion en DMF anhidra (20 ml) de hidruro de sodio (631 mg) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se anadio 2-(bromometil)acrilato de etilo (2,91 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo esto con hexano:acetato de etilo (2:1). Tras lavar la fase organica con agua y solucion salina saturada y secar con sulfato de sodio, se concentro el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo resultante
5
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con un aparato en columna (Hiflash-SI, tamano 3 l, hexano:acetato de etilo = 100:0^93:7^86:14) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del fitulo (4,32 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,53 (hexano:acetato de etilo = 5:1).
Ejemplo 21: (5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-5,5a,6,7,8, 8a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-carboxilato de etilo
En atmosfera de argon, se disolvio el compuesto (200 mg, 0,190 mmol) producido en el Ejemplo 20 en tolueno (40 ml). Se anadio el catalizador de Schrock (48 mg, 0,062 mmol) para que reaccionara con el compuesto a 60 °C durante 18 horas. Tras permitir que reposara, se concentro la reaccion y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 95:10^50:50) para obtener el compuesto del titulo (3,2 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,53 (hexano:acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 22 (1): (3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-carboxilato de etilo
Ejemplo 22 (2): (3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-carboxilato de etilo
En atmosfera de argon, se anadieron polvo de alumina-rodio al 5 % (160 mg) y posteriormente etanol (40 ml) al compuesto (1,6 g) producido en el Ejemplo 21 y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas bajo atmosfera de hidrogeno. Se filtro la solucion de reaccion con Celite (nombre comercial) y se concentro a presion reducida y se purifico el residuo resultante con un aparato en columna (Hiflash-SI, tamano 3 l, hexano:acetato de etilo = 95:5^8:2) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto (270 mg) del Ejemplo 22 (1) y su diastereomero (Ejemplo 22 (2) (1,2 g) que tenian los siguientes valores de propiedades fisicas.
Se disolvio el diastereomero (1,2 g) en etanol absoluto (13 ml), se anadio una solucion en etanol al 20 % de etoxido de sodio (895 mg) a temperatura ambiente bajo atmosfera de argon y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Tras diluir con acetato de etilo, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se
extrajo esto con acetato de etilo. Tras lavar la fase organica con agua y solucion salina saturada y secar con sulfato
de sodio, se concentro el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo resultante con un aparato en columna (Hiflash-SI, tamano 3 l, hexano:acetato de etilo = 95:5^8:2) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del Ejemplo 22 (1) (757 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,58 (hexano:acetato de etilo = 4:1) (compuesto del Ejemplo 22 (1));
CCF: Fr 0,44 (hexano:acetato de etilo = 5:1) (compuesto del Ejemplo 22 (2)).
Ejemplo 23: [(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxil}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]metanol
En atmosfera de argon, se anadio una solucion en THF (6,4 ml) del compuesto (945 mg) producido en el Ejemplo 22 (1) a una solucion en THF (4 ml) de hidruro de aluminio y litio (87 mg) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Tras diluir con MTBE, se anadio una solucion acuosa saturada de sulfato de sodio, se filtro con Celite (nombre comercial) y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (884 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,16 (hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 24: {[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]metoxi}acetato de 2-metil-2-propanilo
Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 50 % (0,6 ml) que se habia preparado por separado a una solucion en benceno (1,8 ml) del compuesto (300 mg) producido en el Ejemplo 23 con enfriamiento con hielo. Posteriormente, se anadieron una sal de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (61 mg) y bromoacetato de terc-butilo (282 mg) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Tras diluir con MTBE, se anadio agua y se extrajo esto con MTBE. Se lavo el extracto con agua y solucion salina saturada, y se seco con sulfato de sodio y se concentro el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo resultante con un aparato en columna (columna de silice SMB, 10 |jm, tamano 60, hexano:acetato de etilo = 95:5^90:10^80:20^50:50) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (371 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas. CCF: Fr 0,54 (hexano:acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 25: Acido {[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]metoxi}acetico
Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (1,75 ml) a una solucion en metanol (5,25 ml) del
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10
15
20
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30
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40
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55
compuesto (371 mg) producido en el Ejemplo 24 a temperatura ambiente y se agito la mezcla a 50 °C durante 3,5 horas. Tras separar por destilacion el metanol mediante concentracion a presion reducida, se diluyo el residuo con MTBE, se hizo acido con acido clorhudrico 2 N enfriado en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y solucion salina saturada, y se seco con sulfato de sodio y se concentro el disolvente a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (371 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas. Se uso el compuesto del titulo resultante en una reaccion posterior sin purificacion.
CCF: Fr 0,24 (acetato de etilo).
Ejemplo 26: {[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]metoxi}acetato de 2-propanilo
En atmosfera de argon, se disolvio el compuesto producido en el Ejemplo 25 en DMF (2,8 ml), se anadieron secuencialmente carbonato de potasio (242 mg) y 2-yodopropano (0,105 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a 50 °C durante la noche. Se diluyo la solucion de reaccion con acetato de etilo, se anadio agua y se extrajo esto con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y solucion salina saturada, y se seco con sulfato de sodio y se concentro el disolvente a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (371 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas. Se uso el compuesto del titulo resultante en una reaccion posterior sin purificacion. CCF: Fr 0,81 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 27: {[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-(Hidroximetil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3- il]metoxi}acetato de 2-propanilo
En atmosfera de argon, se anadio una solucion en THF 1 M (1,4 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio al compuesto producido en el Ejemplo 26 a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 6 horas. Se diluyo la solucion de reaccion con acetato de etilo, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo esto con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y solucion salina saturada, y se seco con sulfato de sodio y se concentro el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo resultante con un aparato en columna (Hiflash-SI, tamano M, hexano:acetato de etilo = 90:10^50:50^20:80) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (240 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,21 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 28: ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
[Formula quimica 43]
imagen37
Se sometio el compuesto (152 mg) producido en el Ejemplo 27 a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 13^Ejemplo 14^Ejemplo 15^Ejemplo 16 (1) usando (3-fenoxi-2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo, para obtener el compuesto del titulo (72 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,33 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,10-1,31, 1,40-1,57, 1,58-2,19, 2,19-2,29, 2,41-2,55, 2,61-2,73, 3,24-3,41, 3,63-3,81,
3,83-4,07, 4,14-4,25, 4,42-4,60, 4,98-5,16, 5,58-5,73, 6,86-7,03, 7,23-7,34.
Ejemplo 28 (1) al Ejemplo 28 (17)
Usando (3aR,4S,5R,6aS)-4-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2-ona, usando 2-(bromometil)acrilato de etilo y usando (3-fenoxi-2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo o una sal de acido fosfonico correspondiente en su lugar, se sometieron estas sustancias a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 20^Ejemplo 21 ^Ejemplo 22 (1) o Ejemplo 22 (2)^Ejemplo 23^Ejemplo 24^Ejemplo 25^Ejemplo 26^Ejemplo 27^Ejemplo 28 para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 28 (1): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-Clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,65 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,10-1,32, 1,40-1,60, 1,61-2,21, 2,40-2,56, 3,05-3,18, 3,25-3,41, 3,67-3,82, 3,82-3,92,
3,92-4,06, 4,15-4,25, 4,45-4,58, 4,99-5,17, 5,56-5,76, 6,75-6,84, 6,87-6,99, 7,15-7,24.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CCF: Fr 0,49 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 1,09-1,35, 1,39-2,24, 2,40-2,57, 2,62-2,78, 3,10, 3,24-3,41, 3,64-3,80, 3,85-4,10, 4,14
4,26, 4,48-4,60, 4,98-5,15, 5,55-5,77, 6,82-7,14.
Ejemplo 28 (3): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-Fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,45 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,07-1,34, 1,39-2,22, 2,37-2,58, 3,04-3,17, 3,24-3,40, 3,64-3,80, 3,83-3,91, 3,91-4,07,
4,11-4,28, 4,45-4,59, 4,95-5,17, 5,54-5,77, 6,53-6,74, 7,10-7,32.
Ejemplo 28 (4): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-Fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,42 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,10-1,34, 1,38-2,22, 2,39-2,57, 3,05-3,17, 3,25-3,40, 3,65-3,79, 3,80-3,88, 3,88-4,09,
4,10-4,26, 4,43-4,58, 4,97-5,15, 5,54-5,74, 6,77-6,91,6,90-7,04.
Ejemplo 28 (5): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-Clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,57 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,10-1,30, 1,40-1,58, 1,61-2,22, 2,40-2,56, 3,11, 3,25-3,41, 3,65-3,80, 3,80-3,90, 3,904,06, 4,13-4,25, 4,44-4,59, 4,98-5,16, 5,55-5,75, 6,76-6,91,7,16-7,30.
Ejemplo 28 (6): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(3-metilfenoxi)-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,60 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,09-1,31, 1,41-1,60, 1,61-2,22, 2,33, 2,41-2,57, 3,05-3,17, 3,25-3,41, 3,66-3,81, 3,813,91, 3,92-4,06, 4,14-4,26, 4,45-4,58, 4,99-5,16, 5,57-5,74, 6,66-6,83, 7,16.
Ejemplo 28 (7): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(4-metilfenoxi)-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,57 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,09-1,35, 1,40-1,59, 1,61-2,20, 2,29, 2,39-2,60, 3,03-3,18, 3,25-3,41, 3,65-3,79, 3,793,89, 3,89-4,07, 4,13-4,26, 4,44-4,56, 4,98-5,16, 5,56-5,74, 6,74-6,86, 7,07.
Ejemplo 28 (8): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-Clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,33 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,09-1,30, 1,40-1,57, 1,61-2,21, 2,40-2,56, 2,71, 3,04-3,18, 3,25-3,41, 3,65-3,81, 3,88
4,04, 4,08, 4,15-4,24, 4,52-4,62, 5,00-5,16, 5,76, 6,88-6,98, 7,17-7,28, 7,33-7,41.
Ejemplo 28 (9): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(2-metilfenoxi)-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,37 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,10-1,29, 1,41-1,57, 1,61-2,20, 2,24, 2,41-2,55, 3,11, 3,25-3,40, 3,66-3,81, 3,86-3,94,
3,94-4,05, 4,20, 4,48-4,60, 5,00-5,17, 5,60-5,76, 6,82, 6,85-6,93, 7,10-7,20.
Ejemplo 28 (10): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-Cloro-2-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi-
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,37 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,05-1,33, 1,38-2,25, 2,38-2,56, 2,65-2,74, 2,96-3,19, 3,24-3,41, 3,73, 3,87-4,10, 4,14
4,26, 4,46-4,61, 4,98-5,15, 5,56-5,75, 6,83-6,92, 6,93-7,05.
Ejemplo 28 (11): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CCF: Fr 0,51 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 1,10-1,32, 1,38-2,24, 2,32-2,43, 2,43-2,57, 3,05-3,19, 3,25-3,42, 3,65-3,82, 3,82-3,91,
3,92-4,06, 4,14-4,27, 4,44-4,62, 4,99-5,18, 5,25-5,77, 6,82, 6,98.
Ejemplo 28 (12): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-Cloro-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-
hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,73 (acetato de etilo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 1,10-1,37, 1,37-2,24, 2,39-2,59, 3,04-3,18, 3,24-3,41, 3,65-3,80, 3,81-3,91, 3,91-4,05,
4,13-4,27, 4,43-4,58, 4,99-5,16, 5,55-5,75, 6,48-6,59, 6,64-6,78.
Ejemplo 28 (13): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,79 (acetato de etilo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 1,07-1,32, 1,37-2,22, 2,39-2,58, 3,04-3,18, 3,24-3,41, 3,64-3,79, 3,81-3,90, 3,90-4,06,
4,12-4,27, 4,43-4,58, 4,97-5,15, 5,55-5,74, 6,35-6,54.
Ejemplo 28 (14): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,3-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,77 (acetato de etilo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,08-1,35, 1,36-2,32, 2,38-2,57, 2,63-2,84, 3,03-3,19, 3,22-3,44, 3,62-3,82, 3,87-4,10,
4,13-4,28, 4,46-4,63, 4,98-5,20, 5,54-5,77, 6,66-6,87, 6,90-7,05.
Ejemplo 28 (15): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,77 (acetato de etilo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,07-1,32, 1,36-2,21, 2,27, 2,40-2,56, 2,77, 3,04-3,20, 3,23-3,41, 3,64-3,80, 3,84-4,08,
4,13-4,27, 4,48-4,61,4,98-5,16, 5,54-5,74, 6,53-6,65, 6,65-6,76, 6,94-7,08.
Ejemplo 28 (16): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(5-Cloro-2-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi-
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,52 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,10-1,30, 1,40-1,57, 1,61-2,21, 2,42-2,55, 2,60, 3,05-3,17, 3,25-3,40, 3,66-3,82, 3,87
4,08, 4,15-4,25, 4,49-4,61,4,99-5,16, 5,55-5,75, 6,85-6,93, 6,93-7,06.
Ejemplo 28 (17): ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi-
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,40 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,11-1,30, 1,40-1,60, 1,62-2,21, 2,41-2,55, 3,05-3,17, 3,26-3,40, 3,66-3,79, 3,79-3,89,
3,89-4,06, 4,15-4,25, 4,45-4,56, 4,99-5,15, 5,56-5,73, 6,73-6,80, 6,94, 7,00-7,09.
Ejemplo 29: Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
[Formula quimica 44]
imagen38
Se sometio el compuesto (7,3 mg) producido en el Ejemplo 28 a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener el compuesto del titulo (7,1 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas. CCF: Fr 0,13 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1)
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,08-1,23, 1,39-1,57, 1,59-1,95, 1,95-2,20, 2,42-2,55, 3,03-3,16, 3,27-3,42, 3,66-3,78,
3,84-4,03, 4,05, 4,15-4,25, 4,46-4,57, 5,56-5,74, 6,86-7,02, 7,23-7,33.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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60
65
Ejemplo 29 (1) al Ejemplo 29 (17)
Se sometieron los compuestos producidos en el Ejemplo 28 (1) al Ejemplo 28 (17) a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 29, respectivamente, para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 29 (1): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,21 (cloroformo:metanol:acido acetico = 20:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 1,09-1,31, 1,40-2,26, 2,42-2,57, 3,03-3,17, 3,29-3,46, 3,68-3,81, 3,82-3,91, 3,93-4,09,
4,14-4,23, 4,46-4,58, 5,57-5,75, 6,75-6,84, 6,87-6,99, 7,14-7,24.
Ejemplo 29 (2): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,23 (cloroformo:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD: 5 1,07-1,24, 1,32-1,48, 1,49-1,63, 1,67-2,13, 2,35-2,51, 3,06-3,18, 3,20-3,42, 3,59-3,74,
3,90-4,08, 4,11-4,23, 4,38-4,49, 5,57-5,70, 6,83-6,95, 6,99-7,16.
Ejemplo 29 (3): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,26 (cloroformo:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,09-1,24, 1,35-1,49, 1,49-1,61, 1,67-2,12, 2,37-2,50, 3,07-3,18, 3,21-3,40, 3,60-3,72,
3,83-4,05, 4,13-4,23, 4,34-4,47, 5,56-5,73, 6,56-6,83, 7,16-7,32.
Ejemplo 29 (4): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,24 (cloroformo:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,09-1,24, 1,34-1,49, 1,49-1,61, 1,68-2,11,2,35-2,51, 3,08-3,19, 3,20-3,42, 3,60-3,73,
3,80-4,07, 4,12-4,24, 4,34-4,46, 5,56-5,71,6,83-7,06.
Ejemplo 29 (5): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(4-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,42 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,06-1,28, 1,32-1,63, 1,64-2,12, 2,35-2,51, 3,06-3,19, 3,20-3,43, 3,57-3,74, 3,81-4,10,
4,10-4,24, 4,33-4,47, 5,52-5,73, 6,84-6,97, 7,16-7,29.
Ejemplo 29 (6): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(3-metilfenoxi)-1-buten-1-il]octahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,43 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,07-1,26, 1,33-1,64, 1,66-2,13, 2,29, 2,37-2,51, 3,05-3,19, 3,20-3,44, 3,57-3,75, 3,82-4,08, 4,10-4,24, 4,32-4,47, 5,54-5,72, 6,62-6,80, 7,04-7,17.
Ejemplo 29 (7): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(4-metilfenoxi)-1-buten-1-il]octahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,45 (cloroformo:metanol:acido acetico = 0:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,06-1,27, 1,31-1,64, 1,65-2,11, 2,25, 2,35-2,52, 3,04-3,20, 3,19-3,43, 3,58-3,74, 3,77-4,10, 4,10-4,24, 4,31-4,46, 5,52-5,72, 6,79, 7,04.
Ejemplo 29 (8): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,18 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,09-1,23, 1,32-1,46, 1,48-1,62, 1,68-2,11, 2,36-2,51, 3,11, 3,22-3,40, 3,60-3,73, 3,86-4,06, 4,12-4,22, 4,40-4,50, 5,58-5,73, 6,90, 7,05, 7,23, 7,33.
Ejemplo 29 (9): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(2-metilfenoxi)-1-buten-1-il]octahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,18 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1)
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,08-1,22, 1,34-1,49, 1,55, 1,68-2,10, 2,20, 2,43, 3,07-3,17, 3,25-3,39, 3,66, 3,86-
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4,07, 4,17, 4,38-4,47, 5,57-5,73, 6,76-6,89, 7,04-7,14.
Ejemplo 29 (10): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-
hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,29 (diclorometano:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,05-1,62, 1,63-2,09, 2,35-2,52, 3,06-3,19, 3,19-3,42, 3,58-3,73, 3,93-4,06, 4,12-4,22, 4,37-4,52, 5,52-5,74, 6,89-7,18.
Ejemplo 29 (11): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,24 (diclorometano:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,06-1,62, 1,65-2,13, 2,37-2,52, 3,07-3,18, 3,20-3,45, 3,60-3,74, 3,82-4,07, 4,12-4,23,
4,33-4,47, 5,53-5,73, 6,93, 6,98.
Ejemplo 29 (12): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-doro-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,46 (diclorometano:metanol:acido acetico = 3:1:0,2);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,07-1,33, 1,32-1,63, 1,63-2,13, 2,36-2,50, 3,06-3,18, 3,20-3,41, 3,60-3,73, 3,84-4,07,
4,12-4,23, 4,35-4,46, 5,53-5,72, 6,68, 6,75, 6,79-6,85.
Ejemplo 29 (13): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,47 (diclorometano:metanol:acido acetico = 3:1:0,2);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,08-1,30, 1,32-1,63, 1,68-2,12, 2,36-2,51, 3,06-3,18, 3,21-3,41, 3,59-3,74, 3,82-4,06,
4,12-4,24, 4,35-4,48, 5,54-5,73, 6,39-6,64.
Ejemplo 29 (14): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,3-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,48 (diclorometano:metanol:acido acetico = 3:1:0,2);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,08-1,28, 1,33-1,61, 1,65-2,22, 2,36-2,52, 3,12, 3,20-3,42, 3,58-3,73, 3,90-4,07,
4,11-4,22, 4,38-4,49, 5,53-5,73, 6,75-6,86, 6,86-6,95, 6,97-7,11.
Ejemplo 29 (15): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,48 (diclorometano:metanol:acido acetico-3:1:0,2);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,06-1,24, 1,32-1,65, 1,66-2,13, 2,35-2,52, 3,05-3,18, 3,22-3,42, 3,58-3,73, 3,88-4,07,
4,11-4,24, 4,37-4,51, 5,53-5,74, 6,54-6,69, 6,84-6,96, 6,99-7,14.
Ejemplo 29 (16): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(5-doro-2-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,12 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,07-1,24, 1,33-1,49, 1,49-1,62, 1,67-2,10, 2,36-2,51, 3,07-3,19, 3,19-3,42, 3,60-3,72,
3,93-4,07, 4,11-4,23, 4,38-4,48, 5,55-5,72, 6,90, 7,07, 7,13.
Ejemplo 29 (17): Acido ({(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-doro-4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-
hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}metoxi)acetico
CCF: Fr 0,11 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,08-1,25, 1,34-1,63, 1,67-2,09, 2,37-2,51, 3,07-3,18, 3,20-3,42, 3,59-3,73, 3,82-4,07,
4,12-4,23, 4,35-4,44, 5,54-5,72, 6,87, 7,04, 7,12.
Ejemplo 30: 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1 E)-3,3-Difluoro-4-fenoxi-1-buten-1-il]-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)octahidro -2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
En atmosfera de argon, se disolvio el compuesto (280 mg, 0,53 mmol) producido en el Ejemplo 14 en trifluoruro de (2-metoxietil)aminoazufre (977 |jl, 5,30 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 dias y 7 horas. Se vertio lentamente la solucion de reaccion en una solucion acuosa saturada enfriada en hielo de bicarbonato de sodio y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo dos veces. Se lavo la fase organica con solucion salina saturada y se seco con sulfato de sodio anhidro. La purificacion con un aparato en columna (Hiflash-SI, tamano M,
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hexano^acetato de etilo:hexano = 3:7) fabricado por Yamazen Corporation proporciono el compuesto del fitulo (171 mg) que tema los siguientes valores de propiedades fisicas.
CcF: Fr 0,54 (hexano:acetato de etilo = 3:7).
Ejemplo 31: 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3,3-Difluoro-4-fenoxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
[Formula quimica 45]
imagen39
Se sometio el compuesto producido en el Ejemplo 30 a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 16 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,42 (acetato de etilo:hexano = 1:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,87-1,19, 1,18-1,26, 1,35-1,96, 2,11-2,30, 2,35-2,56, 2,84-2,97, 3,67-3,84, 3,90-4,11, 4,19, 4,89-5,08, 5,68-5,87, 5,95-6,11,6,85-6,95, 6,95-7,05, 7,21-7,35.
Ejemplo 32: Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3,3-difluoro-4-fenoxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoico
[Formula quimica 46]
imagen40
Se sometio el compuesto producido en el Ejemplo 31 a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,34 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,90-1,23, 1,36-1,96, 2,12-2,27, 2,33, 2,40-2,53, 2,84-2,98, 3,71-3,83, 3,90-4,10, 4,19, 5,69-5,88, 5,95-6,10, 6,86-6,94, 6,95-7,05, 7,21-7,35.
Ejemplo 32 (1) al Ejemplo 32 (5)
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 13 y usando una sal de acido fosfonico correspondiente en lugar de (3-fenoxi-2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo, se sometieron estas sustancias a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 14^Ejemplo 30^Ejemplo 31 ^Ejemplo 32 para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 32 (1): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3,3-difluoro-4-(2-fluorofenoxi)-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,52 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,98, 7,28-7,19, 7,13, 6,99, 6,06, 5,75, 4,79, 4,43, 3,90-3,84, 3,57, 2,84, 2,30,
2,15, 1,97, 1,80-1,64, 1,61-1,21, 1,11-0,86.
Ejemplo 32 (2): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3,3-difluoro-4-(3-fluorofenoxi)-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,55 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,98, 7,33, 6,94-6,78, 6,05, 5,75, 4,81, 4,39, 3,91-3,85, 3,58, 2,85, 2,31, 2,16, 1,98, 1,81-1,67, 1,60-1,22, 1,12-0,87.
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CCF: Fr 0,55 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,98, 7,32, 7,11, 7,04, 6,98, 6,05, 5,74, 4,80, 4,40, 3,91-3,84, 3,58, 2,84, 2,31,
2,16, 1,97, 1,81-1,64, 1,59-1,21, 1,10-0,86.
Ejemplo 32 (4): Acido 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-{(1E)-3,3-difluoro-4-[3-(trifluorometil)fenoxi]-1-buten-1-il}-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoico
CCF: Fr 0,68 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,98, 7,55, 7,35-7,32, 6,06, 5,76, 4,80, 4,48, 3,91-3,84, 3,58, 2,84, 2,31, 2,16, 1,98, 1,81-1,64, 1,59-1,21, 1,10-0,86.
Ejemplo 32 (5): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3,3-difluoro-1-buten-1-il]-7-hidroxi-
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,65 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,98, 7,33-7,23, 6,82, 6,07, 5,74, 4,80, 4,48, 3,91-3,84, 3,58, 2,85, 2,31, 2,16, 1,97, 1,81-1,64, 1,60-1,21, 1,10-0,86.
Ejemplo 33: Acetato de [(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-(hidroximetil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il]metilo
Se anadieron piridina (0,335 ml), anhidrido de acido acetico (0,294 ml) y N-dimetilaminopiridina (cantidad pequena) secuencialmente a una solucion en diclorometano (5 ml) del compuesto (884 mg) producido en el Ejemplo 23 a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 3 horas. Se diluyo esto con acetato de etilo y se anadio agua, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo secuencialmente la fase organica con acido clorhidrico 1 N, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina saturada, y se seco con sulfato de sodio y se concentro el disolvente a presion reducida. Al residuo resultante se le anadio THF (0,5 ml), se anadio una solucion en THF 1 M (5 ml) de N-fluoruro de tetrabutilamonio bajo atmosfera de argon y enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 5 horas. Se vertio la solucion de reaccion en una solucion acuosa saturada enfriada en hielo de cloruro de amonio, y se extrajo esto con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua y solucion salina saturada, y se seco con sulfato de sodio y se concentro el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografo preparativo (Hiflash-SI, tamano L, hexano:acetato de etilo = 8:2^1:1^0:1) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (616 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,19 (hexano:acetato de etilo=1:1).
Ejemplo 34: Acetato de [(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3-oxo-4-fenoxi-1-buten-1-il]-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]metilo
Se sometio el compuesto (616 mg) producido en el Ejemplo 33 a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 13^Ejemplo 14 para obtener el compuesto del titulo (568 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,53 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 35: [(3R,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-Fenoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-buten-1-il]-7-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]metanol
Se sometio el compuesto producido en el Ejemplo 34 a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 15^Ejemplo 11 para obtener el compuesto del titulo (568 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,26 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 36: 2-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3S)-4-fenoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-buten-1-il]-7-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
En atmosfera de argon, se anadio diisopropiletilamina (0,3 ml) a una solucion en DMSO (0,5 ml) de acetato de etilo (1,0 ml) del compuesto (150 mg) sintetizado en el Ejemplo 35 con enfriamiento con hielo, posteriormente se anadieron piridina-trioxido de azufre (139 mg) y se agito la mezcla durante aproximadamente 30 minutos. Tras dilucion con acetato de etilo, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo esto con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada, se seco con sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. Se disolvio el residuo resultante en tolueno (1,5 ml), trietilamina (0,061 ml) y se anadio secuencialmente clorhidrato de ester efilico de L-cisteina (81 mg) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a
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temperatura ambiente durante la noche. Tras dilucion con acetato de etilo, se anadio agua y se extrajo esto con acetato de etilo. Se lavo secuencialmente el extracto con una solucion acuosa de acido c^trico, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada, se seco con sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. Se disolvio el residuo resultante en tolueno (5,8 ml), se anadio dioxido de manganeso (756 mg) y se agito la mezcla a 60 °C durante la noche. Se filtro esto con Celite (nombre comercial) y se lavo con acetato de etilo varias veces, y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo resultante con cromatografo preparativo (columna de silice SMB 10 ^m, tamano 20, hexano:acetato de etilo = 9:1^75:25^6:4^3:7) fabricado por Yamazen Corporation para obtener un compuesto del titulo (65 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,42, 0,38 (hexano:acetato de etilo = 3:2).
Ejemplo 37: 2-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1 E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta
[b]oxepin-3-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
[Formula qutmica 47]
imagen41
A una solucion en etanol (1,0 ml) del compuesto (65 mg) producido en el Ejemplo 36 se le anadio acido p- toluenosulfonico monohidratado (2,0 mg) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante la noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo esto con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y solucion salina saturada, se seco con sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo resultante con cromatografo preparativo (columna de silice SMB, 10 ^m, tamano 20, hexano:acetato de etilo = 1: 1^0:1) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (47 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,65 (acetato de etilo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,39, 1,59-1,97, 2,04, 2,10-2,35, 2,45-2,60, 3,39-3,56, 3,69-3,83, 3,89, 3,97-4,05, 4,10,
4,31-4,47, 4,49-4,60, 5,61-5,76, 6,86-7,01,7,24-7,34, 8,04.
Ejemplo 38: Acido 2-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1 E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta [b]oxepin-3-il}-1,3-tiazol-4-carboxilico
[Formula qufmica 48]
Se sometio el compuesto producido en el Ejemplo 37 a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,19 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,56-2,01,2,10-2,39, 2,47-2,61, 3,35-3,55, 3,78, 3,85-3,94, 3,97-4,06, 4,11,4,38, 4,51
4,60, 5,63-5,77, 6,87-7,02, 7,23-7,35, 8,15.
imagen42
Ejemplo 39: ({[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1 E,3R)-4-Fenoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1 -buten-1 -il]-7-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]metil}tio)acetato de etilo
Se anadieron secuencialmente trietilamina (0,039 ml) y cloruro de acido metanosulfonico (0,020 ml) a una solucion anhidra de THF (1,7 ml) del compuesto (90 mg) producido en el Ejemplo 35 con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 1 hora. Se diluyo esto con acetato de etilo y se anadio agua, seguido por extraction. Se lavo secuencialmente el extracto con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada y se seco con sulfato de sodio. Se concentro el disolvente a presion reducida para obtener el residuo (109 mg). Se disolvio el residuo resultante en una solucion anhidra de THF (1,7 ml) y se anadio tioglicolato de etilo (0,029 ml). Posteriormente, hidruro de sodio al 60 % (11 mg) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a 50 °C
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30
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40
45
durante la noche. Se diluyo esto con acetato de etilo y se anadio agua, seguido por extraccion. Se lavo secuencialmente el extracto con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada, y se seco con sulfato de sodio. Se concentro el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo resultante mediante cromatografo preparativo (Hiflash-SI, tamano S, hexano:acetato de etilo = 75:25^0:100) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del fitulo (61 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,81 (hexano:acetato de etilo = 1:2).
Ejemplo 40: [({(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}metil)tio]acetato de etilo
[Formula quimica 49]
imagen43
Se sometio el compuesto producido en el Ejemplo 39 a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 37 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,16 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,00-1,18, 1,24-1,33, 1,38-1,56, 1,56-1,85, 1,84-2,19, 2,25, 2,39-2,55, 2,68, 2,98, 3,13
3,22, 3,64-3,79, 3,83-3,92, 3,92-4,03, 4,09-4,26, 4,45-4,58, 5,57-5,72, 6,85-7,02, 7,22-7,34.
Ejemplo 41: Acido [({(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}metil)tio]acetico
[Formula quimica 50]
imagen44
Se sometio el compuesto producido en el Ejemplo 40 a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,35 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,01-1,17, 1,38-1,55, 1,60-1,86, 1,86-2,20, 2,41-2,55, 2,93-3,05, 3,22, 3,67-3,79, 3,843,93, 3,93-4,04, 4,14-4,24, 4,48-4,57, 5,59-5,74, 6,87-7,03, 7,24-7,34.
Ejemplo 42 (1) al Ejemplo 42 (2)
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 4 y usando un reactivo de organocinc correspondiente en lugar de bromuro de 4-etiloxi-4-oxobutilcinc, se sometieron estas sustancias a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 5^Ejemplo 6^Ejemplo 12^Ejemplo 13^Ejemplo 14^Ejemplo 15^Ejemplo 16 (1) para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 42 (1): 3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}benzoato de etilo (cuerpo poco polar)
[Formula quimica 51]
imagen45
CCF: Fr 0,43 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,35-1,44, 1,71-1,86, 2,04, 2,11-2,32, 2,43-2,64, 2,64-2,86, 3,73-3,94, 4,02, 4,07-4,21,
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4,31-4,50, 4,50-4,61,4,81-4,95, 5,61-5,81, 5,96-6,10, 6,86-7,03, 7,21-7,46, 7,84-7,98.
Ejemplo 42 (2): 3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}benzoato de etilo (cuerpo muy polar)
CCF: Fr 0,33 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 1,40, 1,72-1,86, 2,08-2,32, 2,44-2,58, 2,61,2,75, 3,74-3,86, 3,85-3,96, 3,98-4,07, 4,15,
4,33-4,51,4,55, 4,83-4,95, 5,62-5,80, 5,97-6,08, 6,88-7,03, 7,23-7,46, 7,88-7,96.
Ejemplo 43 (1) al Ejemplo 43 (5)
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 4, usando bromuro de 4-etoxi-4-oxobutilcinc o un reactivo de organocinc correspondiente en su lugar y usando (3-fenoxi-2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo o una sal de acido fosfonico correspondiente en su lugar, se sometieron estas sustancias a las mismas preparaciones objetivo que las del Ejemplo 5^Ejemplo 6^Ejemplo 12^Ejemplo 13^Ejemplo 14^Ejemplo 15^Ejemplo 16 (1)^Ejemplo 17 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 43 (1): Acido 3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}benzoico (cuerpo poco polar)
[Formula quimica 52]
imagen46
CCF: Fr 0,19 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,58-1,74, 2,07-2,32, 2,40-2,55, 2,60-2,78, 3,66-3,80, 3,84-3,95, 3,95-4,04, 4,10-4,22,
4,38-4,56, 4,77-4,99, 5,62-5,79, 6,04, 6,85-6,99, 7,19-7,29, 7,39, 7,45-7,54, 7,83-7,94.
Ejemplo 43 (2): Acido 3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}benzoico (cuerpo muy polar)
CCF: Fr 0,20 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,58-1,74, 2,04-2,31, 2,40-2,55, 2,66, 3,66-3,81, 3,86-4,02, 4,15, 4,37-4,54, 4,73
5,00, 5,59-5,76, 6,01,6,85-6,98, 7,19-7,30, 7,39, 7,45-7,53, 7,84-7,94.
Ejemplo 43 (3): Acido 3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-
hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}propanoico
CCF: Fr 0,56 (diclorometano:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,61-1,79, 1,84-2,29, 2,36-2,60, 3,67-3,83, 3,86-4,16, 4,38, 4,48-4,67, 5,41-5,57, 5,575,87, 6,78-7,08, 7,19-7,36.
Ejemplo 43 (4): Acido 4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-
hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,38 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,62-1,79, 1,81-2,26, 2,26-2,64, 3,69-3,81, 3,82-3,91, 3,92-4,07, 4,39, 4,49-4,59, 5,425,53, 5,55-5,79, 6,75-7,12, 7,19-7,41.
Ejemplo 43 (5): Acido 4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3S)-3-hidroxi-1-octen-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,33 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,68-1,01, 1,06-2,93, 3,58-3,87, 3,88-4,24, 4,38, 5,25-5,81.
Ejemplo 44 (1) al Ejemplo 44 (4)
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 4 y usando bromuro de 4-etoxi-4-oxobutilcinc o un reactivo de organocinc correspondiente en su lugar, se sometieron estas sustancias a las mismas operaciones objetivo que las
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45
50
del Ejemplo 5^Ejemplo 6 ^Ejemplo 7^Ejemplo 8^Ejemplo 12^Ejemplo 13^Ejemplo 14^Ejemplo 15^Ejemplo 16 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 44 (1): 5-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}pentanoato de 2-propanilo
[Formula quimica 53]
imagen47
CCF: Fr 0,21 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 1,22, 1,31-1,44, 1,51-1,78, 1,77-1,98, 2,01-2,31, 2,37-2,61, 3,49, 3,68-3,82, 3,83-3,93,
3,93-4,06, 4,39, 4,47-4,59, 4,92-5,06, 5,37-5,49, 5,57-5,75, 6,86-7,02, 7,22-7,35.
Ejemplo 44 (2): 5-{(5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-Clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi-5,5a,6,7,8,8a-
hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}pentanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,26 (hexano:acetato de etilo = 2:3);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,22, 1,31-1,46, 1,52-1,65, 1,65-1,77, 1,77-1,97, 2,01-2,32, 2,37-2,65, 3,68-3,82, 3,823,92, 3,92-4,05, 4,39, 4,51,4,91-5,08, 5,39-5,50, 5,57-5,75, 6,77-6,84, 6,89-6,99, 7,20.
Ejemplo 44 (3): 5-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-(3-metilfenoxi)-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-
hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}pentanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,29 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,20-1,25, 1,31-1,45, 1,51-1,65, 1,65-1,77, 1,77-1,98, 2,00-2,21, 2,21-2,30, 2,30-2,36,
2,38-2,61,3,68-3,80, 3,81-3,91, 3,91-4,06, 4,32-4,45, 4,51, 4,92-5,07, 5,38-5,49, 5,57-5,74, 6,66-6,83, 7,16.
Ejemplo 44 (4): 6-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}hexanoato de 2-propanilo
CCF: Fr 0,15 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,18-1,46, 1,52-1,99, 2,00-2,30, 2,30-2,62, 2,77, 3,65-3,81, 3,81-4,08, 4,39, 4,46-4,59,
4,90-5,09, 5,42, 5,55-5,75, 6,85-7,03, 7,22-7,35.
Ejemplo 45 (1) al Ejemplo 45 (4)
Se sometieron los compuestos producidos en el Ejemplo 44 (1) al Ejemplo 44 (4) a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 45 (1): Acido 5-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-
hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}pentanoico
[Formula quimica 54]
imagen48
CCF: Fr 0,53 (acetato de etilo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,31-1,48, 1,52-1,77, 1,77-1,98, 2,00-2,25, 2,34, 2,38-2,59, 3,67-3,81, 3,84-4,06, 4,38, 4,46-4,58, 5,43, 5,57-5,73, 6,85-7,02, 7,21-7,35.
5
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CCF: Fr 0,36 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 1,22-1,49, 1,53-1,76, 1,78-1,98, 1,98-2,28, 2,34, 2,38-2,57, 3,67-3,80, 3,84-3,93, 3,93
4,05, 4,32-4,44, 4,45-4,55, 5,44, 5,56-5,73, 6,77-6,84, 6,89-6,98, 7,20.
Ejemplo 45 (3): Acido 5-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-{3-metilfenoxi)-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a- hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}pentanoico
CCF: Fr 0,43 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1):
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,32-1,47, 1,49-1,65, 1,79-1,94, 2,01-2,13, 2,21-2,34, 2,34-2,54, 3,62-3,75, 3,83-4,08,
4,32-4,45, 5,44, 5,54-5,72, 6,66-6,78, 7,06-7,17.
Ejemplo 45 (4): Acido 6-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}hexanoico
CCF: Fr 0,57 (cloroformo:metanol:acido acetico = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,22-1,46, 1,50-1,67, 1,77-1,94, 1,98-2,13, 2,27, 2,36-2,55, 3,60-3,76, 3,85-4,08, 4,31-4,47, 5,38-5,48, 5,56-5,72, 6,86-6,97, 7,20-7,30.
Ejemplo 46: 4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3- il}butanoato de etilo (mezcla de diastereomeros)
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 6, se sometio este compuesto a las mismas preparaciones objetivo que las del Ejemplo 9^Ejemplo 12^Ejemplo 13^Ejemplo 14^Ejemplo 15^Ejemplo 16 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,33 (diclorometano:metanol = 20:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 1,21-1,34, 1,37-1,89, 2,09-2,53, 2,57-2,67, 3,41, 3,66-4,06, 4,07-4,23, 4,45-4,56, 5,57
5,73, 6,87-7,05, 7,20-7,36.
Ejemplo 47: Acido 4-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoico (mezcla de diastereomeros)
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 46, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,36 (diclorometano:metanol = 10:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,09-1,88, 2,08-2,23, 2,26-2,59, 2,85-3,55, 3,60-4,17, 4,45-4,60, 5,52-5,84, 6,84-7,03,
7,13-7,43.
Ejemplo 48 (1) al Ejemplo 48 (2)
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 3 y usando un haluro de alquilo correspondiente en lugar de 2,3- dibromopropeno, se sometieron estas sustancias a las mismas preparaciones objetivo que las del Ejemplo 4^Ejemplo 5^Ejemplo 6^Ejemplo 7^Ejemplo 8^Ejemplo 9^Ejemplo 12^Ejemplo 13^Ejemplo 14^Ejemplo 15^Ejemplo 16 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 48 (1): 3-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}propanoato de 2-propanilo (mezcla de diastereomeros)
CCF: Fr 0,47 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,23, 1,33-1,94, 2,01-2,60, 2,86-3,46, 3,66-4,09, 4,47-4,59, 4,92-5,07, 5,58-5,75, 6,867,02, 7,24-7,35.
Ejemplo 48 (2): 5-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}pentanoato de 2-propanilo (mezcla de diastereomeros)
CCF: Fr 0,19 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,87-2,03, 2,03-2,33, 2,33-2,57, 2,89, 3,65-4,10, 4,46-4,59, 4,91-5,07, 5,57-5,74, 6,867,02, 7,19-7,34.
Ejemplo 49 (1) al Ejemplo 49 (2)
Se sometieron los compuestos producidos en el Ejemplo 48 (1) al Ejemplo 48 (2) a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
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CCF: Fr 0,51 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 1,30-1,96, 2,06-2,55, 2,85-3,47, 3,57-4,10, 4,41-4,61, 5,55-5,74, 6,86-7,02, 7,22-7,37.
Ejemplo 49 (2): Acido 5-{(5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-
ciclopenta[b]oxepin-3-il}pentanoico (mezcla de diastereomeros)
CCF: Fr 0,53 (acetato de etilo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 0,88-1,19, 1,20-1,52, 1,52-1,93, 2,05-2,19, 2,27-2,39, 2,40-2,54, 2,89, 3,64-3,77, 3,77
4,08, 4,44-4,57, 5,55-5,72, 6,85-7,03, 7,21-7,36.
Ejemplo 50: (1S,2R,3S,4R)-3-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-2-(1-propen-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)ciclopentanol
En atmosfera de argon, se anadio carbonilclorohidruro de tris(trifeniIfosfina)rutenio (9,5 mg) a una solucion en tolueno (1 ml) del compuesto (74,1 mg) producido en el Ejemplo 3, y se agito la mezcla de reaccion a 80 °C durante 3 horas y 30 minutos. Despues, se tomo una cantidad pequena de la mezcla de reaccion y se concentro para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,45 (hexano:acetato de etilo = 75:25).
Ejemplo 51: {[(1S,2R,3S,4R)-3-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-2-(1-propen-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)ciclopentil]oxi}acetato de 2-metil-2-propanilo
En atmosfera de argon, se disolvio el compuesto (3,70 g) producido en el Ejemplo 50 en DMF (20 ml). Tras anadir bromoacetato de t-butilo (7,4 ml), se anadio hidruro de sodio (400 mg, al 60 % en aceite) cuatro veces cada de 30 minutos a 60 minutos (total 1600 mg). Tras agitar a temperatura ambiente durante la noche, se anadio agua a la mezcla de reaccion, se lavo con agua y solucion salina saturada el extracto obtenido mediante extraccion con acetato de etilo, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 95:5^75:25) para obtener el compuesto del titulo (3,5 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,50 (hexano:acetato de etilo = 80:20).
Ejemplo 52: {[(1S,2R,3S,4R)-3-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-2-(1-propen-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)ciclopentil]oxi}acetato de alilo
Se disolvio el compuesto (3,37 g) producido en el Ejemplo 51 en THF (10 ml), se anadieron una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5 N (5 ml) y metanol (20 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio acido clorhidrico 2 N, y se lavo con agua y solucion salina saturada el extracto obtenido mediante extraccion con acetato de etilo, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida para obtener carboxilico acido (3,02 g). Se disolvio el acido carboxilico (3,02 g) en DMF (15 ml), se anadieron carbonato de potasio (1,60 g) y bromuro de alilo (1,0 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y se lavo con agua y solucion salina saturada el extracto obtenido mediante extraccion con hexano/acetato de etilo (1/1), se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 97:3^80:20) para obtener el compuesto del titulo (2,93 g) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,50 (hexano:acetato de etilo = 80:20).
Ejemplo 53 (1): (2R)-2-{[(1S,2R,3S,4R)-3-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-2-(1-propen-1-il)-4-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)ciclopentil]oxi}-4-pentenoato de metilo
Ejemplo 53 (2): (2S)-2-{[(1S,2R,3S,4R)-3-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-2-(1-propen-1-il)-4-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)ciclopentil]oxi}-4-pentenoato de metilo
En atmosfera de argon, se disolvio diisopropilamina (2,0 ml) en THF (16 ml) y se enfrio la solucion hasta 0 °C. Tras anadir gota a gota una solucion de n-butillitiohexano 1,66 M (8,0 ml), se agito la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Despues de enfriar esto hasta -78 °C y anadir gota a gota trimetilclorosilano (2,0 ml), se anadio gota a gota una solucion en THF (7 ml) del compuesto (3,28 g) producido en el Ejemplo 52. Tras agitar a -78 °C durante 30 minutos, se elevo la temperatura hasta temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 1 hora. Tras anadir agua a la mezcla de reaccion y agitar esto durante 1 hora, se anadio acido clorhidrico 1 N, y se lavo con agua y solucion salina saturada el extracto obtenido mediante extraccion con acetato de etilo, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. Se disolvio el residuo en acetato de etilo (40 ml), se anadieron metanol (4 ml) y una solucion de trimetilsilildiazometanohexano 2,0 M (7 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, se purifico el residuo mediante
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cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 97:3^80:20) para obtener un compuesto de Ejemplo 53 (1) (1,26 g) y un compuesto de Ejemplo 53 (2) (1,16 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,42 (hexano:acetato de etilo = 86:14) (compuesto del Ejemplo 53 (1));
CCF: Fr 0,36 (hexano:acetato de etilo = 86:14) (compuesto del Ejemplo 53 (2)).
Ejemplo 54: (2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-3,5a,6,7, 8,8a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-2-carboxilato de metilo
Se disolvio el compuesto (1,26 g) producido en el Ejemplo 53 (1) en diclorometano (30 ml), se anadio el catalizador de Schrock (0,44 g) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Tras concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 95:5^75:25) para obtener el compuesto del titulo (0,95 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 75:25).
Ejemplo 55: [(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-3,5a,6,7, 8,8a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-2-il]metanol
Tras suspender hidruro de litio y aluminio (84 mg) en THF (2 ml), se enfrio la suspension hasta 0 °C, se anadio gota a gota una solucion en THF (3 ml) del compuesto (0,95 g) producido en el Ejemplo 54 y se agito la mezcla a 0 °C durante 15 minutos. Tras anadir agua a la mezcla de reaccion, se lavo el extracto obtenido mediante adicion de acido clorhidrico 1 N y extraction, con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina saturada, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 60:40^40:60) para obtener el compuesto del titulo (793 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,43 (hexano:acetato de etilo = 50:50).
Ejemplo 56: (2E)-3-[(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)- 3,5a,6,7,8,8a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-2-il]acrilato de 2-propanilo
Se disolvio el compuesto (165 mg) producido en el Ejemplo 55 en DMSO (2 ml), se anadieron el reactivo de Wittig (carboisopropoximetilentrifenilfosforano, 218 mg) y 1-oxido de 1-hidroxi-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (IBX, 168 mg) y se agito la mezcla a 50 °C durante 5 horas. A la mezcla de reaccion se le anadieron acetato de etilo y agua, y se filtraron las materiales insolubles. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo, y se lavo el extracto con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 97:3^80:20) para obtener el compuesto del titulo (174 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,50 (hexano:acetato de etilo = 80:20).
Ejemplo 57: 3-[(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-2-il]propanoato de 2-propanilo
Se disolvio el compuesto (174 mg) producido en el Ejemplo 56 en 2-propanol (2 ml), se anadieron bicarbonato de sodio (20 mg) y paladio al 10 % / carbono (20 mg) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmosfera de hidrogeno. Se concentro el filtrado obtenido filtrando la mezcla de reaccion con Celite (nombre comercial) a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 97:3^80:20) para obtener el compuesto del titulo (150 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,50 (hexano:acetato de etilo = 80:20).
Ejemplo 58: 3-[(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-(hidroximetil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-2- il]propanoato de 2-propanilo
Al compuesto (143 mg) producido en el Ejemplo 57 se le anadio 1 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1 mol/l (solucion en THF) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Tras concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 60:40^20:80) para obtener el compuesto del titulo (98 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,32 (hexano:acetato de etilo = 50:50).
Ejemplo 59: 3-{(2R,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-2-il}propanoato de 2-propanilo
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[Formula quimica 55]
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Se sometio el compuesto producido en el Ejemplo 58 a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 13^-Ejemplo 14^-Ejemplo 15^-Ejemplo 16 (1) para obtener el compuesto del fitulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,32 (hexano:acetato de etilo = 1:3);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,27-7,31,6,89-6,99, 5,59-5,72, 4,93-5,05, 4,49-4,55, 4,21,3,99, 3,88, 3,69-3,83, 2,55, 2,19-2,44, 1,45-1,88, 1,23.
Ejemplo 60: [(2S,5aR,6S,7R,8aS}-6-({[Dimetil{2-metil-2-propanil}silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-
3,5a,6,7,8,8a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-2-il]metanol
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 53 (2), se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 54^-Ejemplo 55 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,58 (hexano:acetato de etilo = 50:50).
Ejemplo 61: 3-{(2S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1 E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta[b] oxepin-2-il}propanoato de 2-propanilo
[Formula quimica 56]
imagen51
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 60, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 56^-Ejemplo 57^-Ejemplo 58 ^-Ejemplo 59 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,34 (hexano:acetato de etilo = 1:3);
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 5 7,27-7,32, 6,90-7,00, 5,59-5,72, 4,94-5,06, 4,49-4,55, 3,93-4,01,3,88, 3,69-3,79, 3,173,25, 2,52, 2,27-2,46, 2,06-2,19, 1,65-1,84, 1,26-1,49, 1,23.
Ejemplo 62: Metanosulfonato de [(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)-3,5a,6,7,8,8a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-2-il]metilo
En atmosfera de argon, se disolvio el compuesto (207 mg) producido en el Ejemplo 55 en diclorometano (2 ml), y se enfrio la solucion hasta 0 °C. Se anadieron trietilamina (0,14 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,040 ml) y se agito la mezcla a 0 °C durante 15 minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y se lavo con agua y solucion salina saturada el extracto obtenido mediante extraccion con acetato de etilo, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (273 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,40 (hexano:acetato de etilo = 67:33).
Ejemplo 63: [(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-3,5a,6,7, 8,8a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-2-il]acetonitrilo
Se disolvio el compuesto (273 mg) producido en el Ejemplo 62 en DMSO (1 ml), se anadio cianuro de sodio (55 mg) y se agito la mezcla a 80 °C durante la noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y se lavo con agua y solucion salina saturada el extracto obtenido mediante extraction con acetato de etilo, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de
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gel de sNice (hexano:acetato de etilo = 90:10^70:30) para obtener el compuesto del t^tulo (205 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,55 (hexano:acetato de etilo = 75:25).
Ejemplo 64: (2E)-3-[(2R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-21-1-piran-2-iloxi)- 3,5a,6,7,8,8a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-2-il]acrilato de 2-propanilo
Se disolvio el compuesto (195 mg) producido en el Ejemplo 63 en tolueno (4 ml), y se enfrio la solucion hasta -15 °C. Se anadio una solucion en tolueno 1 M (0,8 ml) de hidruro de diisobutilaluminio y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y se lavo el extracto obtenido mediante extraccion con acetato de etilo, con acido clorhidrico 1 N, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. Se disolvio el residuo en diclorometano (2 ml), se anadio fosforano (250 mg) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Tras concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 95:5^75:25) para obtener el compuesto del titulo (39 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,46 (hexano:acetato de etilo = 80:20).
Ejemplo 65: 4-{(2R,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-2-il}butanoato de 2-propanilo
[Formula quimica 57]
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Usando el compuesto producido en el Ejemplo 64, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 56^Ejemplo 57^Ejemplo 58^Ejemplo 59 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,36 (hexano:acetato de etilo = 1:3);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 7,26-7,31, 6,89-6,99, 5,60-5,72, 4,93-5,06, 4,50-4,55, 4,17-4,24, 3,99, 3,88, 3,70-3,82, 2,56-2,61,2,21-2,34, 1,51-1,78, 1,26-1,37, 1,23.
Ejemplo 66: 4-{(2S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-2-il}butanoato de 2-propanilo
[Formula quimica 58]
imagen53
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 60, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 62^Ejemplo 63^Ejemplo 64^Ejemplo 56^Ejemplo 57^Ejemplo 58^Ejemplo 59 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,42 (hexano:acetato de etilo = 1:3);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 7,26-7,31, 6,89-6,99, 5,58-5,72, 4,93-5,05, 4,48-4,55, 3,97-4,03, 3,87, 3,69-3,77, 3,13-
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Ejemplo 67 (1) al Ejemplo 67 (4)
Usando los compuestos producidos en el Ejemplo 59, Ejemplo 61, Ejemplo 65 y Ejemplo 66, se sometieron estos compuestos a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 67 (1): Acido 3-{(2R,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta [b]oxepin-2-il}propanoico
[Formula quimica 59]
imagen54
CCF: Fr 0,36 (cloroformo:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,24-7,30, 6,89-6,98, 5,54-5,70, 4,48, 4,19, 3,95, 3,69-3,85, 2,19-2,54, 1,47-1,93.
Ejemplo 67 (2): Acido 3-{(2S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-2-il}propanoico
CCF: Fr 0,39 (cloroformo:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,24-7,30, 6,88-6,98, 5,56-5,67, 4,45-4,52, 3,86-4,02, 3,67-3,76, 3,20-3,29, 2,33-2,52, 2,09-2,18, 1,63-1,86, 1,22-1,48.
Ejemplo 67 (3): Acido 4-{(2R,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-2-il}butanoico
CCF: Fr 0,37 (cloroformo:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 7,21-7,26, 6,87-6,93, 5,56-5,69, 4,38-4,44, 4,21-4,29, 3,84-4,00, 3,65-3,77, 2,27-2,36, 2,07-2,17, 1,50-1,84, 1,28-1,40.
Ejemplo 67 (4): Acido 4-{(2S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-2-il}butanoico
CCF: Fr 0,42 (cloroformo:metanol = 5:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 7,25-7,30, 6,88-6,98, 5,56-5,69, 4,46-4,53, 3,86-4,02, 3,67-3,75, 3,14-3,23, 2,40-2,49, 2,35, 2,09-2,18, 1,24-1,84.
Ejemplo 68: Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-4-(3-clorofenoxi)-3-oxo-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
[Formula quimica 60]
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Se disolvio el compuesto (102 mg) producido en el Ejemplo 17 (3) en cloruro de metileno (2 ml) y acetona (1,5 ml), se anadio dioxido de manganeso (613 mg) y se agito la mezcla a 50 °C durante 4 horas. Se retiro dioxido de manganeso con Celite (nombre comercial), seguido por lavado con cloroformo-acetona. Tras concentrar el disolvente a presion reducida, se purifico el residuo resultante con una placa de vidrio de PLC (20x20 cm, gel de silice 60 F254, 0,5 mm, cloroformo:metanol = 19:1) para obtener el compuesto del titulo (7,8 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
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CCF: Fr 0,24 (cloroformo:metanol = 19:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,96-1,22, 1,36-1,51, 1,51-1,72, 1,84-2,00, 2,15-2,31, 2,43-2,55, 2,99, 3,81, 3,96
4,10, 4,93, 6,37, 6,81-7,00, 7,19-7,29.
Ejemplo 68 (1): Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-oxo-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 17 (25), se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 68 para obtener el siguiente compuesto de Ejemplo. cCf: Fr 0,42 (diclorometano:metanol = 10:1);
RMN 1H (CD3OD): 5 0,96-1,25, 1,36-1,75, 1,84-2,03, 2,15-2,33, 2,50, 2,99, 3,81, 3,96-4,11, 5,00, 6,37, 6,67, 6,79, 6,91, 7,11.
Ejemplo 69: 4-Bifenilcarboxilato de (5aR,6S,7R,8aS)-6-({[(dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-3-[4-oxo-4-(2- propaniloxi)butil]octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-7-ilo
A una solucion en cloruro de metileno (2,3 ml) del compuesto (500 mg) producido en el Ejemplo 10 se le anadieron trietilamina (0,246 ml), cloruro de 4-fenilbenzoilo (303 mg) y dimetilaminopiridina (2 mg) con enfriamiento con hielo y atmosfera de argon y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Ademas, se anadieron trietilamina (0,123 ml) y cloruro de 4-fenilbenzoilo (151 mg) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Despues de completarse la reaccion, se diluyo la mezcla de reaccion con acetato de etilo, se anadio agua y se extrajo esto con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada. Tras secar con sulfato de sodio anhidro, se separo por destilacion el disolvente a presion reducida, se retiro el cristal precipitado con MTBE, y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografo preparativo (Hiflash-SI, tamano L, hexano:acetato de etilo = 100:0^9:1^4:1^3:2) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (641 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,64 (hexano:acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo 70: 4-Bifenilcarboxilato de (3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-(hidroximetil)-3-[4-oxo-4-(2-propaniloxi)butil]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-7-ilo
A una solucion en THF (0,5 ml) del compuesto (640 mg) producido en el Ejemplo 69 se le anadio una solucion en THF 1 M (2,1 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 2 horas. Despues de completarse la reaccion, se diluyo la mezcla de reaccion con acetato de etilo y se detuvo la reaccion con una solucion acuosa saturada enfriada en hielo de cloruro de amonio. Se extrajo esto con acetato de etilo, se lavo la fase organica con agua y solucion salina saturada, y se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografo preparativo (Hiflash-SI, tamano L, hexano:acetato de etilo = 85:15^7:3^1:1^3:7) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (214 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,30 (hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 71: 4-Bifenilcarboxilato de (3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)-1-buten-1-il]-3-[4-oxo-4-(2-propaniloxi)butil]octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-7-ilo
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 70, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 13^Ejemplo 14^Ejemplo 15^Ejemplo 11 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,58 (hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 72: 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-buten-1-il]-7- hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
A una solucion en 2-propanol (5 ml) del compuesto (950 mg) producido en el Ejemplo 71 se le anadio isopropoxido de litio (solucion 2,0 M en THF, 2,3 ml), y se agito la mezcla de reaccion a 50 °C durante 5 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0 °C y se vertio una solucion mixta de agua-acetato de etilo que se habia enfriado de manera similar hasta 0 °C, y se lavo la fase organica con agua y solucion salina saturada, se seco con sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1:1^solo acetato de etilo) para obtener el compuesto del titulo (530 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,26 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 73: 4-[(3S,5aR,6R,7S, 8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-buten-1-il]-7- (formiloxi)octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
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A una solucion en THF (0,3 ml) del compuesto (29 mg) producido en el Ejemplo 72 se le anadieron trifenilfosfina (27 mg), acido formico (4 jl) y una solucion en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (47 |jl, 2,2 mol/l) a -15 °C, y se agito la mezcla de reaccion a 0 °C durante 1,5 horas. Ademas, se anadieron trifenilfosfina (27 mg), acido formico (4 jl) y una solucion en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (47 jl, 2,2 mol/l) a 0 °C y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo esto con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida, y se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 8:2^5:5) para obtener el compuesto del titulo (10 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,32 (hexano:acetato de etilo = 2:3).
Ejemplo 74: 4-[(3S,5aR,6R,7S, 8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-buten-1-il]-7- hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
A una solucion en 2-propanol (0,35 ml) del compuesto (10 mg) producido en el Ejemplo 73 se le anadio carbonato de potasio (3 mg) a 0 °C, y se agito la mezcla de reaccion a 40 °C durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo esto con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con solucion salina satura, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (8 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,39 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 75: 4-{(3S,5aR,6R,7S, 8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 74, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 16 (1) para obtener el compuesto del fitulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,47 (hexano:acetato de etilo = 1:4);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 7,00, 6,71, 6,60, 5,90, 5,63, 4,99, 4,56, 4,28, 4,18, 4,08-3,88, 2,97, 2,78, 2,15-2,00,
1,95-0,95.
Ejemplo 76: Acido 4-{(3S,5aR,6R,7S,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 75, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,28 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 7,08-6,90, 6,78-6,52, 5,90, 5,63, 4,57, 4,29, 4,22-3,85, 2,97, 2,40-2,20,2,13, 1,98-1,80,
1,80-1,50, 1,45-0,95.
Ejemplo 77: (1R,2R,3S,4R)-2-alil-3-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclo- pentanol
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 3, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 73 para obtener el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,59 (hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 78: 4-[(5aR,6S,7R,8aR)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-5,5a,6,7, 8,8a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 77, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 4^Ejemplo 5^Ejemplo 6^Ejemplo 7^Ejemplo 8 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,39 (hexano:acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 79: 4-{(5aR,6R,7R,8aR)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 78, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 12^Ejemplo 13^Ejemplo 14^Ejemplo 15^Ejemplo 16 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,52 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,19-1,33, 1,43-1,58, 1,65-1,79, 1,86-2,16, 2,16-2,34, 2,59, 3,77, 3,92, 3,97-4,19, 4,514,62, 5,01, 5,58-5,82, 6,89-7,04, 7,25-7,36.
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Ejemplo 80: Acido 4-{(5aR,6R,7R,8aR)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 79, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,64 (diclorometano:metanol = 7:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,25-1,49, 1,57-1,76, 1,87-2,12, 2,18-2,34, 3,77, 3,89-4,19, 4,44, 5,57-5,77, 6,84
7,01, 7,21-7,33.
Ejemplo 81: 4-{(5aR,6R,7R,8aR)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-4-il]octahidro-2H-ciclopenta
[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 78, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 9^Ejemplo 10^Ejemplo 11^Ejemplo 12^Ejemplo 13^Ejemplo 14^Ejemplo 15^Ejemplo 16 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCf: Fr 0,46 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,97-2,14, 2,18-2,34, 2,53-2,63, 3,23, 3,44, 3,71-4,18, 4,49-4,61,4,93-5,09, 5,58-5,82, 6,88-7,04, 7,24-7,36.
Ejemplo 81 (1): 4-{(5aR,6R,7R,8aR)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 78 y usando (3-fenoxi-2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo o una sal de acido fosfonico correspondiente en su lugar, se sometieron estas sustancias a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 81 para obtener el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,52 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,00-1,91, 1,91-2,13, 2,22-2,33, 2,59-2,68, 3,23, 3,44, 3,73-4,19, 4,52-4,63, 4,95-5,07, 5,56-5,83, 6,57-6,68, 6,68-6,78, 6,97-7,10.
Ejemplo 82 al Ejemplo 82 (1)
Usando los compuestos producidos en el Ejemplo 81 o el Ejemplo 81 (1), se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 82: Acido 4-{(5aR,6R,7R,8aR)-7-hidroxi-6-[(1 E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,53 (diclorometano:metanol = 7:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,99-2,04, 2,21-2,33, 3,20-3,46, 3,73-4,03, 4,43, 5,56-5,77, 6,86-5,77, 6,86-6,95, 7,20-7,30.
Ejemplo 82 (1): Acido 4-{(5aR,6R,7R,8aR)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
CCF: Fr 0,47 (diclorometano:metanol = 7:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,00-2,06, 2,22-2,33, 3,20-3,47, 3,74-3,86, 3,88-4,02, 4,45, 5,54-5,79, 6,57-6,68, 6,68-6,96, 7,01-7,13.
Ejemplo 83: Acido 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-(3,3-difluoro-4-fenoxibutil)-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3- il]butanoico
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 30, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 18^Ejemplo 19 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,51 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 7,35-7,29, 7,02, 6,95-6,91, 4,13, 4,04, 3,97, 3,74, 2,93, 2,34, 2,28-2,03, 1,95-1,51, 1,22-1,00.
Ejemplo 84: Metanosulfonato de [(3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]metilo
A una solucion en cloruro de metileno (300 ml) del compuesto (40,7 g) producido en el Ejemplo 23 se le anadieron secuencialmente trietilamina (27,36 ml) y cloruro de mesilo (7,98 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 1 hora. Se vertio la solucion de reaccion en agua con hielo (300 ml) y se extrajo esto con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua (100 ml) y solucion salina saturada (100 ml), y se seco con sulfato de sodio anhidro. La
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concentracion del disolvente a presion reducida proporciono el compuesto del fitulo (50,2 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,71, 0,63 (cloruro de metileno: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 85: [(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxil}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]acetonitrilo
A una solucion en DMSO (250 ml) del compuesto (50,2 g) producido en el Ejemplo 84 se le anadio cianuro de sodio (8,18 g) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a 70 °C durante la noche. Se vertio la solucion de reaccion en agua con hielo (750 ml) y se extrajo esto con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua (200 ml) y solucion salina saturada (200 ml), y se seco con sulfato de sodio anhidro. Se concentro el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo resultante mediante cromatografo preparativo (Hiflash-SI, tamano 5 l x 2, hexano:acetato de etilo = 90:10^2:1^1:1) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (36,4 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,42 (hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 86: [(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]acetaldehido
En atmosfera de argon, se enfrio una solucion en tolueno (350 ml) del compuesto (29,4 g) producido en el Ejemplo 85 hasta -18 °C, y se anadio gota a gota una solucion en tolueno 1 M (103 ml) de DIBAL a lo largo de 40 minutos. Se diluyo la solucion de reaccion con MTBE (300 ml), se anadio una solucion acuosa saturada de tartrato de sodio (50 ml) con enfriamiento con hielo, se agito la mezcla durante un tiempo, despues se anadio acido clorhidrico enfriado en hielo (1 N, 300 ml), y se extrajo esto con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y solucion salina saturada, y se seco con sulfato de sodio anhidro. La concentracion del disolvente a presion reducida proporciono el compuesto del titulo (31,3 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,45 (hexano:acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo 87: (2E)-4-[(3R,5aR,6S,7R,8aS)-6-({[Dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}metil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il]-2-butenoato de 2-propanilo
A una solucion en cloruro de metileno (422 ml) del compuesto (38,0 g) producido en el Ejemplo 86 se le anadio acetato de isopropil(trifenilfosforanilideno) (45,93 g) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Despues de completarse la reaccion, se concentro la solucion a presion reducida y se anadieron dietil eter-hexano (1:1, 200 ml). Tras retirar el producto de analisis con un filtro de vidrio, se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografo preparativo (Hiflash-SI, tamano 5Lx2, hexano:acetato de etilo = 100:0^4:1^7:3) fabricado por Yamazen Corporation para obtener el compuesto del titulo (36,0 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,56, 0,49 (hexano:acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 88: (2E)-4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}-2-butenoato de etilo
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 87, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 12^Ejemplo 13^Ejemplo 14^Ejemplo 15^Ejemplo 16 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF; Fr 0,46 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,98-1,12, 1,25-1,33, 1,41-1,54, 1,63-2,18, 2,45-2,54, 2,69, 2,92-2,30, 3,69-3,78, 3,87
4,23, 4,52-4,55, 5,61-5,74, 5,77-5,83, 6,84-7,01, 7,24-7,33.
Ejemplo 89: Acido (2E)-4-{(3R,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}-2-butenoico
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 88, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,31 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,00-1,51, 1,68-2,14, 2,45-2,54, 2,93-3,00, 3,69-3,77, 3,87-4,07, 4,52-4,54, 5,65-5,67, 5,79-5,84, 6,91-7,04, 7,27-7,32.
Ejemplo 90: Acido 4-{(3S,5aR,6R,7S, 8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-fluorooctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
Usando el compuesto (100 mg) producido en el Ejemplo 72, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 30^Ejemplo 31 ^Ejemplo 32 para obtener el compuesto del titulo (4 mg) que tenia los
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siguientes valores de propiedades fisicas.
[Formula quimica 61]
imagen56
CCF: Fr 0,52 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 0,85-2,62, 2,96-3,04, 3,92-4,09, 4,24-4,31,4,55-4,61, 4,84-4,86, 5,02-5,04, 5,60-5,67,
5,85-5,93, 6,58-6,66, 6,70-6,76, 6,99-7,08.
Ejemplo 91: 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de etilo
A una solucion en DMF (0,3 ml) del compuesto (50 mg) producido en el Ejemplo 17 (25) se le anadieron yoduro de etilo (21 mg) y carbonato de potasio (19 mg), y se agito la mezcla de reaccion a 50 °C durante 30 minutos. Se vertio la mezcla de reaccion en agua y se extrajo esto con MTBE. En este caso, la fase acuosa se hizo acida (pH = 4) con acido clorhidrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo, y se lavo la fase organica con agua y solucion salina saturada, se seco con sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida para recuperar el material de partida sin reaccionar (15 mg). Se sometio a prueba la reaccion sobre el material de partida recuperado con los reactivos mencionados anteriormente (12 mg de yoduro de etilo, 6 mg de carbonato de potasio), se agito la mezcla a 50 °C durante 1 hora, se vertio la mezcla de reaccion en agua y se extrajo esto con MTBE. Se lavo la fase organica con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco con sulfato de sodio y se concentro a presion reducida, y se purifico el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1:1^0:100) para obtener el compuesto del titulo (21 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,53 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,94-1,30, 1,40-1,95, 2,09-2,31, 2,45-2,54, 2,71-2,73, 2,89-2,97, 3,70-3,79, 3,90-4,17, 4,53-4,60, 5,59-5,74, 6,58-6,66, 6,69-6,76, 6,99-7,08.
Ejemplo 91 (1): 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 3-hidroxipropilo
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 17 (25) y usando 3-bromo-1-propanol en lugar de yoduro de etilo, se sometieron estas sustancias a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 91 para obtener el compuesto del fitulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,38 (diclorometano: acetona = 1:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,90-1,20, 1,40-1,94, 2,08-2,17, 2,28-2,33, 2,45-2,54, 2,89-2,96, 3,67-3,80, 3,91-4,07, 4,22-4,26, 4,52-4,58, 5,59-5,74, 6,58-6,66, 6,69-6,75, 6,99-7,07.
Ejemplo 92: (3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-3-(4-hidroxibutil)octahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-7-ol
A una solucion en THF (1,4 ml) del compuesto (25 mg) producido en el Ejemplo 91 se le anadio hidruro de litio y aluminio (6 mg) a 0 °C y se agito la mezcla de reaccion tal cual durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de sulfato de sodio y se filtro la mezcla con Celite (nombre comercial) y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo^diclorometano:metanol = 9:1) para obtener el compuesto del fitulo (22 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas:
CCF: Fr 0,24 (acetato de etilo);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,95-1,95, 2,01-2,18, 2,45-2,54, 2,62-2,64, 2,89-2,97, 3,62-3,80, 3,90-4,09, 4,54
4,61, 5,60-5,75, 6,58-6,66, 6,69-6,76, 6,99-7,08.
Ejemplo 93: 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}-N-etilbutanamida
A una solucion en THF (0,2 ml) del compuesto (10 mg) producido en el Ejemplo 17 (25) se le anadieron cloruro de 4- (4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (7 mg) y una solucion acuosa de etilamina (12 M, 19 |jl) y se agito la
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mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 6 horas. Se vertio la mezcla de reaccion en agua, se extrajo esto con acetato de etilo y se lavo la fase organica con acido clortfidrico 1 N, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina saturada, se seco con sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida para obtener el residuo. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (diclorometano:metanol = 9:1) para obtener el compuesto del trtulo (10 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,44 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,85-1,20, 1,30-1,92, 1,97-2,06, 2,11-2,16, 2,39-2,48, 2,92-3,01, 3,14-3,23, 3,62-3,71,
3,96-4,03, 4,41-4,47, 5,58-5,71,6,59-6,67, 6,88-6,95, 7,03-7,12, 7,94.
Ejemplo 94: 3-(3-piridinil)propanal
A una solucion en acetato de etilo (30 ml) de 3-(3-piridil)propanol (1,5 g) se le anadieron dimetilsulfoxido (15 ml) y trietilamina (9 ml), se anadio un complejo de piridina-trioxido de azufre (5,2 g) mientras se agitaba la mezcla a 0 °C y se agito la mezcla tal cual durante 2 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 30:70^0:100) para obtener el compuesto del titulo (1:1 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,23 (hexano:acetato de etilo = 1:2).
Ejemplo 95: 4-Bifenilcarboxilato de (3S,5aR,6S,7R,8aS)-6-[(E)-2-yodovinil]-3-[4-oxo-4-(2-propaniloxi)butil]octahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-7-ilo
A una solucion en THF (10 ml) del compuesto (0,85 g) producido en el Ejemplo 70 se le anadio cloruro de cromo (1,7 g), se anadio una solucion en THF (7 ml) de yodoformo (1,4 g) mientras se agitaba la mezcla a 0 °C y se agito la mezcla tal cual durante 4 horas. Se vertio la mezcla de reaccion en agua, se extrajo esto con acetato de etilo y se lavo la fase organica con agua y solucion salina saturada, se seco con sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 95:5^75:25) para obtener el compuesto del titulo (600 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,47 (hexano:acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo 96: 4-Bifenilcarboxilato de (3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3-hidroxi-5-(3-piridinil)-1-penten-1-il]-3-[4-oxo-4-(2- propaniloxi)butil]octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-7-ilo
A una solucion en THF (10 ml) del compuesto (590 mg) producido en el Ejemplo 95 y el compuesto (258 mg) producido en el Ejemplo 94 se le anadieron cloruro de cromo (470 mg) y cloruro de niquel (2,5 mg) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se vertio la mezcla de reaccion en agua y se extrajo esto con acetato de etilo. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio tanto a la fase acuosa como a la fase organica, respectivamente, se agitaron ambas y se combinaron, se filtraron con Celite (nombre comercial) y se separaron de nuevo en la fase acuosa y la fase organica, y se seco la fase organica resultante con sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 30:70^0:100) para obtener el compuesto del titulo (210 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,38 (acetato de etilo).
Ejemplo 97: 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E)-3-hidroxi-5-(3-piridinil)-1-penten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
A una solucion en 2-propanol (0,4 ml) del compuesto (210 mg) producido en el Ejemplo 96 se le anadio isopropoxido de litio (solucion 2,0 M en THF, 0,33 ml) y se agito la mezcla de reaccion a 50 °C durante 4 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0 °C y se vertio una solucion mixta de agua-acetato de etilo que se habia enfriado de manera similar hasta 0 °C, y se lavo la fase organica con agua y solucion salina saturada, se seco con sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (diclorometano:metanol = 100:0^90:10) para obtener el compuesto del fitulo (108 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,53 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,93-1,29, 1,39-1,93, 2,04-2,14, 2,22-2,27, 2,42-2,52, 2,63-2,82, 2,88-2,96, 3,65-3,75, 3,92-4,14, 4,94-5,06, 5,42-5,67, 7,20-7,24, 7,52-7,54, 8,44-8,46.
Ejemplo 98: Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E)-3-hidroxi-5-(3-piridinil)-1-penten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 97, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener el compuesto del fitulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,64 (diclorometano:metanol = 4:1);
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RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 0,97-2,04, 2,24-2,29, 2,37-2,47, 2,70-2,77, 2,94-3,02, 3,58-3,68, 3,96-4,05, 5,54-5,60,
7,33-7,38, 7,71-7,74, 8,33-8,40.
Ejemplo 99: 5-[(3-fenoxipropil)tio]-1-fenil-1H-tetrazol
Se disolvio bromuro de 3-fenoxipropilo (1,53 g) en acetona (9 ml), se anadieron 1-fenil-5-mercapto-1H-tetrazol (1,27 g) y carbonato de potasio (985 mg) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y se lavo con agua y solucion salina saturada el extracto obtenido mediante extraccion con acetato de etilo, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (2,23 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,62 (hexano:acetato de etilo = 67:33).
Ejemplo 100: 5-[(3-fenoxipropil)sulfonil]-1-fenil-1H-tetrazol
Se disolvio el compuesto (2,23 g) producido en el Ejemplo 99 en diclorometano (10 ml), se anadio acido m- cloroperbenzoico (4,5 g) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio al 5 % y se lavo el extracto obtenido mediante extraccion con acetato de etilo, con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada. Se seco la fase organica con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 85:15^65:35) para obtener el compuesto del titulo (1,78 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,59 (hexano:acetato de etilo = 67:33).
Ejemplo 101: 4-[(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-4-Fenoxi-1-buten-1-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il]butanoato de 2-propanilo
En atmosfera de argon, se disolvio el compuesto (165 mg) producido en el Ejemplo 100 en DME (2 ml), se enfrio la solucion hasta -78 °C y se anadio una solucion de hexametildisilazano de potasio 0,5 M/tolueno (0,90 ml). Tras agitar la mezcla a -78 °C durante 20 minutos, se anadio gota a gota una solucion en DME (1,5 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 13 y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos. Tras elevar la temperatura de la solucion de reaccion hasta 0 °C, se anadio agua y se lavo con agua y solucion salina saturada el extracto obtenido mediante extraccion con acetato de etilo, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 90:10^65:35) para obtener el compuesto del fitulo (177 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,58 (hexano:acetato de etilo = 67:33).
Ejemplo 102: 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-Hidroxi-6-[(1E)-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il} butanoato de 2-propanilo
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 101, se sometio esto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 16 (1) para obtener el compuesto del fitulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,52 (hexano:acetato de etilo = 33:67);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 7,32-7,25, 6,97-6,88, 5,62, 5,37, 5,01,4,08-3,93, 3,68, 2,92, 2,57-2,43,2,25,2,06, 1,91, 1,82-1,40, 1,24, 1,18-0,93.
Ejemplo 103: Acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E)-4-fenoxi-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3- il}butanoico
Usando el compuesto producido en el Ejemplo 102, se sometio este compuesto a las mismas operaciones objetivo que las del Ejemplo 17 (1) para obtener el compuesto del fitulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,69 (acetato de etilo:metanol = 9:1);
RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,98, 7,27, 6,93-6,88, 5,51-5,32, 4,61, 3,99-3,93, 3,90-3,81, 3,47, 2,84, 2,42, 2,26, 2,15, 1,87-1,74, 1,65-1,20, 1,10-0,86.
Ejemplo 104: Nitrato de 4-(nitrooxi)butilamina
Se anadio gota a gota acido nitrico fumante (1,5 ml) a acido acetico (25 ml) que se habia enfriado hasta una temperatura interna de -8 °C mientras que se mantenia la temperatura interna de 0 °C o inferior. Tras agitar la solucion mixta durante 10 minutos, se anadio gota a gota 4-amino-1-butanol (3,1 ml) mientras se mantenia la temperatura interna de 0 °C o inferior. Tras agitar la mezcla durante 10 minutos, se elevo la temperatura hasta temperatura ambiente con un bano de agua. Tras agitar la mezcla durante 10 minutos, se anadio dietil eter (100 ml) y se concentro esto a presion reducida. Al material concentrado resultante se le anadio dietil eter (100 ml), se agito la mezcla y se retiro el sobrenadante. Se concentro el residuo resultante a presion reducida para obtener el compuesto del fitulo (6,31 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
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RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 1,44-1,82, 2,68-2,93, 4,53, 7,20-8,15.
Ejemplo 105: Nitrato de 4-[(4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7- hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoil)amino]butilo
A una solucion en DMF (1 ml) del compuesto (68 mg) producido en el Ejemplo 104 se le anadieron secuencialmente el compuesto producido en el Ejemplo 17 (25) (50 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (87 mg) y trietilamina (95 jl) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla durante la noche, se diluyo la solucion con acetato de etilo y se lavo con acido clortfidrico 1 N dos veces, con agua una vez y con solucion salina saturada una vez. Se seco esto con sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el producto purificado bruto resultante con un aparato en columna (Hi-Flash M, acetato de etilo^acetato de etilo:metanol = 7:3). La purificacion adicional con CCF preparativa (tolueno:acetona = 1:1) y CCF preparativa (acetato de etilo:metanol = 5:1) proporciono el compuesto del titulo (7,5 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
CCF: Fr 0,72 (acetato de etilo:metanol = 7:1);
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 0,83-1,54, 1,54-1,97, 1,97-2,43, 2,49, 2,71-3,01, 3,30, 3,74, 3,89-4,10, 4,48, 4,52-4,60, 5,42-5,55, 5,58-5,75, 6,62, 6,72, 7,03.
[Proceso para producir un cristal del compuesto de la presente invencion]
En la presente invencion, cada forma de cristal de los compuestos de los ejemplos puede producirse mediante los metodos descritos en los ejemplos, o metodos de acuerdo con los mismos.
Se obtuvieron datos de propiedades fisicas de cada cristal descrito en los ejemplos en las siguientes condiciones de medicion.
[1] Espectros de difraccion de rayos X de polvo <Condicion de medicion>
Aparato: BRUKER D8 DISCOVER con GADDS fabricado por BRUKER axs Diana: Cu,
Filtro: Ninguno Voltaje: 40 kV,
Corriente: 40 mA,
Exposicion a la luz: 3 min.
[2] Calorimetria diferencial de barrido (DSC)
<Condicion de medicion>
Aparato: DSC 822e fabricado por METTLER TOLEDO,
Cantidad de muestra: de 1 a 2 mg,
Celda de muestra: Cubeta de aluminio de 40 |jl,
Velocidad de flujo de gas de nitrogeno: 40 ml/min,
Velocidad de elevacion de la temperatura: 0,5, 1, 3, 5 y 10 °C/min (de 25 a 300 °C).
Ejemplo A: Cristal de 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo (cristal de tipo A)
Al compuesto (1,25 g) producido en el Ejemplo 16 (3) se le anadieron 18,75 ml (15 v/w) de un disolvente mixto de 2- propanol-heptano (1:7), y se calento con un bano de aceite a 70 °C para disolver el compuesto. Se redujo la temperatura hasta 38 °C, y se agito la solucion durante aproximadamente 6,5 horas. Tras regresar la temperatura hasta temperatura ambiente, se agito la solucion durante 13,5 horas, y se permitio que reposara a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se filtro el cristal resultante, se lavo usando 2-propanol-heptano (1:7) y se seco a presion reducida a 50 °C para obtener el cristal de tipo A del titulo (1,12 g). Se muestra en la figura 3 el espectro de difraccion de rayos x de polvo del cristal de tipo A, y se muestra en la figura 4 un diagrama de calorimetria diferencial de barrido (DSC), respectivamente. Ademas, se muestran en la siguiente tabla el angulo de difraccion 20 y la intensidad relativa en el espectro de difraccion de rayos X de polvo.
[Tabla 1]
Angulo de difraccion 20 (grado)
Intensidad relativa (%)
7,306
12,8
10,794
72
13,892
21,3
14,325
26
15,431
11,8
15,927
21,4
16,435
20,3
16,743
15,7
17,327
21,7
18,09
42,9
19,59
17,3
20,204
12,6
21,854
93
22,604
100
23,886
42,8
24,341
36,5
El presente cristal mostro un pico endotermico correspondiente a la fusion a aproximadamente 96 °C.
Ejemplo B: Cristal de 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-clorofenoxi}-3-hidroxM-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 5 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo (cristal de tipo B)
La solidificacion mediante concentration proporciono el compuesto (23,6 mg) producido en el Ejemplo 16 (3). Se observo que, en el cristal resultante, el cristal de tipo A producido en el Ejemplo A y su cristal diferente (cristal de tipo B) estan presentes en mezcla de los mismos. Se analizo el cristal resultante, se muestra en la figura 5 su espectro 10 de difraccion de rayos X de polvo, y se muestra en la figura 6 un diagrama de calorimetria diferencial de barrido (DSC), respectivamente. Ademas, se muestran en la siguiente tabla el angulo de difraccion 20 y la intensidad relativa en el espectro de difraccion de rayos X de polvo.
15
Espectro de difraccion de rayos X de polvo:
[Tabla 2]
Angulo de difraccion 20 (grado)
Intensidad relativa (%)
5,453
32,7
6,427
25,9
9,896
36,8
10,69
18,1
11,472
17,9
14,645
66
15,81
46,8
16,337
19,8
17,277
27
17,975
24,6
18,45
26,4
19,009
41,1
19,493
48,1
19,906
70,8
21,046
100
21,734
38,9
22,521
42,7
23,765
18,8
24,231
19,1
El presente cristal mostro un pico endotermico correspondiente a la fusion a aproximadamente 93 °C.
20 Ejemplo C: Cristal de 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo
Se seco el compuesto (20,6 mg) producido en el Ejemplo 16 (1) a presion reducida a 50 °C durante aproximadamente 1 dia para obtener el cristal del titulo que tenia los siguientes datos fisicoquimicos. Se muestra en 25 la figura 7 el espectro de difraccion de rayos X de polvo del presente cristal. Ademas se muestran en la siguiente tabla, el angulo de difraccion 20 y la intensidad relativa en el espectro de difraccion de rayos X de polvo.
Espectro de difraccion de rayos X de polvo:
Angulo de difraccion 20 (grado)
Intensidad relativa (%)
5,397
21
6,689
27,3
7,348
13,5
10,772
26,2
13,237
13
14,11
61,1
15,624
38,6
17,002
15
17,541
19,3
18,492
20,8
19,292
100
20,009
36,8
21,285
33,2
21,598
35,5
22,009
33,7
23,222
22,4
Ejemplo D: Cristal de 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-
5 hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo (cristal de tipo A)
Se coloco el compuesto (1,13 g) producido en el Ejemplo 16 (25) en un matraz en forma de berenjena, y se anadieron 22,6 ml (15 v/p) de un disolvente mixto de acetato de isopropilo-heptano (1:4). Se calentaron los materiales con un bano de aceite a 60 °C para disolver el compuesto. Se permitio que la solucion se enfriase hasta 10 45 °C y se agito durante 2 horas. Se permitio adicionalmente que la solucion se enfriase hasta temperatura
ambiente, y se agito durante la noche, y se filtro el cristal resultante, y se seco a presion reducida a 50 °C para obtener el cristal de tipo A del titulo. Se muestra en la figura 8 el espectro de difraccion de rayos X de polvo del cristal de tipo A, y se muestra en la figura 9 el diagrama de calorimetria diferencial de barrido (DSC), respectivamente. Ademas, se muestran en la siguiente tabla el angulo de difraccion 20 y la intensidad relativa en el 15 espectro de difraccion de rayos X de polvo.
Espectro de difraccion de rayos X de polvo:
[Tabla 4]
Angulo de Difraccion 20 (grado)
Intensidad relativa (%)
5,597
49,7
8,421
16,6
8,901
23
11,017
23,4
11,74
12,1
12,127
34,8
12,654
13,1
13,672
16,9
14,22
91,1
14,683
16
15,247
100
16,431
38
16,828
35,1
17,805
20,4
18,767
29,7
19,074
26,5
20,144
35,4
21,344
18,6
21,925
28
23,131
18,8
24,538
23,3
El presente cristal mostro un pico endotermico correspondiente a la fusion a aproximadamente 80 °C.
5
10
15
20
25
30
Ejemplo E: Cristal de 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxM-buten-1-il]-7-
hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo (cristal de tipo B)
Al compuesto (20 mg) producido en el Ejemplo 16 (25) se le anadieron 0,20 ml (10 v/p) de un disolvente mixto de acetato de isopropilo-heptano (1:4). Se calentaron los materiales con un bano de aceite a 80 °C para disolver el compuesto. Tras permitir enfriar desde 80 °C hasta 25 °C a una velocidad de 3 °C/min, se filtro el cristal resultante y se seco a presion reducida. Se observo que el cristal de tipo A producido en el Ejemplo D y su cristal diferente (cristal de tipo B) estan presentes en mezcla de los mismos. Se analizo el cristal resultante, se muestra en la figura 10 su espectro de difraccion de rayos X de polvo, y se muestra en la figura 11 el diagrama de calorimetria diferencial de barrido (DSC), respectivamente. Ademas, se muestran en la siguiente tabla el angulo de difraccion 20 y la intensidad relativa en el espectro de difraccion de rayos X de polvo.
Espectro de difraccion de rayos X de polvo:
[Tabla 5]
Angulo de difraccion 20 (grado)
Intensidad relativa (%)
5,531
22,5
6,442
30,1
8,927
17,1
9,554
16
10,049
17,7
11,708
21,5
12,124
17,8
12,682
29,6
13,822
21,7
14,496
38,8
15,166
30,8
15,651
78,8
16,015
46,1
16,858
26,8
17,638
52,8
17,979
55,5
19,006
60,1
19,786
100
21,034
77,6
21,748
41,5
22,482
42,9
23,744
25
24,571
47,7
El presente cristal mostro un pico endotermico correspondiente a la fusion a aproximadamente 64 °C.
Ejemplo F: Cristal de 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-
hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo (cristal de tipo C)
Al compuesto (20 mg) producido en el Ejemplo 16 (25) se le anadieron 0,20 ml (10 v/p) de un disolvente mixto de acetato de isopropilo-heptano (1:4). Se calentaron los materiales con un bano de aceite a 80 °C para disolver el compuesto. Tras permitir enfriar desde 70 °C hasta 25 °C a una velocidad de 3 °C/min., se filtro el cristal resultante y se seco a presion reducida. Como resultado, se observo que el cristal de tipo A producido en el Ejemplo D y su cristal diferente (cristal de tipo C) estan presentes en mezcla de los mismos. Se analizo el cristal resultante, se muestra en la figura 12 su espectro de difraccion de rayos X de polvo, y se muestra en la figura 13 el diagrama de calorimetria diferencial de barrido (DSC), respectivamente. Ademas, se muestran en la siguiente tabla el angulo de difraccion 20 y la intensidad relativa en el espectro de difraccion de rayos X de polvo.
Espectro de difraccion de rayos X de polvo:
[Tabla 6]
Angulo de difraccion 20 (grado)
Intensidad relativa (%)
5,588
43,7
7,811
22,1
5
10
15
20
25
30
35
8,415
13,5
9,038
15,8
9,666
15,4
10,99
20,3
11,76
14,3
12,065
20,1
12,597
24,3
13,206
20,3
13,656
17,6
14,179
60,8
14,482
77,6
14,669
81,6
15,234
89,2
16,531
100
17,068
41,7
17,76
21,5
18,041
32
18,735
37,3
19,001
29,3
19,413
22,1
20,015
35,5
21,19
22,1
21,685
32,9
22,332
23,9
23,124
27,7
23,708
18,8
24,245
25,9
El presente cristal mostro un pico endotermico correspondiente a la fusion a aproximadamente 60 °C.
[Ejemplo experimental farmacologico]
(1) Prueba in vitro
(1-1) Medicion de la actividad agonista sobre diversos receptores de prostanoides de raton
Usando celulas CHO (FP-CHO, EP1-CHO e IP-CHO, respectivamente) en las que se expresaban de manera forzada diversos receptores de prostanoides de raton, respectivamente, se estudio la actividad agonista de compuestos de prueba sobre diversos receptores de prostanoides empleando una concentracion de calcio intracelular con respecto a FP y EP1, y una cantidad de produccion de AMP ciclico intracelular (a continuacion en el presente documento, abreviado AMPc) con respecto a IP, como indice.
<Tratamiento con compuesto>
Se disolvieron el compuesto de prueba y una sustancia control (PGE2 e iroprost) con dimetilsulfoxido (DMSO) para preparar una solucion de 10 mmol/l. Con respecto a la solucion de 10 mmol/l preparada, tras su uso, se descongelo la solucion de 10 mmol/l, se diluyo por etapas usando DMSO y se diluyo con una solucion tampon para la medicion o una solucion tampon para la medicion 2, lo que se sometio a un experimento.
<Cultivo celular>
Se cultivaron en reposo celulas que expresaban de manera forzada diversos receptores de prostanoides de raton a 37 °C en presencia del 5 % de CO2 usando un medio a-MEM (Sigma) (para cultivar FP-CHO y EP1-CHO) que contenia FbS dializado (Invitrogen) al 9,8 % en volumen inactivado (56 °C, 30 minutos) y penicilina-estreptomicina- glutamina (GIBCO-BRL), o a-MEM (Sigma) que contenia acido nucleico (para cultivar IP-CHO) que contenia FBS dializado (Invitrogen) al 9,8 % en volumen inactivado y penicilina-estreptomicina-glutamina (Invitrogen). Se realizo el subcultivo mediante el siguiente metodo.
Se retiro el medio y se lavo con solucion salina fisiologica tamponada con fosfato que no contenia Ca2+ ni Mg2+ dos veces. Se anadio una cantidad adecuada de tripsina-EDTA (Invitrogen), se incubo esto a 37 °C durante aproximadamente 3 minutos, se desprendieron las celulas y se anadio un medio que tenia un volumen que era 10 veces el volumen de tripsina-EDTA para detener la reaccion enzimatica. Tras recuperarse las celulas (120 g) en un tubo de centrifuga, y centrifugarse a temperatura ambiente durante 3 minutos, se retiro el sobrenadante. Se suspendieron las celulas en una cantidad adecuada de un medio, y se sembraron en un frasco de cultivo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(1-2) Medicion de la actividad agonista de FP y EP1 (medicion de la concentration de calcio intracelular)
Con respecto a FP-CHO y EP1-CHO, mediante el mismo metodo que el del subcultivo, se desprendieron las celulas y se suspendieron y, dos dias antes de la medicion, se sembro la suspension sobre una placa UV de 96 pocillos de modo que el numero de celulas por pocillo fuese de 1,0x104, y se cultivo en reposo a 37 °C en presencia del 5 % de CO2. El dia de la medicion, despues de retirarse el medio de cada pocillo de la placa UV de 96 pocillos, se lavo cada pocillo con solution salina fisiologica tamponada con fosfato que no contema Ca2+ ni Mg2+ una vez. A cada pocillo se le anadieron 100 |jl de un medio que contema fura 2-AM 5 |jmol/l (DOJINDO), Probenecid 2,5 mmol/l (Sigma), indometacina 20 |jmol/l (Sigma) y HEPES 10 mmol/l (Invitrogen), y se incubo esto durante aproximadamente 60 minutos en un incubador de CO2. Tras la finalization de la incubation, se retiro el medio y se lavo esto con una solucion tampon para la medicion (solucion salina equilibrada de Hank (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd., se disolvieron 9,8 g del presente producto en 1 l de agua destilada) que contema albumina serica bovina al 0,1 o al 1 % p/v, indometacina 2 |jmol/l, Probenecid 2,5 mmol/l y HEPES-NaOH 10 mmol/l (pH 7,4)) dos veces. A cada pocillo se le anadieron 120 |jl de una solucion tampon para la medicion, y se permitio que esto reposara en un incubador de CO2 durante 30 minutos, y se estabilizo, lo que se sometio a un experimento.
Se fijo la placa UV de 96 pocillos en un fotometro espectral de fluorescencia (FDSS-3000, Hamamatsu Photonics K.K.), y se midio la concentracion de calcio intracelular. Se anadio una solucion tamponada para la medicion (30 |jl) que contema un agonista a varias concentraciones para realizar una reaction. Se realizo la medicion de la concentracion de calcio intracelular irradiando las celulas con luz excitada de 340 nm y 380 nm alternativamente, midiendo la intensidad de fluorescencia a 500 nm y obteniendo la proportion de intensidad de fluorescencia de la excitacion a las 2 longitudes de onda.
(1-3) Medicion de la actividad agonista de IP (medicion de la concentracion de AMPc)
El dia de la medicion, se retiro el medio, y se lavo IP-CHO con solucion salina fisiologica tamponada con fosfato que contema EDTA y que no contema Ca2+ ni Mg2+ una vez. Se anadio una cantidad adecuada de solucion salina fisiologica tamponada con fosfato que contema EDTA 2 mmol/l y que no contema Ca2+ y Mg2+, se incubo esto a 37 °C durante aproximadamente 10 minutos, se desprendieron las celulas, se recuperaron las celulas (500 g) en un tubo de centrifuga y se centrifugaron a temperatura ambiente durante 3 minutos, y se retiro el sobrenadante. Se suspendieron las celulas en una cantidad adecuada de una solucion tampon para la medicion 1 (medio MEM (Invitrogen) que contema albumina serica bovina al 0,1 % p/v (Sigma) y diclofenaco 2 |jmol/l (Sigma)), y se centrifugaron a temperatura ambiente durante 3 minutos a 500 g, y se retiro el sobrenadante. Se suspendieron las celulas en una solucion tampon para la medicion 2 (medio MEM (Invitrogen) que contema albumina serica bovina al 0,1 % p/v (Sigma), diclofenaco 2 |jmol/l (Sigma) y 3-isobutil-1-metilxantina 1 mmol/l), y se dispensaron cada 25 |jl de la suspension en la mitad del area de una placa de 96 pocillos de modo que el numero de celulas por pocillo era de 5,0x104. Se anadio una solucion tampon para la medicion 2 (25 |jl) que contema un agonista a varias concentraciones para realizar una reaccion a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se realizo la medicion de la concentracion de AMPc usando el kit HTRF HiRange de AMPc (CIS bio International). De acuerdo con el protocolo de dos etapas del manual del kit, se anadieron cada 25 |jl de AMPc-D2 y criptasa diluidos con un tampon de lisis, y se incubo esto a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras la incubacion durante 1 hora, se midio la fluorescencia de resolution temporal a 620 nm y 660 nm cuando se excitaba a 340 nm usando un dispositivo Analyst GF (Molecular Device), y se obtuvo una proporcion (proporcion de TRF), de ese modo, se calculo la concentracion de AMPc a partir de una lmea de calibration.
<Resultado>
Usando los valores medidos obtenidos a partir del metodo anterior, se calculo el valor de CE50 como un mdice de actividad agonista del compuesto de la presente invention sobre receptores FP de raton, EP1 de raton e IP de raton.
Por ejemplo, se muestran en la tabla 7 los resultados del compuesto descrito en el Ejemplo 17 (23), el compuesto descrito en el Ejemplo 17 (3), el compuesto descrito en el Ejemplo 17 (4), el compuesto descrito en el Ejemplo 17 (25), el compuesto descrito en el Ejemplo 29 (12), el compuesto descrito en el Ejemplo 32 y, como compuesto comparativo, el compuesto del Ejemplo 12 descrito en la referencia de patente 2 mostrado mediante la siguiente formula estructural (a continuation en el presente documento, abreviado Ejemplo comparativo A en algunos casos).
[Formula qufmica 62] CO,H
imagen57
h6 6H
5
10
15
20
25
30
35
40
Actividad agonista sobre diversos receptores de prostanoides: valor de CE50 (nmol/l)
FP
EPI IP
Ejemplo 17 (23)
8,3 100 >10000
Ejemplo 17 (3)
3,0 3200 >10000
Ejemplo 17 (4)
8,8 >10000 >10000
Ejemplo 17 (25)
2,4 857 >10000
Ejemplo 29 (12)
7,1 >10000 >10000
Ejemplo 32
1,6 >10000 >10000
Compuesto comparativo A
1,1 3 710
A partir de los resultados anteriores, se observo que el compuesto comparativo A tiene actividad agonista no solo sobre un receptor FP, sino tambien sobre un receptor EP1 y un receptor IP, mientras que todos los compuestos de la presente invention tienen actividad agonista baja sobre un receptor EP1 y un receptor IP, y tienen actividad agonista selectiva sobre un receptor FP.
(2) Prueba in vivo
Tal como entiende facilmente un experto en la materia, en una prueba in vivo, puesto que con respecto a todos los compuestos de prueba, el acido carboxilico que es un cuerpo activo tiene mala permeabilidad corneal, se evaluo la action farmacologica mediante administration por instilacion ocular de un compuesto que se habia convertido en un ester tal como un ester etilico, un ester isopropilico, etc. Ademas, en un grupo de los compuestos de la presente invencion, mediante administracion por instilacion ocular del cuerpo de ester en un animal experimental (conejo, perro, etc.) mediante lo cual se confirmo a continuation la accion farmacologica y, despues de eso, midiendo la concentration de farmaco de acido carboxilico en el humor acuoso, se confirmo que el ester se convierte rapidamente en el acido carboxilico correspondiente.
(2-1) Accion de disminucion de la presion intraocular
A un ojo de un perro macho (TOYO Beagle) que se habia aclimatado suficientemente de antemano se le instilaron por via ocular 30 pl de cada compuesto de prueba (compuesto del Ejemplo 16 (35) y compuesto del Ejemplo 16 (3) y compuesto del Ejemplo 16 (25)) que se habia ajustado con una base (que contenia tampon citrato pH 6,5, polisorbato 80 al 0,5 %, propilenglicol al 1 %, cloruro de benzalconio al 0,01 %) hasta el 0,01 % (p/v) o el 0,001 % (p/v), respectivamente. El otro ojo no se trato. Como compuesto control positivo, se uso latanoprost que es el compuesto conocido.
Despues de eso, se sometio un anestesico de superficie ocular (colirio de Benoxil al 0,4 %, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) a instilacion ocular para anestesiar localmente los ojos, y se midio la presion intraocular de cada compuesto de prueba antes de la instilacion ocular y despues de 2, 4, 6, 8 y 24 horas desde la instilacion ocular. Se midio la presion intraocular usando un tonometro plano de aplanamiento neumatico (modelo 30 Classic, REICHERT). Se calculo la tasa de disminucion de la presion intraocular (%) mediante la siguiente ecuacion.
[Formula matematica 1]
Tasa de disminucion de la presion intraocular (%) = (valor de presion intraocular antes de la instilacion ocular - valor de presion intraocular en cada punto)/(valor de presion intraocular antes de la instilacion ocular) x 100.
Entre los valores medidos en cada punto, se muestra en la tabla 8 el resultado que muestra la accion maxima. La presion intraocular de perros a los que se les administro mediante instilacion ocular cada uno del compuesto del Ejemplo 16 (35), el compuesto del Ejemplo 16 (3) y el compuesto del Ejemplo 16 (25) presentaba la accion de disminucion de la presion intraocular mas fuerte en comparacion con latanoprost que es un compuesto de control positivo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Compuesto
Dosis de administracion (pg/ml) Numero de ejemplos Maximo de la tasa de disminucion de la presion intraocular (%)
Ejemplo 16 (35)
10 5 31
Ejemplo 16 (3)
10 5 35,7
Ejemplo 16 (25)
10 5 40,6
Latanoprost
50 10 25,4
(2-2) Evaluacion de la propiedad de estimulacion ocular y concentracion de protemas en el humor acuoso
A un ojo de un conejo macho (NewZealandWhite, de 2,0 a 3,0 kg) se le instilaron por via ocular 30 pl del compuesto del Ejemplo 16 (35), el compuesto del Ejemplo 16 (3) y el compuesto del Ejemplo 16 (25) que se habia ajustado al 0,1 % (p/v) con una base (que contenia tampon citrato pH 6,5, polisorbato 80 al 0,5 %, propilenglicol al 1 %, cloruro de benzalconio al 0,01 %), respectivamente. Despues de eso, se recogio el humor acuoso en la camara anterior despues de 0, 1, 2, 4, 6 y 8 horas desde la instilacion ocular, y se midio la concentracion de proteina en el humor. Como compuesto comparativo, se uso el ester metilico mencionado anteriormente del compuesto del Ejemplo 12 descrito en la referencia de patente 2 (es decir, el compuesto del Ejemplo 10 descrito en la referencia de patente 2) (a continuation en el presente documento, abreviado compuesto comparativo B en algunos casos).
Se realizo la observation del estado ocular general despues de 0, 1,2, 4, 6 y 8 horas desde la instilacion ocular, y se realizo la observacion visual de la cornea, el iris y la conjuntiva de acuerdo con los criterios de determination del metodo de Draize. Se evaluaron un total de puntos de los puntos de evaluacion resultantes de cada articulo (=AixBix5+A2x5+(A3+B3+C3)x2) como puntuacion de Draize. Se produjeron los criterios de clasificacion de la puntuacion de Draize en referencia a "Regarding Reference Material concerning Basic Idea of Biological Safety Test, Administrative Notice Medical Device Examination n.° 36 con fecha del 19 de marzo de 2003, Pharmaceutical and Medical Devices Agency". Los criterios de clasificacion fueron los siguientes: Una puntuacion de Draize de 0 o mas y 5 o menos era una sustancia no estimulante, 5 o mas y 15 o menos era una sustancia ligeramente estimulante, 15 o mas y 30 o menos era una sustancia estimulante, 30 o mas y 60 o menos era una sustancia estimulante intermedia, 60 o mas y 80 o menos era una sustancia estimulante de intermedia a fuerte, y 80 o mas y 110 o menos era una sustancia fuertemente estimulante.
Con respecto a cualquier compuesto de prueba, se administro una dosis hasta un limite de solution (de 150 a 1000 pg/ml) y se evaluo la action de cada cuerpo activo.
Se muestran los resultados en las figura 1 y figura 2 siguientes. Se clasifico el compuesto comparativo B como una sustancia ligeramente estimulante a partir de un maximo de la puntuacion de Draize, basandose en su actividad agonista sobre un receptor IP y, ademas, puesto que tambien eleva la concentracion de proteinas en el humor acuoso, se observo que induce un efecto secundario sobre los ojos. Por el contrario, se observo que todos los compuestos del Ejemplo 16 (35), el Ejemplo 16 (3) y el Ejemplo 16 (25) con son compuestos de la presente invention eran una sustancia no estimulante mediante la puntuacion de Draize, y no tenian ninguna accion de elevation de la concentracion de proteinas en el humor acuoso.
A partir de lo anterior, puesto que el compuesto de la presente invencion tiene baja actividad agonista sobre un receptor EP1 y un receptor IP, y tiene actividad agonista selectiva sobre un receptor FP, se sugirio que no solo tiene una fuerte accion de disminucion de la presion intraocular, sino que tambien pueden evitarse efectos secundarios sobre los ojos tales como accion de picazon ocular basandose en la actividad agonista del receptor EP1, y propiedad de estimulacion ocular tal como hiperemia, etc. y elevacion de las proteinas del humor acuoso, etc. basandose en la actividad agonista del receptor IP.
(2-3) Accion de disminucion de la presion intraocular en mono consciente
Al ojo izquierdo de un mono macho (mono comedor de cangrejos) consciente se le administraron mediante instilacion ocular 30 pl de una solucion obtenida ajustando una sustancia de prueba usando la misma base que se describio anteriormente y, al ojo derecho, se le administraron mediante instilacion ocular 30 pl de una solucion de solo una base como control, respectivamente. Se midio la presion intraocular despues de la administration con el tiempo desde el inicio de la administracion hasta despues de 24 horas. Tras la medicion de la presion intraocular, se fijo al mono comedor de cangrejos sobre una silla para monos, y se anestesio el mono administrando por instilacion ocular un anestesico de superficie ocular (colirio de Benoxil al 0,4 % Santen Pharmaceutical Co., Ltd.). Tras el montaje de un blefarostato (Handaya Co., Ltd.), se midio la presion intraocular de ambos ojos (de 5 a 8 ejemplos por grupo) usando un tonometro plano de aplanamiento pneumatico (modelo 30 Classic, REICHERT). Se calculo la diferencia en el valor de presion intraocular entre los ojos control y los ojos a los que se les habia administrado una sustancia de prueba como la tasa de disminucion de la presion intraocular usando la siguiente ecuacion, y se evaluo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
la sostenibilidad de la accion de disminucion de la presion intraocular usando la tasa de disminucion de la presion intraocular maxima y la tasa de disminucion de la presion intraocular despues de 24 horas. Como sustancia de prueba, se usaron el compuesto comparativo B y los compuestos del Ejemplo 16 (3), el Ejemplo 16 (25) y el Ejemplo 16 (35), y la dosis de administracion fuera de 10 |jg/ml en todos los casos.
[Formula matematica 2]
Tasa de disminucion de la presion intraocular (%) = (valor de presion intraocular de los ojos control - valor de presion intraocular de los ojos a los que se les administro sustancia de prueba)/(valor de presion intraocular de los ojos control) x 100.
Se muestran los resultados en la siguiente tabla 9. Se observo que, en el compuesto comparativo B, la tasa de disminucion de la presion intraocular maxima era insuficiente y, adicionalmente, se redujo la tasa de disminucion hasta menos del 10 % despues de 24 horas, y la accion de disminucion de la presion intraocular no puede mantenerse suficientemente. Por el contrario, se observo que todos los compuestos de la presente invencion son compuestos que tienen una tasa de disminucion de la presion intraocular maxima alta, y pueden mantener una tasa de disminucion de la presion intraocular de aproximadamente el 15 % o mas incluso despues de 24 horas, y tienen una accion de disminucion de la presion intraocular fuerte y sostenida.
[Tabla 91
Compuesto
Numero de ejemplos Tasa de disminucion de la presion intraocular maxima (%) Tasa de disminucion de la presion intraocular despues de 24 horas (%)
Compuesto comparativo B
5 13,2 ± 3,2 7,0 ± 0,9
Ejemplo 16 (35)
5 19,2 ± 2,6 14,9 ± 4,7
Ejemplo 16 (3)
8 28,8 ± 2,2 15,1 ± 2,0
Ejemplo 16 (25)
8 26,5 ± 1,7 17,5 ± 2,1
[Ejemplos de preparacion]
Se mostraran a continuation ejemplos de preparacion representativos usados en la presente invencion.
Ejemplo de preparacion 1: Colirio
Se preparo colirio de acuerdo con la siguiente formulation usando el metodo de uso general.
Tras anadirse glicerina (2,5 g) y polisorbato 80 (500 mg) a agua purificada esteril, se anadio el compuesto (1 mg) del Ejemplo 16 (35) para disolver, se anadio agua purificada esteril hasta una cantidad total de 100 ml, y se esterilizo por filtration esto con un filtro de membrana, y se lleno un envase predeterminado para obtener colirio de la siguiente formulacion.
De acuerdo con la misma manera que se describio anteriormente, pueden prepararse colirio, etc. que contiene 0,1 mg y 0,5 mg del compuesto del Ejemplo 16 (35) en 100 ml. Alternativamente, puede usarse otro compuesto de la presente invencion en lugar del compuesto del Ejemplo 16 (35).
Ejemplo de preparacion 2: Pomada ocular
Se preparo una pomada ocular de la siguiente formulacion usando el metodo de uso general.
Se esterilizaron con calor parafina liquida y vaselina blanca de antemano. Tras amasarse suficientemente el compuesto (1 mg) del Ejemplo 16 (35) con la parafina liquida (10 g), se anadio vaselina blanca hasta una cantidad total de 100 g, y se amasaron suficientemente los materiales para obtener una pomada ocular de la siguiente formulacion.
Aplicabilidad industrial
Puesto que el compuesto de la presente invencion tiene una fuerte accion de disminucion de la presion intraocular sostenida y, ademas, no tiene efectos secundarios de los ojos tales como propiedad de estimulacion ocular (hiperemia, enturbiamiento corneal, etc.), elevation de proteinas del humor acuoso, etc., es util como agente excelente para prevenir y/o tratar el glaucoma, etc.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la formula general (I):
    imagen1
    en la que R1 representa (1) COOH, (2) COOR2, (3) CH2OH o (4) CONR3R4, R2 representa un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, ONO2 o un grupo alcoxi C1-4, R3 y R4 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con ONO2, R5 representa un atomo de halogeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-4, Z representa (1) -(CH2)m-, (2) -(CH)n- CH=CH-, (3) -(CH2)p-A-CH2- o (4) anillo 1, A representa un atomo de oxigeno, o un atomo de azufre, W representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
    (1) un grupo hidroxi, (2) un grupo oxo, (3) un atomo de halogeno, (4) un grupo alquilo C1-4, (5) un grupo alcoxi C1-4, (6) anillo 2, (7) -O-anillo 2 y (8) -S-anillo 2, el anillo 1 y el anillo 2 representan cada uno independientemente un carbociclo C3-10 o un heterociclo de 3 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (1) un atomo de halogeno, (2) CF3, (3) OCF3, (4) un grupo alcoxi C1-4, (5) un grupo alquilo C1-4, (6) un grupo hidroxi y (7) un grupo nitrilo, m representa un numero entero de 1 a 6, n representa un numero entero de 1 a 4, p representa un numero entero de 1 a 4,
    representa un enlace sencillo o un doble enlace,
    imagen2
    representa la configuracion a,
    imagen3
    representa la configuracion p, y
    imagen4
    representa la configuracion a, la configuracion p o una mezcla arbitraria de las mismas, o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, representado por la formula general (1-1):
    imagen5
    en la que todos los simbolos tienen los mismos significados que los descritos en la reivindicacion 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, representado por la formula general (I-2):
    imagen6
    en la que R6 y R7 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4, R6 y R7 pueden tomarse juntos para formar un grupo oxo, Y representa -CH2-, -O- o -S-, y otros simbolos tienen los mismos significados que los descritos en la reivindicacion 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el anillo 2 es un carbociclo C3-7, o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que Z es (1) -(CH2)m-, o (2) -(CH2VA-CH2- y todos los otros simbolos tienen los mismos significados que los descritos en la reivindicacion 1,
    o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que el compuesto representado por la formula general (I-2) es un compuesto seleccionado entre:
    (1) acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoico,
    (2) 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro-2H-ciclopenta[b]oxepin- 3-il}butanoato de etilo,
    (3) 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-7-hidroxi-6-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-fenoxi-1-buten-1-il]octahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin- 3-il}butanoato de 2-propanilo,
    (4) acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclo- penta[b]oxepin-3-il}butanoico,
    (5) 4-{(3s,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxi- octahidro-2H-ciclo- penta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanoilo,
    (6) acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro- 2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoico, y
    (8) acido 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E)-3,3-difluoro-4-fenoxi-1-buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta [b]oxepin-3-il}butanoico,
    o una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
  7. 7. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto representado por la formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo.
  8. 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 para su uso en prevention y/o tratamiento de una enfermedad ocular.
  9. 9. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde la enfermedad ocular es glaucoma, hipertension ocular, edema macular, degeneration macular, aumento de la fuerza de traction de la retina y del nervio optico, miopia, hipermetropia, astigmatismo, ojo seco, desprendimiento de retina, cataratas, aumento de la presion ocular debido a traumatismo o inflamacion, aumento de la presion intraocular debido a un farmaco o aumento de la presion intraocular despues de una operation.
  10. 10. El compuesto representado por la formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo para su uso en prevencion y/o tratamiento de una enfermedad ocular.
  11. 11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde la enfermedad ocular es glaucoma, hipertension ocular, edema macular, degeneracion macular, aumento de la fuerza de traccion de la retina y del nervio optico, miopia, hipermetropia, astigmatismo, ojo seco, desprendimiento de retina, cataratas, aumento de la presion intraocular debido a traumatismo o inflamacion, aumento de la presion intraocular debido a un farmaco o aumento de la presion intraocular despues de una operacion.
  12. 12. Uso del compuesto representado por la formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo o un solvato de los mismos para la preparacion de un medicamento para prevenir y/o tratar una enfermedad ocular.
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