ES2568075T3 - Composición farmacéutica que comprende (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida Download PDF

Info

Publication number
ES2568075T3
ES2568075T3 ES12798303.9T ES12798303T ES2568075T3 ES 2568075 T3 ES2568075 T3 ES 2568075T3 ES 12798303 T ES12798303 T ES 12798303T ES 2568075 T3 ES2568075 T3 ES 2568075T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
granules
pharmaceutical composition
acid
solid pharmaceutical
oxopyrrolidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12798303.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Ioulia Tseti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories SA
Original Assignee
Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories SA filed Critical Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2568075T3 publication Critical patent/ES2568075T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica sólida que comprende gránulos no efervescentes e hidrosolubles que comprenden (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y un ácido farmacéuticamente aceptable.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que comprende (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida que comprende (S)-2-(2-oxopirrolidin-1- il)butanamida, en particular a granulos que comprenden (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, y a su preparacion.
Antecedentes de la tecnica
La (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida (numero de registro CAS 102767-28-2), tambien conocida como (-)-(S)-a- etil-2-oxo-1 -pirrolidina acetamida o levetiracetam, es un farmaco antiepileptico. Su formula molecular es C8H14N2O2, y su peso molecular es 170,21 g/mol.
KEPPRA®, la marca actual de levetiracetam, esta disponible en comprimidos de 500 mg y 1000 mg de concentracion, y en formulacion Kquida como disolucion oral, que contiene 100 mg de (S)-2-(2-oxopirrolidin-1- il)butanamida por ml, que usa como excipientes glicirricinato de amonio, azucar y parabenos. Debido al azucar, la composicion es menos adecuada para pacientes diabeticos. El maltitol se usa como edulcorante para enmascarar el sabor amargo y desagradable de la (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, en el que el maltitol necesita la presencia de parabenos como conservante antimicrobiano. Sin embargo, se conoce que los parabenos provocan reacciones alergicas (vease, por ejemplo, el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, paginas 342 y 452).
El documento de patente US 2011/0021786 A1 describe disoluciones acuosas de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina. Estas disoluciones acuosas tienen el inconveniente que son parcialmente inestables debido a la hidrolisis alcalina, hidrolisis acida y oxidacion. La cantidad de degradacion puede, sin embargo, reducirse manteniendo el valor de pH de la disolucion entre 4,5 y 6,5. Las formas farmaceuticas solidas no se describen.
El documento de patente WO 2010/006929 A1 describe diversas composiciones que comprenden, entre otros, levetiracetam. Esta composicion se proporciona como un jarabe seco.
El documento de patente WO 2011/136751 A2 se refiere a una composicion farmaceutica hidrosoluble que comprende levetiracetam, en particular como una composicion de comprimido efervescente. Una composicion de comprimido efervescente requiere la presencia de acidos y bases farmaceuticamente aceptables, de tal modo que el comprimido, cuando entre en contacto con el agua, se vuelva efervescente. Por consiguiente, este documento requiere que la composicion comprenda al menos un agente acido en el intervalo de 25% a 60% en peso, y al menos un agente alcalino en el intervalo de 10% a 25% en peso La presencia de ambos agentes acidos y alcalinos afecta la estabilidad de la composicion farmaceutica. En cualquier caso, la presente invencion evita el uso de agentes alcalinos en una cantidad necesaria para proporcionar propiedades efervescentes (veanse los lfmites para los agentes acidos y alcalinos anteriores).
El documento de patente US 2010/0172979 A1 se refiere a formulaciones de liberacion controlada que pueden comprender levetiracetam. La presente invencion no se refiere tampoco a comprimidos de levetiracetam de liberacion controlada (o prolongada). En tal caso, el comprimido comprendena componentes adicionales que no son hidrosolubles, tales como cera de carnauba y acido estearico. La presente invencion evita el uso de componentes no hidrosolubles. En cualquier caso, los granulos de la presente invencion pueden usarse como tales y no necesitan compactarse en comprimidos tales como los comprimidos descritos en la tecnica anterior.
Es bien conocido que una formulacion hidrosoluble en forma de comprimidos proporciona una disolucion que puede tomarse facilmente y que es mas favorable para los usuarios facilitando un transporte practico, en lugar de una formulacion equivalente del ingrediente activo como una disolucion oral contenida en botellas de vidrio o en viales. De este modo, existe una busqueda continua de nuevas composiciones farmaceuticas solidas que comprendan (S)- 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, que superen los inconvenientes de la tecnica anterior.
Por lo tanto, fue un objeto de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica solida que comprende (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, que notenga parabenos.
Fue otro objeto de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica solida que comprende (S)-2-(2- oxopirrolidin-1-il)butanamida, que notenga azucares.
Fue un objeto adicional de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica solida que
comprende(S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, que sea hidrosoluble y que de como resultado una disolucion oral cuando se disuelve en agua.
Fue un objeto adicional de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica solida que
comprende(S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, que no necesite prensarse en comprimidos.
Fue un objeto adicional de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica solida que
comprende(S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, que muestra una estabilidad mejorada cuando se compara con disoluciones orales conocidas que comprenden (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Fue otro objeto de la presente invencion proporcionar una procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica solida que comprende (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida.
Sumario de la invencion
Conforme a un aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida que comprende granulos no efervescentes e hidrosolubles que comprenden (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, y al menos un acido farmaceuticamente aceptable.
Conforme a un aspecto adicional de la presente invencion, se proporcionan granulos que comprenden (S)-2-(2- oxopirrolidin-1-il)butanamida para usar en un tratamiento medico, en particular para usar en un metodo para tratar la epilepsia.
Conforme a otro aspecto de la presente invencion, se proporcionan granulos que comprenden (S)-2-(2-oxopirrolidin- 1-il)butanamida para usar como un farmaco antiepileptico.
En todavfa otro aspecto, se proporciona un metodo para preparar granulos que comprenden (S)-2-(2-oxopirrolidin-1- il)butanamida, que comprende combinar los componentes de los granulos.
La presente invencion representa una mejora sobre composiciones farmaceuticas solidas conocidas que comprenden (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida. En particular, se proporciona una composicion farmaceutica solida que comprende (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en forma de granulos hidrosolubles, que no tengan azucares y parabenos, y puedan permitir la formacion de una disolucion oral lista para usar que comprende una cantidad eficaz de (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida despues de la disolucion de los granulos en una cantidad apropiada de agua.
Ademas, los granulos incluyen la capacidad de superar los problemas de estabilidad. En particular, pueden almacenarse en gas inerte justo despues de la produccion, evitando por lo tanto la degradacion. Ademas, ya que la (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida puede administrarse inmediatamente despues de la disolucion de los granulos, no se necesita estabilizar la disolucion usando parabenos.
Una ventaja adicional puede ser que los granulos pueden prepararse combinando simplemente los componentes, lo que da como resultado un procedimiento mas economico. Prensar en comprimidos no es necesario. Adicionalmente, el sabor de la disolucion despues de disolver los granulos en agua es agradable, sin la necesidad de azucares.
Definiciones
Las expresiones “granulo” y “granulos”, como se usan en la presente memoria, deben comprenderse como conocidas en la tecnica. En particular, los granulos son partfculas reunidas en un agregado permanente mas grande, en el que las partfculas originales todavfa pueden identificarse. La expresion granulacion hace referencia al acto o procedimiento en el que se preparan partfculas en polvo primarias para adherirse, para formar entidades multipartfculas mas grandes denominadas granulos. Los granulos como se definen en la presente memoria representan una composicion farmaceutica, particularmente una composicion farmaceutica solida.
Las expresiones “comprimido” y “comprimidos”, como se usan en la presente memoria, deben comprenderse como conocidas en la tecnica. En particular, los comprimidos son una forma farmaceutica solida. Comprenden una mezcla de componentes, usualmente en forma de polvo, comprimidos o compactados a partir de un polvo o granulos en una dosis solida.
Las expresiones “lubricante” y “lubricantes”, como se usan en la presente memoria, deben comprenderse como conocidas en la tecnica. En particular, los lubricantes se anaden para disminuir la friccion y para impedir que los componentes se peguen con los medios de elaboracion durante la preparacion de una composicion farmaceutica.
La expresion “azucar”, como se usa en la presente memoria, debe comprenderse como conocida en la tecnica. En particular, la composicion farmaceutica o los granulos, como se definen en la presente memoria, no tienen monosacaridos y disacaridos a los que se hace referencia como azucares en la tecnica, tales como glucosa, fructosa, sacarosa, maltosa y lactosa. Los alditoles no pertenecen al grupo de los azucares.
Las expresiones “carga” y “cargas”, como se usan en la presente memoria, deben comprenderse como conocidas en la tecnica. En particular, se definen como que aumentan el peso y/o tamano de una composicion farmaceutica solida.
Las expresiones “edulcorante” y “edulcorantes”, como se usan en la presente memoria, deben comprenderse como conocidas en la tecnica. En particular, los edulcorantes usados en la presente memoria son sustitutos del azucar. Pueden ser edulcorantes artificiales o naturales. Los edulcorantes como se definen en la presente memoria no incluyen maltitol.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La expresion “agente aromatizante”, como se usa en la presente memoria, debe comprenderse como conocida en la tecnica. En particular, un agente aromatizante puede enmascarar los componentes de sabor amargo y/o se anade para mejorar el sabor de una composicion farmaceutica.
Todas las cantidades y % en peso como se proporcionan en la presente memoria hacen referencia al peso total de la composicion farmaceutica o granulos.
La expresion “que comprende”, como se usa en la presente memoria, debe, en cada realizacion, aspecto, ejemplo, punto o reivindicacion, ser interpretada como que incluye todas las caractensticas, componentes o etapas mencionadas espedficamente, asf como las opcionales, adicionales y sin especificar. Ademas, la expresion “que comprende”, como se usa en la presente memoria, debe interpretarse tambien que significa “que consiste”, definiendo con eso para cada realizacion, aspecto, ejemplo, punto o reivindicacion que no estan presentes mas caractensticas, componentes o etapas.
La expresion “temperatura ambiente” usada en la presente memoria se comprendera por el experto en la tecnica como que hace referencia a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C, particularmente entre 20°C y 25°C.
Descripcion detallada de la invencion
Conforme a un aspecto, la presente invencion se refiere a granulos que comprenden (S)-2-(2-oxopirrolidin-1- il)butanamida y al menos un acido farmaceuticamente aceptable. En particular, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica en forma de granulos que comprende (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y al menos un acido farmaceuticamente aceptable.
El acido puede ser un acido carboxflico, preferiblemente que tiene de 2 a 12, mas preferiblemente de 5 a 12, e incluso mas preferiblemente de 6 a 7 atomos de carbono. El acido carboxflico puede ser un acido mono-, di- o tri- carboxflico. Tfpicamente, el acido se selecciona de acido cftrico, acido benzoico, acido sorbico, acido succmico, acido tartarico, acido lactico, acido acetico, o cualquiera de sus combinaciones. El acido cftrico es preferido. El acido puede ser tambien un acido mineral, y es preferiblemente acido fosforico.
El acido juega tfpicamente el papel de un regulador del valor de pH despues de que los granulos se disuelvan en agua. La presencia de un sistema tamponante podna usarse de manera suplementaria para mejorar el sabor. Tfpicamente, el acido o el sistema tamponante esta presente en forma anhidra, y es preferiblemente acido cftrico anhidro o citrato monosodico. Alternativamente, puede usarse acido tartarico.
El acido puede estar presente en los granulos en una cantidad de 5 a 20% en peso, particularmente de 10 a 15% en peso, y mas particularmente de 13 a 14% en peso.
Los granulos como se definen en la presente memoria comprenden tfpicamente (S)-2-(2-oxopirrolidin-1- il)butanamida en una cantidad de 20 a 50% en peso, particularmente de 30 a 40% en peso, y mas particularmente de 33 a 35% en peso.
Los granulos pueden comprender ademas un lubricante. El lubricante o los lubricantes se selecciona(n) tfpicamente de tipos de polietilenglicol (PEG) y benzoato sodico micronizado, que son identicos para formulaciones hidrosolubles, o cualquiera de sus combinaciones. Son preferidos polietilenglicol 4000 y polietilenglicol 6000. Un lubricante particularmente preferido es el polietilenglicol 6000. Usualmente, el lubricante esta presente en los granulos en una cantidad de 1 a 10% en peso, particularmente de 2 a 5% en peso, y mas particularmente de 3 a 4% en peso.
Los granulos pueden comprender ademas al menos una carga. La carga o las cargas se selecciona(n) tfpicamente de sorbitol, manitol, o cualquiera de sus combinaciones. Es preferido el sorbitol o el manitol. Usualmente, la carga esta presente en los granulos en una cantidad de 35 a 60% en peso, particularmente de 40 a 55% en peso, y mas particularmente de 48 a 50% en peso.
Los granulos pueden comprender ademas al menos un edulcorante. El edulcorante o los edulcorantes se selecciona(n) tfpicamente de sacarinato sodico, sacarinato calcico, acesulfamo potasico, ciclamato sodico, aspartamo, o cualquiera de sus combinaciones. Usualmente, el edulcorante esta presente en los granulos en una cantidad de 0,1 a 1% en peso, particularmente de 0,6 a 0,9% en peso, y mas particularmente de 0,7 a 0,8% en peso.
Los granulos pueden comprender ademas un agente aromatizante. El agente aromatizante o los agentes aromatizantes se selecciona(n) tfpicamente de aroma de zumo de limon, aroma de cereza, aroma de naranja, aroma de mandarina, aroma de frambuesa, aroma de fresa, o cualquiera de sus combinaciones. Usualmente, el agente aromatizante esta presente en los granulos en una cantidad de 0,5 a 3% en peso, particularmente de 1 a 2% en peso, y mas particularmente de 1,7 a 1,9% en peso.
Los granulos tfpicamente no comprenden maltitol. Preferiblemente, los granulos no comprenden azucares tales como sacarosa, fructosa o lactosa. Ademas, los granulos tfpicamente no comprenden maltodextrina.
5
10
15
20
25
30
35
40
Los granulos como se definen en la presente memoria son tipicamente hidrosolubles. Preferiblemente, se usan para administracion oral, preferiblemente como disolucion oral en agua.
Los granulos como se definen en la presente memoria tienen tipicamente un intervalo de tamano de pardculas de 40 pm a 800 pm (determinado mediante un metodo de tamizado en seco, Eur. Ph. 2.9.38). La distribucion de tamano de partfculas dentro de este intervalo, expresada como tanto por ciento en peso que pasa a traves de un tamiz espedfico, es como sigue:
Abertura del tamiz (pm)
tanto por ciento en peso que pasa (%)
750
98
250
45
40
2
Conforme a una realizacion, los granulos comprenden o consisten en (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, un acido farmaceuticamente aceptable, una carga, un lubricante, un edulcorante, y un agente aromatizante.
Conforme a una realizacion preferida, los granulos comprenden o consisten en (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, acido dtrico anhidro, sorbitol, polietilenglicol 6000, sacarinato sodico y aroma de zumo de limon.
Conforme a una realizacion particularmente preferida, los granulos consisten en 33,3% en peso de (S)-2-(2- oxopirrolidin-1-il)butanamida, 13,3% en peso de acido dtrico anhidro, 47,7% en peso de sorbitol, 3,3% en peso de polietilenglicol 6000, 0,7% en peso de sacarinato sodico y 1,7% en peso de aroma de zumo de limon.
Conforme a otro aspecto, los granulos como se definen en la presente memoria se usan en un tratamiento medico, en particular en un metodo para tratar la epilepsia. En particular, los granulos se usan como un farmaco antiepileptico.
Tfpicamente, los granulos se administran como disolucion oral inmediatamente despues de la disolucion de los granulos. Una cantidad adecuada de agua es tfpicamente alrededor de 100 ml. El valor de pH resultante es tfpicamente alrededor de 2,5 a 5,0, preferiblemente de 2,5 a 3,5.
Metodo para la preparacion de los granulos como se define en la presente memoria
Conforme a un aspecto adicional, se proporciona un metodo para la preparacion de los granulos como se define en la presente memoria, que comprende combinar los componentes de los granulos en una etapa de combinacion. Por lo tanto, se forman los granulos.
Despues de la etapa de combinacion, los granulos pueden cargarse en al menos un recipiente en atmosfera de gas inerte. El/los recipiente(s) puede(n) seleccionarse de una bolsita hermetica, una caja, un tubo, un estuche, una bolsa, una ampolla, un blister, un tapon o una lamina. Se prefieren las bolsitas hermeticas. El gas inerte se selecciona usualmente de nitrogeno gaseoso, helio gaseoso, argon gaseoso o cualquiera de sus combinaciones, y es preferiblemente nitrogeno gaseoso.
Conforme a una realizacion, los componentes se combinan en una etapa de combinacion. Conforme a otra realizacion, se combinan en al menos dos etapas de combinacion consecutivas, particularmente en tres etapas de combinacion consecutivas.
Conforme a una realizacion adicional, el metodo para preparar los granulos como se define en la presente memoria comprende:
una primera etapa de combinacion, en la que se combinan (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, el al menos un acido farmaceuticamente aceptable, preferiblemente el/los definidos en la presente memoria, y opcionalmente una carga, preferiblemente la/las definidas en la presente memoria, para proporcionar una primera mezcla;
una segunda etapa de combinacion opcional, en la que la primera mezcla se combina con al menos un agente aromatizante, preferiblemente el/los definidos en la presente memoria, y/o con al menos un edulcorante, preferiblemente el/los definidos en la presente memoria, para proporcionar una segunda mezcla; y
una tercera etapa de combinacion opcional, en la que la segunda mezcla se combina con al menos un lubricante, preferiblemente el/los definidos en la presente memoria.
5
10
15
20
25
30
35
40
La primera etapa de combinacion lleva tipicamente de 10 a 30 min, particularmente de 15 a 25 min, y mas particularmente de 20 a 22 min. El al menos un acido farmaceuticamente aceptable y/o la carga anadida opcionalmente pueden tamizarse antes de que se combinen en la primera etapa de combinacion, particularmente a traves de un tamiz de malla 20.
La combinacion en la segunda etapa de combinacion lleva tipicamente de 5 a 25 min, particularmente de 10 a 20 min, y mas particularmente de 15 a 17 min. El agente aromatizante y/o el edulcorante pueden tamizarse antes de combinarse en la segunda etapa de combinacion, particularmente a traves de un tamiz de malla 40.
La combinacion en la tercera etapa de combinacion lleva tipicamente de 1 a 10 min, particularmente de 3 a 8 min, y mas particularmente de 5 a 7 min.
Usualmente, la combinacion se lleva a cabo mediante mezclamiento, en el que cada mezclador es adecuado lo que permite la formacion de granulos. Preferiblemente, los componentes se mezclan a 40 rpm durante cada etapa de combinacion. Los ejemplos para mezcladores adecuados son mezcladores conicos, mezcladores en V o mezcladores cilrndricos.
Los granulos como se definen en la presente memoria se preparan preferiblemente mediante el metodo descrito en la presente memoria. Sin embargo, un experto en la tecnica comprendera que los granulos pueden prepararse tambien mediante otros metodos, particularmente otros metodos de granulacion tales como granulacion por via humeda.
La invencion se comprendera mas completamente mediante referencias a los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1: formulacion 1
Ingredientes: Contenido:
(S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida 500 mg
acido cftrico anhidro 200 mg
sorbitol 715 mg

polietilenglicol 6000 50 mg

sacarinato sodico 10 mg

aroma de zumo de limon 25 mg
Ejemplo 2: formulacion 2
Ingredientes: Contenido:
(S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida 1000 mg
acido cftrico anhidro 400 mg
sorbitol 1430 mg
polietilenglicol 6000 100 mg
sacarinato sodico 20 mg
aroma de zumo de limon 50 mg
Ejemplo 3: ejemplo comparativo, disolucion oral KEPPRA
Ingredientes:
levetiracetam
glicirricinato de amonio
acido cftrico monohidratado
Contenido: 100 mg/ml desconocido desconocido
5
10
15
20
25
30
citrato sodico deshidratado
desconocido
glicerina
desconocido
disolucion de maltitol
desconocido
metilparabeno
propilparabeno
desconocido
desconocido
acesulfamo potasico aroma natural y artificial agua purificada
desconocido
desconocido
desconocido
Ejemplo 4: metodo para preparar granulos Etapa 1
Se mezclan (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, acido cftrico anhidro y sorbitol en la primera etapa. Los tres componentes se tamizan a traves de un tamiz de malla 20, y se anaden a un mezclador. La mezcla de los tres componentes se mezcla durante 20 min.
Etapa 2
La segunda etapa incluye la adicion del aroma y el edulcorante en la mezcla de la etapa 1. Se tamizan aroma de zumo de limon y sacarinato sodico a traves de un tamiz de malla 40. Los componentes tamizados se anaden en la mezcla de la etapa 1. La mezcla total se mezcla durante 15 min.
Etapa 3
La tercera etapa incluye la adicion del lubricante en la mezcla de la etapa 2. Se anade polietilenglicol 6000 en la mezcla de la etapa 2. La mezcla total se mezcla durante 5 min.
Etapa 4
Despues del final de la etapa 3, se completa el procedimiento de mezclamiento, y la mezcla preparada esta lista para el procedimiento de envasado. Se llenan bolsitas hermeticas con la mezcla final, y las bolsitas hermeticas se sellan. Durante el procedimiento de llenado, se sopla nitrogeno gaseoso (N2) dentro de las bolsitas hermeticas, retirando el oxfgeno existente y creando una atmosfera de nitrogeno. De este modo, las bolsitas hermeticas llenadas se sellan en una atmosfera de nitrogeno. Las bolsitas hermeticas selladas se envasan en cajas.
Ejemplo 5: mediciones de estabilidad
La tabla 1 siguiente muestra una comparacion entre los granulos del ejemplo 1 y la disolucion oral del templo
comparativo 3.
La suma de todos los productos de degradacion detectados (% de las areas relativas) despues de 4 y 8 semanas de
estabilidad a 25°C, 40°C, 60°C, 80°C (producto en lamina de aluminio).
4 semanas
25°C
40°C 60°C 80°C
0,0
0,0
0,02 0,05
Ejemplo comparativo 3
25°C
40°C 60°C 80°C
0,0
0,12 0,15 1,2
8 semanas
Ejemplo 1
25°C
40°C 60°C 80°C
0,0
0,0
0,04 0,10
Ejemplo comparativo 3
25°C
40°C 60°C 80°C
0,0
0,15 0,45 3,5
Estos resultados demuestran claramente que la velocidad de degradacion es inferior para los granulos del ejemplo 1 que para la disolucion oral del ejemplo comparativo 3.
5 Configuracion experimental
La determinacion de los productos de degradacion se lleva a cabo conforme a la European Pharmacopoeia 7.1 (publicada en 2010, 7a edicion (suplemento 7.1), numero ISBN PUB100003. Los productos de degradacion se han detectado por medio de cromatograffa lfquida (LC). El analisis se llevo a cabo mediante un modo isocratico, a temperatura ambiente.
10 Para detectar uno de los productos de degradacion tfpicos, [(2R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida ((R)-etiracetam), denominado Imp. D, se usaron las siguientes condiciones (metodo de HPLC quiral) (tabla II).
5
10
15
20
25
Fase movil
2-propanol, hexano (18:82 v/v)
Caudal
0,8 ml/min
Deteccion
Espectrofotometro a 205 nm
Columna
Gel de sflice OD para separaciones quirales I = 0.25 m, 0 = 4,6 mm
Inyeccion
20 Ml
Tiempo de recorrido
1,4 veces el tiempo de retencion de (S)-2-(2- oxopirrolidin-1-il)butanamida
Preparacion de las disoluciones patron y las muestras
Se prepara una disolucion de ensayo disolviendo 2 ml de disolucion KEPPRA o M mg de producto, que es equivalente a 0,200 g de (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en 2-propanol, y diluyendolos hasta 10 ml con el mismo disolvente. Despues de agitar durante aproximadamente 10 minutos, la disolucion se filtra. Se diluye 1 ml de la disolucion anterior filtrada hasta 20 ml con la fase movil.
Se prepara la disolucion de referencia disolviendo 5 mg de (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y 5 mg de Imp. D, y diluyendolos hasta 5 ml con la fase movil. Esta disolucion de referencia es la idoneidad del sistema. Se necesita una resolucion minima de 1,5 entre los picos debidos a la Imp. D y la (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida.
Ademas, para detectar mas productos de degradacion tfpicos, la deteccion de acido (2RS)-2-(2-oxopirrolidin-1- il)butanoico denominado Imp. A y (2Z)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)but-2-enamida denominada Imp. B, se usan las condiciones siguientes (tabla III).
Tabla III
Fase movil
1,96 g/l de disolucion de acido sulfurico y acetonitrilo (4:96 v/v)
Caudal
1ml/min
Deteccion
Espectrofotometro a 205 nm
Columna
Gel de sflice para cromatograffa (5 Mm), l = 0,25 m, 0 = 4,6 mm
Inyeccion
10 Ml
Tiempo de recorrido
Dos veces el tiempo de retencion de (S)-2-(2- oxopirrolidin-1-il)butanamida
Mezcla de disolventes
Agua, acetonitrilo (4:96 v/v)
Preparacion de disoluciones patron y muestra
Se prepara una disolucion de ensayo disolviendo 0,5 ml de disolucion KEPPRA o M mg de producto, que es equivalente a 50 mg de (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en la mezcla de disolventes, y diluyendo hasta 25 ml con la mezcla de disolventes. Luego, se diluyen 5 ml de esta disolucion hasta 50 ml con la misma mezcla de disolventes.
Se prepara una disolucion de referencia (a) disolviendo 5 mg de (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y 5 mg de 2- pirrolidona en la mezcla de disolventes, y diluyendolos hasta 25 ml con la mezcla de disolventes.
Se prepara una disolucion de referencia (b) disolviendo 50 mg de la sustancia de referencia (S)-2-(2-oxopirrolidin-1- il)butanamida en la mezcla de disolventes, y diluyendolos hasta 25 ml con la mezcla de disolventes. Luego, 5 ml de la disolucion anterior se diluyen hasta 50 ml con la misma mezcla de disolventes.
Se prepara una disolucion de referencia (c) diluyendo 1 ml de la disolucion de ensayo hasta 20 ml con la mezcla de disolventes, 1 ml de esta disolucion de diluye hasta 100 ml con la misma mezcla de disolventes.
Se prepara una disolucion de referencia (d) disolviendo 5 mg de la sustancia de referencia Imp. A de (S)-2-(2- oxopirrolidin-1-il)butanamida y 5 mg de la sustancia de referencia Imp. B de (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en la mezcla de disolventes, y diluyendolos hasta 50 ml con la mezcla de disolventes. Se diluye 1 ml de la disolucion hasta 50 ml con la mezcla de disolventes. De nuevo, se diluyen 5 ml de esta disolucion hasta 100 ml con la mezcla 5 de disolventes.
Comparacion de estabilidad relativa a diversas formulaciones
De acuerdo con la descripcion anterior, se han preparado diversas formulaciones. La composicion de estas formulaciones se da en la tabla IV siguiente.
El ejemplo A es una formulacion de acuerdo con la presente invencion, que incluye un acido farmaceuticamente 10 aceptable.
El ejemplo B se ha proporcionado para demostrar que en presencia de un agente alcalino, que es necesario en una formulacion efervescente (como de describe en el documento de patente WO 2011/136751 A2), la estabilidad de la formulacion se ve afectada. De manera similar, la estabilidad de una formulacion de levetiracetam se afecta negativamente sin no hay acido presente en la formulacion (ejemplo C). De este modo, la presente invencion esta 15 basada en el hallazgo sorprendente de que la presencia de un acido farmaceuticamente aceptable en la formulacion solida mejora la estabilidad de la formulacion que comprende levetiracetam.
Tabla IV
Todos los productos estan envasados en bolsitas hermeticas de alu-alu
Ejemplo A: formulacion de la invencion Ejemplo B: formulacion con agente alcalino (agente efervescente) Ejemplo C: formulacion sin agente acido
Ingredientes:
Contenido: Contenido: Contenido:
(S)-2-(2-oxopirrolidin-1- il)butanamida
1000 mg 1000 mg 1000 mg
Acido cftrico anhidro
400 mg 400 mg -
Agente alcalino (hidrogenocarbonato sodico)
150 mg
Sorbitol
1430 mg 1430 mg 1430 mg
Polietilenglicol 6000
100 mg 100 mg 100 mg
Sacarinato sodico
20 mg 20 mg 20 mg
Aroma de zumo de limon
50 mg 50 mg 50 mg
En las medidas de estabilidad, se ha determinado la estabilidad de los ejemplos desde A hasta C en diferentes 20 condiciones de almacenamiento durante hasta 6 meses. Los resultados de las medidas de estabilidad se dan en las tablas V y VI siguientes.
Condiciones de almacenamiento: 25°C + 2°C/ 60% de HR + 5%
Producto:
Envase: bolsitas hermeticas de alu-alu
0 meses
Ensayo
Especificacion Ejemplo A: formulacion de la invencion Ejemplo B: formulacion con agente alcalino Ejemplo C: formulacion sin agente acido
aspecto
Granulos blancos Granulos blancos Granulos blancos Granulos blancos
Suma de todos los productos de degradacion detectados (% de areas relativas)
< 1% 0,0 0,0 0,0
3 meses
Ensayo
Especificacion Ejemplo A: formulacion de la invencion Ejemplo B: formulacion con agente alcalino Ejemplo C: formulacion sin agente acido
aspecto
Granulos blancos Granulos blancos Granulos blancos Granulos blancos
Suma de todos los productos de degradacion detectados (% de areas relativas)
< 1% 0,05 0,1 0,05
6 meses
Ensayo
Especificacion Ejemplo A: formulacion de la invencion Ejemplo B: formulacion con agente alcalino Ejemplo C: formulacion sin agente acido
aspecto
Granulos blancos Granulos blancos Granulos blancos Granulos blancos
Suma de todos los productos de degradacion detectados (% de areas relativas)
< 1% 0,05 0,2 0,1
Condiciones de almacenamiento: 40'°C + 2°C/ 75% de HR + 5%
Producto:
Envase: bolsitas hermeticas de alu-alu, 0 meses
0 meses
Ensayo
Especificacion Ejemplo A: formulacion de la invencion Ejemplo B: formulacion con agente alcalino Ejemplo C: formulacion sin agente acido
aspecto
Granulos blancos Granulos blancos Granulos blancos Granulos blancos
Suma de todos los productos de degradacion detectados (% de areas relativas)
< 1% 0,0 0,0
3 meses
Ensayo
Especificacion Ejemplo A: formulacion de la invencion Ejemplo B: formulacion con agente alcalino Ejemplo C: formulacion sin agente acido
aspecto
Granulos blancos Granulos blancos Solido Granulos blancos
Suma de todos los productos de degradacion detectados (% de areas relativas)
< 1% 0,1 0,35 0,25
6 meses
Ensayo
Especificacion Ejemplo A: formulacion de la invencion Ejemplo B: formulacion con agente alcalino Ejemplo C: formulacion sin agente acido
aspecto
Granulos blancos Granulos blancos Solido Granulos blancos
Suma de todos los productos de degradacion detectados (% de areas relativas)
< 1% 0,26 0,85 0,65
Los resultados de las tablas anteriores demuestran claramente que la velocidad de degradacion de los granulos conforme a la presente invencion es significativamente inferior que con las formulaciones conforme a la tecnica 5 anterior, que pueden incluir una pareja efervescente (agentes alcalinos y acidos) o no tener ningun acido (ejemplo C).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Lista de referencias
Documento de patente US 2011/0021786 A1
Handbook of Pharmaceuticals Excipients, 3rd edition, paginas 342 y 452.
Las paginas siguientes de la descripcion hacen referencia a las realizaciones de la invencion listadas como puntos
separados:
1. Granulos hidrosolubles que comprenden (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y al menos un acido farmaceuticamente aceptable.
2. Los granulos del punto 1, en los que el/los acido(s) es/son (un) acido(s) carboxflico(s), preferiblemente (un) acido(s) carboxflico(s) que tiene(n) de 4 a 12, mas preferiblemente de 5 a 12, e incluso mas preferiblemente de 6 a 7 atomos de carbono.
3. Los granulos del punto 1 o 2, en los que el/los acido(s) se selecciona(n) de acido cftrico, acido succmico, acido tartarico, o cualquiera de sus combinaciones, y es preferiblemente acido cftrico.
4. Los granulos de cualquiera de los puntos precedentes, en los que el/los acido(s) esta(n) presente(s) en forma anhidra.
5. Los granulos de cualquiera de los puntos precedentes, que comprenden el/los acido(s) en una cantidad de 5 a 20% en peso, particularmente de 10 a 15% en peso, y mas particularmente de 13 a 14% en peso.
6. Los granulos de cualquiera de los puntos precedentes, que comprenden (S)-2-(2-oxopirrolidin-1- il)butanamida en una cantidad de 20 a 50% en peso, particularmente de 30 a 40% en peso, y mas particularmente de 33 a 35% en peso.
7. Los granulos de cualquiera de los puntos precedentes, que comprenden ademas al menos un lubricante.
8. Los granulos del punto 7, en los que el/los lubricante(s) se selecciona(n) de polietilenglicol (PEG), benzoato sodico micronizado o cualquiera de sus combinaciones.
9. Los granulos del punto 7 o 8, en los que el/los lubricante(s) es/son polietilenglicol 6000.
10. Los granulos de cualquiera de los puntos 7 a 9, que comprenden el/los lubricante(s) en una cantidad de 1 a 10% en peso, particularmente de 2 a 5% en peso, y mas particularmente de 3 a 4% en peso.
11. Los granulos de cualquiera de los puntos precedentes, en los que los granulos no comprenden maltitol.
12. Los granulos de cualquiera de los puntos precedentes, que comprenden ademas al menos una carga.
13. Los granulos del punto 12, en los que la(s) carga(s) se selecciona(n) de sorbitol, manitol, o cualquiera de
sus combinaciones, y es preferiblemente sorbitol.
14. Los granulos del artfculo 12 o 13, que comprenden la(s) carga(s) en una cantidad de 35 a 60% en peso, particularmente de 40 a 55% en peso, y mas particularmente de 48 a 50% en peso.
15. Los granulos de cualquiera de los puntos precedentes, que comprenden ademas al menos un edulcorante.
16. Los granulos del punto 15, en los que el/los edulcorante(s) se selecciona(n) de sacarinato sodico, sacarinato calcico, acesulfamo potasico, ciclamato sodico, aspartamo, o cualquiera de sus combinaciones, y es preferiblemente sacarinato sodico.
17. Los granulos del punto 15 o 16, que comprenden el/los edulcorante(s) en una cantidad de 0,1 a 1% en peso, particularmente de 0,6 a 0,9% en peso, y mas particularmente de 0,7 a 0,8% en peso.
18. Los granulos de cualquiera de los puntos precedentes, que comprenden ademas un agente aromatizante.
19. Los granulos del punto 18, en los que el/los agente(s) aromatizante(s) se selecciona(n) de aroma de zumo
de limon, aroma de cereza, aroma de frambuesa, aroma de fresa, aroma de naranja, aroma de mandarina, o cualquiera de sus combinaciones, y es preferiblemente aroma de zumo de limon.
20. Los granulos del punto 18 o 19, que comprenden el/los agente(s) aromatizante(s) en una cantidad de 0,5 a 3% en peso, particularmente de 1 a 2% en peso, y mas particularmente de 1,7 a 1,9% en peso.
21. Los granulos de cualquiera de los puntos precedentes, en los que los granulos son hidrosolubles.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
22. Los granulos de cualquiera de los puntos precedentes, en los que los granulos son para administracion por via oral, preferiblemente como disolucion oral.
23. Los granulos de cualquiera de los puntos precedentes, en los que los granulos tienen una distribucion de tamano medio de partfculas de aproximadamente 40 pm a 800 pm, estimada mediante tamizado analftico.
24. Los granulos del punto 1, que comprenden o consisten en (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, un acido farmaceuticamente aceptable, una carga, un lubricante, un edulcorante y un agente aromatizante.
25. Los granulos del punto 1, que comprenden o consisten en (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, acido cftrico anhidro, sorbitol, polietilenglicol 6000, sacarinato sodico y aroma de zumo de limon.
26. Los granulos del punto 1, que consisten en 33,3% en peso de (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, 13,3% en peso de acido cftrico anhidro, 47,7% en peso de sorbitol, 3,3% en peso de polietilenglicol 6000, 0,7% en peso de sacarinato sodico y 1,7% en peso de aroma de zumo de limon.
27. Granulos de cualquiera de los puntos 1 a 26 para uso en un tratamiento medico, en particular para uso en un metodo para tratar la epilepsia.
28. Granulos de cualquiera de los puntos 1 a 26 para usar como un farmaco antiepileptico.
29. Un metodo para preparar los granulos de cualquiera de los puntos 1 a 26, que comprende combinar los componentes de los granulos.
30. El metodo del punto 29, que comprende ademas cargar los componentes combinados en al menos un recipiente en una atmosfera de gas inerte.
31. El metodo del punto 30, en el que el recipiente se selecciona de una bolsita hermetica, una caja, un tubo, un estuche, una bolsa, una ampolla, un blister, un tapon o una lamina, y es preferiblemente una bolsita hermetica.
32. El metodo del punto 30 o 31, en el que el gas inerte se selecciona de nitrogeno gaseoso, helio gaseoso, argon gaseoso o cualquiera de sus combinaciones.
33. El metodo de cualquiera de los puntos 29 a 32, en el que los componentes se combinan en una etapa de combinacion.
34. El metodo de cualquiera de los puntos 29 a 32, en el que los componentes se combinan en al menos dos etapas de combinacion consecutivas, particularmente en tres etapas de combinacion consecutivas.
35. El metodo de cualquiera de los puntos 30 a 32, que comprende
una primera etapa de combinacion, en la que se combinan (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, el al menos un acido farmaceuticamente aceptable, preferiblemente como se define en cualquiera de los puntos 2 a 5, y opcionalmente una carga, preferiblemente como se define en el punto 13 o 14, para proporcionar una primera mezcla;
una segunda etapa de combinacion opcional, en la que la primera mezcla se combina con al menos un agente aromatizante, preferiblemente como se define en el punto 19 o 20, y/o con al menos un edulcorante, preferiblemente como se define en el punto 16 o 17, para proporcionar una segunda mezcla; y
una tercera etapa de combinacion opcional, en la que la segunda mezcla se combina con al menos un lubricante, preferiblemente como se define en cualquiera de los puntos 8 a 10.
36. El metodo del punto 35, en el que la combinacion en la primera etapa de combinacion lleva de 10 a 30 min, particularmente de 15 a 25 min, y mas particularmente de 20 a 22 min.
37. El metodo del punto 35 o 36, en el que la (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, el al menos un acido farmaceuticamente aceptable y la carga se tamizan antes de que se combinen en la primera etapa de combinacion, particularmente a traves de un tamiz de malla 20.
38. El metodo de cualquiera de los puntos 35 a 38, en el que la combinacion en la segunda etapa de combinacion lleva de 5 a 25 min, particularmente de 10 a 20 min, y mas particularmente de 15 a 17 min.
39. El metodo de cualquiera de los puntos 35 a 38, en el que el agente aromatizante y el edulcorante se tamizan antes de que se combinen en la segunda etapa de combinacion, particularmente a traves de un tamiz de malla 40.
40. El metodo de cualquiera de los puntos 35 a 39, en el que la combinacion en la tercera etapa de combinacion lleva de 1 a 10 min, particularmente de 3 a 8 min, y mas particularmente de 5 a 7 min.
41. El metodo de cualquiera de los puntos 35 a 40, en el que la combinacion se lleva a cabo por mezclamiento.
42. El metodo del punto 41, en el que el mezclamiento se lleva a cabo a 40 rpm.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica solida que comprende granulos no efervescentes e hidrosolubles que comprenden (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y un acido farmaceuticamente aceptable.
  2. 2. La composicion farmaceutica solida de la reivindicacion 1, en la que el acido farmaceuticamente aceptable es un acido hidrosoluble.
  3. 3. La composicion farmaceutica solida de la reivindicacion 1 o 2, en la que el/los acido(s) es/son acido(s) carboxflico(s), preferiblemente (un) acido(s) carboxflico(s) que tiene(n) de 4 a 12, mas preferiblemente de 5 a 12, e incluso mas preferiblemente de 6 a 7 atomos de carbono.
  4. 4. La composicion farmaceutica solida de la reivindicacion 3, en la que el/los acido(s) se selecciona(n) de acido cftrico, acido succmico, acido tartarico o cualquiera de sus combinaciones, y es preferiblemente acido cftrico.
  5. 5. La composicion farmaceutica solida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el/los acido(s) esta(n) presente(s) en forma anhidra.
  6. 6. La composicion farmaceutica solida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los granulos no comprenden maltitol.
  7. 7. La composicion farmaceutica solida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende ademas al menos un edulcorante.
  8. 8. La composicion farmaceutica solida de la reivindicacion 7, en la que el/los edulcorante(s) se selecciona(n) de sacarinato sodico, sacarinato calcico, acesulfamo potasico, ciclamato sodico, aspartamo, o cualquiera de sus combinaciones, y es preferiblemente sacarinato sodico.
  9. 9. La composicion farmaceutica solida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los granulos son hidrosolubles.
  10. 10. La composicion farmaceutica solida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los granulos son para administracion porvfa oral, preferiblemente como disolucion oral.
  11. 11. La composicion farmaceutica solida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los granulos tienen una distribucion de tamano medio de partfculas de aproximadamente 40 pm a 800 pm, estimada mediante tamizado analftico.
  12. 12. La composicion farmaceutica solida de la reivindicacion 1, en la que los granulos consisten en (S)-2-(2- oxopirrolidin-1-il)butanamida, un acido farmaceuticamente aceptable, una carga, un lubricante, un edulcorante, y un agente aromatizante.
  13. 13. La composicion farmaceutica solida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en un tratamiento medico, en particular para usar en un metodo para tratar la epilepsia.
  14. 14. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica solida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende combinar los componentes de los granulos y opcionalmente granular dichos componentes.
  15. 15. Un metodo de la reivindicacion 14, en el que la (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida, el al menos un acido farmaceuticamente aceptable y una carga se tamizan antes de que se combinen en una primera etapa de combinacion, particularmente a traves de un tamiz de malla 20.
ES12798303.9T 2011-12-16 2012-12-10 Composición farmacéutica que comprende (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida Active ES2568075T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11009922 2011-12-16
EP11009922 2011-12-16
PCT/EP2012/074931 WO2013087563A1 (en) 2011-12-16 2012-12-10 Pharmaceutical composition comprising (s)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2568075T3 true ES2568075T3 (es) 2016-04-27

Family

ID=47324162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12798303.9T Active ES2568075T3 (es) 2011-12-16 2012-12-10 Composición farmacéutica que comprende (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP2790695B1 (es)
CY (1) CY1117398T1 (es)
DK (1) DK2790695T3 (es)
ES (1) ES2568075T3 (es)
HR (1) HRP20160278T1 (es)
HU (1) HUE026791T2 (es)
PL (1) PL2790695T3 (es)
RS (1) RS54692B1 (es)
SI (1) SI2790695T1 (es)
SM (1) SMT201600096B (es)
WO (1) WO2013087563A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116459225B (zh) * 2023-04-26 2023-11-10 东莞市金美济药业有限公司 一种艾拉戈克钠片及其制备工艺

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2709521A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-16 Alembic Limited Novel coated extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
PL2273975T3 (pl) 2008-03-03 2014-09-30 Ucb Pharma Sa Roztwory farmaceutyczne, sposoby wytwarzania i zastosowania terapeutyczne
JP2010024156A (ja) 2008-07-16 2010-02-04 Ucb Pharma Sa レベチラセタムを含む医薬組成物
US20100172979A1 (en) 2008-12-24 2010-07-08 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
EP2563340A2 (en) 2010-04-26 2013-03-06 Mahmut Bilgic Water soluble pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20160278T1 (hr) 2016-05-20
EP2790695B1 (en) 2016-03-16
HUE026791T2 (en) 2016-07-28
DK2790695T3 (en) 2016-04-18
WO2013087563A1 (en) 2013-06-20
SI2790695T1 (sl) 2016-09-30
SMT201600096B (it) 2016-07-01
CY1117398T1 (el) 2017-04-26
EP2790695A1 (en) 2014-10-22
PL2790695T3 (pl) 2016-07-29
RS54692B1 (sr) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4322773A1 (en) Supported nicotine composition
ES2750246T3 (es) Formulaciones liquidas orales de aprepitant
KR20160048040A (ko) 조합된 ａｐｉ를 위한 안정한 경구 용액
RU2277912C2 (ru) Суспензия, содержащая окскарбазепин
ES2968899T3 (es) Formulación de la solución oral
BR112016022126A2 (pt) Composições farmacêuticas compreendendo levocetirizina
WO2008023807A1 (fr) Composition pharmaceutique stabilisée
ES2980127T3 (es) Composiciones orales que comprenden succinato sódico de metilprednisolona
ES2568075T3 (es) Composición farmacéutica que comprende (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida
WO2008087076A1 (en) Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives
ES2967362T3 (es) Método para suprimir el amargor de un derivado de quinolina
CN108024968B (zh) 门冬氨酸鸟氨酸的泡腾制剂
BR102013032405A2 (pt) Composição farmacêutica na forma de uma suspensão oral compreendendo uma fração de flavonoide e uma goma de xantano
US7259185B2 (en) Stable warfarin sodium liquid formulation and method of making same
US20140275151A1 (en) Dye free liquid therapeutic solution
WO2017038732A1 (ja) モンテルカストの含水医薬製剤
ES2389348B1 (es) Polvo compuesto de triflusal, uso del mismo para granulados, comprimidos o sobres, procedimiento para la preparación de dicho polvo compuesto y uso de una o mas ciclodextrinas para estabilizar el triflusal.
US11318145B2 (en) Eslicarbazepine suspension
JP7118412B2 (ja) バンコマイシン懸濁液充填カプセル製剤
US20080167358A1 (en) Methods for Obtaining a Fast Dissolving Imidapril Powder
KR20250132498A (ko) 실데나필 약제학적 제형
CN119730851A (zh) 依达拉奉口服制剂及其改进的制备方法
US20040137053A1 (en) Method for making water soluble a poorly water soluble antiseptic