ES2967362T3 - Método para suprimir el amargor de un derivado de quinolina - Google Patents

Método para suprimir el amargor de un derivado de quinolina Download PDF

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Yosuke Ueki
Shusuke Sano
Takahisa Sakaguchi
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Abstract

Se proporciona un método para suprimir el amargor de los derivados de quinolina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para suprimir el amargor de un derivado de quinolina
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para suprimir el amargor de una medicina.
Técnica anterior
La 4-(3-Cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida (en lo sucesivo también denominada Compuesto 1 o lenvatinib) o una sal de la misma, que es un derivado de quinolina que tiene un efecto antiangiogénico, es conocida (Bibliografía de patentes 1).
Como composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 o una sal del mismo, se conoce una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 o una sal del mismo y (i) un compuesto, cuya una disolución o suspensión al 5 % (w/w) tiene un pH de 8 o más y/o (ii) un ácido salicílico para reducir una degradación en condiciones de humidificación y calentamiento o inhibir una gelificación en una superficie de la composición farmacéutica (bibliografía de patentes 2).
Además, como composición farmacéutica excelente en propiedades de disolución del Compuesto 1 y estable a través del almacenamiento a largo plazo, se conoce una composición farmacéutica que comprende (1) el Compuesto 1 o una sal del mismo y (2) una sustancia básica (bibliografía de patentes 3). Asimismo, se conoce una composición que comprende un ingrediente farmacológicamente activo de un sulfonato orgánico, un agente de disgregación y una sal hidrosoluble, cuya disolución acuosa al 2,5 % tiene un pH de 3 a 9 (literatura de patentes 4).
Adicionalmente, se conocen composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos como el Compuesto 1 o una sal del mismo y una sustancia básica (literatura de patentes 5). También se describen composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos que contienen el Compuesto 1 o una sal del mismo y una sustancia básica (literatura de patentes 6).
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
[Bibliografía de patentes 1] Publicación de solicitud de patente U.S. N° 2004/0053908
[Bibliografía de patentes 2] Publicación de solicitud de patente U.S. N° 2008/0214604
[Bibliografía de patentes 3] Publicación de solicitud de patente U.S. N° 2012/0077842
[Bibliografía de patentes 4] Publicación de solicitud de patente U.S. N° 2008/0214557
[Bibliografía de patentes 5] Publicación de solicitud de patente U.S. N° 2012/0077842
[Bibliografía de patentes 6] Publicación de solicitud de patente U.S. N° 2013/0237565
Sumario de la invención
Problema técnico
Habitualmente, cuando se administra una composición farmacéutica a un paciente, una composición farmacéutica como una cápsula disuelta o suspendida en agua o similar, en algunos casos se administra desde el punto de vista del cumplimiento de la medicación. Sin embargo, si se administra a un paciente una droga que tiene amargor disuelta o suspendida en agua o similar, se teme que el paciente pueda tener problemas al tomar el medicamento debido al amargor, y esta tendencia aumenta si el paciente es un niño. Además, cuando se administra una composición farmacéutica a un niño, a veces se emplea una forma de administración que se pueda tragar fácilmente, como una suspensión, pero debido al tamaño del tracto digestivo del niño, existe un límite superior en la cantidad de un disolvente utilizado para la suspensión. Por otro lado, debido a las propiedades físicas de un ingrediente, como la consistencia o la solubilidad, no solo el amargor sino también el ingrediente farmacéuticamente activo puede permanecer en un vaso y, por lo tanto, la recuperación puede ser insuficiente en algunos casos.
Solución al problema
Los presentes inventores han encontrado que el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene amargor. Como resultados de estudios serios, los presentes inventores han encontrado que el amargor del Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede suprimir mezclando una sustancia básica como carbonato cálcico con el Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, los presentes inventores han encontrado que si se emplea un método de administración que comprende: 1) suspensión en un disolvente acuoso en un vaso de una composición farmacéutica que contiene el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una sustancia básica; 2) administración de una suspensión obtenida en 1) desde el vaso a un paciente; 3) enjuague del vaso con un disolvente acuoso; y 4) administración de una disolución de enjuague obtenida en 3) al paciente, la suspensión del Compuesto 1 se puede administrar a un niño en alta recuperación sin causar que el niño sienta amargor y en una cantidad líquida administrable al niño. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.
Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes [1] a [9]:
[1] Uso de una sustancia básica seleccionada a partir de un óxido básico, un carbonato básico o un hidróxido básico, preferiblemente carbonato cálcico u óxido de magnesio, y más preferiblemente carbonato cálcico, para suprimir el amargor de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un mesilato de la misma, en donde se mezclan preferiblemente 0,01 a 50 partes en peso de la sustancia básica por 1 parte en peso de 4-(3-cloroA-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma o se mezclan 0,16 a 80 moles de la sustancia básica por 1 mol de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[2] Uso según [1] para suprimir el amargor de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una composición farmacéutica, que comprende 4-(3-cloroA-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un mesilato de la misma, y 0,01 a 50 partes en peso de la sustancia básica por 1 mol de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente 0,16 a 80 moles de la sustancia básica por 1 mol de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[3] Uso según [2], en donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación de un comprimido de disgregación oral, una preparación masticable, una comprimido efervescente, un comprimido dispersable, un comprimido soluble, un jarabe, una troche o una preparación líquida oral y es preferiblemente una preparación que puede suspenderse en un disolvente acuoso tras una administración para preparar una suspensión.
[4] Una suspensión que comprende 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una sustancia básica para uso en un método para el tratamiento de cáncer, comprendiendo el método:
1) suspensión de una composición farmacéutica que comprende 1 a 24 mg de 4-(3-cloroA-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un mesilato de la misma, y la sustancia básica, que se selecciona a partir de un óxido básico, un carbonato básico o un hidróxido básico, preferiblemente carbonato cálcico u óxido de magnesio, y más preferiblemente carbonato cálcico, en un disolvente acuoso en un vaso;
2) administración de una suspensión obtenida en 1) a un paciente desde el vaso;
3) enjuague del vaso con un disolvente acuoso; y
4) administración de una disolución de enjuague obtenida en 3) al paciente.
[5] La suspensión para uso según [4], en donde 1) comprende: i) vertido del disolvente acuoso en el vaso, ii) dejando reposar el recipiente; y iii) sacudida del vaso.
[6] La suspensión para uso según [4] o [5], en donde la composición farmacéutica se suspende en 1 a 10 mL del disolvente acuoso en 1).
[7] La suspensión para uso según [6], en donde la composición farmacéutica se suspende en aproximadamente 3 mL del disolvente acuoso en 1).
[8] La suspensión para uso según [4], en donde el vaso se enjuaga con 1 a 10 mL del disolvente acuoso en 3).
[9] La suspensión para uso según [8], en donde el vaso se enjuaga con aproximadamente 2 mL del disolvente acuoso en 3).
Efectos ventajosos de la invención
El Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es conoce como agente anticancerígeno para el cáncer de tiroides y similares, y un cáncer puede ser tratado sin causar que el paciente sienta amargor tras la administración del fármaco mediante la suspensión para uso en un método de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un diagrama que ilustra la comparación relativa del amargor de mesilato de lenvatinib e hidrocloruro de quinina.
La Figura 2 es un diagrama que ilustra la dependencia de la concentración del efecto supresor del amargor de carbonato cálcico.
La Figura 3 es un diagrama que ilustra la dependencia de la concentración del efecto supresor del amargor de óxido de magnesio.
La Figura 4 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de diversos polímeros.
La Figura 5 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de diversos compuestos de bajo peso molecular.
La Figura 6 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de una composición que contiene mesilato de lenvatinib.
La Figura 7 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de respectivos componentes de la composición de mesilato de lenvatinib.
La Figura 8 es un diagrama que ilustra resultados de una prueba de disolución de comprimidos de disgregación oral.
La Figura 9 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de una composición que contiene mesilato de lenvatinib.
La Figura 10 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de diversos compuestos de bajo peso molecular.
La Figura 11 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de diversos compuestos de bajo peso molecular.
La Figura 12 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de diversos compuestos de ácido silícico.
Descripción de realizaciones
En el presente documento se selecciona una sustancia a partir de un óxido básico, un carbonato básico o un hidróxido básico, preferiblemente carbonato cálcico u óxido de magnesio, y más preferiblemente carbonato cálcico.
Preferiblemente se mezclan 0,01 a 50 partes en peso, más preferiblemente 0,03 a 10 partes en peso y del modo más preferible 0,05 a 5 partes en peso de la sustancia básica por 1 parte en peso de un Compuesto 1.
La sustancia básica es un compuesto de bajo peso molecular, y preferiblemente se mezclan 0,16 a 80 moles, más preferiblemente 0,3 a 60 moles y del modo más preferible 0,5 a 40 moles de la sustancia básica por 1 mol de Compuesto 1.
En el presente documento, una sal farmacéuticamente aceptable significa un hidrocloruro, un hidrobromuro, un tosilato, un sulfato, un mesilato o un esilato, y es preferiblemente un mesilato.
En el presente documento, el "amargor" del Compuesto 1 o de la sal farmacéuticamente aceptable se mide mediante el siguiente método. Se prepara una disolución de Compuesto 1 a una concentración de 8 mg/mL como forma libre mediante disolución del Compuesto 1 o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM. A la disolución obtenida de este modo se añade un aditivo si es necesario, y el producto resultante se agita durante 30 minutos y después se centrifuga para dar un componente en fase líquida. El amargor del componente en fase líquida se mide utilizando un sensor de sabor (AC0) para la medición del amargor y el valor obtenido de este modo se utiliza como índice de amargor.
En el presente documento, el término "supresión del amargor" del Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo significa que, como "amargor" medido según el método descrito anteriormente, la relación relativa de un valor medido de una muestra obtenida mediante la adición de un aditivo a un control que comprende el Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un valor medido del control es menor que 100 %, y preferiblemente 70 % o menos. En este caso, el control que comprende el Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser el propio Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o puede ser una mezcla que comprende también un componente adicional (como una cápsula) si es necesario.
El uso de una composición farmacéutica de la presente invención se describe en las reivindicaciones y es una preparación en la que el amargor del Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede sentir posiblemente en un método de administración habitual o en un método de administración que comprende la disolución o suspensión en agua o similar sin perjudicar una función específica como una propiedad entérica. Ejemplos de tal preparación incluyen una preparación administrada oralmente y una preparación aplicada a la cavidad oral descrita en la Farmacopea Japonesa, decimosexta edición, Reglas Generales para Preparaciones, y los ejemplos específicos incluyen un comprimido, un comprimido de disgregación oral, una preparación masticable, una comprimido efervescente, un comprimido dispersable, un comprimido soluble, un polvo, un gránulo, una cápsula, un jarabe, una preparación para un jarabe, una troche, una preparación líquida oral (como una suspensión) y una preparación de jalea oral. Ejemplos de una forma preferible incluyen un comprimido de disgregación oral, una preparación masticable, un comprimido efervescente, un comprimido dispersable, un comprimido soluble, un jarabe, una preparación para un jarabe, una troche y una preparación líquida oral, que permanece en la cavidad oral durante un periodo de tiempo comparativamente largo y, por lo tanto, causa que el paciente sienta el amargor. Además, incluso una forma de dosificación de una cápsula o similar se puede incluir en la forma preferible si una preparación líquida oral se puede preparar a partir de la preparación en el momento de uso mediante un disolvente como el agua.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede producir mediante cualquiera de los métodos conocidos como los métodos descritos en la Farmacopea Japonesa, sexta edición, Reglas Generales para Preparaciones. Por ejemplo, se puede producir un gránulo añadiendo, si es necesario, un agente diluyente, un agente aglutinante, un disgregante, un disolvente o similar al Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sometiendo el producto resultante a granulación por agitación, granulación por extrusión, granulación por oscilación, granulación en lecho fluidizado, granulación por pulverización o similares. Una sustancia básica de un gránulo esférico de sacarosa purificada, un gránulo esférico de lactosa-celulosa cristalina, un gránulo esférico de sacarosa-almidón o una celulosa cristalina granulada se pueden recubrir con un epispástico que comprende un aditivo como agua, sacarosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa o polivinilpirrolidona. El producto resultante puede ser de mayor tamaño o estar molturado. Cuando la composición farmacéutica de la presente invención se suspende en un disolvente acuoso como agua en el momento de uso y después se administra, es posible administrar una suspensión preparada suspendiendo una mezcla (incluyendo una forma de dosificación como un comprimido o una cápsula) de 1 a 24 mg de Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una sustancia básica en un disolvente acuoso en un vaso como un vial, una jeringa o una jeringa equipada con una sonda nasogástrica (sonda NG). La cantidad de disolvente acuoso utilizado para la suspensión (que puede ser una bebida dulce como un zumo de manzana según la preferencia del paciente) es preferiblemente 1 a 10 mL, más preferiblemente 2 a 5 mL y además preferiblemente alrededor de 3 mL. En el momento de la suspensión, es preferible dejar reposar la mezcla durante un tiempo, preferiblemente alrededor de 10 minutos, después de la adición del disolvente acuoso, y después agitar el producto resultante durante un tiempo, preferiblemente alrededor de 3 minutos. Además, en vista de la administración definitiva del Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tras la administración de la suspensión, el vaso utilizado para la suspensión se puede enjuagar con 1 a 10 mL, más preferiblemente 1 a 5 mL y además preferiblemente alrededor de 2 mL de disolvente acuoso, y la disolución de enjuague resultante se puede administrar además. En este caso, un valor numérico con el término "alrededor de" abarca un valor numérico obtenido mediante redondeo del número entero más próximo y, por ejemplo, "alrededor de 3" corresponde a un intervalo de 2,5 a 3,4.
En la Tabla 1 se muestra una lista de reactivos utilizados en la preparación y la medición de amargor de ejemplos y ejemplos comparativos.
[Tabla 1]
Ejemplo de prueba 1: comparación relativa de amargor entre mesilato de lenvatinib e hidrocloruro de quinina
En la Tabla 2 se muestran un aparato y disoluciones utilizadas para la medición del amargor y en la Tabla 3 se muestran las condiciones de medición para una muestra utilizando un aparato de percepción de sabor. Como disolución en blanco para corrección se sometió a la medición una disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM. Las muestras de referencia de los Ejemplos de Referencia 1 a 9 se prepararon respectivamente mediante disolución de los respectivos componentes mostrados en la Tabla 4 en una disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM. La medición con el aparato de percepción de sabor se realizó cuatro veces en cada muestra y se utilizaron únicamente tres resultados de la segunda a la cuarta mediciones para análisis. El amargor relativo respecto al Ejemplo de Referencia 7 se calculó según la siguiente expresión, y en la Tabla 4 y la Figura 1 se muestra una media de los tres valores de medición. Cabe señalar que el amargor relativo se calculó utilizando únicamente datos obtenidos a través de una serie de mediciones continuas.
Amargor relativo respecto al Ejemplo de Referencia 7 (%) = (valor medido de cada muestra
- valor medido de disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM) / (valor medido del Ejemplo de Referencia 7 - valor medido de disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM) x 100 %
Como resultado se encontró que el amargor relativo del Ejemplo de Referencia 1 y del Ejemplo de Referencia 2 respecto al Ejemplo de Referencia 7 era 100 % o más. En consecuencia, se determinó que una disolución acuosa de mesilato de lenvatinib a una concentración de 1,225 mg/mL o superior es más amarga que una disolución acuosa de hidrocloruro de quinina 0,01 mM.
[Tabla 2]
[Tabla 3]
[Tabla 4]
12,25 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 10 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Ejemplo de prueba 2: Dependencia de la concentración del efecto supresor de amargor de carbonato cálcico Las muestras de medición de los Ejemplos 1 a 6 y del Ejemplo Comparativo 1 se prepararon de la siguiente manera y el amargor se midió mediante empleo del mismo aparato y método que los del Ejemplo de Prueba 1.
(1) Se disolvió mesilato de lenvatinib en una disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM a una concentración de 9,8 mg/mL.
(2) A la disolución acuosa preparada en (1) se añadieron componentes distintos de mesilato de lenvatinib para obtener una composición mostrada en la Tabla 5 y el producto resultante se agitó durante 30 minutos con un agitador.
(3) El producto resultante se sometió a centrifugación utilizando una centrífuga bajo condiciones de aceleración gravitacional de 20000 g o más durante 20 minutos, y se recogió una disolución sobrenadante como una muestra de medición. Si se comprueba visualmente que la separación de la porción sobrenadante es insuficiente se realiza además bajo condiciones de aceleración gravitacional de 20000 g o más durante 20 minutos, y después se recoge la disolución de sobrenadante como la muestra de medición. En el Ejemplo Comparativo 1 no se añadió componente sólido a la disolución acuosa preparada en (1) y de este modo se utilizó la disolución acuosa de (1) directamente como la muestra de medición sin realizar la centrifugación. La medición con el aparato de percepción de sabor se realizó cuatro veces en cada muestra y se utilizaron tres resultados de la segunda a la cuarta mediciones para el análisis. El amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 se calculó según la siguiente ecuación, y en la Tabla 5 y la Figura 2 se muestra una media de los tres valores medidos. Cabe señalar que el amargor relativo se calculó utilizando únicamente datos obtenidos a través de una serie de mediciones continuas.
Amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 (%) = (valor medido de cada muestra - valor medido de disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM) / (valor medido del Ejemplo Comparativo 1 - valor medido de disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM) x 100 %
Como resultado, se encontró que el amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 descendía a medida que aumentaba la cantidad de carbonato potásico a añadir, y se encontró que el amargor relativo de los Ejemplos 1 a 4 era 70 % o menos.
[Tabla 5]
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Ejemplo de Prueba 3: Dependencia de la concentración del efecto supresor de amargor de óxido de magnesio De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se prepararon muestras de medición de los Ejemplos 7 a 12 y del Ejemplo Comparativo 1, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 6, para medir el amargor de las muestras.
Como resultado, como se ilustra en la Figura 3, se encontró que el amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 descendía a medida que aumentaba la cantidad de óxido de magnesio a añadir, y se encontró que el amargor relativo de los Ejemplos 7 a 11 era 70 % o menos.
[Tabla 6]
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Ejemplo de Prueba 4: Efecto supresor de amargor de diversos polímeros
De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se prepararon muestras de medición de los Ejemplos 13 a 14 y de los Ejemplos Comparativos 1 a 6, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 7, para medir el amargor de las muestras.
Como resultado, como se ilustra en la Figura 4, se encontró que el amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 de los Ejemplos de Referencia 13 y 14 que contenían en cada caso una sal sódica de un polímero con un grupo carboxilo era 70 % o menos.
[Tabla 7] * Ejemplos de Referencia
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Ejemplo de Prueba 5: Efecto supresor de amargor diversos compuestos de bajo peso molecular
De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se prepararon muestras de medición de los Ejemplos 15 a 17 y de los Ejemplos Comparativos 1 y 7 a 10, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 8, para medir el amargor de las muestras.
Como resultado, como se ilustra en la Figura 5, se encontró que el amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 de los Ejemplos 15 y 17 que contenían en cada caso un compuesto básico era 70 % o menos.
[Tabla 8]
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Ejemplo de Prueba 6: Efecto supresor de amargor de la composición que contiene mesilato de lenvatinib
De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se midió el amargor del Ejemplo 18 y del Ejemplo Comparativo 1, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 9, para medir el amargor de las muestras.
La muestra de medición del Ejemplo 18 se preparó mediante el siguiente método: Las cantidades de las respectivas materias primas utilizadas en la preparación de un gránulo dimensionado se muestran en la Tabla 10. Se cargaron y se mezclaron en un granulador vertical mesilato de lenvatinib y carbonato cálcico. A la mezcla obtenida de este modo se añadió manitol, celulosa cristalina (PH101) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución para mezclarse en el granulador vertical. A la mezcla resultante se añadió gradualmente una disolución de hidroxipropilcelulosa y una cantidad apropiada de agua purificada en este orden bajo agitación. Una vez completa la adición, el producto resultante se agitó adicionalmente para obtener un gránulo granulado. El gránulo granulado se secó utilizando un lecho fluidizado con una temperatura de aire de entrada ajustada a 70°C, y el producto resultante se dimensionó utilizando un Comil equipado con un tamiz con un tamaño de poro de 1 mm para obtener un gránulo dimensionado. Se mezclaron el gránulo dimensionado, celulosa cristalina (PH102) y talco en un mezclador de tambor para obtener una composición que comprendía mesilato de lenvatinib, cuya composición se muestra en la Tabla 9. Tras adición de una disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM a la composición que comprendía mesilato de lenvatinib a una concentración mostrada en la Tabla 9 se agitó el producto resultante durante 30 minutos con un agitador. Tras agitación se realizó la operación de centrifugación descrita en (3) del Ejemplo de Prueba 2 para recoger una porción de sobrenadante como una muestra de medición.
Como resultado se encontró que el amargor relativo del Ejemplo 18 respecto al Ejemplo Comparativo 1 era 70 % o más.
[Tabla 9]
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
a) es equivalente a 73,6 mg de gránulo dimensionado
[Tabla 10]
Ejemplo de Prueba 7: Efecto supresor de amargor de cada componente de la composición que contiene mesilato de lenvatinib
En la Tabla 11 y la Figura 7 se muestran composiciones de muestras de medición y resultados de medición del amargor relativo del Ejemplo 19 y los Ejemplos Comparativos 1 y 11 a 15 respecto al Ejemplo Comparativo 1. La medición del amargor relativo se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2. En este examen se evaluó el efecto supresor de amargor de cada componente de la composición que contenía mesilato de lenvatinib del Ejemplo 18.
Como resultado, como se ilustra en la Figura 7, se encontró que el amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 del Ejemplo 19 que contenían en cada caso un compuesto Carbonato cálcico era 70 % o menos.
[Tabla 11]
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Ejemplo de Prueba 8: Prueba de disolución de comprimido de disgregación oral
Los reactivos mostrados en la Tabla 12 se utilizaron para obtener comprimidos de disgregación oral sobre la base de la prescripción mostrada en la Tabla 13 según procedimientos mostrados en la Tabla 14. Se realizó una prueba de disolución bajo condiciones mostradas en la Tabla 14 y se obtuvieron los resultados ilustrados en la Figura 8.
[Tabla 12]
[Tabla 13]
[Tabla 14]
En la Tabla 15 se muestra una lista de reactivos utilizados en la preparación y la medición de amargor de ejemplos y ejemplos comparativos descritos a continuación pero no enumerados en la Tabla 1.
[Tabla 15]
Ejemplo de Prueba 9: Efecto supresor de amargor de la composición que contiene mesilato de lenvatinib
De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se midió el amargor del Ejemplo 25 y del Ejemplo Comparativo 1, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 16, para medir el amargor de las muestras. La muestra de medición del Ejemplo 25 se preparó mediante el siguiente método. Se preparó una cápsula que contenía mesilato de lenvatinib, cuya composición se muestra en la Tabla 16, mediante llenado de una cápsula de hipromelosa N° 4 con 100 mg de la composición que comprendía mesilato preparada en el Ejemplo 18. Se añadió a la cápsula una disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM a una concentración mostrada en la Tabla 16, y se agitó el producto resultante durante 30 minutos con un agitador. Tras agitación se realizó la operación de centrifugación descrita en (3) del Ejemplo de Prueba 2 para recoger una porción de sobrenadante como una muestra de medición.
El resultado de medición de amargor relativo del Ejemplo 25 respecto al Ejemplo Comparativo 1 se ilustra en la Figura 9. Como resultado se encontró que el amargor relativo del Ejemplo 25 respecto al Ejemplo Comparativo 1 era 70 % o más.
[Tabla 16]
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
a) es equivalente a 73,6 mg de gránulo dimensionado
Ejemplo de Prueba 10: Efecto supresor de amargor diversos compuestos de bajo peso molecular
De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se prepararon muestras de medición de los Ejemplos 26 a 39 y del Ejemplo Comparativo 1, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 17 y la Tabla 18, para medir el amargor de las muestras.
El resultado de medición de amargor relativo de los Ejemplos 26 a 31 y del Ejemplo de Referencia 32 respecto al Ejemplo Comparativo 1 se ilustra en la Figura 10. El resultado de medición de amargor relativo de los Ejemplos 33 a 36 y los Ejemplos de referencia 37 a 39 respecto al Ejemplo Comparativo 1 se ilustra en la Figura 11. Como resultado se encontró que el amargor relativo de los Ejemplos 26 a 39 respecto al Ejemplo Comparativo 1 era 70 % o más.
[Tabla 17] * Ejemplos de Referencia
9,8 mg/mL de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
a) Sobre la base de una composición másica descrita en un certificado de análisis expedido por el fabricante se calculó una relación molar entre un ion amonio y mesilato de lenvatinib.
[Tabla 18] * Ejemplos de Referencia
9,8 mg/mL de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
a) Sobre la base de una composición másica descrita en un certificado de análisis expedido por el fabricante se calculó una relación molar entre una suma de iones metálicos (una suma de un ion aluminio y un ion magnesio) y mesilato de lenvatinib.
Ejemplo de Prueba 11: Efecto supresor de amargor diversos compuestos de ácido silícico
De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se prepararon muestras de medición de los Ejemplos 40 a 42 y del Ejemplo Comparativo 1, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 19, para medir el amargor de las muestras.
El resultado de medición de amargor relativo de los Ejemplos de referencia 40 a 42 respecto al Ejemplo Comparativo 1 se ilustra en la Figura 12. Como resultado se encontró que el amargor relativo de los Ejemplos 40 a 42 respecto al Ejemplo Comparativo 1 era 70 % o más.
[Tabla 19] * Ejemplos de Referencia
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Suspensión que comprende lenvatinib o sal del mismo y método de administración
a. Preparación de suspensión utilizando vial y método de administración
Se preparó agua o un zumo de manzana (100 % de zumo fabricado por Dole Food Company, Inc.), un tapón de rosca, a vial de 20 mL (fabricado por Nichidenrika-Glass Co., Ltd.) y una jeringa (20 mL, fabricada por Baxa Corporation). Las cápsulas descritas en los Ejemplos 1 a 3 de la publicación de solicitud de patente U.S. N° 2012/0077842 se colocaron en el vial de 20 mL (específicamente se colocaron en el vial una a cinco cápsulas).
Se vertieron en el vial 3 mL de agua o de zumo de manzano con la jeringa de 20 mL.
Se cerró el vial con el tapón de rosca y se dejó reposar durante aproximadamente 10 minutos.
Después de esposar durante 10 minutos se sacudió el vial durante aproximadamente 3 minutos para disolver la cubierta de la cápsula y suspender un gránulo, y se retiró la tapa del vial para administrar a un paciente 3 mL de la suspensión obtenida de este modo contenida en el vial.
Paso de enjuague
Tras administración de 3 mL de la suspensión del vial se utilizó otra jeringa nueva de 20 mL para verter 2 mL de agua o de zumo de manzana en el vial.
Tras cierre del vial con el tapón de rosca se sacudió el vial diez veces y se retiró el tapón del vial para administrar al paciente 2 mL de la disolución de enjuague resultante contenida en el vial.
La cantidad total de suspensión y disolución de enjuague a administrar por una a cinco cápsulas era 5 mL.
b. Preparación de suspensión utilizando jeringa y método de administración
Se preparó agua o un zumo de manzana (100 % de zumo fabricado por Dole Food Company, Inc.), un tapón y una jeringa (20 mL, fabricada por Baxa Corporation).
Las cápsulas descritas en los Ejemplos 1 a 3 de la publicación de solicitud de patente U.S. N° 2012/0077842 se colocaron en la jeringa de 20 mL (específicamente se colocaron en la jeringa una a cinco cápsulas). Se cerró la punta de la jeringa con el tapón. Se vertieron 3 mL de agua o zumo de manzana en la jeringa anterior utilizando otra jeringa nueva.
Se introdujo un pistón en el extremo de la jeringa aproximadamente 2 cm y se dejó reposar la jeringa durante aproximadamente 10 minutos. Después de reposar durante 10 minutos se sacudió la jeringa durante aproximadamente 3 minutos para disolver la cubierta de la cápsula y suspender un gránulo. Se retiró el tapón de la jeringa, se deslizó el pistón para eliminar el aire de la jeringa y se administraron a un paciente 3 mL de la suspensión obtenida de este modo desde la jeringa.
Paso de enjuague
Tras administración de 3 mL de la suspensión de la jeringa se acopló de nuevo el tapón en la jeringa.
Se recogieron 2 mL de agua o zumo de manzana utilizando otra jeringa nueva y se vertieron en la jeringa tapada. Se introdujo el pistón en el extremo de la jeringa aproximadamente 2 cm, seguido de sacudida diez veces.
Se retiró el tapón de la jeringa, se deslizó el pistón para eliminar el aire de la jeringa y se administraron a un paciente 2 mL de la disolución de enjuague resultante.
La cantidad total de suspensión y disolución de enjuague a administrar por una a cinco cápsulas era 5 mL.
c. Preparación de suspensión utilizando jeringa equipada con sonda NG y método de administración
Se preparó agua, una sonda NG (40 cm, 6 Fr, fabricada por Vygon), un tapón y una jeringa (20 mL, fabricada por Baxa Corporation).
Las cápsulas descritas en los Ejemplos 1 a 3 de la publicación de solicitud de patente U.S. N° 2012/0077842 se colocaron en la jeringa de (específicamente se colocaron en la jeringa una a cinco cápsulas). Se cerró la punta de la jeringa con el tapón. Se recogieron 3 mL de agua o zumo de manzana en la jeringa anterior utilizando otra jeringa nueva.
Se introdujo un pistón en el extremo de la jeringa aproximadamente 2 cm y se dejó reposar la jeringa durante aproximadamente 10 minutos. Después de reposar durante 10 minutos se sacudió la jeringa durante aproximadamente 3 minutos para disolver la cubierta de la cápsula y suspender un gránulo. Se retiró el tapón de la jeringa y se deslizó el pistón para eliminar el aire de la jeringa. Se acopló la sonda NG a la jeringa y se administraron al paciente 3 mL de la suspensión obtenida de este modo a través de la sonda NG.
Paso de enjuague
Tras administración de la suspensión se retiró la sonda NG de la jeringa y se acopló de nuevo el tapón en la jeringa. Se recogieron 2 mL de agua utilizando otra jeringa nueva y se vertieron en la jeringa tapada.
Se introdujo el pistón en el extremo de la jeringa aproximadamente 2 cm y después se sacudió la jeringa diez veces. Se retiró el tapón de la jeringa y se deslizó el pistón para eliminar el aire de la jeringa. Se acopló la sonda NG a la jeringa y se administraron al paciente 2 mL de la disolución de enjuague resultante a través de la sonda NG.
La cantidad total de suspensión y disolución de enjuague a administrar por una a cinco cápsulas era 5 mL.
Preparación de suspensión de la cápsula que comprende lenvatinib y estabilidad de la misma. Materiales:
Tapón de rosca y vial (20 mL, fabricado por Nichidenrika-Glass Co., Ltd.)
Tapón y jeringa (20 mL, fabricado por BAXA Corporation)
Sonda NG (40 cm, 6 Fr, fabricado por Vygon)
Zumo de manzana (100 %, fabricado por Dole Food Company, Inc.)
Preparación de muestra
1-1 Preparación de suspensión (utilizando vial)
Se cargó un vial con una cápsula de lenvatinib de 1, 4 o 10 mg o cinco cápsulas de una cantidad de lenvatinib total de 17 mg (es decir, tres cápsulas de 1 mg, una cápsula de 4 mg y una cápsula de 10 mg). Se añadieron 3 mL de agua o zumo de manzana con una jeringa y se cerró el vial con el tapón. Se dejó reposar el vial resultante durante aproximadamente 10 minutos y después se sacudió durante aproximadamente 3 minutos para disolver la cubierta de la cápsula. La suspensión obtenida de este modo se extrajo del vial y se sometió a disolución y centrifugación para preparar una muestra líquida.
1-2 Enjuague de vial (primer paso de enjuague)
Con el fin de comprobar el efecto de un paso de enjuague, después de extraer 3 mL de la suspensión se añadieron 2 mL de agua o zumo de manzana utilizando una jeringa, se cerró el vial con el tapón y después se sacudió al menos diez veces, y la disolución de enjuague resultante se extrajo del vial y se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1-3 Segundo paso de enjuague
Tras extracción de 2 mL de disolución de enjuague del vial se añadieron 2 mL de agua o zumo de manzana utilizando una jeringa y se cerró el vial con el tapón. Se sacudió el producto resultante al menos diez veces y la disolución de enjuague resultante se extrajo del vial y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1-4 Preparación de suspensión (utilizando jeringa)
De la misma manera que en el método de preparación utilizando el vial, se cargó una jeringa de 20 mL con una cápsula de lenvatinib de 1,4 o 10 mg o cinco cápsulas de una cantidad de lenvatinib total de 17 mg (es decir, tres cápsulas de 1 mg, una cápsula de 4 mg y una cápsula de 10 mg). Se cerró la jeringa con el tapón y, tras adición de 3 mL de agua o zumo de manzana utilizando otra jeringa nueva, se introdujo un pistón en el extremo de la jeringa aproximadamente 2 cm y se dejó reposar la jeringa durante aproximadamente 10 minutos. Después de reposar durante 10 minutos se sacudió la jeringa durante aproximadamente 3 minutos para disolver la cubierta de la cápsula. Después se introdujo el pistón en la jeringa para eliminar el aire de la jeringa y la suspensión obtenida de este modo se extrajo de la jeringa y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1 -5 Enjuague de jeringa (primer paso de enjuague)
Con el fin de comprobar el efecto de un paso de enjuague, después de extraer 3 mL de la suspensión se añadieron 2 mL de agua o zumo de manzana utilizando otra jeringa nueva, se cerró el vial con el tapón y después se sacudió al menos diez veces, y la disolución de enjuague resultante se extrajo de la jeringa y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1-6 Segundo paso de enjuague
Tras extracción de 2 mL de disolución de enjuague de la jeringa se añadieron 2 mL de agua o zumo de manzana utilizando una jeringa y se cerró la jeringa con el tapón. Se sacudió el producto resultante al menos diez veces y la disolución de enjuague resultante se extrajo del vial y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1 -7 Preparación de suspensión (utilizando jeringa equipada con sonda NG)
De la misma manera que en el método de preparación utilizando el vial, se cargó una jeringa de 20 mL con una cápsula de lenvatinib de 1,4 o 10 mg o cinco cápsulas de una cantidad de lenvatinib total de 17 mg (es decir, tres cápsulas de 1 mg, una cápsula de 4 mg y una cápsula de 10 mg). Se cerró la jeringa con el tapón y, tras adición de 3 mL de agua utilizando otra jeringa nueva, se introdujo un pistón en el extremo de la jeringa aproximadamente 2 cm y se dejó reposar la jeringa durante aproximadamente 10 minutos. Después de reposar durante 10 minutos se sacudió la jeringa durante aproximadamente 3 minutos para disolver la cubierta de la cápsula. Después se introdujo el pistón en la jeringa para eliminar el aire de la jeringa, se acopló la sonda NG a la misma, y la suspensión obtenida de este modo se extrajo de la jeringa a través de la sonda NG y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1 -8 Enjuague de jeringa equipada con sonda NG (primer paso de enjuague)
Con el fin de comprobar el efecto de un paso de enjuague, después de extraer 3 mL de la suspensión de la jeringa a través de una sonda NG se añadieron 2 mL de agua utilizando otra jeringa nueva, se cerró el vial con el tapón y después se sacudió al menos diez veces, y la disolución de enjuague resultante se extrajo de la jeringa a través de la sonda NG y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1-9 Segundo paso de enjuague
Tras extracción de 2 mL de disolución de enjuague de la jeringa a través de la sonda NG se añadieron 2 mL de agua utilizando otra jeringa nueva y se cerró la jeringa con el tapón. Se sacudió el producto resultante al menos diez veces y la disolución de enjuague resultante se extrajo de la jeringa a través de la sonda NG y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1 -10 Paso de dilución y centrifugación
La cantidad total de cada suspensión de las cápsulas de 1 mg, 4 mg o 10 mg se transfirió a un matraz aforado de 50 mL, y la cantidad total de la suspensión de las cápsulas de 17 mg (incluyendo tres cápsulas de 1 mg, una cápsula de 4 mg y una cápsula de 10 mg) se transfirió a un matraz aforado de 200 mL, y el producto resultante se diluyó on un diluyente (metanol, agua y dihidrogenofosfato sódico en 800:200:1 (v/v/w)) hasta el volumen del matraz. La centrifugación se realizó después de la extracción mediante agitación y un tratamiento ultrasónico en baño de agua.
La concentración de lenvatinib final de las suspensiones de las cápsulas de 1 mg y 4 mg eran respectivamente 0,02 mg/mL y 0,08 mg/mL.
En cuanto a la suspensión de la cápsula de 10 mg, después de realizar la centrifugación de la misma manera que las suspensiones de las cápsulas de 1 mg y 4 mg, se transfirieron 5 mL de un sobrenadante a un matraz de 10 mL y después se diluyeron con el diluyente. La concentración de lenvatinib final de la suspensión de la cápsula de 10 mg era 0,10 mg/mL.
En cuanto a la suspensión de la cápsula de 17 mg, después de realizar la centrifugación de la misma manera que las suspensiones de la cápsula de 10 mg, se transfirieron 5 mL de un sobrenadante a un matraz de 20 mL y después se diluyeron con el diluyente. La concentración de lenvatinib final de la suspensión de la cápsula de 17 mg era 0,085 mg/mL.
La recuperación de lenvatinib se midió bajo las condiciones de HPLC mostradas en la Tabla 20.
[Tabla 20]
Resultados de recuperación de lenvatinib
En las Tablas 21 a 24 se muestran las recuperaciones de las suspensiones de las cápsulas de 1, 4, 10 y 17 mg utilizando el vial, la jeringa y la jeringa equipada con la sonda NG.
La selección de agua o zumo de manzana no causó ninguna diferencia en la recuperación. La recuperación se redujo si no se realizó el paso de enjuague. No hubo diferencia si el paso de enjuague se realizó una o dos veces, y se obtuvo la recuperación de 90 % o más si se realizó el paso de enjuague al menos una vez.
[Tabla 21]
[Tabla 22]
[Tabla 23]
[Tabla 24]
Estabilidad química de Lenvatinib en suspensión
Según la descripción de 1-1, cada una de las cápsulas de 1 mg, 4 mg y 10 mg se suspendió en 3 mL de agua o zumo de manzana en un vial. La cantidad total de la suspensión resultante en la etapa inicial de 24 horas después se transfirió a un matraz aforado de 50 mL y se añadió un diluyente (metanol, agua y dihidrogenofosfato sódico en 800:200:1 (v/v/w)) para dilución hasta el volumen del matraz. La centrifugación se realizó después de la extracción mediante agitación y un tratamiento ultrasónico en baño de agua. Cada sobrenadante obtenido después de la centrifugación se midió bajo las condiciones de HPLC mostradas en la Tabla 25, y las estabilidades químicas en la fase inicial y después de 24 horas de la suspensión de lenvatinib en agua o zumo de manzana se muestran en las Tablas 26 a 28 en forma de la cantidad de impureza X detectada.
Como resultado de los experimentos, la cantidad de impureza X no aumentó respecto al valor inicial incluso después de 24 horas y, por lo tanto, se encontró que la suspensión de lenvatinib en agua o zumo de manzana era estable durante 24 horas.
[Tabla 25]
[Tabla 26]
[Tabla 27]
[Tabla 28]
Viscosidad
Según la descripción de 1 -4, cada una de las cápsulas de lenvatinib de 1,4 y 10 mg o cada combinación de cápsulas que se muestra en la Tabla 30 se suspendió en una jeringa utilizando 3 mL de agua. En la Tabla 30 se muestran los resultados de viscosidades (unidad: q/mPas) de las respectivas suspensiones obtenidas mediante medición realizada bajo las condiciones mostradas en la Tabla 29. No hubo diferencia en la viscosidad si las cápsulas envasadas a prueba de humedad se almacenaron durante 6 meses a 5°C o a 40°C/75 % de RH (humedad relativa). Cabe señalar que las cápsulas se almacenaron en las condiciones mencionadas anteriormente después de un envasado a prueba de humedad.
[Tabla 29]
[Tabla 30]
Prueba de transitabilidad a través de la sonda NG
Según la descripción de 1 -7, cada una de las cápsulas de lenvatinib de 1,4 y 10 mg o cada combinación de cápsulas que se muestra en la Tabla 30 se suspendió en una jeringa utilizando 3 mL de agua y después se conectó la sonda N<g>a la jeringa. En la Tabla 31 se muestran los resultados de una prueba de transitabilidad a través de la sonda NG realizada de este modo. Las cápsulas envasadas a prueba de humedad almacenadas durante 6 meses a 5°C y a 40°C/75 % de RH pasaron a través de las sondas y no hubo diferencia en la transitabilidad a través de la sonda. Cabe señalar que las cápsulas se almacenaron en las condiciones mencionadas anteriormente después de un envasado a prueba de humedad.
[Tabla 31]

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Uso de una sustancia básica seleccionada a partir de un óxido básico, un carbonato básico o un hidróxido básico, preferiblemente carbonato cálcico u óxido de magnesio, y más preferiblemente carbonato cálcico, para suprimir el amargor de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un mesilato de la misma, en donde se mezclan preferiblemente 0,01 a 50 partes en peso de la sustancia básica por 1 parte en peso de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma o se mezclan 0,16 a 80 moles de la sustancia básica por 1 mol de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Uso según la reivindicación 1 para suprimir el amargor de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una composición farmacéutica, que comprende 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un mesilato de la misma, y 0,01 a 50 partes en peso de la sustancia básica por 1 mol de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente 0,16 a 80 moles de la sustancia básica por 1 mol de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Uso según la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación de un comprimido de disgregación oral, una preparación masticable, una comprimido efervescente, un comprimido dispersable, un comprimido soluble, un jarabe, una troche o una preparación líquida oral y es preferiblemente una preparación que puede suspenderse en un disolvente acuoso tras una administración para preparar una suspensión.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sustancia básica es carbonato cálcico u óxido de magnesio.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sustancia básica es carbonato cálcico.
6. Una suspensión que comprende 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una sustancia básica para uso en un método para el tratamiento de cáncer, comprendiendo el método:
1) suspensión de una composición farmacéutica que comprende 1 a 24 mg de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un mesilato de la misma, y la sustancia básica, que se selecciona a partir de un óxido básico, un carbonato básico o un hidróxido básico, preferiblemente carbonato cálcico u óxido de magnesio, y más preferiblemente carbonato cálcico, en un disolvente acuoso en un vaso;
2) administración de una suspensión obtenida en 1) a un paciente desde el vaso;
3) enjuague del vaso con un disolvente acuoso; y
4) administración de una disolución de enjuague obtenida en 3) al paciente.
7. La suspensión para uso según la reivindicación 6 en donde 1) comprende: i) vertido del disolvente acuoso en el vaso, ii) dejando reposar el recipiente; y iii) sacudida del vaso.
8. La suspensión para uso según la reivindicación 6 o 7, en donde la composición farmacéutica se suspende en 1 a 10 mL del disolvente acuoso en 1).
9. La suspensión para uso según la reivindicación 8 en donde la composición farmacéutica se suspende en aproximadamente 3 mL del disolvente acuoso en 1).
10. La suspensión para uso según la reivindicación 6 en donde el vaso se enjuaga con 1 a 10 mL del disolvente acuoso en 3).
11. La suspensión para uso según la reivindicación 10 en donde el vaso se enjuaga con aproximadamente 2 mL del disolvente acuoso en 3).
12. La suspensión para uso según cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en donde la sustancia básica es carbonato cálcico u óxido de magnesio.
13. La suspensión para uso según cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en donde la sustancia básica es carbonato cálcico.
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HR (1) HRP20231692T1 (es)
HU (1) HUE064614T2 (es)
IL (2) IL253946B1 (es)
LT (1) LT3263106T (es)
MX (1) MX385403B (es)
PL (1) PL3263106T3 (es)
PT (1) PT3263106T (es)
RS (1) RS65049B1 (es)
RU (1) RU2017128583A (es)
SG (1) SG11201706630UA (es)
SI (1) SI3263106T1 (es)
SM (1) SMT202400005T1 (es)
WO (1) WO2016136745A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200345637A1 (en) * 2018-01-19 2020-11-05 Aiviva Biopharma, Inc. Suspension compositions of multi-target inhibitors
CN112190583B (zh) * 2019-07-08 2021-10-29 成都苑东生物制药股份有限公司 一种乐伐替尼药物组合物及其制备方法
WO2021240281A1 (en) * 2020-05-23 2021-12-02 Shilpa Medicare Limited Oral liquid formulations of lenvatinib

Family Cites Families (358)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
GB1458148A (en) 1974-04-19 1976-12-08 Wyeth John & Brother Ltd Carbocyclic-fused ring quinoline derivatives
JPS57123267A (en) 1981-01-23 1982-07-31 Kansai Paint Co Ltd Thermosetting paint composition
SE8103843L (sv) 1981-06-18 1982-12-19 Astra Laekemedel Ab Farmaceutisk mixtur
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
DE3587022T2 (de) 1984-02-17 1993-06-17 Genentech Inc Menschlicher transformationswachstumsfaktor und vorlaeufer oder fragment hiervon, zellen, dna, vektoren und verfahren zu ihrer herstellung, zusammensetzungen und produkte, die diese enthalten, sowie davon abgeleitete antikoerper und diagnostizierverfahren.
US4582789A (en) 1984-03-21 1986-04-15 Cetus Corporation Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives
DE8411409U1 (de) 1984-04-11 1984-08-30 Dr.-Ing. Walter Frohn-Betriebe, 8000 München Entgasungsventil fuer lager- und/oder transportbehaelter
US4563417A (en) 1984-08-31 1986-01-07 Miles Laboratories, Inc. Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes
ATE37196T1 (de) 1984-11-22 1988-09-15 Holsten Brauerei Ag Bier und verfahren zu dessen herstellung.
DE3587500T2 (de) 1984-12-04 1993-12-16 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei Säugetieren.
JPS61148115A (ja) 1984-12-21 1986-07-05 Tooa Eiyoo Kk 難溶性薬物の徐放性製剤及びその製造法
JPS62168137A (ja) 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
CH656535A5 (en) 1986-01-24 1986-07-15 Spirig Ag Process for the production of stable pharmaceutical tablets which disintegrate rapidly in water
JPH07106295B2 (ja) 1986-07-22 1995-11-15 エーザイ株式会社 調湿剤
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
CA1339136C (en) 1987-07-01 1997-07-29 Sailesh Amilal Varia Amorphous form of aztreonam
US5009894A (en) 1988-03-07 1991-04-23 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Arrangement for and method of administering a pharmaceutical preparation
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US4983615A (en) 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
EP0408496A3 (en) 1989-07-12 1992-07-01 Ciba-Geigy Ag Solid dosage form for pharmaceutical substances
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5180818A (en) 1990-03-21 1993-01-19 The University Of Colorado Foundation, Inc. Site specific cleavage of single-stranded dna
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
DE69132905T2 (de) 1990-12-06 2002-08-01 Affymetrix, Inc. (N.D.Ges.D.Staates Delaware) Detektion von Nukleinsäuresequenzen
GB9105677D0 (en) 1991-03-19 1991-05-01 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5367057A (en) 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
JPH04341454A (ja) 1991-05-16 1992-11-27 Canon Inc シート収納装置
US5750376A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny
US5211951A (en) 1991-07-24 1993-05-18 Merck & Co., Inc. Process for the manufacture of bioerodible poly (orthoester)s and polyacetals
JPH05194259A (ja) * 1991-08-30 1993-08-03 Mitsubishi Kasei Corp 抗消化性潰瘍剤
US5200194A (en) 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
JPH08501203A (ja) 1992-06-03 1996-02-13 ケイス・ウエスタン・リザーブ・ユニバーシティー 生理活性物質を連続的に適用するための包帯
TW271400B (es) 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JPH06153952A (ja) 1992-11-26 1994-06-03 Nobuaki Tamamaki 微量未知二重鎖ｄｎａ分子の増幅、標識を行うための前処理方法
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2133158T3 (es) 1993-01-19 1999-09-01 Warner Lambert Co Formulacion ci-981 oral, estable y proceso de preparacion del mismo.
US6027880A (en) 1995-08-02 2000-02-22 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
JPH07176103A (ja) 1993-12-20 1995-07-14 Canon Inc 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体
GB9326136D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
JP3660391B2 (ja) 1994-05-27 2005-06-15 株式会社東芝 半導体装置の製造方法
JPH0848078A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Nippon Paper Ind Co Ltd 感熱記録体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5656454A (en) 1994-10-04 1997-08-12 President And Fellows Of Harvard College Endothelial cell-specific enhancer
JP3207058B2 (ja) 1994-11-07 2001-09-10 財団法人国際超電導産業技術研究センター 超電導体薄膜及びその製造方法
IL115256A0 (en) 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
JPH08176138A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mercian Corp イソクマリン誘導体
US5948438A (en) 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US5658374A (en) 1995-02-28 1997-08-19 Buckman Laboratories International, Inc. Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
US6579314B1 (en) 1995-03-10 2003-06-17 C.R. Bard, Inc. Covered stent with encapsulated ends
ATE446955T1 (de) 1995-03-30 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Chinazolinone derivate
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
JPH0923885A (ja) 1995-07-12 1997-01-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
US6346398B1 (en) 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
DE69622183D1 (de) 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JPH09234074A (ja) 1996-03-04 1997-09-09 Sumitomo Electric Ind Ltd アダプター二本鎖ｄｎａ及びそれを用いたｄｎａ増幅方法
JP2002503207A (ja) 1996-04-17 2002-01-29 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としてのＮ―（アミジノフェニル）―Ｎ’―（置換）―３Ｈ―２，４―ベンゾジアゼピン―３―オン誘導体
WO1997046313A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
JP2000514061A (ja) 1996-06-28 2000-10-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲン受容体拮抗物質
US6391874B1 (en) 1996-07-13 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007855A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios, uso en medicinay composiciones farmaceuticas que los contienen
JPH10147524A (ja) 1996-09-20 1998-06-02 Nippon Kayaku Co Ltd フォルスコリン誘導体含有経口製剤及び医薬製剤の製法
CN1252054C (zh) 1996-09-25 2006-04-19 曾尼卡有限公司 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
DE69722019T2 (de) 1996-09-30 2003-11-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 1,2,3-thiadiazol-derivate und ihre salze, mittel zur kontrolle von krankheiten in landwirtschaft und gartenbau und eine methode zu ihrer anwendung
JPH10114655A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 固形製剤
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
IL129825A0 (en) 1996-11-27 2000-02-29 Pfizer Fused bicyclic pyrimidine derivatives
TW486370B (en) 1996-12-25 2002-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Rapidly disintegrable pharmaceutical composition
EP1014971A1 (en) 1997-01-29 2000-07-05 Eli Lilly And Company Treatment for premenstrual dysphoric disorder
JP3040486U (ja) 1997-02-13 1997-08-19 有限会社ザップ フィッシングジャケット
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CN1100777C (zh) 1997-02-19 2003-02-05 伯莱克斯实验室公司 作为nos抑制剂的n－杂环衍生物
US6090556A (en) 1997-04-07 2000-07-18 Japan Science & Technology Corporation Method for quantitatively determining the expression of a gene
WO1998050346A2 (en) 1997-04-18 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
JPH10316576A (ja) 1997-05-13 1998-12-02 Nissui Pharm Co Ltd キトサン含有錠剤
EP1019040B1 (en) 1997-05-23 2004-09-29 Bayer Corporation Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases
JP2002503248A (ja) 1997-06-10 2002-01-29 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ ４−フェニルピペリジン化合物
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
AU8283898A (en) 1997-06-30 1999-01-25 University Of Maryland At Baltimore Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis
BE1011251A3 (fr) 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
JP3765918B2 (ja) 1997-11-10 2006-04-12 パイオニア株式会社 発光ディスプレイ及びその駆動方法
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
IL136768A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
ATE291011T1 (de) 1997-12-22 2005-04-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
CA2315720A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
JP4437270B2 (ja) 1997-12-22 2010-03-24 バイエル コーポレイション 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GEP20032920B (en) 1998-02-25 2003-03-25 Genetics Inst Inhibitors of Phospholipase Enzymes
EP1058538B9 (en) 1998-03-06 2013-01-02 Aptalis Pharma S.r.l. Fast disintegrating tablets
DE19814257A1 (de) 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
JPH11322596A (ja) 1998-05-12 1999-11-24 Shionogi & Co Ltd 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2632433C (en) 1998-06-17 2012-02-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Methods for preparing macrocyclic analogs and intermediates for preparing same
US8097648B2 (en) 1998-06-17 2012-01-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
US6653341B1 (en) 1998-06-17 2003-11-25 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
IL141762A0 (en) 1998-10-01 2002-03-10 Novartis Ag New oral formulations
CN1160338C (zh) 1998-11-19 2004-08-04 沃尼尔·朗伯公司 N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺,不可逆的酪氨酸激酶抑制剂
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
IL144461A0 (en) 1999-01-22 2002-05-23 Kirin Brewery Quinoline and quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
EE05345B1 (et) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
JP2000328080A (ja) 1999-03-12 2000-11-28 Shin Etsu Chem Co Ltd シートベルト用低摩擦化処理剤
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
EP1179541B1 (en) 1999-04-28 2004-06-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF
AU4778500A (en) 1999-05-20 2000-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Composition containing ascorbic acid salt
JP4304357B2 (ja) 1999-05-24 2009-07-29 独立行政法人理化学研究所 完全長ｃＤＮＡライブラリーの作成法
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP2001047890A (ja) 1999-08-06 2001-02-20 Toyota Motor Corp 車両用パワープラントの制御装置
WO2001012600A1 (en) 1999-08-12 2001-02-22 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
AR025752A1 (es) 1999-09-28 2002-12-11 Bayer Corp Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
JP2001131071A (ja) 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
JP2003525595A (ja) 1999-11-01 2003-09-02 キュラゲン コーポレイション 脈管形成に含まれる差動発現遺伝子、それにコードされるポリペプチド、及びそれを用いた方法
US20080241835A1 (en) 1999-11-01 2008-10-02 Genentech, Inc. Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
ES2292488T3 (es) 1999-11-16 2008-03-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
CA2395461C (en) 1999-12-22 2010-05-25 Sugen, Inc. Methods of modulating c-kit tyrosine kinase function with indolinone compounds
DE60018216T2 (de) 1999-12-24 2006-02-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Kondensierte purinderivate
EP1243582A4 (en) 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
HRP20020751B1 (hr) 2000-02-15 2011-01-31 Sugen Pirolom supstituirani 2-indolinoni kao inhibitori protein kinaze
JP3657203B2 (ja) 2000-04-21 2005-06-08 エーザイ株式会社 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物
CN1116047C (zh) 2000-06-05 2003-07-30 华中科技大学 用泥鳅制成的护肝功能食品及其制备方法
WO2001096390A2 (en) 2000-06-09 2001-12-20 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
WO2002016348A1 (en) 2000-08-09 2002-02-28 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
KR100600550B1 (ko) 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
AU2002223684A1 (en) 2000-11-22 2002-06-03 Novartis Pharma Gmbh Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
US7238813B2 (en) 2000-11-29 2007-07-03 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US6544552B2 (en) 2001-01-11 2003-04-08 Particle And Coating Technologies, Inc. Method of producing porous tablets with improved dissolution properties
CA2439402A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Pcr method
WO2002072578A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
ATE406892T1 (de) 2001-04-06 2008-09-15 Wyeth Corp Antineoplastische kombinationspräparate enthaltend cci-779 (rapamycin derivat) zusammen mit gemcitabin oder fluoro-uracil
EP1379545A2 (de) 2001-04-19 2004-01-14 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays
EP1382604B1 (en) 2001-04-27 2005-12-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative
JP3602513B2 (ja) 2001-04-27 2004-12-15 麒麟麦酒株式会社 アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
JP2003026576A (ja) 2001-05-09 2003-01-29 Eisai Co Ltd 味覚改善製剤
US6812341B1 (en) 2001-05-11 2004-11-02 Ambion, Inc. High efficiency mRNA isolation methods and compositions
AU2002342335B2 (en) 2001-05-16 2006-02-02 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
WO2002096361A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Sugen, Inc. 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
CA2454538A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same
GB0117144D0 (en) 2001-07-13 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Process
US20030013208A1 (en) 2001-07-13 2003-01-16 Milagen, Inc. Information enhanced antibody arrays
JP4827154B2 (ja) 2001-07-25 2011-11-30 株式会社オーイズミ 遊技装置
JP3088018U (ja) 2001-08-02 2002-08-30 ユーエス工業株式会社 垂木支持用ブラケットを備えたパイプバンド
GB0119467D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
EP1451348B1 (en) 2001-09-10 2015-08-12 Meso Scale Technologies, LLC Methods, reagents, kits and apparatus for protein function analysis
CA2460845A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
US20040266779A1 (en) 2001-09-27 2004-12-30 Anderson Kenneth C. Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma
US20030225152A1 (en) 2001-09-27 2003-12-04 Andrews Steven W. 3-(Arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
JP2005531488A (ja) 2001-10-09 2005-10-20 ザ・ユニバーシティ・オブ・シンシナティ 甲状腺癌を処置するためのｅｇｆ受容体阻害剤
US7521053B2 (en) 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7658924B2 (en) 2001-10-11 2010-02-09 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
JP4383870B2 (ja) 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
US6821988B2 (en) 2001-11-27 2004-11-23 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and HER2 kinases
GB0201508D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
JP2003252737A (ja) 2002-03-04 2003-09-10 Shin Etsu Chem Co Ltd 口腔用組成物
PT1916001E (pt) 2002-03-04 2011-07-18 Imclone Llc Anticorpos humanos específicos para kdr e suas utilizações
WO2003074045A1 (en) 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor
MXPA04008720A (es) 2002-03-12 2004-12-06 Squibb Bristol Myers Co Suspension oral de sabor agradable y metodo.
EP1488239A2 (en) 2002-03-20 2004-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for the identification, assessment, and therapy of small cell lung cancer
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
JPWO2003093238A1 (ja) 2002-05-01 2005-09-08 麒麟麦酒株式会社 マクロファージコロニー刺激因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
WO2004006862A2 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Children's Medical Center Corporation A method for the modulation of angiogenesis
JP2005533893A (ja) 2002-07-22 2005-11-10 アスペン・エアロジェルズ・インコーポレーテッド ポリイミドエーロゲル、炭素エーロゲル、及び金属炭化物エーロゲル並びにこれらの製造方法。
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7252976B2 (en) 2002-08-28 2007-08-07 Board Of Regents The University Of Texas System Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample
US20060004029A1 (en) 2002-08-30 2006-01-05 Akihiko Tsuruoka Nitrogen-containing aromatic derivatives
BR0315169A (pt) 2002-10-09 2005-08-23 Kosan Biosciences Inc Referência cruzada a pedidos de patente relacionados
GB0223380D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
US8697094B2 (en) 2002-10-16 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
JP4749660B2 (ja) 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
AU2003269327A1 (en) 2002-10-21 2004-05-04 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
WO2004039782A1 (ja) 2002-10-29 2004-05-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
DE10250711A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
CA2502979A1 (en) 2002-11-06 2004-05-21 Cyclacel Limited Pharmaceutical composition comprising a cdk inhibitor and gemcitabine
GB0226434D0 (en) 2002-11-13 2002-12-18 Astrazeneca Ab Combination product
ITSV20020056A1 (it) 2002-11-14 2004-05-15 Alstom Transp Spa Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione
AR042042A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
ITMI20022447A1 (it) 2002-11-19 2004-05-20 Carlo Ghisalberti Uso di piridinoni nel trattamento della purpura capillare ed affezioni cutanee correlate.
KR20040053908A (ko) 2002-12-16 2004-06-25 엘지전자 주식회사 열교환기의 응축수 배출구조
US7399866B2 (en) 2003-01-14 2008-07-15 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP3581361B1 (ja) 2003-02-17 2004-10-27 株式会社脳機能研究所 脳活動測定装置
EP1594470A4 (en) 2003-02-19 2007-10-17 Biovail Lab Int Srl QUICK ABSORPTION 5-HT SELECTIVE AGONIST FORMULATIONS
PT2476667E (pt) 2003-02-26 2014-09-18 Sugen Inc Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase
MXPA05009434A (es) 2003-03-05 2005-11-23 Celgene Corp Compuestos de difeniletileno y usos de los mismos.
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
JPWO2004081047A1 (ja) 2003-03-14 2006-06-29 大正製薬株式会社 モノクローナル抗体及びこれを産生するハイブリドーマ
JP4736043B2 (ja) 2003-03-14 2011-07-27 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
HRP20050867A2 (en) * 2003-04-02 2005-12-31 Pliva - Istra�ivanje i razvoj d.o.o. Pharmaceutical compositions having reduced bitter taste
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20070117842A1 (en) 2003-04-22 2007-05-24 Itaru Arimoto Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same
KR100503949B1 (ko) 2003-04-28 2005-07-26 주식회사유한양행 염산 온단세트론의 쓴맛을 효과적으로 은폐한 경구용 구강속붕해정 조성물
EP1473043A1 (en) 2003-04-29 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis
US7107104B2 (en) 2003-05-30 2006-09-12 Medtronic, Inc. Implantable cortical neural lead and method
JP2005008534A (ja) 2003-06-17 2005-01-13 Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) 抗癌剤及び癌の治療方法
JP2007526886A (ja) 2003-07-10 2007-09-20 アストラゼネカ アクチボラグ 血管新生および／または血管透過性増大に関連する疾患の処置における、プラチナ系抗腫瘍剤および任意の電離放射線と組み合わせてのキナゾリン誘導体ｚｄ６４７４の使用
DE602004013792D1 (de) 2003-08-15 2008-06-26 Ab Science Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes
JP4795237B2 (ja) 2003-08-21 2011-10-19 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー Ｎ−置換ピラゾリル−アミジル−ベンズイミダゾリルｃ−Ｋｉｔ阻害剤
US7485658B2 (en) 2003-08-21 2009-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors
BRPI0413746A (pt) 2003-08-21 2006-10-24 Osi Pharm Inc composto ou um seu n-óxido ou seu sal farmaceuticamente aceitável, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo
US7312243B1 (en) 2003-08-29 2007-12-25 Jay Pravda Materials and methods for treatment of gastrointestinal disorders
EA200600495A1 (ru) 2003-09-23 2006-10-27 Новартис Аг Комбинация ингибитора vegf рецептора с химиотерапевтическим агентом
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
KR200340552Y1 (ko) 2003-10-08 2004-02-11 주식회사 엘지화학 창틀 내부에 블라인드 및 방범창 설치가 용이한 이중창틀
JP2005124034A (ja) 2003-10-20 2005-05-12 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 発信者の特定及び発信者への呼び返しを可能とする回線設定方法
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
RU2006122853A (ru) 2003-11-28 2008-01-10 Новартис АГ (CH) Производные диарилмочевины для лечения заболеваний, зависимых от протеинкиназы
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
BRPI0417302A (pt) 2003-12-05 2007-03-06 Compound Therapeutics Inc inibidores de receptores de fator de crescimento endotelial vascular do tipo 2
HUE025742T2 (hu) 2003-12-25 2016-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd 4-(3-klór-4-(ciklopropilamino-karbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-kinolin-karboxamid vagy szolvátja sójának kristálya és eljárás elõállításukra
WO2005070891A2 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc Compounds and methods of use
KR100799534B1 (ko) 2004-02-27 2008-01-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(1)
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
DE602005008953D1 (de) 2004-05-21 2008-09-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte chinolinderivate als inhibitoren von mitotischem kinesin
JP2008501652A (ja) 2004-06-03 2008-01-24 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ゲムシタビン及びｅｇｆｒインヒビターによる治療
CA2570501A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 Gergely Szakacs Methods for the identification and use of compounds suitable for the treatment of drug resistant cancer cells
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US20050288521A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel
CA2572331A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US7306807B2 (en) 2004-09-13 2007-12-11 Wyeth Hemorrhagic feline calicivirus, calicivirus vaccine and method for preventing calicivirus infection or disease
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030941A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8969379B2 (en) * 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
US20060079494A1 (en) 2004-09-27 2006-04-13 Santi Daniel V Specific kinase inhibitors
CA2580529A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Fine particle-containing composition and manufacturing method therefor
BRPI0518209A (pt) 2004-10-19 2008-11-04 Amgen Inc agentes de ligação especìficos à angiopoietina-2
CA2586420A1 (en) 2004-11-22 2007-04-12 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists
KR100716389B1 (ko) 2004-11-23 2007-05-11 동화약품공업주식회사 Ｎ-히드록시－４－｛５－［４－（5－이소프로필－２－메틸－１,３－티아졸－4－일）페녹시］펜톡시｝벤즈아미딘 ２메탄술폰산염
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
CN100341504C (zh) 2004-12-01 2007-10-10 鲁南制药集团股份有限公司 佐米曲普坦速释制剂
US7612200B2 (en) 2004-12-07 2009-11-03 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
ZA200705695B (en) 2004-12-21 2009-02-25 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
US20060198885A1 (en) 2005-02-22 2006-09-07 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Oral pharmaceutical composition
JP2006230816A (ja) 2005-02-25 2006-09-07 H & A Investment:Kk サンダル用ホルダー
US20080286282A1 (en) 2005-02-28 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Use of Sulfonamide Compound in Combination with Angiogenesis Inhibitor
JP5106098B2 (ja) 2005-02-28 2012-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用
PL1859793T3 (pl) 2005-02-28 2011-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Nowe połączone zastosowanie związku sulfonamidowego w leczeniu choroby nowotworowej
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
AU2006272951A1 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
AU2006248593B2 (en) * 2005-05-17 2011-03-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Dispersible bosertan tablet
MY153898A (en) 2005-06-22 2015-04-15 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR100951607B1 (ko) 2005-06-23 2010-04-09 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 비정질 염 및 그 제조방법
US7550483B2 (en) 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
WO2007000347A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Roselli, Patrizia Agonistic and antagonistic peptide mimetics of the vegf alpha-helix binding region for use in therapy
EA015535B1 (ru) 2005-07-11 2011-08-30 Никомед Данмарк Апс Формуляция бензимидазола
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
WO2007014335A2 (en) 2005-07-27 2007-02-01 The University Of Texas System Combinations comprising gemcitabine and tyrosine kinase inhibitors for the treatment of pancreatic cancer
JP5066446B2 (ja) 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
TWI377198B (en) 2005-08-24 2012-11-21 Eisai R&D Man Co Ltd Novel pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3)
CN102716490A (zh) 2005-09-01 2012-10-10 卫材R&D管理有限公司 药物组合物的崩解性的改善方法
CN1308012C (zh) 2005-11-02 2007-04-04 广州中医药大学第二附属医院 一种治疗脑出血的中药组合物及其制备方法
KR101353763B1 (ko) 2005-11-07 2014-01-21 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 ｃ―ｋｉｔ 키나아제 저해 물질의병용
US20090247576A1 (en) 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
DE602006018354D1 (de) 2005-12-05 2010-12-30 Pfizer Prod Inc Verfahren zur behandlung von abnormalem zellwachstum
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
MX2008011823A (es) 2006-03-16 2008-10-31 Novartis Ag Forma de dosificacion solida que contiene un agente activo de sabor encubierto.
KR100728926B1 (ko) 2006-03-20 2007-06-15 삼성전자주식회사 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
ATE535520T1 (de) 2006-08-23 2011-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd Salz eines phenoxypyridinderivats oder kristall davon und verfahren zu dessen herstellung
JP5368096B2 (ja) 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
BRPI0716555A2 (pt) 2006-09-07 2013-09-24 Astrazeneca Ab mÉtodos para prever a probabilidade de que um paciente É um candidato para tratamento com uma droga de ret responderÁ ao citado tratamento, e para tratar um paciente, iniciador direto mutante de arms, e, kit diagnàstico
KR20170100072A (ko) * 2006-10-12 2017-09-01 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 넌센스 돌연변이 억제 치료를 위한 경구 활성 1,2,4-옥사디아졸의 투여 방법
JP2009184925A (ja) * 2006-11-02 2009-08-20 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１ｈ−ピラゾール誘導体
ES2547303T3 (es) 2007-01-19 2015-10-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibidores de MEK
EP2116246A1 (en) 2007-01-19 2009-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
AU2008217931A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyridine or pyrimidine derivative having excellent cell growth inhibition effect and excellent anti-tumor effect on cell strain having amplification of HGFR gene
JPWO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2010-06-24 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
TW200901960A (en) 2007-03-05 2009-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
GB2448181B (en) 2007-04-05 2011-11-09 Ford Global Tech Llc Vehicle headlight beam controls
US7807172B2 (en) 2007-06-13 2010-10-05 University Of Washington Methods and compositions for detecting thyroglobulin in a biological sample
PE20090368A1 (es) 2007-06-19 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-igf
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
WO2009096377A1 (ja) 2008-01-29 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管阻害物質とタキサンとの併用
GB2456907A (en) 2008-01-30 2009-08-05 Astrazeneca Ab Method for determining subsequent VEGFR2 inhibitor therapy comprising measuring baseline VEGF level.
CA2753844A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Vicus Therapeutics, Llc Compositions and methods for mucositis and oncology therapies
US8044240B2 (en) 2008-03-06 2011-10-25 Ardea Biosciences Inc. Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
CN102131771A (zh) 2008-04-14 2011-07-20 阿迪生物科学公司 组合物及其制备和使用方法
JP2009263298A (ja) 2008-04-28 2009-11-12 Ss Pharmaceut Co Ltd 不快な味を隠ぺいした経口組成物
WO2009137649A2 (en) 2008-05-07 2009-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating thyroid cancer
WO2009140549A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Amgen Inc. Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
WO2009150256A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Markers for predicting response and survival in anti-egfr treated patients
KR20110028651A (ko) 2008-07-11 2011-03-21 노파르티스 아게 (ａ) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 및 (ｂ) ｒａｓ/ｒａｆ/ｍｅｋ 경로의 조절제의 조합물
CA2741087A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Bayer Healthcare Llc Identification of signature genes associated with hepatocellular carcinoma
WO2010086964A1 (ja) 2009-01-28 2010-08-05 株式会社 静岡カフェイン工業所 がん治療のための併用療法
AU2010279359A1 (en) 2009-08-07 2012-02-16 The Wistar Institute Compositions containing JARID1B inhibitors and methods for treating cancer
CA2771403C (en) 2009-08-19 2015-02-24 Eisai R&D Management Co. Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
WO2011022335A1 (en) 2009-08-21 2011-02-24 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Methods of using cd44 fusion proteins to treat cancer
EP2293071A1 (en) 2009-09-07 2011-03-09 Universität Zu Köln Biomarker for colorectal cancer
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
EP2594566A4 (en) 2010-07-16 2014-10-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AROMATIC HETEROCYCLIC NITROGEN CYCLE DERIVATIVE
CN104634971A (zh) 2010-07-19 2015-05-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 鉴定响应抗癌疗法的可能性升高的患者的方法
CA2804350A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of breast cancer
EP2596364B1 (en) 2010-07-19 2015-12-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of pancreatic cancer
WO2012010549A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
WO2012019300A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Siu K W Michael Endometrial cancer biomarkers and methods of identifying and using same
JP5259880B2 (ja) 2010-09-01 2013-08-07 興和株式会社 経口剤
US20120077837A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent
KR20120077842A (ko) 2010-12-31 2012-07-10 서병윤 천장 크레인용 유압식 장착수단의 작동유 냉각 장치
MX352844B (es) 2011-02-28 2017-12-11 Calitor Sciences Llc Compuestos de quinolina sustituidos y metodos de uso.
US20120244209A1 (en) 2011-03-02 2012-09-27 Roth Jack A Tusc2 therapies
ES2699965T3 (es) 2011-03-10 2019-02-13 Provectus Pharmatech Inc Una combinación de rosa de bengala y anticuerpo anti-CTLA4 para su uso en el tratamiento del cáncer
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012154935A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers that are predictive of responsiveness or non-responsiveness to treatment with lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US20140148483A1 (en) 2011-05-17 2014-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method For Predicting Effectiveness Of Angiogenesis Inhibitor
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
BR112014002353B1 (pt) 2011-08-01 2022-09-27 Genentech, Inc Usos de antagonistas de ligação do eixo pd-1 e inibidores de mek, composições farmacêuticas, e kit
WO2013043569A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Vical Incorporated Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy
WO2013129889A2 (ko) 2012-02-28 2013-09-06 주식회사 서울제약 실데나필을 유효성분으로 함유하며 고미가 은폐된 고함량 속용필름
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
US8992915B2 (en) 2012-05-16 2015-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of CD37 antibodies with ICE
BR112015007184A2 (pt) 2012-10-02 2017-08-08 Bristol Myers Squibb Co combinação de anticorpos anti-kir e anticorpos anti-pd-1 para tratar câncer
AU2013353745A1 (en) 2012-12-04 2015-06-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin in the treatment of breast cancer
CA2898326C (en) 2013-01-18 2022-05-17 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
KR102190597B1 (ko) 2013-02-28 2020-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체
CA2912219C (en) 2013-05-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN105338977B (zh) 2013-06-26 2018-10-16 卫材R&D管理有限公司 艾日布林和乐伐替尼作为治疗癌症的联合疗法的用途
US9174998B2 (en) 2013-12-25 2015-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound
UA122479C2 (uk) 2014-01-24 2020-11-25 Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. Виділена молекула антитіла, яка зв’язується з людським білком програмованої смерті-1 (pd-1)
PH12020550847A1 (en) 2014-02-04 2022-05-11 Incyte Corp Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
EP3187491A4 (en) 2014-08-28 2018-08-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
KR102559211B1 (ko) 2015-06-23 2023-07-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카복사마이드의 결정
US20200375975A1 (en) 2016-04-15 2020-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of Renal Cell Carcinoma with Lenvatinib and Everolimus

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