ES2569511T3 - Inhibidores del transportador equilibrativo de nucleósidos ENT1 - Google Patents

Inhibidores del transportador equilibrativo de nucleósidos ENT1 Download PDF

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Didier Jean-Claude Berthelot
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Abstract

Compuesto de fórmula (1) **Fórmula** incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el que -A-B- representa **Fórmula** en los que n es un número entero 0 o 1; R13 representa hidroxi o halo; R14 representa hidrógeno o alquilo de C1-6; en los radicales bivalentes (a-4), (a-5) y (a-6), cualquiera de los átomos de hidrógeno en el mismo o en un átomo de carbono diferente puede estar sustituido por halo; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de C1-6; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, NO2, Ciclo1, Ciclo2, o X-R8, en el que X representa O o NR9, en el que R9 es hidrógeno, alquilo de C1-6 o alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6, y en el que R8 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, polihalo-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-carbonilo, polihalo-alquil C1-6-carbonilo, Ciclo2, -(C>=O)-(CH2)m-Ciclo2, -(C>=O)-(CH2)m-CH2-OH, -(C>=O)-(CH2)m-CH2-O-alquilo de C1-4 o alquilo de C1-6 sustituido con halo, hidroxi, ciano, cicloalquilo de C3-6, alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo, fenilo, Ciclo1, o Ciclo2, o NR11R12, en el que R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, o alquil C1-6-oxicarbonilo; m es un número entero de 0, 1 o 2; Ciclo1 se selecciona de **Fórmula** en los que R10 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, o alquil C1-6-oxicarbonilo; y Ciclo2 se selecciona de en los que R10 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxicarbonilo o alquil C1-6-oxicarbonilo sustituido con halo o hidroxi; o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, o una forma de N-óxido del mismo.

Description

Inhibidores del transportador equilibrativo de nucleosidos ENT1
La presente invention se refiere a nuevos compuestos de formula (I) que tienen propiedades inhibidoras del transportador equilibrativo de nucleosidos ENTl, a composiciones farmaceuticas que comprenden estos 5 compuestos, a procedimientos qufmicos para preparar estos compuestos, y a su uso en el tratamiento de enfermedades ligadas a la inhibition de receptores de ENT1 en animales, en particular seres humanos.
Se necesitan transportadores especfficos para la permeation de nucleosidos a traves de las membranas celulares. Entre las familias de transportadores de nucleosidos, los transportadores equilibrativos de nucleosidos (ENTs) son los mas ampliamente expresados, y se han identificado cuatro ENTs humanos en seres humanos: hENT-1, hENT-2, 10 hENT-3 y hENT-4. Los mas caracterizados a conciencia son hENT-1 y hENT-2, que son protefnas de la superficie celular y son ampliamente selectivas tanto para nucleosidos purfnicos como pirimidfnicos. Se pueden distinguir entre si por sus sensibilidades a la inhibicion mediante nitrobencilmercaptopurina ribosido (NBMPR). ENT1 es inhibido potentemente por concentraciones nanomolares de NBMPR, y por lo tanto se denomina tambien una protefna transportadora equilibrativa de nucleosidos sensible a NBMPR. eNt2 es insensible a concentraciones nanomolares 15 de NBMPR, pero puede ser inhibido por concentraciones mayores (micromolares) de NBMPR, y por lo tanto tambien se denomina como una protefna transportadora equilibrativa de nucleosidos insensible a NBMPR (/ENTP) [vease Griffith et al., Biochim. Bioph. Acta 1286:153-181 (1986)].
La adenosina es un nucleosido de purina endogeno que se libera particularmente en estados patofisiologicos como isquemia, inflamacion y dolor. En estas circunstancias, desarrolla un papel neuro- e inmunomodulador importante. 20 La administration de adenosina es analgesica en diversas modalidades nocirreceptoras en seres humanos. Debido a la semivida corta de la adenosina y a los efectos secundarios provocados por su administracion, ha habido un considerable interes en encontrar vfas para reforzar los efectos de la adenosina endogena. La inhibicion del ENT1 bloquea la captation de adenosina en celulas, y podrfa potenciar sus efectos beneficiosos.
La presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I)
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incluyendo cualquier forma estereoqufmicamente isomerica del mismo, en el que -A-B- representa
O
" (a-1)
"(CH2)—ch2—c—
-(CH2)n—N-C H
—(CH2)—ch2—ch2
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30 en los que n es un numero entero 0 o 1;
R13 representa hidroxi o halo;
R14 representa hidrogeno o alquilo de C1-6;
en los radicales bivalentes (a-4), (a-5) y (a-6), cualquiera de los atomos de hidrogeno en el mismo o en un atomo de carbono diferente puede estar sustituido por halo;
35 R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halo o alquilo de Ci-6;
R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halo, alquilo de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, NO2, Ciclo1, Ciclo2, o X-R8, en el que X representa O o NR9,
en el que R9 es hidrogeno, alquilo de C1-6 o alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6, y
en el que R8 es hidrogeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, polihalo-alquilo de Ci.6, alquil C1-6- oxicarbonilo, alquil C1-6-carbonilo, polihalo-alquil C1-6-carbonilo, Ciclo2 -(C=O)-(CH2)m-Ciclo2, -(C=O)-(CH2)m-CH2-OH, -(C=O)-(CH2)m-CH2-O-alquilo de C1-4 o alquilo de C1-6 sustituido con halo, hidroxi, ciano, cicloalquilo de C3-6, alquil C1-
1 9 111^ 11 1/
6-oxi, aminocarbonilo, fenilo, Ciclo , o Ciclo , o NR R , en el que R y R se seleccionan cada uno 5 independientemente de hidrogeno, alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, o alquil C1-6-oxicarbonilo;
m es un numero entero de 0, 1 o 2;
Ciclo1 se selecciona de
imagen3
en los que R10 es hidrogeno, alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, o alquil C1-6-oxicarbonilo; y 10 Ciclo2 se selecciona de
imagen4
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en los que R es hidrogeno, alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxicarbonilo o alquil C1-6-oxicarbonilo sustituido con halo o hidroxi;
o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, o una forma de N- 15 oxido del mismo.
Como se usa en definiciones anteriores:
- halo es generico para fluoro, cloro, bromo y yodo;
- alquilo de C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo y similares;
20 - alquilo de C1-6 pretende incluir alquilo de C1-4 y sus homologos superiores que tienen 5 o 6 atomos de carbono,
tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares;
- alquenilo de C3-6 define radicales hidrocarbonados insaturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 3 a 6 atomos de carbono, tales como propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo;
- polihalo-alquilo de C1-4 se define como un alquilo de C1-4 polihalosustituido, en particular alquilo de C1-4 (tal como se 25 define anteriormente) sustituido con 2 a 6 atomos de halogeno, tal como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y
similares;
- polihalo-alquilo de C1-6 se define como un alquilo de C1-6 polihalosustituido, en particular alquilo de C1-6 (tal como se define anteriormente) sustituido con 2 a 6 atomos de halogeno, tal como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y similares;
30 - cicloalquilo de C3-6 es generico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
La expresion “formas estereoqmmicamente isomericas”, como se usa aqm anteriormente, define todas las posibles formas isomericas que pueden poseer los compuestos de formula (I). Excepto que se mencione o se indique de otro modo, la denomination qufmica de los compuestos representa la mezcla de todas las posibles formas estereoqufmicamente isomericas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereomeros y enantiomeros de la 35 estructura molecular basica. Mas en particular, los centros estereogenicos pueden tener la configuration R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cfclicos bivalentes pueden tener la configuracion cis o trans.
Cuando los sustituyentes R y R tienen un significado diferente, el enlace entre el grupo arilo y el grupo carbonilo
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forma un eje de quiralidad. A los enantiomeros de compuestos axialmente quirales se les da habitualmente las etiquetas estereoqmmicas Ra y Sa (o aR o aS), y tales enantiomeros tambien estan abarcados bajo la expresion “formas estereoqmmicamente isomericas”.
Las formas estereoqmmicamente isomericas de los compuestos de formula (I) estan destinadas obviamente a ser abarcadas dentro del alcance de esta invencion.
La configuracion estereoqmmica absoluta de los compuestos de formula (I) y de los intermedios usados en su preparacion se puede determinar facilmente por los expertos en la tecnica mientras se usan metodos bien conocidos tales como, por ejemplo, difraccion de rayos X.
Ademas, algunos compuestos de formula (I) y algunos de los intermedios usados en su preparacion pueden mostrar polimorfismo. Se ha de entender que la presente invencion engloba cualesquiera formas polimorficas que posean propiedades utiles en el tratamiento de las afecciones senaladas aqm anteriormente.
Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables, como se mencionan aqm anteriormente, pretenden comprender las formas de sales de adicion de acidos no toxicas terapeuticamente activas que los compuestos de formula (I) son capaces de formar. Estas sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con tal acido apropiado. Los acidos apropiados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acidos halohndricos, por ejemplo acido clorhndrico o acido bromhndrico, sulfurico, mtrico, fosforico y acidos similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico (es decir, etanodioico), malonico, succmico (es decir, acido butanodioico), maleico, fumarico, malico, tartarico, cftrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-aminosalidlico, pamoico y acidos similares.
A la inversa, dichas formas de sal se pueden convertir, mediante tratamiento con una base apropiada, en la forma de base libre.
Los compuestos de formula (I) pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El termino “solvato” se usa aqm para describir una asociacion molecular que comprende un compuesto de la invencion y una o mas moleculas de disolvente farmaceuticamente aceptables, por ejemplo agua o etanol. El termino “hidrato” se usa cuando el disolvente es agua.
Las formas de N-oxido de los compuestos de formula (I), que se pueden preparar de maneras conocidas en la tecnica, pretenden comprender aquellos compuestos de formula (I) en los que uno o varios atomos de nitrogeno se oxidan al N-oxido. Particularmente se conciben aquellos N-oxidos en los que el nitrogeno de piperidina esta N- oxidado.
Compuestos interesantes de formula (I) son aquellos compuestos de formula (I) en los que se aplica una o mas de las siguientes restricciones:
a) R1 y R2 son ambos halo, en particular cloro; o
b) R1 y R2 son ambos alquilo de C1-4, en particular metilo; o
c) el radical -A-B- representa (a-1); o
d) el radical -A-B- representa (a-2); o
e) R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halo, alquilo de C1-6, o X-R8, en el que X representa O; o
f) R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halo, alquilo de C1-6, o X-R8, en el que X representa O y R8 representa alquilo de C1-6 o Het2; o
g) R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halo, alquilo de C1-6, o X-R8, en el que X representa O y R8 representa Het2, en el que Het2 representa un radical (c-2); o
h) R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halo, alquilo de C1-6, o X-R8, en el que X representa NR9; o
i) R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halo, alquilo de C1-6, o X-R8, en el
que R8 es hidrogeno y X representa NR9, en el que R9 representa hidrogeno; o
j) R3 es hidrogeno; o
k) R4 es hidrogeno, alquilo de C1-6 o halo; o
l) R5 es X-R8; o
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m) R6 es halo; o
n) n es un numero entero 0.
Otros compuestos interesantes son N-(2-{7-[(1-acetilpiperidin-4-il)oxi]-6-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-1’H-espiro[cromeno- 2,4’-piperidin]-1 ’-il}etil)-2,6-diclorobenzamida, o N-[2-(7-amino-8-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-1 ’H-espiro[1,3-benzoxazin- 2,4’-piperidin]-1’-il)etil]-2,6-diclorobenzamida,
o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo.
En los siguientes parrafos se describen diferentes formas de preparar los compuestos de formula (I). A fin de simplificar las formulas estructurales de los compuestos de formula (I) y los intermedios que intervienen en su preparation, el resto de benzamida se representara aquf en lo sucesivo mediante el sfmbolo T.
imagen5
Los compuestos de formula (I) se pueden preparar generalmente N-alquilando un intermedio de formula (III) con un intermedio de formula (II), en el que W es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo fluoro, cloro, bromo, yodo, o en algunos casos W tambien puede ser un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y grupos salientes reactivos similares. La reaction se puede llevar a cabo en un disolvente inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, o dimetilformamida, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina o diisopropiletilamina (DIPEA). La agitation puede potenciar la velocidad de la reaccion. La reaccion se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de alrededor de 0°C.
imagen6
Los compuestos de formula (I) tambien se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de formula (IV) con un intermedio de formula (V). La reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, diclorometano o dimetilformamida, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina (DIPEA).
imagen7
Los compuestos de formula (I-a), definidos como compuestos de formula (I) en los que -A-B- representa el radical (a-1) en el que n es 0, se pueden preparar haciendo reaccionar intermedios de formula (VI) con intermedios de formula (VII) en un disolvente inerte para la reaccion, tal como metanol en presencia de pirrolidina.
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Los compuestos de formula (I-b), definidos como compuestos de formula (I) en los que -A-B- representa el radical (a-2) en el que n es 0, se pueden preparar haciendo reaccionar intermedios de formula (VIII) con intermedios de formula (IX) en un disolvente inerte para la reaccion, tal como tolueno en presencia de pirrolidina, o tolueno en
presencia de acido p-toluenosulfonico y tamices moleculares.
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Los compuestos de formula (I-c), definidos como compuestos de formula (I) en los que -A-B- representa el radical (a-4) en el que n es 0, se pueden convertir en compuestos de formula (I-a) usando condiciones de hidrogenacion 5 catalftica, por ejemplo usando gas hidrogeno y un catalizador tal como nfquel Raney en un disolvente inerte para la reaction, tal como, por ejemplo, metanol.
imagen10
Los compuestos de formula (I-a) se pueden convertir en compuestos de formula (I-d-1), definidos como compuestos de formula (I) en los que -A-B- representa un radical (a-6) en el que R11 representa hidroxi y n es 0, mediante 10 procedimientos de reduction conocidos en la tecnica, tales como, por ejemplo, tratamiento con borohidruro de sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol.
imagen11
Los compuestos de formula (I-d-1) se pueden convertir en compuestos de formula (I-c) mediante tratamiento con hidruro de trietilsililo en presencia de acido trifluoroacetico en un disolvente inerte para la reaccion, tal como 15 diclorometano.
imagen12
Los compuestos de formula (I-a) se pueden convertir en compuestos de formula (I-e), definidos como compuestos de formula (I) en los que -A-B- representa un radical (a-3) en el que n es 0, mediante tratamiento con hidroxilamina en condiciones basicas.
imagen13
Los compuestos de formula (I-d-1) se pueden convertir en compuestos de formula (I-f), definidos como compuestos de formula (I) en los que -A-B- representa el radical (a-5) en los que n es 0, mediante tratamiento con acido clorhfdrico en un disolvente inerte para la reaccion, tal como THF.
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Los compuestos de formula (I-f), definidos como compuestos de formula (I-c) usando condiciones de hidrogenacion catalftica, por ejemplo usando gas hidrogeno y un catalizador tal como platino sobre carbono en un disolvente inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, metanol.
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Los compuestos de formula (I) tambien se pueden convertir en las formas de N-oxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica para convertir un nitrogeno trivalente en su forma de N-oxido. Dicha reaccion de N-oxidacion se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de formula (I) con un peroxido organico o inorganico apropiado. Los peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metales alcalinos o metales alcalino-terreos, por ejemplo peroxido de sodio, peroxido de potasio; los peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo acido 3-clorobenceno- carboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos, por ejemplo acido peroxoacetico, hidroperoxidos de alquilo, por ejemplo hidroperoxido de ferc-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los materiales de partida y algunos de los intermedios son compuestos conocidos y estan comercialmente disponibles, o se pueden preparar segun procedimientos de reaccion convencionales conocidos generalmente en la tecnica. Los compuestos de formula (I), como se preparan en los procedimientos descritos aquf anteriormente, se pueden sintetizar en forma de mezclas racemicas de enantiomeros, que se pueden separar entre si siguiendo procedimientos de resolution conocidos en la tecnica. Esos compuestos de formula (I) que se obtienen en forma racemica se pueden convertir en las formas de sales diastereomericas correspondientes mediante reaccion con un acido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereomericas se separan subsiguientemente, por ejemplo mediante cristalizacion selectiva o fraccionada, y los enantiomeros se liberan de ellas mediante alcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiomericas de los compuestos de formula (I) implica la cromatograffa de lfquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoqufmicamente isomericas puras tambien se pueden obtener a partir de las formas estereoqufmicamente isomericas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condition de que la reaccion transcurra estereoespecfficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero especffico, dicho compuesto se sintetizara mediante metodos de preparation estereoespecfficos. Estos metodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantiomericamente puros.
Los compuestos de formula (I), las sales farmaceuticamente aceptables y las formas estereoisomericas de los mismos poseen propiedades inhibidoras del transportador equilibrativo de nucleosidos ENT1, segun se demuestra en el Ejemplo Farmacologico C.1.
Por lo tanto, los presentes compuestos de formula (I) son utiles como un medicamento, especialmente en el tratamiento de una afeccion o enfermedad mediada por el transportador equilibrativo de nucleosidos ENT1, en particular actividad inhibidora del transportador equilibrativo de nucleosidos ENT1. Subsiguientemente, los presentes compuestos se pueden usar para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una afeccion o de una enfermedad mediada por la actividad del transportador equilibrativo de nucleosidos ENT1, en particular actividad inhibidora del transportador equilibrativo de nucleosidos ENT 1.
La presente invention tambien proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de afecciones o enfermedades seleccionadas de afecciones o enfermedades del transportador equilibrativo de nucleosidos ENT1.
En una realization, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) para uso como un medicamento o para uso en el tratamiento de afecciones o enfermedades seleccionadas de afecciones o enfermedades del transportador equilibrativo de nucleosidos ENT1.
Ademas, la presente description tambien proporciona un metodo de tratamiento de una afeccion mediada por actividad del transportador equilibrativo de nucleosidos ENT1, en un sujeto mamffero, metodo el cual comprende
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administrar a un mamffero que necesite de tal tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
El documento US 2001/0039286 describe compuestos de 1'H-espiro(1,3-benzoxazin-2,4'-piperidina) utiles en el tratamiento del dolor.
Las afecciones o trastornos mediados por el transportador equilibrativo de nucleosidos ENT1 son, por ejemplo, estados de dolor agudo y cronico, incluyendo dolor inflamatorio, dolor neuropatico, dolor por cancer, cardioproteccion, cerebroproteccion, lesion cerebral traumatica (TBI), mieloproteccion, neuroproteccion, ulceras de la piel por presion cronicas, curacion de heridas, anticonvulsionantes, transplante de organos (conservacion de organos, como cardioplegia), trastornos del sueno, pancreatitis, glomerulonefritis, y antitromboticos (antiplaquetarios).
Los estados de dolor cronico estan relacionados con hiperalgesia y alodinia. Estos estados pueden incluir dolor agudo, dolor del musculo esqueletico, lumbalgia y radiculopatfa, dolor de las extremidades superiores, sfndromes de fibromialgia y de dolor miofascial, dolor orofacial, dolor abdominal, dolor fantasma, tic doloroso y algia facial atfpica, dano de la rafz del nervio y aracnoiditis, dolor geriatrico, dolor central, dolor inflamatorio.
El dolor neuropatico resulta de lesiones en el sistema nervioso periferico o central. A menudo esta asociado con deficits somatosensoriales, y la distribucion del dolor esta relacionada mayoritariamente con el area de la disfuncion somatosensora. El comienzo del dolor se puede retrasar tras el suceso etiologico, incluso hasta meses o anos. Hay varias causas de dolor neuropatico con una variabilidad considerable en los sfntomas y deficits neurologicos. Los ejemplos son dano de nervios perifericos debido a compresion por lesion traumatica, isquemia, toxinas, deficiencias nutricionales, infecciones vfricas, y complicaciones del hfgado y del rinon.
Los terminos “tratar” y “tratamiento”, como se usan aquf, se refieren al tratamiento curativo, paliativo y profilactico, incluyendo invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir la enfermedad, trastorno o afeccion a la que se aplican tales terminos, o uno o mas sfntomas de tal enfermedad, trastorno o afeccion.
Adicionalmente, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I).
A fin de preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de base o de sal de adicion de acidos, como ingrediente activo, se combina en mezcla fntima con al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable, vehfculo el cual puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas estan deseablemente en forma de dosificacion unitaria adecuada, preferiblemente, para administracion oral, administracion rectal, administracion percutanea o inyeccion parenteral.
Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de los vehfculos farmaceuticos lfquidos habituales, tales como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes, y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehfculos farmaceuticos solidos tales como almidones, azucares, caolfn, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan la forma unitaria de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehfculos farmaceuticos solidos. Para composiciones para inyeccion parenteral, el vehfculo farmaceutico comprendera principalmente agua esteril, aunque se pueden incluir otros ingredientes a fin de mejorar la solubilidad del ingrediente activo. Las disoluciones inyectables se pueden preparar, por ejemplo, usando un vehfculo farmaceutico que comprende una disolucion salina, una disolucion de glucosa, o una mezcla de ambas. Las suspensiones inyectables tambien se pueden preparar usando vehfculos lfquidos, agentes de suspension y similares apropiados. En composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el vehfculo farmaceutico puede comprender opcionalmente un agente que potencia la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con proporciones menores de aditivos adecuados que no provocan un efecto perjudicial significativo a la piel. Dichos aditivos se pueden seleccionar a fin de facilitar la administracion del ingrediente activo a la piel, y/o para que sean utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones topicas se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo como un parche transdermico, una aplicacion por puntos, o un unguento. Las sales de adicion de los compuestos de formula (I), debido a su mayor solubilidad en agua con respecto a la forma de base correspondiente, son obviamente mas adecuadas en la preparacion de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas de la invencion en forma de unidad de dosificacion por facilidad de administracion y uniformidad de la dosis. “Forma unitaria de dosificacion”, como se usa aquf, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehfculo farmaceutico requerido. Los ejemplos de tales formas unitarias de dosificacion son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), capsulas, pastillas, paquetes en polvo, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y sus multiples segregados.
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Para la administracion oral, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden tomar la forma de formas de dosis solidas, por ejemplo comprimidos (tanto formas tragables como masticables), capsulas o capsulas de gel, preparadas por medios convencionales con excipientes y vehfculos farmaceuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidon de mafz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y similares), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, sflice y similares), agentes disgregantes (por ejemplo almidon de patata, glicolato de almidon sodico y similares), agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio), y similares. Tales comprimidos tambien se pueden revestir mediante metodos bien conocidos en la tecnica.
Las preparaciones lfquidas para administracion oral pueden tomar la forma por ejemplo de disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden formular como un producto seco para mezcla con agua y/u otro vehfculo lfquido adecuado antes del uso. Tales preparaciones lfquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con otros aditivos farmaceuticamente aceptables tales como agentes de suspension (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o goma arabiga), vehfculos no acuosos (por ejemplo aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etflico), edulcorantes, sabores, agentes enmascarantes, y conservantes (por ejemplo, p- hidroxibenzoatos de metilo o de propilo, o acido sorbico).
Los edulcorantes farmaceuticamente aceptables utiles en las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como aspartamo, acesulfamo potasico, ciclamato sodico, alitamo, edulcorante de hidrocalcona, monelina, sucralosa de esteviosido (4,1',6'-tricloro-4,1',6'- tridesoxigalactosacarosa) o, preferiblemente, sacarina, sacarina sodica o calcica, y opcionalmente un edulcorante voluminoso tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos se usan convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de sacarina sodica, la mencionada concentracion puede oscilar de alrededor de 0,04% a 0,1% (peso/volumen) de la formulacion final. El edulcorante voluminoso se puede usar eficazmente en concentraciones mas grandes que oscilan de alrededor de 10% a alrededor de 35%, preferiblemente de alrededor de 10% a 15% (peso/volumen).
Los sabores farmaceuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de baja dosificacion son preferiblemente sabores de frutas tales como sabor de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinacion de dos sabores puede producir resultados muy buenos. En las formulaciones de alta dosificacion, pueden ser necesarios sabores farmaceuticamente aceptables mas fuertes tales como Caramelo Chocolate, Menta Fresca, Fantasia y similares. Cada sabor puede estar presente en la composicion final en una concentracion que oscila de alrededor de 0,05% a 1% (peso/volumen). Ventajosamente se usan combinaciones de dichos sabores fuertes. Preferiblemente, se usa un sabor que no sufre ningun cambio o perdida de sabor y/o color en las circunstancias de la formulacion.
Los compuestos de formula (I) se pueden formular para administracion parenteral mediante inyeccion, convenientemente inyeccion intravenosa, intramuscular o subcutanea, por ejemplo mediante inyeccion de bolo o infusion intravenosa continua. Las formulaciones para inyeccion pueden estar presentes en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes de multiples dosis, que incluyen un conservante anadido. Pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehfculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes isotonificantes, de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar presente en forma de polvo para el mezclamiento con un vehfculo adecuado, por ejemplo agua esteril libre de pirogenos, antes del uso.
Los compuestos de formula (I) tambien se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retencion, por ejemplo que contienen bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao y/u otros gliceridos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades ligadas a la mediacion de los receptores de cannabinoides determinaran facilmente la cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) a partir de los resultados de ensayo presentados aquf en lo sucesivo. En general se contempla que una dosis terapeuticamente eficaz sera de alrededor de 0,001 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal del paciente a tratar. Puede ser apropiado administrar la dosis terapeuticamente eficaz en forma de dos o mas subdosis a intervalos apropiados a lo largo del dfa. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificacion unitaria, por ejemplo conteniendo cada una de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 1000 mg, mas particularmente de alrededor de 1 a alrededor de 500 mg, del ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria.
Como se usa aqrn, una “cantidad terapeuticamente eficaz” de un compuesto es la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un individuo o animal, da como resultado un nivel suficientemente elevado de ese compuesto en el individuo o animal para provocar una inhibicion discernible de los transportadores ENT1.
La dosis exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de formula (I) usado, de la
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afeccion particular que se este tratando, de la gravedad de la afeccion que se este tratando, de la edad, peso y estado fisico general del paciente particular, asi como la otra medicacion que el paciente puede estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la tecnica. Ademas, dicha “cantidad terapeuticamente eficaz” se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluation del medico que prescriba los compuestos de la actual invention. Los intervalos de la cantidad diaria eficaz mencionados aqm anteriormente son por lo tanto solamente unas reglas generales.
Parte experimental
En los procedimientos descritos aqm en lo sucesivo, se usaron las siguientes abreviaturas: “CH3OH” significa metanol, “CH2Cl2” significa diclorometano, “CH3CN” significa acetonitrilo, “DIPE” significa eter diisopropflico, “DIPEA” significa diisopropiletilamina, “MgSO4” significa sulfato de magnesio, “Na2SO4” significa sal disodica del acido sulfurico, “Na2cO3” significa sal disodica del acido carbonico, “THF” significa tetrahidrofurano, “EtOH” significa etanol, “DMF” significa N,N-dimetilformamida, “CF3COOH” significa acido trifluoroacetico, “H2SO4” significa acido sulfurico, “KOAc” significa acetato de potasio, “NH3” significa amomaco, “NaBH4” significa borohidruro de sodio, “NH4Cl” significa cloruro de amonio, “NaOH” significa hidroxido de sodio, “NaBH(OAc)3” significa triacetatohidroborato de sodio, “Pd(OAc)2” significa acetato de paladio, “BINAP” significa 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’- diilbis[1,1 -difenilfosfina], “Cs2CO3” significa carbonato de cesio, “BBr3” significa tribromoborano, “BF3” significa trifluoroborano, “K2CO3” significa carbonato de potasio, “Et3N” significa trietilamina, “NH2OH” significa hidroxilamina, “NaHCO3” significa sal monosodica del acido carbonico, “NaOAc” significa acetato de sodio, “Et2O” significa eter dietflico, “PTSA” significa acido p-toluenosulfonico, “DMS” significa sulfuro de dimetilo, “LiOH” significa hidroxido de litio, “HCl” significa acido clortidrico, “Pd2(dba)3” significa tris[^-[(1,2-^:4,5-^)-(1E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3- ona]]dipaladio, “HBTU” significa (1-)3-oxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazolio, “NH4HCO3” significa sal monoamonica del acido carbonico, “CHCh” significa triclorometano, “HNO3” significa acido mtrico, “CH3NH2” significa metanamina, “NH4OH” significa hidroxido de amonio, “DMSO” significa dimetilsulfoxido, y “NaBH3CN” significa cianoborohidruro de sodio.
Metodos de purification de cromatografia de fiquidos de altas prestaciones:
- Metodo A de purificacion:
El producto se purifico mediante cromatografia de fiquidos de altas prestaciones de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (sflice desactivada por bases) 8 p,m, 250 g, I.D. 5 cm). Se aplico un gradiente con tres fases moviles (fase A: una disolucion al 0,25% de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). Las fracciones deseadas se recogieron y se trataron.
A. Smtesis de los intermedios
Ejemplo A.1
Preparation de
intermedio (1)
Se agitaron y se pusieron a reflujo durante 1 hora 4’-carbamoil-2’-cloro-5’-hidroxiacetanilida (0,081 moles) y H2SO4 (15 ml) en metanol (150 ml). El metanol se evaporo (vatio). Se anadio agua (100 ml). El precipitado se separo por filtration y se seco (vado), produciendo 15,0 g de intermedio (1).
Ejemplo A.2
a) Preparacion de
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intermedio (2)
Se agitaron y se pusieron a reflujo toda la noche ester 1,1-dimetilefilico del acido 4-oxo-1-piperidincarboxflico (0,067 moles), intermedio (1) (0,08 moles) y pirrolidina (0,0066 moles) en tolueno (200 ml). El tolueno se evaporo. El precipitado se separo por filtracion, se lavo 3 veces con DIPE (200 ml) y se seco, produciendo 23,3 g de intermedio (2).
b) Preparacion de
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Se anadio CF3COOH/CH2Cl2 (100 ml; 50/50) lentamente a una mezcla agitada de intermedio (1) (0,0407 moles) en CH2CI2 (50 ml), y se agito durante 3 horas. El disolvente se evaporo. El residuo se cristalizo en CH3CN, el precipitado se separo por filtration y se seco, produciendo 11,84 g de intermedio (3).
c) Preparation de
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intermedio (4)
Se agitaron y se pusieron a reflujo durante 1 hora intermedio (3) (0,031 moles), 2-cloroacetonitrilo (0,046 moles) y DIPEA (0,155 moles) en CH3CN (150 ml). El CH3CN se evaporo (vatio). El residuo se agito en agua (150 ml), el precipitado se separo por filtracion, se lavo con DIPE y se seco (vacfo), produciendo 9,3 g de intermedio (4).
d) Preparacion de
intermedio (5)
Una mezcla de intermedio (4) (0,03 moles) en NH3/CH3OH (250 ml) se hidrogeno a 14°C con niquel Raney (cantidad catalftica) como catalizador en presencia de una disolucion de tiofeno (1 ml). Tras la captation de hidrogeno (2 equivalentes; 1500 ml de hidrogeno), el catalizador se separo por filtracion, y el filtrado se evaporo. El residuo se recristalizo en CH3CN, y el precipitado se separo por filtracion, produciendo 6,6 g de intermedio (5).
Ejemplo A.3
a) Preparacion de
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intermedio (6)
Se agito 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (2,1 moles) en tolueno (4200 ml) a temperatura ambiente. Se anadio DIPEA (2,3 moles) a la mezcla de reaction. Se anadio lentamente 2-cloro-acetonitrilo (2,2 moles) a la mezcla de reaction, y despues se agito durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reaccion se enfrio. Despues, la mezcla de reaccion se lavo 2 veces con agua (2000 ml). El disolvente de la capa organica separada se evaporo, produciendo 175,3 g de residuo. Las 2 capas acuosas separadas se combinaron y se lavaron con CH2Cl2 (3000 ml). Esta capa organica separada se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo (y se coevaporo con tolueno), produciendo otros 100 g de residuo. Los residuos se combinaron y se disolvieron en CH3OH/NH3, y despues se hidrogenaron con nfquel Raney (cantidad catalftica) como catalizador. Tras la captacion de hidrogeno (2 equivalentes), la mezcla se separo por filtracion, y el filtrado se evaporo, produciendo 242,1 g de intermedio (6).
b) Preparacion de
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intermedio (7)
Una mezcla de intermedio (6) (1,04 moles) en DIPEA (5,23 moles) y CH2Cl2 (2000 ml) se agito a 0°C. Se anadio lentamente en gotas en 50 minutos a 0°C cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (1,25 moles) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente. Se anadio agua (2000 ml) a la mezcla de reaccion. La capa organica separada se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se recogio en DIPE (1000 ml). El precipitado se separo por filtracion y se seco (vatio), produciendo 321 g de intermedio (7).
c) Preparacion de
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Se disolvio intermedio (7) (0,180 moles) en agua (861 ml) y HCl (430 ml, 12 M). La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se vertio en 1 kg de hielo, y se alcalinizo con Na2CO3. La mezcla acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron, y el disolvente se evaporo. El residuo se agito durante 2 horas en DIPE, despues se separo por filtracion y se seco a vacfo, produciendo intermedio (8).
Ejemplo A.4
a) Preparation de
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intermedio (9)
Una mezcla de 4-amino-5-cloro-2-hidroxi-benzamida (8 g, 0,043 moles) en metanol (250 ml) se hidrogeno con paladio sobre carbono (10%) (1 g) como catalizador en presencia de KOAc (5 g). Tras la captation de hidrogeno (1212 ml), la mezcla de reaccion se uso como tal con 4-amino-2-hidroxibenzamida (0,0480 moles) y 4-amino-2- hidroxibenzamida (0,048 moles), y la mezcla de reaccion se hidrogeno posteriormente a 75°C (presion de hidrogeno de 100 atmosferas) en presencia de una disolucion de tiofeno (1 ml). Tras la captacion de hidrogeno, el catalizador se separo por filtracion, y el filtrado se evaporo. El residuo se trituro en DIPE, se separo por filtracion y se seco, produciendo 4,8 g de intermedio (9).
b) Preparacion de
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Una mezcla de intermedio (9) (0,0051 moles) y 1-cloro-2,5-pirrolidindiona (0,0051 moles) en CH3CN se agito durante 3 horas a 50°C. El disolvente se evaporo a presion reducida. Se anadio agua (50 ml), y el precipitado blanco resultante se separo por filtracion y se seco (vacfo, 50°C, 16 horas), produciendo 0,850 g de intermedio (10) (mezcla 1:1 de dos regioisomeros).
Ejemplo A.5
Preparacion de
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intermedio (11)
Una mezcla de 4-amino-2-hidroxibenzamida (0,039 moles) y ciclopentanona (0,039 moles) en metanol (100 ml) y THF (50 ml) se hidrogeno a 50°C con paladio sobre carbono (10%) (1 g) como catalizador en presencia de una disolucion de tiofeno (0,5 ml). Tras la captacion de hidrogeno (1 equivalente), el catalizador se separo por filtracion, y el filtrado se evaporo. El residuo se trituro en DIPE, se separo por filtracion y se seco, produciendo 4,1 g de intermedio (11).
El intermedio (12) se preparo siguiendo el mismo procedimiento, sustituyendo ciclopentanona por formaldehfdo.
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Ejemplo A.6
Preparacion de
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intermedio (13)
Una mezcla de 4’-acetil-2’-cloro-5’-hidroxiacetanilida (0,014 moles) en H2SO4 (5 ml) y metanol (100 ml) se puso a reflujo durante 1 hora. El metanol se evaporo. La mezcla de reaction se neutralizo hasta pH = 7 con disolucion acuosa 1N de NaOH. Esta mezcla se extrajo con CH2Cl2 (100 ml). La capa organica separada se lavo con agua (100 ml) y se lavo con salmuera (100 ml). La capa organica separada se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo (vacfo), produciendo 1,6 g de intermedio (13).
Ejemplo A.7
Preparacion de
intermedio (14)
Una mezcla de 4-amino-2-hidroxibenzamida (0,0328 moles) y benzaldehfdo (0,0328 moles) en metanol (100 ml) y THF (50 ml) se prehidrogeno a 50°C con paladio sobre carbono (10%) (1 g) como catalizador en presencia de una disolucion de tiofeno (0,5 ml). Tras la captation de hidrogeno (1 equivalente), la mezcla de reaccion se hizo reaccionar adicionalmente. Se anadio formaldehfdo (1,5 g) a la mezcla de reaccion bruta, y el conjunto se hidrogeno adicionalmente (a 100 atmosferas de hidrogeno) a 75°C. Tras la captacion de hidrogeno (1 equivalente), el catalizador se separo por filtration, y el filtrado se evaporo. El residuo se desbencilo de forma reductiva mediante hidrogenacion en metanol (150 ml) con paladio sobre carbono (10%) (1 g) como catalizador. Tras la captacion de hidrogeno (1 equivalente), el catalizador se separo por filtracion, y el filtrado se evaporo, produciendo 3,7 g de intermedio (14).
Ejemplo A.8
Preparacion de
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intermedio (15)
Se disolvio intermedio (11) (0,0122 moles) en DMF (20 ml). Se anadio 1-cloro-2,5-pirrolidindiona (0,0122 moles) en una portion. La mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a 40°C. El disolvente se evaporo a presion reducida. Se anadio agua al residuo. El precipitado se separo por filtracion y se disolvio en acetato de etilo. La disolucion organica se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: acetato de etilo/hexano 50/50 v/v). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 2,5 g de intermedio (15).
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El intermedio (16) se preparo siguiendo el mismo procedimiento, pero partiendo del intermedio (12).
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intermedio (16)
Ejemplo A.9
Preparation de
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Se disolvio ester metflico del acido 5-cloro-2-hidroxi-4-(1-metiletoxi)benzoico (0,0273 moles) en NH3 en dioxano (0,5N) (300 ml), y la mezcla de reaction resultante se agito toda la noche a 100°C (autoclave). El disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en NH3/CH3OH 7N, y esta disolucion se agito a 100°C en un autoclave toda la noche. El disolvente se evaporo, y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2CI2/cH3OH 99/1). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 5,14 g de intermedio (17) (p.f.: 179,5°C).
El intermedio (17) se preparo siguiendo el mismo procedimiento, pero partiendo de ester metflico del acido 2-hidroxi- 4-isopropoxi-benzoico.
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intermedio (18)
Ejemplo A.10
a) Preparation de
intermedio (19)
A una suspension de hidruro de sodio (0,0970 moles) en DMF (30 g), enfriada en una atmosfera de argon con nitrogeno liquido, se anadio ester metflico del acido 2,4-dihidroxibenzoico (0,0974 moles) en DMF (60 g) (el procedimiento se llevo a cabo en un matraz de 500 ml debido a la fuerte espumacion generada por el aislamiento de hidrogeno). La mezcla de reaction se dejo alcanzar lentamente la temperatura ambiente agitando con un agitador magnetico. Despues de que ceso el desprendimiento de hidrogeno, la mezcla se agito durante otros 30 minutos. Despues, se anadio bromociclo-pentano (0,1220 moles), y la mezcla se calento a 100°C durante 2 horas. La DMF se evaporo; se anadio CH2Cl2 (100 ml) a un residuo; se separo un precipitado mediante filtration y se lavo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). La disolucion de CH2Cl2 combinada se evaporo a vacfo. El producto bruto se disolvio en metanol (20 g), y la disolucion obtenida se dejo cristalizar a -10°C (en un congelador) durante 15 horas. Los cristales se separaron mediante filtration, se lavaron con metanol frfo (2 x 20 ml) y se secaron a vacfo, produciendo 10,5 g de intermedio (19) (p.f.: 42-43°C).
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b) Preparation de
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intermedio
(20)
Se disolvio intermedio (19) (0,0797 moles) en NH3 en CH3OH (7N) (300 ml), y la mezcla se agito en un autoclave a 125°C durante 18 horas. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, se concentro y se coevaporo con metanol. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. Se recogieron las fracciones del producto puras, y el disolvente se evaporo, produciendo la fraction A del producto. Las fracciones menos puras se purificaron adicionalmente mediante cromatograffa ultrarrapida (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Se recogieron las fracciones del producto, y el disolvente se evaporo, produciendo la fraction B del producto. Las fracciones del producto impuras (fracciones mixtas) tambien se recogieron y se purificaron adicionalmente mediante cromatograffa en columna (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo la fraction C del producto. Las fracciones A, B y C del producto se combinaron, produciendo 8,05 g de intermedio (20) (p.f.: 146°C).
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Preparation de
intermedio (21)
Se disolvio intermedio (19) (0,0866 moles) en CH3CN (200 ml). Se anadio 1-cloro-2,5-pirrolidindiona (0,0901 moles). La mezcla de reaction se agito y se puso a reflujo durante ± 16 horas. El disolvente se evaporo. Se anadio CH2Cl2 (300 ml). La mezcla se lavo con agua (200 ml), con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml), despues se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: heptano/acetato de etilo desde 98/2 hasta 97/3). Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se coevaporo con acetato de etilo, despues con CH2Cl2. El residuo se disolvio de nuevo en THF (110 ml) y metanol (11 ml). Se anadio NaOH 1M (140 ml) a esta disolucion, y la mezcla se calento hasta la temperatura de reflujo (85°C) durante 270 minutos. Despues, la mezcla de reaction se enfrio hasta la temperatura ambiente y se extrajo con Et2O (150 ml). La mezcla de reaction se acidifico con HCl 6N (± 25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La capa de acetato de etilo se lavo con salmuera y se seco (Na2SO4). El disolvente del filtrado se evaporo. El residuo obtenido se convirtio en el ester metflico. Posteriormente, el residuo se disolvio en metanol, y se anadio H2SO4 (0,792 ml) gota a gota. La mezcla de reaction se agito y se puso a reflujo durante 3 horas. Despues, se anadio mas H2sO4 (1 ml), y la mezcla se agito y se puso a reflujo durante 1 semana. El disolvente se evaporo. Se anadio cuidadosamente una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La capa organica separada se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo y se coevaporo con CH2Cl2. El residuo se agito en NH3 7N en metanol (300 ml) toda la noche a 100°C en un autoclave. Despues, el disolvente se evaporo, y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (eluyente: CH2Ch/CH3OH). Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se cristalizo en 2-propanol (90 ml). El precipitado se separo por filtration, y el filtrado se almaceno toda la noche a temperatura ambiente. Se separo un nuevo precipitado mediante filtration (Residuo (I)), y el disolvente del filtrado se evaporo (Residuo (II)). Los Residuos (I) y (II) se volvieron a combinar, despues se recristalizaron en 2-propanol. El precipitado se separo por filtration y se recristalizo en 2-propanol, despues se separo por filtration y se seco, produciendo 3,69 g de intermedio (21) (p.f.: 181°C).
Ejemplo A.12
Preparation de
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imagen37
intermedio (22)
Se disolvio intermedio (14) (0,0144 moles) en DMF (20 ml). Se anadio 1-cloro-2,5-pirrolidindiona (0,0144 moles) en una portion. La mezcla de reaction se agito durante 16 horas a 40°C. El disolvente (DMF) se evaporo a presion reducida. Se anadio agua al residuo. El precipitado se separo por filtration y se disolvio en acetato de etilo. La disolucion organica se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: acetato de etilo/hexano 50/50 v/v). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 1,53 g de intermedio (22).
Ejemplo A.13
Preparation de
intermedio (23)
Se anadio trietilamina (14 ml) a una disolucion de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 1, 1 -dimetiletilo (0,0670 moles) en CH2Cl2 (300 ml). Se anadio lentamente cloruro de 4-metilbenceno-sulfonilo (0,0740 moles) en nitrogeno. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio agua, y la mezcla se extrajo, se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en piridina. Se anadio a 0°C cloruro de 4- metilbencenosulfonilo en piridina. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente toda la noche en nitrogeno. El precipitado se separo por filtration, y el disolvente del filtrado se evaporo. El residuo (filtrado) se recogio en CH2Cl2 y se extrajo con agua. La capa organica se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo. Tras coevaporar con tolueno, el residuo se recogio en heptano, y el precipitado se separo por filtration, produciendo intermedio (23).
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a) Preparation de
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Reaction en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio cloruro de sodio (0,525 moles) a una disolution de acido 5 ciclopentanocarboxflico (0,105 moles) en CH2Cl2 (200 ml) mientras se enfriaba en un bano de hielo. Esta mezcla se
puso a reflujo durante 2 horas, y el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en CH2Cl2 (150 ml), y se anadieron ester metflico del acido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico (0,07 moles) y Et3N (19,6 ml, 0,140 moles). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporo, y el residuo se disolvio en CH2Cl2 (100 ml). La capa organica se lavo con agua (30 ml), con salmuera saturada (30 ml), y despues la capa 10 organica se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: eter de petroleo/ CH2Cl2 desde 2/1 hasta 0/1). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 8 g de intermedio (24).
b) Preparation de
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15 Reaction en una atmosfera de nitrogeno. Se disolvio intermedio (24) (0,026 moles) en THF seco (150 ml). Se anadio
borano/DMS (2,6 ml, 0,026 moles) a esta disolucion, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, y subsiguientemente se puso a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se anadio HCl 1N (50 ml). La fase organica se separo y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron y se evaporaron. El residuo se purifico mediante 20 cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: desde eter de petroleo/CH2Cl2 4/1 hasta 100% de CH2Cl2).
Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 2,8 g de intermedio (25).
c) Preparation de
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Se disolvio intermedio (25) (0,0235 moles) en THF seco (147 ml). Se anadio UOH/H2O (147 ml) a esta disolucion, y 25 la mezcla de reaction se agito durante 24 horas a 50°C. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, y el disolvente organico se evaporo. El precipitado se separo por filtration y se anadio CH2Cl2. La mezcla se acidifico con HCl (concentrado) hasta que el precipitado se disolvio completamente. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron, y el disolvente se evaporo. El residuo se lavo con eter diisopropflico, produciendo 6,00 g de intermedio (26).
30 d) Preparation de
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Reaction en una atmosfera de nitrogeno. Se disolvio intermedio (26) (0,0194 moles) en CH2Cl2 seco (100 ml). Se anadio 4-metilmorfolina (0,0213 moles) a la disolucion, y esta mezcla se enfrio hasta 0°C en un bano de hielo.
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Despues, se anadio lentamente cloroformiato de 2-metilpropilo (0,0388 moles), y la mezcla de reaction se agito durante 30 minutos a 0°C y despues se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se introdujo NH3 en la mezcla a 0°C durante 30 minutos, y despues el CH2Cl2 se evaporo, produciendo 10,6 g de intermedio (27).
e) Preparation de
intermedio (28)
Se disolvio intermedio (27) (0,0194 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (100 ml). Se anadio piperazina (0,194 moles) a esta disolucion, y la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a 140°C. Despues, la 1 -metil-2-pirrolidinona se evaporo, y se anadio agua al residuo. El precipitado se separo por filtration y se disolvio en acetato de etilo. Esta disolucion se seco, el agente de secado se separo por filtracion, y el disolvente se evaporo. El residuo se lavo con una mezcla de eter de petroleo y eter diisopropflico (1/1 v/v), produciendo 3,8 g de intermedio (28).
Ejemplo A.15
a) Preparacion de
imagen43
intermedio (29)
Una disolucion de ester metflico del acido 4-bromo-2-metoxibenzoico (0,1 moles) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,3 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (800 ml) se agito a 40°C. Se anadio Cs2CO3 (0,2 moles). La mezcla de reaccion se agito durante 5 minutos. Se anadieron Pd2(dba)3 (0,002 moles) y BINAP (0,003 moles). La disolucion de la reaccion se desgasifico aplicando, de forma alterna, atmosfera de nitrogeno y vacfo. La mezcla de reaccion se agito toda la noche a 110°C. El disolvente 1 -metil-2-pirrolidinona se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones. Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 13 g de intermedio (29).
b) Preparacion de
intermedio (30)
Una disolucion de intermedio (29) (0,049 moles) y 1-cloro-2,5-pirrolidindiona (0,044 moles) en CH3CN (150 ml) se agito y se pusio a reflujo a 100°C durante 3 horas. El disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (elucion en gradiente; eluyente: eter de petroleo/acetato de etilo desde 100/0 hasta 50/50). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 7 g de intermedio (30).
c) Preparacion de
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intermedio (31)
Se disolvio intermedio (30) (0,0233 moles) en THF (100 ml). Se anadio LiOH/H2O (2N) (300 ml). La mezcla de reaccion se agito toda la noche a 50°C. El disolvente (THF) se evaporo. El pH se cambio hasta pH = 8. Se anadio CH2Cl2 (250 ml). La capa organica se separo, se lavo con agua (2 x), se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a presion reducida, produciendo 6,58 g de intermedio (31).
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Se disolvio intermedio (31) (0,0227 moles) en CH2CI2 (200 ml), protegido en gas nitrogeno. Se anadio 4- metilmorfolina (0,02497 moles). La disolucion se agito durante varios minutos. Se anadio gota a gota cloroformiato de 2-metilpropilo (0,02497 moles). La mezcla de reaction resultante se agito durante ± 30 minutos a temperatura ambiente. Se introdujo NH3 a la disolucion hasta que todo el material de partida desaparecio. La mezcla de reaccion se agito durante media hora. El disolvente se evaporo. El residuo se seco a vacfo, produciendo 7 g de intermedio (32).
e) Preparation de
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intermedio (33)
Se disolvio intermedio (32) (0,021 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (120 ml). Se anadio piperazina (0,21 moles). La mezcla de reaccion se agito toda la noche a 140°C. El disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: gradiente de eter de petroleo/acetato de etilo desde 100/0 hasta 50/50). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 4,5 g de intermedio (33).
Ejemplo A.16
a) Preparacion de
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N—
/ intermedio (34)
Se anadio HBTU (0,012 moles) en porciones a una mezcla de acido 5-cloro-4-(dimetilamino)-2-metoxibenzoico (0,010 moles) en DIPEA (2 ml) y DMF (20 ml), y despues se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -10°C en un bano de hielo/EtOH. Se anadio NH3 en dioxano (0,5M) (40 ml), y la mezcla de reaccion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en agua (100 ml) y se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se separo por filtration. El residuo se agito en CH3CN. El precipitado se separo por filtracion y se seco (vacfo), produciendo 1,7 g de intermedio (34).
b) Preparacion de
intermedio (35)
Se agitaron durante 16 horas a 140°C intermedio (34) (0,0074 moles) y piperazina (0,0223 moles) en 1 -metil-2- pirrolidinona (7 ml). La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y despues se vertio en agua (100 ml). La mezcla de reaccion se acidifico con disolucion acuosa 1N de HCl. El precipitado se separo por filtracion y se seco (vacfo), produciendo 1,1 g de intermedio (35).
Ejemplo A.17
a) Preparacion de
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intermedio (36)
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35
Una mezcla de acido 5-cloro-2-metoxi-4-(metilamino)benzoico (0,010 moles), HBTU (0,010 moles) y DIPEA (0,100 moles) en DMF (100 ml) se agito durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se enfrio en un bano de hielo-etanol, y se anadio NH4HCO3 (0,050 moles). La mezcla de reaccion se agito toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertio en agua con hielo (± 500 ml). El precipitado resultante se separo por filtration y se seco, produciendo 1,760 g de intermedio (36).
b) Preparation de
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intermedio (37)
Una mezcla de intermedio (36) (0,010 moles) y piperazina (0,030 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (10 ml) se agito durante 20 horas a 140°C en un vial de reaccion cerrado. La mezcla se vertio en agua con hielo (180 ml), despues se neutralizo con HCl 1N. Esta mezcla se agito durante el fin de semana a temperatura ambiente. El precipitado se separo por filtracion y se seco, produciendo 1,413 g de intermedio (37).
Ejemplo A.18
a) Preparacion de
intermedio (38)
Una mezcla de ester metflico del acido 4-amino-2-metoxibenzoico (0,138 moles) y 1-acetil-4-piperidinona (0,14 moles) en metanol (300 ml) se hidrogeno a 100°C (100 bares) durante 32 horas con paladio sobre carbono (10%) (3 g) como catalizador en presencia de una disolucion de tiofeno (1 ml). Tras la captation de hidrogeno (1 equivalente), el catalizador se separo por filtracion sobre dicalita, y el disolvente del filtrado se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: en primer lugar acetato de etilo al 100% y despues CH2Cl2/CH3OH 95/5). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 41,5 g de intermedio (38).
b) Preparacion de
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intermedio (39)
Se calento hasta 60°C intermedio (38) (0,13 moles) en DMF (500 ml). Se anadio en porciones 1-cloro-2,5- pirrolidindiona (0,13 moles), y la mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, y despues se evaporo el disolvente. El residuo se agito en agua. Esta mezcla se extrajo 2 veces con acetato de etilo. El disolvente de la capa organica separada se evaporo. El residuo se recristalizo en acetato de etilo, el precipitado se separo por filtracion y se seco (vacfo), produciendo 16,5 g de intermedio (39).
c) Preparacion de
intermedio (40)
Se anadio NaOH 1N (disolucion acuosa) (0,094 moles) a una mezcla de intermedio (39) (0,047 moles) en THF (188 ml) y agua (94 ml), y despues se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se acidifico hasta que el pH = 7. El disolvente se evaporo, y el residuo se recogio en agua. El precipitado se separo por filtracion y despues se recristalizo en CH3CN. Este precipitado se separo por filtracion y despues se seco (vacfo), produciendo 7,3 g de intermedio (40).
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Se anadio HBTU (0,0106 moles) a una mezcla de intermedio (40) (0,00887 moles) en DIPEA (0,0106 moles) y DMF (20 ml), y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0-5°C en un bano de hielo. Se anadio NH3 en dioxano (0,5M) (35 ml) a la mezcla de reaccion, y la mezcla de reaccion se dejo calentar 5 lentamente hasta la temperatura ambiente. Esta mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en agua (100 ml). El precipitado se separo por filtration para obtener la fraction A. El filtrado se volvio a extraer con acetato de etilo. Esta capa organica separada y la fraction A se combinaron, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: cH2CI2/(CH3OH/NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente 10 se evaporo. El residuo se recristalizo en CH3CN, el precipitado se separo por filtracion y se seco (vatio), produciendo 1,9 g de intermedio (41).
e) Preparation de
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Se agitaron durante 16 horas a 140°C intermedio (41) (0,0058 moles), piperazina (0,018 moles) y 1 -metil-2- 15 pirrolidinona (6 ml). La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y despues se vertio en agua (100 ml). Esta mezcla se acidifico con disolucion acuosa 1N de HCl. El precipitado se separo por filtracion y se seco (vacfo), produciendo 1,5 g intermedio (42).
Ejemplo A.19
a) Preparacion de
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imagen58
intermedio (43)
Reaccion en caudal de nitrogeno. Se anadio 1 -metil-2-pirrolidinona (40 ml) a una mezcla de ester metflico del acido 4-bromo-2-metoxibenzoico (0,040 moles) y 1-(terc-butiloxicarbonil)piperazina (0,048 moles). La mezcla se agito hasta disolucion completa. Despues, se anadio Cs2C03 (0,06 moles). La mezcla de reaccion se calento hasta 40°C. Despues, se anadieron Pd2(dba)3 (0,0004 moles) y BInAp al 98% (0,0012 moles). Despues, la mezcla de reaccion 25 se agito vigorosamente durante 16 horas a 110°C. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y despues se vertio en agua (200 ml). Despues, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (2 ciclos). El disolvente de la capa organica separada se evaporo. El residuo se recogio en Ch2CI2. Despues, la mezcla se seco, se filtro, y el CH2Cl2 se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH30H desde 100/0 hasta 98/2). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se 30 evaporo. El residuo se recristalizo en DIPE. El precipitado se separo por filtracion y se seco (vacfo), produciendo 8 g de intermedio (43).
b) Preparacion de
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intermedio (44)
Una mezcla de intermedio (43) (0,0078 moles) y 1-cloro-2,5-pirrolidindiona (0,0078 moles) en CH3CN (50 ml) se 35 agito durante 16 horas a reflujo. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se evaporo. El residuo se lavo con agua y se extrajo con CH2Cl2. El disolvente de la capa organica separada se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de liquidos de altas prestaciones. Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se recogio en hexano. El precipitado se separo por filtracion y se seco (vatio), produciendo 1,8 g de intermedio (44).
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Se anadio NaOH 1N (disolucion acuosa) (0,00935 moles) a una mezcla de intermedio (44) (0,00468 moles) en agua (9 ml) y THF (18 ml). La mezcla de reaction se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. Despues, el disolvente se evaporo. El residuo se agito en agua (10 ml). La mezcla se acidifico con HCl 1N (disolucion acuosa) (9 ml). El precipitado se separo por filtracion y se recogio de nuevo en DIPE. Despues, el precipitado recristalizado se separo por filtration y se seco (vacfo), produciendo 1,5 g de intermedio (45).
d) Preparation de
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intermedio (46)
Se anadio DIPEA (0,020 moles) a una mezcla de intermedio (45) (0,0088 moles) y HBTU (0,010 moles) en DMF (50 ml), agitada a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo-etanol y se anadio NH3 en dioxano (0,5M) (0,020 moles). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora mientras se enfriaba en un bano de hielo-etanol, despues durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo. El residuo se agito toda la noche en agua/CH3CN, despues el precipitado resultante se separo por filtracion y se seco, produciendo 3,27 g de intermedio (46).
e) Preparacion de
intermedio (47)
Una mezcla de intermedio (46) (0,003 moles) y piperazina (0,009 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (3 ml) se agito durante 16 horas a 140°C en un vial de reaccion cerrado. La mezcla se vertio en agua (10 ml), despues se neutralizo con acido acetico. Esta mezcla se agito durante el fin de semana a temperatura ambiente. El precipitado se separo por filtracion y se seco, produciendo 0,825 g de intermedio (47).
Ejemplo A.20
Preparacion de
imagen62
intermedio (48)
Una mezcla de ester 1,1-dimetiletflico del acido 4-[[4-(aminocarbonil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino]-1- piperidincarboxflico (0,021 moles) y piperazina (0,063 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (21 ml) se agito durante 16 horas a 140°C. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, despues se vertio en agua con hielo (300 ml). La mezcla se acidifico hasta pH = ± 4 con acido acetico. El precipitado resultante se separo por filtracion, se lavo con agua, despues se recogio en CH2Cl2. La capa organica separada se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se agito en DIPE, se separo por filtracion y se seco a vacfo, produciendo 7,3 g de intermedio (48).
Ejemplo A.21
a) Preparacion de
imagen63
imagen64
intermedio (49)
Una mezcla de ester metflico del acido 4-amino-2-metoxibenzoico (0,29 moles) y ciclopentanona (52 ml) en tolueno (400 ml) se hidrogeno durante 20 horas a 130°C (50 kg de presion de hidrogeno) con paladio sobre carbono (10%)
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(3 g) como catalizador en presencia de una disolucion al 4% de tiofeno (2 ml). Tras la captation de hidrogeno (1 equivalente), el catalizador se separo por filtration sobre dicalita y el filtrado se evaporo, produciendo 72 g de intermedio (49).
b) Preparation de
imagen65
intermedio
(50)
Una disolucion de intermedio (49) (0,29 moles) y NaOH (1,5 moles) en agua (1000 ml) se agito y se puso a reflujo durante 2 horas. La disolucion de la reaction se enfrio, y el precipitado resultante se separo por filtration y se recristalizo en 2-propanol. El precipitado se separo por filtration y se seco, produciendo 51,7 g de intermedio (50).
c) Preparation de
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intermedio
(51)
Se anadio 1-cloro-2,5-pirrolidindiona (0,00935 moles) a una mezcla de intermedio (50) (0,00850 moles) en DMF (40 ml), y esta mezcla de reaction se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se vertio en agua (300 ml), y la mezcla de reaction se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. El precipitado se separo por filtration, se lavo con agua, se agito en DIPE, se separo por filtration, y se seco (vacfo). La fraction obtenida se recristalizo en DIPE/CH3CN. El precipitado se separo por filtration y se seco (vacfo), produciendo 1,0 g de intermedio (51).
d) Preparation de
intermedio (52)
Se anadio DIPEA (0,050 moles) a una mezcla de intermedio (51) (0,035 moles) en DMF (p.a.) (150 ml). Se anadio HBTU (0,035 moles) en porciones a la mezcla de reaction, y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se enfrio en un bano de hielo/EtOH. Se anadio NH3 en dioxano (0,5M) (100 ml), y se agito durante 1 hora en el bano de hielo/EtOH. La mezcla de reaction se agito otras 12 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo. El residuo se agito en agua con hielo/algo de CH3CN. El precipitado se separo por filtration y se seco, produciendo 11,56 g de intermedio (52).
e) Preparation de
intermedio (53)
Una mezcla de intermedio (52) (0,010 moles) y piperazina (0,030 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (10 ml) se agito durante 16 horas a 140°C. La mezcla de reaction se vertio en agua y despues se neutralizo hasta pH = 7 con acido acetico. La mezcla se agito durante el fin de semana a temperatura ambiente. El precipitado se separo por filtration y se seco, produciendo 1,960 g de intermedio (53).
Ejemplo A.22
a) Preparation de
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intermedio (54)
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Reaction en caudal de nitrogeno. Se anadio 1 -metil-2-pirrolidinona (32 ml) a una mezcla de ester metflico del acido 4-bromo-2-metoxibenzoico (98%) (0,032 moles) y morfolina (0,038 moles). La mezcla se agito hasta disolucion completa. Despues, se anadio Cs2CO3 (0,048 moles). La mezcla de reaction se calento hasta 40°C. Despues, se anadieron Pd2(dba)3 (0,00032 moles) y BINAP (98%) (0,00096 moles). Despues, la mezcla de reaction se agito durante 16 horas a 110°C. La mezcla de reaction se enfrio hasta la temperatura ambiente, y despues se vertio en agua (200ml). Despues, la mezcla de reaction se extrajo con acetato de etilo (2 ciclos). El disolvente de la capa organica separada se evaporo. El residuo se recogio en CH2Cl2, se seco, se filtro, y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH desde 100/0 hasta 98/2). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se cristalizo en DIPE. El precipitado se separo por filtration y se seco (vacfo), produciendo 3,8 g de intermedio (54).
b) Preparation de
intermedio (55)
Se anadio 1-cloro-2,5-pirrolidindiona (0,014 moles) a una mezcla de intermedio (54) (0,014 moles) en CH3CN (100 ml). La mezcla de reaction se agito durante 16 horas a 40°C. Despues, el disolvente se evaporo. El residuo se cristalizo en DIPE. El precipitado se separo por filtration y se seco, produciendo 2,6 g de intermedio (55).
c) Preparation de
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intermedio (56)
Se anadio NaOH 1N (disol. ac.) (0,0182 moles) a una mezcla de intermedio (55) (0,0091 moles) en agua (18 ml) y THF (36 ml). La mezcla de reaction se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. Despues, el disolvente se evaporo. El residuo se agito en agua (40 ml). La mezcla se neutralizo con HCl 1N (disolucion acuosa) (9 ml). El precipitado se separo por filtration y se lavo con agua. Despues, el precipitado se seco (vacfo), produciendo 2,3 g de intermedio (56).
d) Preparation de
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intermedio (57)
Reaction en caudal de nitrogeno. Se anadio HBTU (0,024 moles) a una mezcla de intermedio (56) (0,020 moles) y DIPEA (0,026 moles) en DMF (100 ml), y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaction se enfrio entonces en un bano de hielo hasta 5°C. Se anadio gota a gota NH3 en dioxano (0,5M) (0,040 moles) a la mezcla de reaction, y despues se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo, y el residuo se recogio en acetato de etilo. La mezcla se lavo con agua. El disolvente de la capa organica separada se evaporo. Este residuo se agito en CH3CN, el precipitado se separo por filtration y se seco, produciendo 5,4 g de intermedio (57).
e) Preparation de
imagen73
intermedio (58)
Una mezcla de intermedio (57) (0,01 moles) y piperazina (0,03 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (10 ml) se agito durante 16 horas a 140°C. La mezcla de reaction se enfrio hasta la temperatura ambiente y despues se vertio en agua (100 ml). La mezcla de reaction se acidifico con HCl 1N (disolucion acuosa) hasta un pH = 6. El precipitado se separo por filtration y el residuo del filtro se agito en DIPE. Este precipitado se separo por filtration y se seco (vacfo), produciendo 1,4 g de intermedio (58).
Ejemplo A.23
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Se disolvio ester metflico del acido 4-amino-2-metoxibenzoico (0,3 moles) en CHCl3 agitado (1000 ml), mientras se calentaba. La mezcla se enfrio hasta ± 35°C. Se anadio gota a gota tiofosgeno (0,39 moles), y la mezcla de reaction resultante se calento lentamente hasta la temperatura de reflujo, despues se agito y se puso a reflujo toda la noche. La mezcla de reaccion se enfrio, despues se vertio en agua con hielo. La capa organica se separo, se lavo tres veces con agua, se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante destilacion a vacfo (p.e. a 0,2 mm Hg: 138°C), produciendo 56,5 g de intermedio (59).
b) Preparation de
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intermedio (60)
Se disolvio 2,2-dietoxietanamina (0,24 moles) en EtOH (250 ml). Se anadio intermedio (59) (0,24 moles) (elevation exotermica de la temperatura hasta ± 60°c). Comenzo la precipitation. La mezcla de reaccion se agito toda la noche, dejando enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se evaporo, produciendo ± 80 g de intermedio (60).
c) Preparacion de
intermedio (61)
Se anadio HCl al 10% (480 ml) a intermedio (60) (0,24 moles). La mezcla de reaccion se calento (hasta ± 90°C). Se formo un solido. Se anadio agua (300 ml) a ± 90°C. La mezcla se dejo enfriar lentamente hasta la temperatura ambiente. El precipitado resultante se separo por filtration, se lavo con agua, con eter de petroleo, y se seco. Una parte de esta fraction (I) se hizo reaccionar de nuevo en HCl al 10% (480 ml). La mezcla de reaccion se agito y se puso a reflujo durante 45 minutos, despues se enfrio en un bano de hielo, y el precipitado resultante se separo por filtracion, se lavo con una pequena cantidad de agua, despues con eter de petroleo y se seco, produciendo la fraccion (la). La otra parte de la fraccion (I) se hizo reaccionar de nuevo en HCl al 10% (480 ml). La mezcla de reaccion se agito y se puso a reflujo durante 45 minutos, despues se enfrio en un bano de hielo, y el precipitado resultante se separo por filtracion, se lavo con una pequena cantidad de agua, despues con eter de petroleo, y se seco, produciendo la fraccion (lb). Ambas fracciones del producto (la) y (lb) se combinaron, produciendo 50,7 g de intermedio (61).
d) Preparacion de
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intermedio (62)
Se anadio HNO3 (53,13 ml) a agua (127,8 ml). Se anadio NaNO2 (0,42 g) (elevacion exotermica de la temperatura hasta ± 35°C). A 30-35°C, se anadio intermedio (61) (0,106 moles) en porciones, permitiendo que la temperatura se mantenga entre 30°C y 35°C (exotermica; vapores, comienzo de precipitacion). Al terminar la adicion de intermedio (61), la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta 45°C. La mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos a 45°C, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, y el precipitado resultante se separo por filtracion, se lavo con una pequena cantidad de agua, despues se recogio en una pequena cantidad de agua. La mezcla se alcalinizo hasta que dio como resultado la disolucion completa.
Se anadio agua (cuando se necesito). La mezcla se acidifico con HCl, y el precipitado resultante se separo por filtracion y se seco, produciendo 18,5 g de intermedio (62).
e) Preparacion de
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intermedio (63)
Una mezcla de intermedio (62) (0,014 moles) y DIPEA (0,031 moles) en DMF (70 ml) se agito a temperatura ambiente. Se anadio HBTU (0,016 moles). La mezcla de reaccion se agito durante una hora a temperatura ambiente, despues se enfrio hasta ± 5°C en un bano de hielo, y se anadio gota a gota NH3 en dioxano (0,5M) (56 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a ± 5°C. La mezcla se dejo calentar hasta la temperatura
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ambiente, despues se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en agua. El precipitado resultante se separo por filtration, se lavo con agua, se agito en CH3CN, se separo por filtration y se seco (vacfo), produciendo 2,9 g de intermedio (63).
f) Preparation de
intermedio (64)
Una mezcla de intermedio (63) (0,013 moles) y piperazina (0,040 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (13 ml) se agito durante 16 horas a 140°C, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, se vertio en agua (100 ml), despues acidifico con HCl 1N hasta pH de alrededor de 4. El precipitado resultante se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco (vacfo), produciendo 1,6 g de intermedio (64).
Ejemplo A.24
a) Preparacion de
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intermedio (65)
Una mezcla de ester metflico del acido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,020 moles) en 1,3-dibromopropano (40 ml) y DIPEA (6,6 ml) se agito durante 2 horas a 140°C. La mezcla de reaction se diluyo con CH2Cl2 y despues se lavo con agua. La capa organica separada se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH desde 100/0 hasta 99/1). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se agito en DIPE. El precipitado se separo por filtracion y se seco, produciendo 3,770 g de intermedio (65).
b) Preparacion de
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intermedio (66)
Una mezcla de intermedio (65) (0,020 moles) en CH3NH2 en metanol (2M) (60 ml) se agito durante 24 horas a 50°C en un vial cerrado hermeticamente. El disolvente de la mezcla de reaccion se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones (gradiente de elucion estandar con tampon de NH4HCO3). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 5 g de intermedio (66).
c) Preparacion de
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intermedio
(67)
Se anadio gota a gota dicarbonato de di-ferc-butilo (0,020 moles) en CH2Cl2 (p.a.) (20 ml) a una mezcla de intermedio (66) (0,0175 moles) y DIPEA (0,020 moles) en CH2Cl2 (80 ml), y se agito a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se lavo dos veces con agua con hielo. La capa organica separada se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 7,2 g de intermedio (67).
d) Preparacion de
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intermedio
(68)
Una mezcla de intermedio (67) (0,0175 moles) y LiOH.H2O (0,035 moles) en agua (50 ml) y dioxano (150 ml) se agito durante 2 horas a 50°C y despues toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito otras 4 horas a 50°C y despues toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en
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agua con hielo, y despues se neutralizo con HCl 1N (disolucion acuosa) (135 ml). El precipitado se separo por filtration y se seco, produciendo 5,53 g de intermedio (68).
e) Preparation de
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intermedio
(69)
Se anadio HBTU (0,015 moles) en porciones a una mezcla agitada de intermedio (68) (0,0147 moles) y DIPEA (0,030 ml) en DMF (100 ml), y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se enfrio en un bano de EtOH/hielo. Se anadio NH3 en dioxano (0,5M) (0,030 moles) en porciones de 10 ml a la mezcla de reaccion, y se agito durante 2 horas en un bano de hielo. Despues, la mezcla de reaccion se agito toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo. El residuo se agito en agua con hielo con algo de CH3CN. El precipitado se separo por filtracion y se seco, produciendo 5,3 g de intermedio (69).
f) Preparacion de
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intermedio
(70)
Una mezcla de intermedio (69) (0,003 moles) y piperazina (0,009 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (3 ml) se agito durante 16 horas a 140°C. La mezcla de reaccion se vertio en agua, y despues se neutralizo con disolucion acuosa 1N de HCl y con acido acetico. Esta mezcla se extrajo con CH2Cl2. El disolvente de la capa acuosa separada se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo desde 90/10 hasta 50/50). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 0,8 g de intermedio (70).
Ejemplo A.25
a) Preparacion de
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intermedio
(71)
Una mezcla de ester metflico del acido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,1 moles), 2-(3-bromopropil)-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona (0,1 moles) y yoduro de potasio (cantidad catalftica) en DlPEA (16,5 ml) se agito durante 2 horas a 130°C. La mezcla de reaccion se agito toda la noche a temperatura ambiente. Se anadieron de nuevo 2-(3- bromopropil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,056 moles) y DIPEA (10 ml) a la mezcla de reaccion, y se agito durante 4 horas a 130°C. La mezcla de reaccion se vertio en agua y despues se agito en agua (200 ml) y CH3CN (200 ml). El precipitado se separo por filtracion y se seco, produciendo 26,1 g de intermedio (71).
b) Preparacion de
intermedio (72)
Una mezcla de intermedio (71) (0,027 moles) en NH4OH (110 ml) se agito durante 2 horas a 125°C en un microondas. El disolvente se evaporo. El residuo se agito en CH3OH/CH3CN hirviendo, y despues se agito toda la noche. El precipitado se separo por filtracion y se seco, produciendo 8,17 g de intermedio (72).
c) Preparacion de
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Una mezcla de intermedio (72) (0,020 moles) en acetato de acetilo (40 ml) y CH2CI2 (6,6 ml) se agito durante 2 horas a 140°C. La mezcla de reaction se diluyo con CH2Cl2, y despues se lavo con agua. La capa organica separada se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH desde 100/0 hasta 99/1). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se agito en DIPE. El precipitado se separo por filtration y se seco, produciendo 3,76 g de intermedio (73).
d) Preparation de
intermedio (74)
Una mezcla de intermedio (73) (0,013 moles) y piperazina (0,039 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (13 ml) se agito durante 20 horas a 140°C. Se anadio algo mas de piperazina (0,0395 moles) a la mezcla de reaccion, y se agito durante 24 horas a 140°C. La mezcla de reaccion se enfrio, y despues se vertio en agua con hielo (200 ml). La mezcla de reaccion se filtro, y el residuo se desecho. El filtrado se neutralizo con acido acetico. Este precipitado se separo por filtracion y se seco, produciendo 2,42 g de intermedio (74).
Ejemplo A.26
a) Preparacion de
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intermedio (75)
Se anadio lentamente en gotas durante 15 minutos BBr3 (50 ml) a una disolucion de 2-bromo-1-cloro-4- metoxibenceno (0,448 moles) en CH2Cl2 (600 ml), agitada a -20°C. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 20 minutos a -20°C, despues se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante una hora a temperatura ambiente, produciendo 85 g de intermedio (75).
b) Preparacion de
intermedio (76)
Se anadio lentamente cloruro de acetilo (0,036 moles) a una disolucion de intermedio (75) (0,024 moles) y Et3N (0,024 moles) en CH2Cl2 seco (60 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito y se puso a reflujo durante 12 horas, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, se lavo con una disolucion acuosa 2,5M de NaOH, despues con una disolucion acuosa 2,5M de HCl. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 4,9 g de intermedio (76).
c) Preparacion de
intermedio (77)
Un matraz se cargo con intermedio (76) (0,24 moles) y complejo de acido acetico-trifluoruro de boro (2:1) (320 ml). La disolucion de la reaccion se agito y se puso a reflujo durante 3 horas, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente. La mezcla (que contiene un precipitado) se repartio entre CH2Cl2 y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua, despues se purificaron mediante cromatograffa de capa fina preparativa. Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 33 g de intermedio (77).
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Un matraz se cargo con intermedio (77) (0,008 moles), Pd2(dba)3 (0,366 g), BINAP (0,398 g) y Cs2CO3 (0,012 moles). Despues, se anadio tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,012 moles). La mezcla se disolvio en DMF. La disolucion de la reaccion se agito durante 13 horas a 120°C. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (3 x). La fase organica se lavo con salmuera (2 x). Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron, y el disolvente se evaporo a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones preparativa. Las fracciones del producto se alcalinizaron (pH 8-9) anadiendo NaHCO3 solido. Se anadio cloruro de sodio. La fase acuosa se lavo con acetato de etilo (2 x). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y el disolvente se evaporo. El residuo se seco a alto vacfo, produciendo 2,16 g de intermedio (78).
Ejemplo A.27
Preparacion de
intermedio (79)
Un matraz se cargo con intermedio (77) (0,012 moles), Pd2(dba)3 (0,549 g), BINAP (0,597 g) y Cs2CO3 (0,018 moles). Despues, se anadio 1-metilpiperazina (0,018 moles). La mezcla se disolvio en DMF. La disolucion de la reaccion se agito durante 13 horas a 120°C. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (3 x). La fase organica se lavo con salmuera (3 x). La fase acuosa se lavo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron, y el disolvente se evaporo a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna, despues mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones preparativa. La mezcla organica de la purification se saturo con cloruro de sodio. La fase acuosa se lavo con NaOH 1N y con acetato de etilo (2 x). La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo a vacfo. El residuo se seco a alto vacfo, produciendo 1 g de intermedio (79).
Ejemplo A.28
Preparacion de
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ho intermedio (80)
Un matraz se cargo con intermedio (77) (0,012 moles), Pd2(dba)3 (0,549 g), BINAP (0,597 g) y Cs2CO3 (0,018 moles). Despues, se anadio 2-metoxietanamina (0,018 moles). La mezcla se disolvio en DMF. La disolucion de la reaccion se agito durante 13 horas a 120°C. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (3 x). La fase organica se lavo con salmuera (3 x). La fase acuosa se lavo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron, y el disolvente se evaporo a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna, despues mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones preparativa. La mezcla organica de la purificacion se saturo con cloruro de sodio. La fase acuosa se lavo con NaOH 1N y con acetato de etilo (2 x). La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo a vacfo. El residuo se seco a alto vacfo, produciendo 0,600 g de intermedio (80).
Ejemplo A.29
a) Preparacion de
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intermedio (81)
Se disolvio acido 2,6-dimetilbenzoico (0,0666 moles) en CH2Cl2 seco (150 ml). Se anadio una gota de DMF. Se anadio cloruro de tionilo (0,33 moles) en gotas en atmosfera nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito y se puso a reflujo durante una hora. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se seco (a vacfo con una bomba de aceite), para dar el cloruro de acido intermedio, que se disolvio en CH2Cl2 seco (30 ml), para dar la disolucion (I). La disolucion (I) se anadio a una disolucion de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8- etanamina (0,0733 moles) y Et3N (0,0666 moles) en CH2Cl2 seco (150 ml). La mezcla de reaccion se agito y se puso
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a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reaction se enfrio, se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml), se lavo con agua (30 ml), se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a presion reducida, produciendo 23 g de intermedio (8l).
b) Preparation de
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intermedio (82)
Una mezcla de intermedio (81) (0,066 moles) y HCl (80 ml) en agua (160 ml) se agito y se puso a reflujo durante 3 horas. La mezcla se vertio en hielo. Esta mezcla se alcalinizo hasta pH = 9 con Na2Co3, despues se extrajo con CH2Cl2. La capa organica se filtro y se trato a presion reducida. El residuo se seco a vacfo, produciendo 17,20 g de intermedio (82).
Ejemplo A.30
Preparacion de
intermedio (83)
Se agito una disolucion de 1-(5-cloro-2,4-dihidroxifenil)etanona (0,0320 moles), K2CO3 (8,87 g) y yoduro de sodio (0,24 g) en DMF (60 ml). Se anadio 2-bromopropano (0,0320 moles). La mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 12 horas. El disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en CH2Cl2, se lavo con agua. La capa organica se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (eluyente; CH2Cl2/heptano 98/2). Las fracciones del producto se recogieron, el disolvente se evaporo, produciendo 0,55 g de intermedio (83).
Ejemplo A.31
Preparacion de
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intermedio (84)
Se disolvieron 1-(5-cloro-2,4-dihidroxifenil)etanona (0,054 moles), intermedio (23) (0,067 moles) y NaHCO3 (9 g) en CH2Cl2 seco. El disolvente se evaporo. La mezcla de reaccion se calento durante 8 horas a 120°C, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con CH2Cl2. La mezcla organica se lavo con agua. La capa organica separada se seco), se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 14,6 g de intermedio (84).
Ejemplo A.32
a) Preparacion de
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intermedio (85)
Una mezcla de ester metflico del acido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,069 moles), 1-bromo-3-metoxipropano (0,088 moles) y DIPEA (0,069 moles) se agito durante 2 horas a 150°C. Despues, la disolucion se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se anadio CH2Cl2. La disolucion se lavo con agua, despues con salmuera saturada y despues de nuevo con agua. La capa organica se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (eluyente: eter de petroleo/CH2Cl2 desde 1/1 hasta 0/1). Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se seco, produciendo 10 g de intermedio (85).
b) Preparacion de
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Se anadio LiOH en agua (1M) (80 ml) a una disolucion de intermedio (85) (0,0279 moles) en THF (120 ml), y despues se agito toda la noche a 40°C. El disolvente se evaporo. El concentrado se neutralizo hasta pH = 7. El precipitado se separo por filtration y se seco (vacfo), produciendo 4,5 g de intermedio (86).
c) Preparation de
imagen102
intermedio (87)
Reaction en caudal de nitrogeno. Se anadio 4-metilmorfolina (0,0370 moles) a una disolucion de intermedio (86) (0,0340 moles) en CH2Cl2 seco (100 ml). Despues, se anadio lentamente cloroformiato de 2-metilpropilo a la mezcla de reaccion, y se agito a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadio NH3 a la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 minutos. El disolvente se evaporo, produciendo 10 g de intermedio (87).
d) Preparacion de
intermedio (88)
Una disolucion de intermedio (87) (0,0370 moles) y piperazina (0,370 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (200 ml) se agito a 140°C durante 14 horas. El disolvente se evaporo. Se anadio agua al bruto, y esta mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa organica separada se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre sflice (eluyente: eter de petroleo/CH2Cl2 desde 50/50 hasta 0/100). Las fracciones deseadas del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 7 g de intermedio (88).
Ejemplo A.33
a) Preparacion de
imagen103
intermedio (89)
Se disolvieron ciclopentanol (0,2400 moles), cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (0,1400 moles) e hidroxido de potasio (0,9600 moles) en CH2Cl2 (200 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se lavo con agua. Las capas organicas se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 21,5 g de intermedio (89).
b) Preparacion de
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intermedio (90)
Se disolvio 1-(5-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-etanona (0,0550 moles) en DMSO (150 ml), se anadieron intermedio (89) (0,0660 moles) y NaHCO3 (11 g). La mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 3 horas. Se anadio agua. El precipitado se filtro y se lavo con agua, produciendo intermedio (90).
Ejemplo A.34
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Una mezcla de N-[5-(acetiloxi)-2-metilfenil]-acetamida (0,087 moles), tricloruro de aluminio (0,27 moles) y cloruro de sodio (4 g) se agito a 160°C durante 2 horas. La mezcla de reaction se enfrio. Se anadio hielo. La mezcla de reaction se extrajo con diclorometano. La capa organica se separo, se seco, se filtro, y el disolvente del filtrado se elimino mediante evaporation. El residuo se seco a vacfo, produciendo 9 g de intermedio (91).
Ejemplo A.35
a) Preparation de
imagen107
intermedio (92)
Una mezcla de acido 5-cloro-4-hidroxi-2-metoxibenzoico (0,0420 moles), intermedio (23) (0,0730 moles) y K2CO3 (10,1 g) en DMSO (200 ml) se agito a 125°C. El disolvente se evaporo. El residuo se lavo con agua y con CH2Cl2. El disolvente de la capa organica separada se evaporo, produciendo 15 g de intermedio (92).
b) Preparacion de
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intermedio (93)
Una mezcla de intermedio (92) (0,0375 moles) en LiOH 2N (500 ml) y THF (150 ml) se agito durante 12 horas a temperatura ambiente. Se anadio HCl a la mezcla de reaccion hasta pH entre 6 y 7. La mezcla de reaccion se extrajo con eter. El disolvente de la capa organica separada se evaporo, produciendo 10 g de intermedio (93).
c) Preparacion de
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intermedio (94)
Se anadio di-1H-imidazol-1-il-metanona (0,0143 moles) en porciones a una disolucion agitada de intermedio (93) (0,0119 moles) en CH2Cl2 seco (150 ml), y despues se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Esta mezcla de reaccion se anadio gota a gota a NH3 en metanol (7N) (200 ml) en 30 minutos. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 0°C y despues 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo, produciendo intermedio (94).
d) Preparacion de
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intermedio (95)
Una mezcla de intermedio (94) (0,0130 moles) y piperazina (0,1169 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (50 ml) se agito durante 16 horas a 140°C. La piperazina y la 1 -metil-2-pirrolidinona se evaporaron (vacfo). El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (eluyente: desde eter de petroleo/CH2Cl2 50/50 hasta CH2Cl2 y despues CH2Cl2/acetato de etilo 4/1). Las fracciones deseadas del producto se recogieron y el disolvente se evaporo, produciendo 4,1 g de intermedio (95).
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Ejemplo A.36
Preparacion de
intermedio (96)
Una mezcla de ester 1,1-dimetiletflico del acido 4-[[4-(aminocarbonil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino]-1- piperidincarboxflico (0,021 moles) y piperazina (0,063 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (21 ml) se agito durante 16 horas a 140°C. La mezcla de reaction se enfrio hasta la temperatura ambiente, despues se vertio en agua con hielo (300 ml). La mezcla se acidifico hasta pH = ± 4 con acido acetico. El precipitado resultante se separo por filtration, se lavo con agua, despues se recogio en CH2Cl2. La capa organica separada se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se agito en DIPE, se separo por filtracion y se seco a vacfo, produciendo 7,3 g de intermedio (48).
Ejemplo A.37
a) Preparacion de
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Cl nh2 intermedio (97)
Una disolucion de 1-cloro-2,5-pirrolidindiona (0,2270 moles) en DMF se anadio gota a gota a una disolucion de ester metflico del acido 4-amino-2-hidroxibenzoico (0,2510 moles) en DMF, y se agito toda la noche a 40°C. El disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones. Las fracciones deseadas del producto se recogieron y se lavaron con disolucion acuosa de Na2CO3 hasta que el pH alcanzo 8-9. Se anadio CH2Cl2 (1000 ml). La capa organica separada se lavo dos veces con agua, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 14 g de intermedio (97).
b) Preparacion de
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cl nh2 intermedio (98)
Una disolucion de intermedio (97) (0,0496 moles) en CH3OH (600 ml) saturado con NH3 se agito en un autoclave a 125°C durante 14 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se evaporo. El residuo se lavo con DIPE, produciendo 8,5 g de intermedio (98).
Ejemplo A.38
Preparacion de
intermedio (99)
Se disolvieron 1-(2,4-dihidroxi-5-metilfenil)etanona (0,0120 moles) y 2-bromopropano (0,0120 moles) en 2-butanona (8 ml). Se anadieron K2CO3 (0,0210 moles), yoduro de potasio (cantidad catalftica) y DMSO (1,5 ml). La mezcla de reaccion se agito y se puso a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrio hasta 40°C y se diluyo con agua (22 ml). El producto se extrajo con tolueno (2 veces, 30 ml). La disolucion toluenica se lavo con NaOH 0,5N (2 veces, 20 ml), 1 vez con HCl 1N (20 ml) y 2 veces con agua (20 ml). La capa organica se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 1,3 g de intermedio (99).
Ejemplo A.39
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A una mezcla bien agitada de NaOH al 20% (disolucion acuosa) (500 ml) y benceno (200 ml) a +5°C se anadio hidrobromuro de 2-bromoetanamina (0,3300 moles). La mezcla se agito durante 10 minutos a +3°C (bano de sal con hielo); despues se anadio una disolucion de cloruro de 2,6-diclorobenzoflo (0,3320 moles) en benceno (50 ml) en el transcurso de 20 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de +7°C. La mezcla resultante se agito durante 15 minutos a 20°C. El producto precipitado se separo por filtration, se lavo con agua (5 x 200 ml) hasta pH de alrededor de 7, se seco, y despues se disolvio en CH3CN (200 ml); la disolucion se trato con carbon activo, se concentro hasta 135 g, y se dejo cristalizar durante 15 horas a +25°C y despues durante 2 horas a -10°C. Los cristales se decantaron, se secaron a vacfo, despues se trituraron hasta el grado de polvo fino y se secaron a 100°C y 0,05 mm Hg durante 1 hora, produciendo 82 g de intermedio (100) (p.f.: 110-111 °c).
Ejemplo A.40
a) Preparation de
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intermedio (101)
Una mezcla de intermedio (91) (0,0220 moles), ester 1,1-dimetiletflico del acido 4-oxo-1-piperidincarboxflico (0,0250 moles) y pirrolidina (0,0480 moles) en metanol (150 ml) se agito a 80°C durante 20 horas. La mezcla de reaction se enfrio, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se repartio entre CH2Cl2 y NaOH 1N. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DIPE y CH3CN, se separo por filtracion, despues se seco a vacfo a 50°C, produciendo 3,5 g de intermedio (101).
b) Preparacion de
intermedio (102)
Se agito intermedio (101) (0,0130 moles) en THF (100 ml) en atmosfera nitrogeno. Se anadio hidruro de sodio (0,0170 moles). La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 15 minutos. Se anadio 1-bromo-3-metoxipropano (0,0250 moles). La mezcla de reaccion se agito y se puso a reflujo durante 20 horas. Se anadio 1-bromo-3-metoxi- propano extra. El disolvente se evaporo. El residuo se repartio entre CH2Cl2 y agua. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: Ch2CI2/CH3OH 98/2). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 4,5 g de intermedio (102).
c) Preparacion de
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intermedio
(103)
Una mezcla de intermedio (102) (0,0100 moles) en HCl 6N (17 ml) y EtOH (50 ml) se agito y se puso a reflujo durante 3 horas, despues se enfrio, y el EtOH se separo por evaporation. La capa acuosa se alcalinizo con NaOH al 50% (jmientras se enfriaba!). La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa organica separada se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 1,8 g de intermedio (103).
Ejemplo A.41
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Intermedio (101) (0,0103 moles) en THF en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio hidruro de sodio (0,0120 moles) y despues se agito a 40°C durante 15 minutos. Despues, se anadio yodometano (0,0200 moles), y se agito a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reaction se enfrio, y el disolvente se evaporo. El residuo se recogio en CH2Ch/agua. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (sflice, eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 3 g de intermedio (104).
Preparation de
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intermedio (105)
Una mezcla de intermedio (104) (0,0075 moles) en HCl 6N (15 ml) y EtOH (50 ml) se puso a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, el EtOH se evaporo, el residuo se alcalinizo con NaOH al 50% con enfriamiento. Esta mezcla se extrajo con CH2Cl2, la capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DIPE, se separo por filtration y se seco a vacfo, produciendo 1,9 g de intermedio (105).
Ejemplo A.42
a) Preparacion de
intermedio (106)
Una mezcla de intermedio (101) (0,0050 moles) en EtOH (25 ml). Se anadio HCl 6N (7 ml), y la mezcla de reaccion resultante se agito y se puso a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio, y el disolvente EtOH se evaporo. El concentrado acido acuoso se alcalinizo con NaOH al 50%, mientras se enfriaba en un bano de hielo. El solido se filtro, se lavo con agua y se seco a vacfo a 50°C, produciendo 1 g de intermedio (106).
b) Preparacion de
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intermedio (107)
Una mezcla de dicarbonato de di-ferc-butilo en CHCl3 (5 ml) se anadio a una mezcla de intermedio (106) (0,0040 moles) en CHCh (10 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito durante 5 minutos y se lavo con agua. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DIPE y se seco a vacfo a 50°C, produciendo 1 g de intermedio (107).
c) Preparacion de
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intermedio (108)
Se anadio ciclopentanocarboxaldehfdo (0,0080 moles) a una mezcla de intermedio (107) (0,0060 moles) en CH2Cl2 (120 ml) y acido acetico (1,2 ml), despues se anadio isopropoxido de titanio (exceso), y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadio NaBH3CN (0,5 g), y la mezcla de reaccion se agito
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durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavo con una disolucion 1N de NaOH. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DIPE, produciendo 2,5 g de intermedio (108).
d) Preparation de
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intermedio (109)
Se anadio acido trifluoroacetico (20 ml) en un bano de hielo a una mezcla de intermedio (108) (0,0060 moles) en CHCl3 (25 ml). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, y el disolvente se evaporo. El residuo se lavo con CH2Cl2/NaOH 1N, despues la capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 1,8 g de intermedio (109).
Ejemplo A.43
Preparacion de
intermedio (110)
Se disolvieron 1-(2,4-dihidroxi-5-metilfenil)etanona (0,024 moles) y bromociclopentano (2,7 ml) en 2-butanona (16 ml). Se anadieron K2CO3 (5,8 g), yoduro de potasio (cantidad catalftica) y DmSo (3 ml). La mezcla de reaccion se agito y se puso a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrio hasta 40°C y se diluyo con agua (50 ml). El producto se extrajo con tolueno (dos veces, 30 ml). La disolucion toluenica se lavo con NaOH 0,5N (dos veces, 20 ml), con HCl 1N (una vez, 20 ml) y con agua (dos veces, 20 ml). La capa organica se separo, se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 3,5 g de intermedio (110).
Ejemplo A.44
Preparacion de
imagen125
ho intermedio (111)
Se disolvieron 1-(2,4-dihidroxi-5-metilfenil)etanona (0,018 moles) e intermedio (23) (0,019 moles) en 2-butanona (12 ml). Se anadieron K2CO3 (4,4 g), yoduro de potasio (cantidad catalftica) y DMSO (2,2 ml). La mezcla de reaccion se agito y se puso a reflujo toda la noche. La mezcla se enfrio hasta 40°C y se diluyo con agua (50 ml). El producto se extrajo con tolueno (2 veces, 30 ml). La disolucion toluenica se lavo con NaOH 0,5N (dos veces, 20 ml), con HCl 1N (una vez, 20 ml) y con agua (dos veces, 20 ml). La capa organica se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 4,9 g de intermedio (111).
Ejemplo A.45
a) Preparacion de
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intermedio (112)
Se agito intermedio (101) (0,013 moles) en THF (150 ml) en un caudal de nitrogeno. Se anadio hidruro de sodio (0,017 moles). La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 15 minutos. Se anadio 3-bromo-1-propanol (0,025 moles). La mezcla de reaccion se agito y se puso a reflujo durante 20 horas, despues se enfrio, y el disolvente se evaporo. El residuo se repartio entre CH2Cl2 y agua. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente del filtrado se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 1,8 g de intermedio (112).
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b) Preparation de
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intermedio (113)
Una mezcla de intermedio (112) (0,004 moles) y HCl 6N (5,4 ml) en EtOH (20 ml) se agito y se puso a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reaction se enfrio, y el disolvente etanolico se evaporo. El concentrado acuoso se alcalinizo con NaOH al 50%. El disolvente se evaporo. El residuo se agito en CH2Cl2 (+ CH3OH)/un poco de agua + cloruro de sodio. La mezcla se agito y se filtro. La capa organica separada se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 0,7 g de intermedio (113).
Ejemplo A.46
a) Preparation de
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intermedio (114)
A una mezcla de 1-(2,4-dihidroxi-5-metilfenil)-etenona (12,035 mmoles) y ester etflico del acido 4-[[(4- metilfenil)sulfonil]oxi]-ciclohexanocarbox[lico (12,035 mmoles) en 2-butanona (8 ml), se anadieron yoduro de potasio (cantidad catalftica), carbonato de potasio (3 g) y DMSO (2 ml). La mezcla de reaction se puso a reflujo durante 20 horas y se enfrio. Se anadio agua, la mezcla de reaction se extrajo con tolueno. La capa organica se lavo con hidroxido de sodio 1 N, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 1,7 g de intermedio (114).
Ejemplo A.47
a) Preparation de
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intermedio (115)
Se disolvio acido 2-hidroxi-5-metil-benzoico (328,6 mmoles) en acido sulfurico (concentrado, 175 ml). La mezcla se enfrio hasta 0°C. Se anadio gota a gota una mezcla de acido nftrico (concentrado, 15,2 ml) y acido sulfurico (concentrado, 15,2 ml). La mezcla se agito a 20°C durante otras 7 horas. La mezcla se separo por filtration, y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua (100 ml * 3), se seco (Na2SO4), se filtro, se evaporo. El producto se seco a vacfo a 60°C durante 8 horas, produciendo 30 g de intermedio (115).
b) Preparation de
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intermedio (116)
Se disolvio intermedio (115) (152,17 mmoles) en CH3OH (150 ml). Se anadio acido sulfurico (concentrado, 30 ml) a 0°C. La mezcla se agito a 85°C durante 16 horas. El precipitado se separo por filtration y se seco a vacfo a 60°C durante 12 horas, produciendo 13 g de intermedio (116).
c) Preparation de
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intermedio (117)
Se disolvio intermedio (116) en THF (165 ml). Se anadio NaHCO3 (260,5 mmoles), seguido de agua (165 ml). Se anadio Na2S2O4 (156,3 mmoles) en porciones, seguido de CH3OH (165 ml). La mezcla de reaction se agito durante 30 minutos. El disolvente se evaporo a vacfo. El residuo se disolvio en disolucion de HCl (2 N). El residuo se extrajo con CH2Cl2 (2*50 ml). La capa acuosa se basifico con NaHCO3 solido hasta pH hasta 8, y se extrajo con acetato de
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etilo. La capa organica se lavo con agua (50 ml * 3) y se seco (Na2SO4), se separo por filtration, se evaporo, produciendo 6,6 g de intermedio (117).
d) Preparation de
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intermedio (118)
Se introdujo gas amonfaco a CH3OH a -78°C durante 1,5 horas para dar NH3/CH3OH, y se uso inmediatamente en esta reaction. Se disolvio intermedio (117) en NH3/CH3OH. La mezcla se agito a 125°C en un autoclave durante 24 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida a 50°C. El bruto se purifico mediante columna (elucion en gradiente: eter de petroleo/acetato de etilo desde 15/0 hasta 4/1). Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo. El producto se seco a vacfo a 60°C durante 12 horas, produciendo 4 g de intermedio (118).
Ejemplo A.48
a) Preparacion de
intermedio (119)
Se disolvio ester metflico del acido 2-hidroxi-3-metoxi-benzoico (137,2 mmoles) en tolueno (600 ml). Se anadio gota a gota cloruro de sulfurilo (22,2 ml). La mezcla se agito a 25°C durante 12 horas, y despues se calento hasta 60°C durante 6 horas. Se anadio agua (100 ml), y la mezcla se ajusto hasta pH = 7 con Na2CO3. La capa organica se separo, y la fase acuosa se extrajo mediante acetato de etilo (100 ml). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con salmuera y con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se recristalizo en dioxano para producir 7,6 g de producto puro. Despues, el lfquido madre se evaporo hasta sequedad y se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones preparativa sobre RP-18 (eluyente: CH3CN/agua desde 45/55 hasta 85/15 v/v con 0,1% de CF3COOH). Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo para dar 9,6 g de producto puro. Se combinaron dos lotes de producto puro y se usaron en la etapa siguiente, produciendo 17,2 g de intermedio (119).
b) Preparacion de
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imagen134
intermedio (120)
Se disolvio intermedio (119) (35,09 mmoles) en amonfaco saturado en CH3OH (400 ml). La reaccion se agito a 125°C en un tubo cerrado hermeticamente durante 24 horas. El disolvente se evaporo. El residuo se lavo con la mezcla de eter de petroleo (20 ml) y eter isopropflico (20 ml). El precipitado se separo por filtracion y se seco, produciendo 6,2 g de intermedio (120).
Ejemplo A.49
a) Preparacion de
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intermedio (121)
Se disolvio ester metflico del acido 2,4-dihidroxi-benzoico (892,9 mmoles) en DMF (1200 ml). Se anadio 1-cloro-2,5- pirrolidindiona (892,9 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 4 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones (eluyente: CH3CN/H2O desde 30/70 hasta 60/30 con 0,1% de CF3COOH). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El producto se seco a vacfo a 50°C durante 12 horas, produciendo 45 g de intermedio (121).
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Se disolvio intermedio (121) (148,08 mmoles) en DMF (350 ml). Se anadieron yoduro de sodio (7,40 mmoles) y Na2CO3 (296,15 mmoles). Una disolucion de bromo-ciclo-pentano (296,15 mmoles) en DMF (100 ml) se anadio a 25°C durante 30 minutos. La mezcla se agito a 60°C durante 3 horas. La mezcla se enfrio hasta 25°C, el Na2CO3 se separo por filtration. El filtrado se lavo con disolucion 2N de NaOH (200 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y el disolvente se evaporo. El residuo se cristalizo en acetato de etilo, produciendo 21,5 g de intermedio (122).
c) Preparation de
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intermedio (123)
Se incorporo gas amonfaco en CH3OH en el bano de hielo seco/acetona durante 30 minutos para dar NH3/CH3OH. El intermedio (122) (70,1832 mmoles) se disolvio en NH3/CH3OH (1000 ml). La mezcla se agito a 125°C y 3 MPa en el autoclave durante 24 horas. La reaction se siguio mediante cromatograffa de capa fina (eter de petroleo/acetato de etilo 1:1, v/v). El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se lavo con eter diisopropflico. El precipitado se separo por filtracion y se seco a vacfo a 50°C durante 24 horas, produciendo 16,4 g de intermedio (123).
Ejemplo A.50
a) Preparacion de
intermedio (124)
Se disolvio intermedio (121) (98,7 mmoles) en DMF (200 ml). Se anadieron 2-bromo-propano (197 mmoles), yoduro de sodio (4,9 mmoles) y K2cO3 (197 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 15 horas. El K2Co3 se separo por filtracion. El disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en CH2Cl2 (200 ml). La mezcla se lavo con agua (30ml). Los organicos se separaron, se secaron (Na2SO4), se separaron mediante filtracion y se evaporaron. El residuo se purifico mediante columna sobre gel de sflice (eluyente: eter de petroleo/CH2Cl2 desde 99/1 hasta 30/1). Las fracciones del producto se recogieron y se secaron, produciendo 6,1 g de intermedio (124).
b) Preparacion de
imagen138
imagen139
intermedio (125)
Se disolvio intermedio (124) (24,9 mmoles) en amonfaco saturado en CH3OH (180 ml). La reaccion se agito a 125°C en un tubo cerrado hermeticamente durante 24 horas. El disolvente se evaporo. El residuo se lavo con una mezcla de eter de petroleo (20 ml) y eter isopropflico (20 ml). El precipitado se separo por filtracion y se seco, produciendo 5,4 g de intermedio (125).
Ejemplo A.51
a) Preparacion de
imagen140
°2n intermedio (126)
Una mezcla de 1-(2-hidroxi-5-metil-3-nitrofenil)-etenona (92 mmoles), ester 1,1-dimetiletflico del acido 4-oxo-1- piperidincarboxflico (110 mmoles) y pirrolidina (220 mmoles) en CH3OH (600 ml) se agito durante 3 horas a 80°C. La
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mezcla de reaction se enfrio. El disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DIPE, se separo por filtration y se seco a vatio a 50°C, produciendo 17 g de intermedio (126).
b) Preparation de
imagen141
h2n intermedio (127)
Se disolvio intermedio (126) (44 mmoles) en metanol (300 ml), y la mezcla se hidrogeno a 25°C con Pd/C (10%) (3 g) como catalizador y en presencia de una disolucion de tiofeno (1 ml). Tras la captation de hidrogeno (3 equivalentes), la mezcla de reaction se filtro para eliminar el catalizador. El filtrado se concentro hasta sequedad, se suspendio en DIPE, se filtro y se seco a vatio a 50°C, produciendo 14 g de intermedio (127).
c) Preparation de
imagen142
intermedio (128)
Se anadio isopropoxido de titanio (10 ml) a una mezcla de intermedio (127) (5,7 mmoles) en CH2Cl2 (120 ml) y CH3COOH (1,2 ml). Se anadio ciclopentanocarboxaldehido (7 mmoles). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio NaBH3CN (0,5 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas, se lavo con agua, se seco con MgSO4, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (CH2Cl2/CH3OH 98/2). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 1,7 g de intermedio (128).
d) Preparation de
imagen143
intermedio (129)
Se anadio CF3COOH (13 ml) en un bano de hielo a una mezcla de intermedio (128) (4 mmoles) en CHCh (20 ml). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporo. El residuo se extrajo en CH2Cl2/NaOH 1N. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DIPE, se filtro y se seco a vatio, produciendo 0,66 g de intermedio (129).
Ejemplo A.52
a) Preparation de
imagen144
intermedio (130)
Se anadio isopropoxido de titanio (10 ml) a una mezcla de intermedio (127) (7,2 mmoles) en CH2Cl2 (120 ml) y CH3COOH (1,2 ml). Se anadio ciclopentanona (7 mmoles). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio NaBH3CN (0,6 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas, se lavo con agua, se seco con MgSO4, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (CH2Cl2/CH3OH 98/2). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 2,8 g de intermedio (130).
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imagen145
Se anadio CF3COOH (20 ml) en un bano de hielo a una mezcla de intermedio (130) (6,7 mmoles) en CHCI3 (40 ml). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, y despues se neutralizo con una disolucion saturada de NaHCO3. La capa organica se separo, se seco con MgsO4, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DIpE, produciendo 1,5 g de intermedio (131).
Ejemplo A.53
a) Preparation de
imagen146
intermedio (132)
Se anadio tetrahidro-4H-piran-4-ona (10 mmoles) a una mezcla de intermedio (127) (5,7 mmoles) en CH2Cl2 (120 ml) y acido acetico (1,2 ml). Se anadio isopropoxido de titanio (12 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio NaBH3CN (0,7 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas, se lavo con agua, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (CH2Cl2/CH3OH 99/1). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 2,2 g de intermedio (132).
b) Preparacion de
imagen147
intermedio (133)
Se anadio CF3COOH (17 ml) en un bano de hielo a una mezcla de intermedio (132) (5,3 mmoles) en CHCl3 (30 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se neutralizo con una disolucion saturada de NaHCO3. La capa organica se separo, se seco con MgSO4, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DIPE, produciendo 1 g de intermedio (133).
Ejemplo A.54
a) Preparacion de
imagen148
intermedio (134)
Una mezcla de intermedio (127) (8,7 mmoles) y paraform (0,26 g) en CH3OH se hidrogeno con Pd/C al 10% (0,5 g) como catalizador en presencia de disolucion de tiofeno (0,5 ml). Tras la captation de hidrogeno (1 equivalente), el catalizador se separo por filtration, y el filtrado se evaporo. El residuo se suspendio en DIPE, se separo por filtration y se seco a vacfo, produciendo 2 g de intermedio (134).
b) Preparacion de
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Se agito intermedio (134) (5,5 mmoles) en CHCI3 (30 ml). Se anadio CF3COOH (18 ml) en un bano de hielo. La mezcla de reaccion se agito en un bano de hielo durante una hora. La mezcla se neutralizo con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 1,55 g de intermedio (135). Este producto se uso sin purificacion adicional.
Ejemplo A.55
a) Preparation de
imagen150
intermedio (136)
A una disolucion agitada de intermedio (127) (8,7 mmoles) en 1,2-dicloro-etano (26 ml) en N2 se anadio 2-metoxi-1- propeno (13 mmoles), acido acetico (0,5 ml) y NaBH(OAc)3 (2,8 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se lavo con NaOH 1 N. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 1,8 g de intermedio (136).
b) Preparacion de
imagen151
intermedio (137)
Se agito intermedio (136) (4,7 mmoles) en CHCl3 (25 ml). Se anadio CF3COOH (14 ml) en un bano de hielo. La mezcla de reaccion se agito durante una hora. La mezcla se neutralizo con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3, con enfriamiento. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 1,3 g de intermedio (137).
Ejemplo A.56
Preparacion de
imagen152
intermedio (138)
y
intermedio (139)
Se disolvio 4-cloro-2-metoxi-fenol (63,058 mmoles) en BF3.HOAc (72 ml). La mezcla se calento hasta 135°C durante 24 horas. Tras enfriar hasta 40°C, la mezcla se vertio en hielo. La mezcla se extrajo (CH2Cl2). Las capas organicas se lavaron con agua. La capa organica se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo (10 g) se purifico con cromatograffa en columna (CH2Cl2/heptano 70/30), produciendo intermedio (138) y 4,9 g de intermedio (139).
imagen153
Ejemplo A.57
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a) Preparation de
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intermedio (140)
Se disolvio intermedio (107) (8,66 mmoles) en CH2Cl2. Se anadieron trietilamina (9,526 mmoles) y cloruro de ciclopentanoacetilo (9,526 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se anadio agua a la mezcla de reaction. La mezcla se extrajo (CH2Cl2), y la capa organica se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se uso como tal, produciendo 4,5 g de intermedio (140).
b) Preparation de
intermedio (141)
Se disolvio intermedio (140) (4,38 mmoles) en EtOH (30 ml). Se anadio HCl (6M, 43,804 mmoles). La mezcla de reaction se puso a reflujo durante 1 hora, y se enfrio hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtro, se lavo con DIPE y se seco. El residuo se uso bruto, produciendo 1,66 g de intermedio (141).
Otros compuestos intermedios que se usaron en la preparation de los compuestos finales son compuestos conocidos en la tecnica, tales como 2-hidroxi-4-metoxi-benzamida, 2-acetil-4-cloro-5-metilfenilo, 2-hidroxi-4- acetamido-5-clorobenzamida, 5-cloro-2,4-dihidroxi-benzamida, 2-acetil-5-aminofenol, 2-acetilfenol, 2-acetil-4,5- dimetilfenol, 2-acetil-4-metilfenol, 2-acetilbenceno-1,3-diol, 2-acetil-5-etoxifenol, 2-acetil-4-metoxifenol, 1-(2-etil-6- metoxi-fenil)-etanona, 1-(2-hidroxi-3,4-dimetoxi-fenil)-etanona, 1-(2-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)-etanona, 1-(4-etoxi-2- hidroxi-3-metilfenil)-etanona, 1 -(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-etanona, 1 -(2-hidroxi-4-metoxifenil)-etanona, 1 -(4-fluoro- 2-hidroxifenil)-etanona, 4-amino-1-metilpiperidina, 1-(3,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-etanona, 1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)- etanona, 1 -(5-etoxi-2-hidroxi-fenil)-etanona, 1 -(3-bromo-5-cloro-2-hidroxifenil)-etanona, 1 -(2,6-dihidroxi-4- metoxifenil)-etanona, 1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-etanona, 1-[2-hidroxi-6-(2-propeniloxi)-fenil]-etanona, 1-(2-hidroxi-4- metilfenil)-etanona, 1 -(4-fluoro-2-hidroxifenil)-etanona, 1 -(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)-etanona, 1 -(3-amino-2-hidroxi-5- metilfenil)-etanona, 1-[2-hidroxi-3-metil-4-(fenil-metoxi)fenil]-etanona, 1-(3,5-difluoro-2-hidroxifenil)-etanona, 1 -(5-etil- 2-hidroxifenil)-etanona, 1-[2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-etanona, 1-(2-hidroxi-3,6-dimetoxifenil)-etanona, 1-(5- bromo-2-hidroxifenil)-etanona, 1 -(2-hidroxi-5-nitrofenil)-etanona, 1 -(2-fluoro-6-hidroxifenil)-etanona, 1 -(terc- butoxicarbonil)-4-aminopiperidina, ester 1,1-dimetiletflico del acido N-(3-acetil-2-hidroxi-5-metilfenil)-carbamico, 1-(3- cloro-2-hidroxifenil)-etanona, 3-metoxi-1 -propanamina, N-(4-acetil-3-hidroxifenil)-acetamida, tetrahidro-2H-piran-4- amina, anhfdrido de acido trifluoroacetico, hidrocloruro de ciclopentanometanamina, 2’-hidroxi-3’-metoxi-5’-metil- acetofenona, 2’,3’-dihidroxi-5’-metil-acetofenona, y 3-amino-5-cloro-2-hidroxi-benzamida.
B. Preparation de los compuestos finales
Ejemplo B.1
Preparacion de
imagen155
imagen156
Se anadio gota a gota a temperatura ambiente en 5 minutos cloruro de 2,6-diclorobenzoflo (0,00723 moles) a una mezcla de intermedio (5) (0,00482 moles) y DIPEA (0,024 moles) en CH2Cl2 (20 ml) y DMF (20 ml). La mezcla de reaction se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se precipito en DIPE, y el precipitado se separo por filtration, produciendo 0,710 g de compuesto (1).
Ejemplo B.2
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Una mezcla de compuesto (1) (0,0021 moles) y formaldehfdo (0,124 g) en THF (50 ml) y metanol (100 ml) se hidrogeno con platino sobre carbono (5%; 0,3 g) como catalizador en presencia de una disolucion de tiofeno (0,3 ml). Tras la captacion de hidrogeno (1 equivalente), el catalizador se separo por filtration, y el filtrado se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones. Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se recristalizo en CH3CN, y el precipitado se separo por filtracion, produciendo 0,143 g de compuesto (2).
Ejemplo B.3
Preparation de
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tolueno. La mezcla de reaction se agito y se puso a reflujo durante 16 horas usando un separador de agua Dean Stark. El tolueno se separo por evaporation a presion reducida. El residuo se disolvio en CH2Cl2. Esta mezcla se lavo con agua, se lavo con salmuera, y despues se lavo de nuevo con agua. La capa organica separada se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones. Las fracciones del producto se recogieron, y los disolventes se evaporaron. El residuo se trituro en DIpE, y el precipitado se separo por filtracion y se seco, produciendo 0,151 g de compuesto (3).
Ejemplo B.4
Preparacion de
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toda la noche a 50°C. La mezcla de reaccion se paralizo con NH4Cl. Esta mezcla se extrajo 2 veces con acetato de etilo. La capa organica separada se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 0,190 g de compuesto (17).
Ejemplo B.5
Preparacion de
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trietilsilano (0,0039 moles) en acido trifluoroacetico (0,00235 moles) y CH2Cl2 (5 ml). El disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en CH2Cl2. Esta mezcla se lavo con disolucion acuosa de NH3, y se lavo con agua. La capa organica separada se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante
cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 97/3). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 0,089 g de compuesto (10).
Ejemplo B.6
Preparacion de
imagen161
piperidincarboxflico (0,0283 moles) y K2CO3 (6,9 g) en CH3CN se agito y se puso a reflujo durante 16 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida. Se anadio agua (200 ml). Esta mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 150 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a presion reducida. Se anadio 10 CH3CN (50 ml). La disolucion oleosa bruta se dejo reposar, y el precipitado blanco resultante se separo por filtracion,
se lavo con DIPE y se seco, produciendo 6,16 g de compuesto (22).
Ejemplo B.7
Preparacion de
imagen162
15 Se disolvio compuesto (22) (0,0092 moles) en CH2Cl2 (100 ml). Se anadio gota a gota una disolucion de acido trifluoroacetico en CH2Cl2 (50%) (40 ml), y la mezcla de reaction se agito durante una hora a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en CH2Cl2 (100 ml). La disolucion organica se lavo con NaOH 1N, despues se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se precipito en DIPE, se separo por filtracion y se seco (vacfo, 50°C), produciendo 3,28 g de compuesto (23).
20 Esta reaccion tambien se puede llevar a cabo usando HCl disuelto en isopropanol o dioxano.
El compuesto (99) se preparo de forma analoga partiendo del compuesto (103), usando HCl disuelto en dioxano.
Ejemplo B.8
Preparacion de
compuesto (26)
25 Se disolvio compuesto (23) (0,00264 moles) en metanol (20 ml). Se anadio formaldehfdo (0,00792 moles) en una portion, seguido de adicion de NaBH(OAc)3 (95%) (0,0792 moles). La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas a 55°C. Se anadio NaBH(OAc)3 extra (95%) (1 g) (desprendimiento gaseoso durante 10 minutos). El disolvente se evaporo a presion reducida. Se anadio agua (100 ml), y se anadio NaOH 1N (hasta 50 ml). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y el disolvente 30 se evaporo. El residuo se precipito en DlPE, despues se separo por filtracion y se seco (50°C, toda la noche, a presion reducida), produciendo 0,984 g de compuesto (26).
Ejemplo B.9
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Se disolvieron compuesto (23) (0,00176 moles) y DIPEA (0,00880 moles) en CH2Cl2 y se enfriaron hasta 0°C. Se anadio gota a gota cloruro de acetilo (0,00352 moles). La mezcla de reaccion se agito durante una hora a 0°C. El disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en CH2Cl2, se lavo con agua, se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo (aceite bruto) se cristalizo en CH3CN. Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El precipitado se separo por filtration y se seco, produciendo 0,825 g de compuesto (27).
Ejemplo B.10
Preparation de
imagen165
Una mezcla de compuesto (42) (0,00173 moles) en CH2Cl2 (11 ml) se agito a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota una mezcla de acido trifluoroacetico (4 ml) y CH2Cl2 (p.a.) (5 ml), y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en agua/CH3CN y se alcalinizo con NaOH 1N. El precipitado resultante se separo por filtracion y se seco, produciendo 0,501 g de compuesto (43).
Ejemplo B.11
Preparacion de
compuesto (45)
Se anadio 1-(2-hidroxifenil)etanona (0,021 moles) a una mezcla de intermedio (8) (0,013 moles) y pirrolidina (0,043 moles) en metanol (40 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 12 horas a 80°C, despues se enfrio. El disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en CH2Cl2 (200 ml). La disolucion organica se lavo con agua, despues con salmuera, despues se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 200/1). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se recristalizo en CH3CN. El precipitado se separo por filtracion y se seco, produciendo 2,6 g de compuesto (45).
El compuesto (103) se preparo de forma analoga usando los intermedios (8) y (84).
Ejemplo B.12 Preparacion de
imagen166
imagen167
Reaccion en horno de microondas. Se disolvieron compuesto (87) (0,00549 moles), Pd(OAc)2 (0,24 g), BINAP (0,27 g) y Cs2CO3 (0,01097 moles) en 1 -metil-2-pirrolidinona (60 ml). Despues, se anadio tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,01097 moles). La mezcla de reaccion se agito durante 50 minutos a 110°C. El disolvente se evaporo. El residuo
se diluyo con CH2Cl2, despues se lavo con agua (2 x), se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia de fiquidos de altas prestaciones preparativa. Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se acidifico con HCl/1,4-dioxano. La sal se separo por filtracion y se seco, produciendo 0,48 g de compuesto (88).
5 Ejemplo B.13
Preparacion de
imagen168
mezcla se hidrogeno durante 12 horas. Tras la captacion de hidrogeno (1 equivalente), el catalizador se separo por 10 filtracion, y el filtrado se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: acetato de etilo). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en 1,4-dioxano, y se convirtio en la sal del acido clorddrico (1:1) con HCl/2-propanol. El precipitado se separo por filtracion y se seco (vado), produciendo 0,75 g de compuesto (91).
Ejemplo B.14
15 Preparacion de
imagen169
20°C. Se anadio BBr3 (30 ml) a -20°C. La mezcla de reaccion se agito durante 12 horas a temperatura ambiente. Se anadio agua (paralizando el BBr3). El pH se ajusto hasta pH = 7 anadiendo K2CO3. Se anadio CH2Cl2. La mezcla se 20 lavo con agua (2 x). La capa organica se separo, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia de fiquidos de altas prestaciones. Las fracciones del producto se recogieron, y se anadio cloruro de sodio hasta saturacion. Se anadio K2CO3 para llevar el pH a valor 9. Se anadio CH2Cl2. La capa organica se separo, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se seco (horno de vado), produciendo 0,350 g de compuesto (93).
25 Ejemplo B.15
Preparacion de
imagen170
Et3N (6,8 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se lavo 30 con agua, despues con una disolucion acuosa saturada de Na2Co3, y de nuevo con agua. La capa organica se separo, se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo compuesto (96).
El compuesto (100) se preparo de forma analoga partiendo del compuesto (99).
Ejemplo B.16
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imagen171
Se anadieron K2CO3 (0,0056 moles) y 1-bromobutano (0,0022 moles) a una disolucion de compuesto (121) (0,0022 moles) en DMF (20 ml), y la mezcla de reaccion se agito durante 12 horas a 80°C. La mezcla de reaction se vertio en agua (30 ml). Esta mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa organica separada se lavo con agua. El disolvente de la capa organica separada se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones. Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 0,6 g compuesto (97).
Ejemplo B.17
Preparation de
compuesto (151)
Se anadieron tamices moleculares 4A (15 g) y despues PTSA (0,0013 moles) a una disolucion de intermedio (17) (0,0132 moles) e intermedio (82) (0,0158 moles) en tolueno (30 ml), y se agito y se puso a reflujo durante 12 horas a 50°C. El tolueno se evaporo (vacfo). El residuo se disolvio en CH2Cl2. La mezcla se lavo con NaOH (2N) y despues se lavo con salmuera. La capa organica separada se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente del filtrado se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre sflice (eluyente: eter de petroleo/EtOAc/(NH3 7N en metanol) 100/100/1 y 0/50/1). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se cristalizo en EtOH, y el precipitado se separo por filtration, produciendo 2,2 g de compuesto (151).
El compuesto (135) se preparo de forma analoga usando los intermedios (8) y (98).
Ejemplo B.18
Preparacion de
imagen172
imagen173
se puso a reflujo durante 4 horas. Tras terminar la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente. El precipitado se separo por filtracion y se cristalizo en metanol, produciendo compuesto (106).
Ejemplo B.19
Preparacion de
imagen174
reaccion se agito toda la noche a 70°C. La reaccion se alcalinizo con NaHCO3, se extrajo mezcla se seco sobre Isolute, y el disolvente se evaporo, produciendo compuesto (108).
(0,8 y se
ml). La mezcla de lavo con agua. La
Ejemplo B.20
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30
imagen175
captation de hidrogeno (1 equivalente), la mezcla de reaction se filtro. El disolvente se evaporo. El producto se purifico mediante cromatografia de fiquidos de altas prestaciones de fase inversa. El residuo se extrajo (CH2Cl2/H2O), se seco y se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo compuesto (117).
Ejemplo B.21
Preparation de
imagen176
la captation de hidrogeno (3 equivalentes), el catalizador se separo por filtration, y el disolvente se evaporo, produciendo 0,92 g de compuesto (121).
Ejemplo B.22
Preparation de
imagen177
microondas durante 40 minutos a 180°C. La mezcla de reaction residual bruta se repartio entre CH2Cl2 (+ metanol) y una disolucion acuosa de amomaco. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. La reaction se llevo a cabo 4 veces. El residuo se purifico mediante cromatografia de Kquidos de altas prestaciones. Las fracciones del producto se recogieron, y parte del disolvente se evaporo. El concentrado se repartio entre CH2Cl2 y agua (con una gota de amomaco). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DIPE, se separo por filtration y se seco a vatio a 50°C, produciendo 0,09 g de compuesto (127).
Ejemplo B.23
Preparation de
imagen178
(150 ml), se anadio agua (150 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante el fin de semana. El disolvente se evaporo. El producto se extrajo con CH2Cl2, unas pocas gotas de metanol y una disolucion acuosa de NaHCO3. La capa organica se separo, se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna (CH2Cl2 hasta 90/10 CH2Cl2/CH3OH(NH3)). Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo compuesto (130).
5
10
15
20
25
Ejemplo B.24
Preparacion de
imagen179
(25 ml) se agito durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo. El residuo se repartio entre CH2Cl2 y agua. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/(CHsOH/NHs) 97/3). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DIPE, se separo por filtracion y se seco (vacfo, 40°C), produciendo 0,4 g de compuesto (141).
Ejemplo B.25
Preparacion de
imagen180
agua (50 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporo. El producto se extrajo con CH2Cl2, unas pocas gotas de metanol y NaHCO3. La capa organica se separo, se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico con cromatograffa en columna (eluyente: CH2Cl2 hasta 90/10 CH2Cl2/CH3OH(NH3)). Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo compuesto (180).
Ejemplo B.26
Preparacion de
imagen181
anadio hidruro de sodio (0,0016 moles), y la mezcla de reaction se agito a 50°C durante 10 minutos. Se anadio 1- bromo-3-metoxipropano (0,0027 moles), y la mezcla de reaccion resultante se agito durante una hora a 70°C. La mezcla de reaccion se enfrio. El disolvente se evaporo. El residuo se repartio entre CH2Cl2 y agua. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo, produciendo 0,8 g de compuesto (181).
Ejemplo B.27
Preparacion de
imagen182
compuesto (133)
10
15
20
25
30
El compuesto (120) (0,0011 moles) y 1-bromo-3-metoxipropano (0,5 g) se agitaron a 180°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrio. La mezcla se repartio entre CH2Cl2 (+ metanol) y agua. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: cH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones de fase inversa. Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se agito en agua (+ gota de NH3)/CH2Cl2. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DIPE, y se separo por filtration. La fraction se volvio a someter a cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones. Las fracciones del producto se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se cristalizo como un oxalato en acetato de etilo, despues se filtro y se seco a vacfo a 50°C, produciendo 0,035 g de compuesto (133).
Ejemplo B.28
Preparation de
compuesto (208)
Se disolvio compuesto (129) (0,4 mmoles) en CH3CN (5 ml). Se anadio N-clorosuccinimida (0,051 g). La mezcla de reaction se agito a 65°C durante 8 horas, y se agito adicionalmente a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporo, la mezcla se extrajo (CH2Cl2/H2O, NaHCO3). La fase organica se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo. La mezcla se purifico via HPLC de fase inversa, metodo A, produciendo 39 mg de compuesto (208).
Ejemplo B.29
Preparacion de
compuesto (189)
Se anadio bromo-ciclopentano (4,856 mmoles) a una mezcla de compuesto (235) (3,237 mmoles), K2CO3 (4,208 mmoles) y yoduro de potasio (catalizador) en DMF (40 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 22 horas a 60°C. Se anadio mas bromo-ciclopentano (0,1 ml), y la mezcla de reaccion se agito durante otras 3 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se anadio agua. La mezcla de reaccion se extrajo (CH2Cl2/H2O). Las capas organicas se secaron, se filtraron, y el disolvente se evaporo. La mezcla se purifico con cromatograffa en columna (CH2Cl2/CH3OH(NH3) 96/4). Las fracciones deseadas se recogieron, el disolvente se evaporo (1g). El residuo se cristalizo en DIPE, produciendo 530 mg de compuesto (189).
Ejemplo B.30
Preparacion de
imagen183
imagen184
imagen185
g) como catalizador en presencia de una disolucion de tiofeno (0,1 ml). Tras la captation de hidrogeno (1 equivalente), el catalizador se separo por filtracion, y el filtrado se evaporo. El residuo se purifico con cromatograffa en columna de altas prestaciones. El disolvente se evaporo. Se necesito purificar de nuevo la segunda fraccion con cromatograffa en columna de altas prestaciones usando el metodo A. El disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en DIPE, se separo por filtracion y se seco, produciendo 77 mg de compuesto (239).
Ejemplo B.31
compuesto (222) CIS
y
compuesto (199) TRANS
Una mezcla de 2,6-dicloro-N-[2-(4-oxo-1-piperidinil)etil]-benzamida (9 mmoles), intermedio (114) (12,485 mmoles) y pirrolidina (18 mmoles) en CH3OH (300 ml) se agito a 8o°C durante 48 horas y se enfrio. El disolvente se evaporo. El 5 residuo se extrajo en CH2Cl2/H2O. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa usando el metodo A. Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporo. La fraction 1 se cristalizo como un oxalato en acetato de etilo, se filtro y se seco a vatio a 50°C, produciendo 305 mg de compuesto (222). La fraccion 2 se cristalizo como un oxalato en acetato de etilo, se filtro y se seco a vacfo a 50°C, produciendo 147 mg de compuesto (199).
10 Ejemplo B.32
Preparacion de
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(seco glacial, 30 ml), y se anadio ciclopentanona (39,06 mmoles). La mezcla se agito a 25°C durante 2 horas. Se 15 anadio NaBH3CN (33,5 mmoles) en porciones. La mezcla de reaction se agito a 25°C durante 2 horas. Se anadieron otros 500 mg de ciclopentanona, y la reaccion se continuo agitando durante 1 hora a 25°C. Se anadieron agua (30 ml) y CH2Cl2 (100 ml), y esta disolucion se ajusto hasta pH = 8 mediante Na2CO3 solido. Despues, esta mezcla se filtro para eliminar la sal inorganica. La fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cl2. Las capas organicas se combinaron, se lavaron mediante salmuera y agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El 20 residuo se purifico mediante cromatograffa de liquidos de altas prestaciones preparativa sobre RP-18 (eluyente: CH3CN/ H2O desde 45/55 hasta 85/15 v/v con 0,1% de CF3CoOh). Las fracciones deseadas se recogieron, se basificaron hasta pH = 8 con NaHCO3 y se extrajeron dos veces mediante acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para producir producto puro. El producto se seco adicionalmente en un horno de vatio a 60°C durante 12 horas, produciendo 1,16 25 g de compuesto (223).
Ejemplo B.33
Preparacion de
imagen187
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imagen189
compuesto (205)
La reaction se llevo a cabo en un horno de microondas. Una mezcla de compuesto (226) (6,20103 mmoles), 1,1’- oxibis[2-bromo-etano (31,0051 mmoles), carbonato de potasio (12,4021 mmoles) y yoduro de sodio (0,6201 mmoles) en DMF (30 ml) se agito a 140°C durante 40 minutos. El carbonato de potasio se separo por filtration. El filtrado se concentro y se disolvio en CH3OH, y se decoloro mediante carbon activo. La mezcla se filtro y se concentro. El 5 residuo se purifico mediante cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones preparativa (CH3CN/H2O desde 15/85 hasta 40/60 con 0,1% de CF3COOH). El producto se basifico con Na2CO3 solido hasta pH 9, y el CH3CN se evaporo. El precipitado resultante se separo por filtration y se lavo con agua (2 veces 10 ml), se filtro y despues se recristalizo en CH3CN. El precipitado se separo por filtration y se seco a vacfo a 80°C durante 1 hora, produciendo 563,36 mg de compuesto (205).
10 Las Tablas F-1, F-2, F-3, F-4 y F-5 enumeran los compuestos que se prepararon segun uno de los Ejemplos anteriores.
Tabla F-1
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imagen191
imagen192
imagen193
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Co. n° 1; Ej. B.1
imagen195
Co n° 51; Ej. B.11
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Co. n° 101; Ej. B.15; .2C2H2O4
imagen197
Co. n° 2; Ej. B.2
imagen198
Co. n° 52; Ej. B.11
imagen199
Co. n° 102; Ej. B.8
imagen200
Co. n° 3; Ej. B.3
imagen201
Co. n° 53; Ej. B.11
imagen202
Co. n° 103; Ej. B.11
imagen203
Co. n° 4; Ej. B.3
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Co. n° 54; Ej. B.11
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Co. n° 104; Ej. B.4
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imagen209
Co. n° 5; Ej. B.3
imagen210
Co. n° 55; Ej. B.11 ;.HCl
imagen211
Co. n° 105; Ej. B.4; .1,502^04
imagen212
Co. n° 6; Ej. B.3
imagen213
Co. n° 56; Ej. B.11
imagen214
Co. n° 106; Ej. B.18
imagen215
Co. n° 7; Ej. B.11
imagen216
Co. n° 57; Ej. B.11
imagen217
Co. n° 107; Ej. B.11
imagen218
Co. n° 8; Ej. B.3
imagen219
Co. n° 58; Ej. B.11
imagen220
Co. n° 108; Ej. B.19
imagen221
Co. n° 9; Ej. B.3
imagen222
Co. n° 59; Ej. B.11
imagen223
Co. n° 109; Ej. B.4
imagen224
Co. n° 10; Ej. B.5
imagen225
Co. n° 60; Ej. B.11
imagen226
Co. n° 110; Ej. B.11
imagen227
Co. n° 11; Ej. B.3
imagen228
Co. n° 61; Ej. B.11 ;.HCl
imagen229
Co. n° 111; Ej. B.4
imagen230
imagen231
imagen232
imagen233
Co. n° 12; Ej. B.3
imagen234
Co. n° 62; Ej. B.11;.HCl
imagen235
Co. n° 112; Ej. B.19
imagen236
Co. n° 13; Ej. B.3
imagen237
Co. n° 63; Ej. B.11
imagen238
Co. n° 113; Ej. B.12
imagen239
Co. n° 14; Ej. B.3
imagen240
Co. n° 64; Ej. B.11
imagen241
Co. n° 114; Ej. B.4
imagen242
Co. n° 15; Ej. B.11
imagen243
Co. n° 65; Ej. B.11
imagen244
Co. n° 115; Ej. B.4
imagen245
Co. n° 16; Ej. B.3
imagen246
Co. n° 66; Ej. B.12; .HCl
imagen247
Co. n° 116; Ej. B.19; .C2H2O4
imagen248
Co. n° 17; Ej. B.4
imagen249
Co. n° 67; Ej. B.11; .HCl
imagen250
Co. n° 117; Ej. B.20
imagen251
Co. n° 18; Ej. B.11
imagen252
Co. n° 68; Ej. B.11; .HCl
imagen253
Co. n° 118; Ej. B.5
imagen254
imagen255
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imagen257
imagen258
imagen259
Co. n° 19; Ej. B.3
Co. n° 69; Ej. B.11; .HCl
Co. n° 119; Ej. B.11
imagen260
Co. n° 20; Ej. B.3
imagen261
Co. n° 70; Ej. B11.; .HCl
imagen262
Co. n° 120; Ej. B.7
imagen263
Co. n° 21; Ej. B.3
imagen264
Co. n° 71; Ej. B.11; .HCl
imagen265
Co. n° 121; Ej. B.21
imagen266
Co. n° 22; Ej. B.6
imagen267
Co. n° 72; Ej. B.11; .HCl
imagen268
Co. n° 122; Ej. B.19
imagen269
Co. n° 23; Ej. B.7
imagen270
Co. n° 73; Ej. B.11; .3HCl
imagen271
Co. n° 123; Ej. B.15
imagen272
Co. n° 24; Ej. B.3
imagen273
Co. n° 74; Ej. B.11
imagen274
Co. n° 124; Ej. B.20
imagen275
Co. n° 25; Ej. B.3
imagen276
Co. n° 75; Ej. B.11; .HCl
imagen277
Co. n° 125; Ej. B.4
imagen278
imagen279
imagen280
imagen281
Co. n° 26; Ej. B.8
imagen282
Co. n° 76; Ej. B.11; .HCl
imagen283
Co. n° 126; Ej. B.19
imagen284
Co. n° 27; Ej. B.9
imagen285
Co. n° 77; Ej. B.11; .HCl
imagen286
Co. n° 127; Ej. B.22
imagen287
Co. n° 28; Ej. B.3
imagen288
Co. n° 78; Ej. B.11; .HCl
imagen289
MX
Co. n° 128; Ej. B.18
imagen290
Co. n° 29; Ej. B.3
imagen291
Co. n° 79; Ej. B.11; .HCl
imagen292
Co. n° 129; Ej. B.22
imagen293
Co. n° 30; Ej. B.3
imagen294
Co. n° 80; Ej. B.11; .HCl
imagen295
Co. n° 130; Ej. B.23
imagen296
Co. n° 31; Ej. B.3
imagen297
Co. n° 81; Ej. B.11
imagen298
Co. n° 131; Ej. B.19
imagen299
Co. n° 32; Ej. B.7
imagen300
Co. n° 82; Ej. B.11
imagen301
Co. n° 132; Ej. B.4
imagen302
imagen303
imagen304
imagen305
Co. n° 33; Ej. B.3
imagen306
Co. n° 83; Ej. B.7
imagen307
Co. n° 133; Ej. B.27; .C2H2O4
imagen308
Co. n° 34; Ej. B.7
imagen309
Co. n° 84; Ej. B.7; .2HCl
imagen310
Co. n° 134; Ej. B.16
imagen311
Co. n° 35; Ej. B.8
imagen312
Co. n° 85; Ej. B.11
imagen313
Co. n° 135; Ej. B.17
imagen314
Co. n° 36; Ej. B.11
imagen315
Co. n° 86; Ej. B.11
imagen316
Co. n° 136; Ej. B.20
imagen317
Co. n° 37; Ej. B.3
imagen318
Co. n° 87; Ej. B.11
imagen319
Co. n° 137; Ej. B.11
imagen320
Co. n° 38; Ej. B.3
imagen321
Co. n° 88; Ej. B.12
imagen322
Co. n° 138; Ej. B.11
imagen323
imagen324
imagen325
imagen326
imagen327
imagen328
Co. n° 39; Ej. B.8
Co. n° 89; Ej. B.11
Co. n° 139; Ej. B.11
imagen329
Co. n° 40; Ej. B.11
imagen330
Co. n° 90; Ej. B.12
imagen331
Co. n° 140; Ej. B.20
imagen332
Co. n° 41; Ej. B.3;.HCl
imagen333
Co. n° 91; Ej. B.13; .HCl
imagen334
Co. n° 141; Ej. B.24
imagen335
Co. n° 42; Ej. B.3
imagen336
Co. n° 92; Ej. B.12
imagen337
Co. n° 142; Ej. B.7
imagen338
Co. n° 43; Ej. B.10
imagen339
Co. n° 93; Ej. B.14
imagen340
Co. n° 143; Ej. B.4
imagen341
Co. n° 44; Ej. B.3
imagen342
Co. n° 94; Ej. B.11
imagen343
Co. n° 144; Ej. B.24
imagen344
Co. n° 45; Ej. B.11
imagen345
Co. n° 95; Ej. B.12
imagen346
Co. n° 145; Ej. B.23
imagen347
imagen348
imagen349
imagen350
Co. n° 46; Ej. B.11
imagen351
Co. n° 96; Ej. B.15
imagen352
Co. n° 146; Ej. B.15
imagen353
Co. n° 47; Ej. B.11
imagen354
Co. n° 97; Ej. B.16
imagen355
HN—
Co. n° 147; Ej. B.24
imagen356
Co. n° 48; Ej. B.11
imagen357
Co. n° 98; Ej. B.15
imagen358
Co. n° 148; Ej. B.24
imagen359
Co. n° 49; Ej. B.11
imagen360
Co. n° 99; Ej. B.7
imagen361
Co. n° 149; Ej. B.24
imagen362
Co. n° 50; Ej. B.11
imagen363
Co. n° 100; Ej. B.15
imagen364
Co. n° 150; Ej. B.20
imagen365
imagen366
imagen367
imagen368
imagen369
Co. n° 151; Ej. B.17
imagen370
Co. n° 161; Ej. B.12
imagen371
Co. n° 171; Ej. B.12
imagen372
Co. n° 152; Ej. B.17
imagen373
Co. n° 162; Ej. B.15; .HCl
imagen374
Co. n° 172; Ej. B.7
imagen375
Co. n° 153; Ej. B.17
imagen376
Co. n° 163; Ej. B.11
imagen377
Co. n° 173; Ej. B.17
imagen378
Co. n° 154; Ej. B.11
imagen379
Co. n° 164; Ej. B.14
imagen380
Co. n° 174; Ej. B.7
imagen381
Co. n° 155; Ej. B.17
imagen382
Co. n° 165; Ej. B.7; .HCl
imagen383
Co. n° 175; Ej. B.11
imagen384
imagen385
imagen386
imagen387
Co. n° 156; Ej. B.12
imagen388
Co. n° 166; Ej. B.14
imagen389
Co. n° 176; Ej. B.17
imagen390
Co. n° 157; Ej. B.17
imagen391
Co. n° 167; Ej. B.12
imagen392
Co. n° 177; Ej. B.12
imagen393
Co. n° 158; Ej. B.12
imagen394
Co. n° 168; Ej. B.7
imagen395
Co. n° 178; Ej. B.17
imagen396
Co. n° 159; Ej. B.11
imagen397
Co. n° 169; Ej. B.15
imagen398
Co. n° 179; Ej. B.17
imagen399
Co. n° 160; Ej. B.17
imagen400
Co. n° 170; Ej. B.15
Tabla F-3
imagen401
imagen402
Tabla F-4
imagen403
imagen404
imagen405
imagen406
imagen407
Co. n° 184; Ej. B.15; .HCl
imagen408
Co. n° 185; Ej. B.24; .1,8 C2H2O4
imagen409
Co. n° 186; Ej. B. 24; .1,4 C2H2O4
imagen410
imagen411
Co. n° 231; Ej. B.24; .1,1 C2H2O4
imagen412
imagen413
Co. n° 233; Ej. B.19
imagen414
imagen415
imagen416
imagen417
Co. n° 187; Ej. B.24
Co. n° 211; Ej. B.24
Co. n° 234; Ej. B.11
imagen418
Co. n° 188; Ej. B.4
imagen419
Co. n° 212; Ej. B.24
imagen420
Co. n° 235; Ej. B.11
imagen421
Co. n° 189; Ej. B.29
imagen422
Co. n° 213; Ej. B.29
imagen423
Co. n° 236; Ej. B.19
imagen424
Co. n° 190; Ej. B. 24; .1,8 C2H2O4
imagen425
Co. n° 214; Ej. B.24
imagen426
Co. n° 237; Ej. B.6
imagen427
Co. n° 191; Ej. B.7
imagen428
Co. n° 215; Ej. B.11
imagen429
Co. n° 238; Ej. B.15
imagen430
Co. n° 192; Ej. B.6
imagen431
Co. n° 216; Ej. B.7
imagen432
Co. n° 239; Ej. B.30
imagen433
imagen434
imagen435
imagen436
Co. n° 193; Ej. B.24
Co. n° 217; Ej. B.24; .HBr
Co. n° 240; Ej. B.29
imagen437
imagen438
Co. n° 218; Ej. B.3
imagen439
o
Co. n° 241; Ej. B.24; .C2H2O4
imagen440
Co. n° 195; Ej. B.24; .C2H2O4
imagen441
Co. n° 219; Ej. B.3
imagen442
Co. n° 242; Ej. B.14
imagen443
imagen444
Co. n° 220; Ej. B.24
imagen445
Co. n° 243; Ej. B.1
imagen446
imagen447
imagen448
imagen449
imagen450
imagen451
imagen452
imagen453
imagen454
imagen455
Co. n° 199; Ej. B.31; .C2H2O4
imagen456
Co. n° 223; Ej. B.32
imagen457
Co. n° 246; Ej. B.32
imagen458
Co. n° 200; Ej. B.24
imagen459
Co. n° 224; Ej. B.24
imagen460
Co. n° 247; Ej. B.32
imagen461
Co. n° 201; Ej. B.32
imagen462
Co. n° 225; Ej. B.32
imagen463
Co. n° 248; Ej. B.3
imagen464
Co. n° 202; Ej. B.30
imagen465
Co. n° 226; Ej. B.3
imagen466
Co. n° 249; Ej. B.30
imagen467
Co. n° 203; Ej. B.30
imagen468
Co. n° 227; Ej. B.30
imagen469
Co. n° 250; Ej. B.29
imagen470
Co. n° 204; Ej. B.15
imagen471
Co. n° 228; Ej. B.29
imagen472
Co. n° 251; Ej. B.32
imagen473
imagen474
imagen475
imagen476
Co. n° 205; Ej. B. 33
imagen477
Co. n° 229; Ej. B.32
imagen478
Co. n° 252; Ej. B.14
imagen479
Co. n° 206; Ej. B.32
imagen480
Co. n° 230; Ej. B.32
imagen481
Co. n° 253; Ej. B.33
imagen482
Co. n° 207; Ej. B.32
C2H2O4 representa la sal de etanodioato
Tabla F-5:
imagen483
imagen484
imagen485
imagen486
imagen487
Co. n° 255; Ej. B1
imagen488
Co. n° 261; Ej. B.1
imagen489
Co. n° 267; Ej. B31
imagen490
Co. n° 256; Ej. b.31
imagen491
Co. n° 262; Ej. B.29
imagen492
Co. n° 268; Ej. B.33
imagen493
Co. n° 257; Ej. B.32
imagen494
Co. n° 263; Ej. B.32
imagen495
Co. n° 269; Ej. B.32
imagen496
Co. n° 258; Ej. B.32
imagen497
Co. n° 264; Ej. B.32
imagen498
Co. n° 270; Ej. B.31
imagen499
Co. n° 259; Ej. B.29
imagen500
Co. n° 265; Ej. B.15
C. Parte analftica C.1 Puntos de fusion
Se determinaron los puntos de fusion (p.f.) para un numero de compuestos. Los valores son valores pico o intervalos 5 de fusion, y se obtuvieron con incertidumbres experimentales que estan asociadas habitualmente con este metodo analftico. Los puntos de fusion que se dan en la Tabla F-6 se obtuvieron con un DSC823e (Mettler-Toledo; gradiente de temperatura de 30°C/minuto, temperatura maxima 400°C), un Diamond DSC (PerkinElmer; gradiente de temperatura de 10°C/minuto, temperatura maxima 300°C), un aparato de puntos de fusion WRS-2A (Shanghai
Precision and Scientific Instrument Co. Ltd.; velocidad de calentamiento lineal 0,2-5,0°C/min., temperature maxima 300°C) o un banco caliente Kofler (que consiste en una plancha calentada con un gradiente de temperatura lineal, un puntero deslizante y una escala de temperatura en grados Celsius).
Co. n°
p.f. No. p.f. Co. n° p.f.
1
245,39°C 93 209,19°C 199 191,24°C
7
257,70°C 94 200,6-209,9°C (*) 201 176,81-180,81°C (**)
8
221,35°C 95 207,68-215,42°C (**) 202 206,52-208,54°C (**)
10
191,14°C 96 238,27°C 203 227,09°C
11
230,30°C 97 153,71-156,93°C (**) 204 216,07°C
12
146,1-149,8°C (*) 98 235,72-239,12°C (**) 205 245,16°C
18
198,39°C 99 134,0-146,5°C (*) 206 165,0-172,0°C (*)
19
210,42°C 101 172,22°C 207 199,55°C
20
194,91°C - 199,60°C 102 167,05-171,80°C (**) 210 106,52°C
21
195,39°C 109 97,24°C 213 150,41°C
22
172,85°C 110 128,37°C 214 238,08°C
25
250,55°C - 255,51°C 111 195,27°C 215 236,90°C
27
146,87°C 112 139,39°C 218 206,25°C
28
205,39°C - 207,69°C 114 173,23°C 219 231,72-235,46-°C (**)
30
154,80°C 120 262,67°C 221 240,92°C
34
210,81°C - 214,87°C 126 169,47°C 223 238,02°C
35
177,12°C - 183,06°C 130 236,63°C 225 270,26-272,63°C (**)
37
239,40°C - 240,55°C 133 157,06°C 226 237,34-238,57°C (**)
38
243,75°C - 249,58°C 135 234,04°C 227 199,27°C
40
193,56°C 137 173,26°C 228 223,61°C
45
197,7-198,6°C 138 136,85°C 229 143,26°C
46
169,4-170,0°C 144 152,83°C 230 227,82-231,33°C (**)
Co. n°
p.f. Co. n° p.f. Co. n° p.f.
47
199,8-203,1°C 145 172,83°C 231 179,56°C
48
169,05-172,03°C 148 153,73°C 232 190,6-203,9°C (*)
49
180,74-182,95°C 150 151,90°C 233 211,39°C
50
162,89-166,29°C (*) 151 201,61-204,20°C (**) 234 165,15°C
51
159,5-163,25°C (*) 152 230,67°C 236 111,43°C
53
187,20-189,17°C (*) 153 244,18°C 240 149,04°C
54
192,6-197,9°C (*) 154 172,07°C 241 149 149,45°C
60
115,1-126,5°C (*) 155 141,15°C 242 204,17°C
62
238,72-260,41°C (*) 156 137,81 °C 243 188,36°C
63
175,14-176,95°C (*) 157 237,79°C 244 180,26-193,16°C (**)
Co. n°
p.f. No. p.f. Co. n° p.f.
64
165,52-167,42°C (*) 158 183,96°C 246 252,93°C
65
162,13°C 160 107,33°C 247 200,78-205,82°C (**)
66
273,14°C 161 140,66°C 248 240,96°C
67
264,30°C 162 185,6-196,2°C (*) 249 251,15°C
68
285,19°C 163 158,93-161,18°C (**) 250 237,64°C
69
208,05°C 164 128,9-135,5°C (*) 251 192,63-195,46°C (**)
70
279,94°C 165 221,81°C 252 208,89°C
71
285,34°C 166 219,92-226,67°C (**) 253 235,14-237,43°C (**)
72
260,65°C 167 238,4-239,9°C (*) 255 197,51-202,70°C (**)
73
>260°C 172 176,53°C 256 217,95°C
75
260,52°C 174 135,5-137,6°C (*) 257 234,77°C
76
163,69°C 177 153,03°C 258 232,37°C
77
263,77°C 178 239,97-246,02°C (**) 259 192,05°C
78
259,92°C 179 208,5-211,4°C (*) 260 223,71-227,30°C (**)
79
269,12°C 185 237,63°C 261 215,71°C
80
274,79°C 187 143,60-152,84°C (**) 262 235,72°C
81
179,99°C 188 180,36°C 263 239,54°C
83
158,54°C 189 135,95°C 264 203,54°C
85
186,84-191,73°C (**) 190 237,27°C 265 221,88°C
86
176,18-180,97°C (**) 193 229,80°C 267 215,62-218,06°C (**)
89
176,37°C 194 169,39°C 268 232,51°C
90
150°C descompone (*) 197 119,47°C 269 199,01°C
91
187,06°C 198 240,21°C 270 203,22°C
92
143,0-145,8°C (*)
(*): medido con el aparato de punto de fusion WRS-2A
(**): medido con Diamond DSC de PerkinElmer usando un gradiente de temperatura de 10°C/minuto.
C.2 Procedimientos de LCMS Procedimiento general A
5 La medida de HPLC se llevo a cabo usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna (ajustado a 40°C, excepto que se indique de otro modo), un detector de conjunto de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los metodos respectivos mas abajo. El caudal de la columna se dividio a un espectrometro de MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion por electropulverizacion. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 10 hasta 1000 en 1 segundo usando un tiempo de residencia de 0,1 segundo. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Como gas nebulizador, se uso nitrogeno. La adquisicion de datos se llevo a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B de LCMS
La medida de HPLC se llevo a cabo usando un modulo Agilent 1100 que comprende una bomba, un detector de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
conjunto de diodos (DAD) (longitud de onda usada: 220 nm), un calentador de columna, y una columna como se especifica en los metodos respectivos mas abajo. El caudal de la columna se dividio a un Agilent MSD Series G1946C y G1956A. El detector de MS se configuro con API-ES (ionizacion por electropulverizacion a presion atmosferica). Los espectros de masa se adquirieron barriendo desde 100 a 1000. El voltaje de la aguja capilar fue 2500 V para el modo de ionizacion positivo, y 3000 V para el modo de ionizacion negativo. El voltaje de fragmentacion fue 50 V. La temperatura del gas de secado se mantuvo a 350°C a un caudal de 10 l/min.
Procedimiento general C de LCMS
La medida de LC se llevo a cabo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (ajustado a 55°C), un detector de conjunto de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los metodos respectivos mas abajo. El caudal de la columna se dividio a un espectrometro de MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion por electropulverizacion. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 a 1000 en 0,18 segundos, usando un tiempo de residencia de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3,5 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Como gas nebulizador, se uso nitrogeno. La adquisicion de datos se llevo a cabo con un sistema de datos Waters- Micromass MassLynx-Openlynx.
LCMS - Procedimiento 1
Ademas del procedimiento general A: Se llevo a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Xterra MS C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases moviles (fase movil A: 95% de acetato de amonio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase movil B: acetonitrilo; fase movil C: metanol) para llevar a cabo una condicion de gradiente de 100% de A hasta 1% de A, 49% de B y 50% de C en 6,5 minutos, hasta 1% de A y 99% de B en 1 minuto, y manteniendo estas condiciones durante 1 minuto y reequilibrando con 100% de A durante 1,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 10 pl. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo, y 20 V para el modo de ionizacion negativo.
LCMS - Procedimiento 2
Ademas del procedimiento general A: El calentador de columna se ajusto a 60°C. Se llevo a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Xterra MS C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases moviles (fase movil A: 95% de acetato de amonio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase movil B: acetonitrilo; fase movil C: metanol) para llevar a cabo una condicion de gradiente de 100% de A hasta 50% de B y 50% de C en 6,5 minutos, hasta 100% de B en 0,5 minutos, y manteniendo estas condiciones durante 1 minuto y reequilibrando con 100% de A durante 1,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 10 pl. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo, y 20 V para el modo de ionizacion negativo.
LCMS - Procedimiento 3
Ademas del procedimiento general A: Se llevo a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 70% de metanol + 30% de H2O; fase movil B: 0,1% de acido formico en H2O/metanol 95/5) para llevar a cabo una condicion de gradiente de 100% de B hasta 5% de B + 95% de A en 12 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 10 pl. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo, y 20 V para el modo de ionizacion negativo.
LCMS - Procedimiento 4
Ademas del procedimiento general B: Se llevo a cabo la HPLC de fase inversa en una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2,0 mm 5 pm, con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil A: agua con 0,1% de TFA; fase movil B: acetonitrilo con 0,05% de TFA). En primer lugar, se mantuvo 100% de A durante 1 minuto. Despues, se aplico un gradiente hasta 40% de A y 60% de B en 4 minutos, y se mantuvo durante 2,5 minutos. Se usaron volumenes de inyeccion tfpicos de 2 pl. La temperatura del horno fue 50°C. (Polaridad de MS: positiva).
LCMS - Procedimiento 5
Ademas del procedimiento general B: Se llevo a cabo la HPLC de fase inversa en una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2,0 mm 5 pm, con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil A: agua con 0,1% de TFA; fase movil B: acetonitrilo con 0,05% de TFA). En primer lugar, se mantuvo 90% de A y 10% de B durante 0,8 minutos. Despues, se aplico un gradiente hasta 20% de A y 80% de B en 3,7 minutos, y se mantuvo durante 3 minutos. Se usaron volumenes de inyeccion tfpicos de 2 pl. La temperatura del horno fue 50°C. (Polaridad de MS: positiva).
LCMS - Procedimiento 6
Ademas del procedimiento general C: Se llevo a cabo la UPLC de fase inversa (cromatograffa de lfquidos de ultraprestaciones) en una columna C18 con partfculas hfbridas de etilsiloxano/sflice en puente (BEH) (1,7 pm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity), con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil A: 0,1% de acido
formico en hhO/metanol 95/5; fase movil B: metanol) para llevar a cabo una condicion de gradiente de 95% de A y 5% de B hasta 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos, y se mantuvo durante 0,2 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 pl. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo, y 20 V para el modo de ionizacion negativo.
5 LCMS - Procedimiento 9
Ademas del procedimiento general B: Se llevo a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Ultimate XB-C18, 50 x 2,1 mm 5 pm, con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil C: 10 mmoles/l de NH4HCO3; fase movil D: acetonitrilo). En primer lugar, se mantuvo 90% de C y 10% de D durante 0,8 minutos. Despues, se aplico un gradiente hasta 20% de C y 80% de D en 3,7 minutos, y se mantuvo durante 3 minutos. Se usaron 10 volumenes de inyeccion tfpicos de 2 pl. La temperatura del horno fue 50°C. (Polaridad de MS: positiva).
LCMS - Procedimiento 10
Ademas del procedimiento general A: El calentador de columna se ajusto a 45°C. Se llevo a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Xterra MS C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm), con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases moviles (fase movil A: 0,1% de acido formico en H2O/metanol 95/5; fase movil B: acetonitrilo; fase movil C: 15 metanol) para llevar a cabo una condicion de gradiente desde 100% de A hasta 1% de A, 49% de B y 50% de C en 7 minutos, y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto. Se uso un volumen de inyeccion de 10 pl. El voltaje de cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo.
Tabla F-7: Datos de LC/MS - Tiempo de retencion (Rt en minutos del componente principal), pico de (MH)+ (de la
base libre), procedimiento de LCMS
Co. n°
Rt (MH)+ Procedimiento de LCMS
2
0,82 527 6
3
0,99 525 6
4
0,88 491 6
5
0,98 517 6
6
0,85 477
6
9
0,74 463 6
13
0,95 492 6
14
1,05 518 6
15
1,14 552 6
16
1,04 526 6
23
0,63 567 6
26
0,60 581 6
36
6,43 551 1
41
4,10 448 1
42
6,13 654 1
52
4,29 493 4
54
3,46 566 5
55
3,54 666 1
56
0,99 491 6
57
0,83 493 6
58
0,86 463 6
Co. n°
Rt (MH)+ Procedimiento de LCMS
59
0,97 502 6
60
2,77 579 5
61
4,24 579 9
62
3,69 501 5
66
5,53 540 1
73
3,89 462 4
82
2,93 502 5
88
6,34 566 5
90
3,92 554 4
94
4,37 490 1
99
4,26 566 1
100
5,36 608 1
103
6,64 666 1
104
4,58 610 2
105
4,60 610 2
107
6,22 525 1
108
5,93 592 1
162
4,60 569 4
164
4,50 500 4
109
5,45 527 2
112
6,35 509 2
114
5,91 552 2
166
4,29 501 4
115
4,59 609 1
116
6,98 534 1
117
5,64 594 2
168
3,69 526 4
169
4,77 568 4
170
4,60 567 4
119
7,67 551 3
122
6,96 535 1
180
5,32 498 3
124
6,56 511 1
125
6,22 553 1
Co. n°
Rt (MH)+ Procedimiento de LCMS
127
4,37 530 10
129
5,81 516 1
131
5,84 591 1
136
5,78 593 1
140
6,95 537 1
141
5,40 520 3
143
6,24 533 1
146
5,18 588 1
147
5,53 476 3
149
6,37 544 1
5
10
15
D. Datos farmacologicos
D.1 Ensayo de hENTI-NBMPR-ERYTH
La afinidad de los compuestos por el transportador ENT1 humano se determino en un ensayo de union usando [3H]NBMPR (19,9 Ci/mmol) de Moravek Biochemicals (Brea, CA). Los eritrocitos se aislaron de sangre humana anticoagulada con EDTA aislada recientemente.
Se diluyeron 4 ml de sangre completa humana en 11 ml de tampon de lavado (20 mM de MOPS, 130 mM de NaCl, pH 7,4), y se centrifugaron a 800 g durante 5 minutos. Los eritrocitos se lavaron dos veces con tampon de lavado mediante centrifugacion a 800 g durante 5 minutos, y despues se resuspendieron en tampon de lavado hasta el volumen de sangre completa original y se almacenaron a -80°C. Se llevaron a cabo experimentos de union en equilibrio de union aparente (incubacion durante 30 minutos a temperatura ambiente) con globulos rojos lavados diluidos 1:200 en tampon de ensayo (20 mM de Tris, 140 mM de NaCl, 5 mM de NaCl, 2 mM de MgCl2, 0,1 mM de EDTA, 5 mM de glucosa, pH 7,4) y 1 nM de radioligando. Los compuestos de ensayo se preincubaron con los globulos rojos durante 30 minutos a temperatura ambiente. La union no especffica se estimo en presencia de 1 pM de draflacina. La incubacion se detuvo mediante filtracion rapida usando placas de filtro de GF/C Unifilter-96 en una cosechadora de 96 pocillos PerkinElmer Filtermate, seguido de tres lavados con tampon de ensayo enfriado con hielo. La radioactividad unida se determino mediante recuento de centelleo de lfquidos (Topcount, (PerkinElmer)). En la Tabla F-8 mas abajo se han dado los valores de pIC50 = -log(IC50).
Tabla F-8: Valores de pIC50 para la inhibicion del transportador ENT1
Co. n°
plC50
19
8,56
20
7,31
21
6,08
22
9,65
23
7,99
24
9,10
25
8,48
26
7,96
27
9,11
28
8,48
Co. n°
plC50
54
8,56
55
8,60
56
8,79
57
6,40
58
7,05
59
9,11
60
7,20
61
7,33
62
8,36
63
6,81
Co. n°
plC50
36
9,00
37
8,69
38
6,91
39
7,96
40
7,22
42
9,30
43
7,05
44
8,11
45
6,38
46
7,69
Co. n°
plC50
1
7,05
2
8,19
3
8,37
4
7,91
5
8,39
6
8,35
7
7,50
8
7,35
9
7,28
10
7,73
Co. n°
plC50
29
8,19
30
8,73
31
9,52
32
7,80
33
9,70
34
7,84
35
7,08
125
8,87
126
9,33
127
9,11
130
8,01
131
9,49
133
8,74
135
7,59
136
8,92
137
9,41
138
9,31
140
10,10
14t,
8,43
143
8,54
144
8,74
145
8,82
146
9,22
147
8,26
148
8,10
149
9,46
151
7,64
152
7,93
153
7,26
154
7,92
155
7,71
156
8,69
157
7,96
158
7,91
Co. n°
plC50
64
7,15
65
8,32
66
8,74
67
7,82
68
7,38
69
7,26
70
7,37
231
8,77
232
8,06
233
8
234
7,735
235
7,005
236
9,335
238
7,925
239
8,815
240
8,16
241
7,4
242
8,28
243
8,215
244
7,09
245
7,51
246
8,44
247
7,56
248
6,6
249
8,31
250
7,95
251
7,675
252
7
253
7,29
254
7,895
255
5,76
256
6:5
257
7,36
258
7,33
Co. n°
plC50
' 47
7,25
48
6,47
49
7,82
50
6:60
51
6,11
52
7,75
53
6,19
186
7,615
187
8,815
188
8,07
189
8,59
190
, 8,605
193
7,54
194
7,945
195
8,105
196
7,73
197
8,335
198
7,725
199
9,465
200
8,175
201
8,74
202
7,39
203
7,52
204
7,45
205
6,97
206
8,375
207
8,275
208
8,82
209
8,91
210
8,535
211
8,055
212
7,345
213
8,44
214
7,91
Co. n°
plC50
11
8,31
12
8,72
13
8,50
14
8,80
15
9,10
16
8,90
18
8,12
71
7,27
72
8,30
73
7,24
74
8,94
76
7,23
77
7,50
78
7,44
79
7,07
80
8,19
81
6,36
82
7,88
83
8,17
85
6,84
86
8,73
89
8,34
90
9,22
91
8,54
92
9,17
93
6,92
94
7,38
95
8,78
96
9,11
97
7,92
98
6,83
99
8,38
100
9,23
101
9,53
Co. n°
plC50
102
8,26
104
9,09
105
7,87
108
10,35
109
8,81
110
7,24
111
7,74
112
9,73
114
8,55
115
8,39
116
9,18
117
9,23
120
6,90
122
9,29
124
9,12
Co. n°
plC50
161
8,43
162
8,07
163
9,30
164
7,91
165
6,49
166
7,38
167
7,55
168
6,57
169
8,35
170
7,65
172
6,91
177
8,42
178
7,18
179
8,01
185
8,995
Co. n°
plC50 Co. n° plC50
215
7,115 259 6,29
217
7,66 260 6,98
218
8,025 261 6,68
219
8,49 262 6,88
220
8,405 263 7,05
221
7,375 264 7,905
222
9,275 265 6,22
223
8,42 266 7,32
224
8,485 267 5,94
225
8,71 268 6,19
226
7,58 269 7,21
227
270 5,42
228
7,72
229
7,16
230
7,18

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Compuesto de formula (1)
    imagen1
    incluyendo cualquier forma estereoqmmicamente isomerica del mismo, en el que -A-B- representa
    imagen2
    O
    -(CH2)-N-C-
    H
    (a-1)
    (a-2)
    (CH2)—ch2—ch2 (CH2)-CH=CH-
    (a-4)
    (a-5)
    (a-6)
    imagen3
    en los que n es un numero entero 0 o 1;
    R13 representa hidroxi o halo;
    R14 representa hidrogeno o alquilo de Ci-6;
    en los radicales bivalentes (a-4), (a-5) y (a-6), cualquiera de los atomos de hidrogeno en el mismo o en un atomo de carbono diferente puede estar sustituido por halo;
    1 2
    R y R se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halo o alquilo de C1-6;
    R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halo, alquilo de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, NO2, Ciclo1, Ciclo2, o X-R8, en el que X representa O o NR9,
    en el que R9 es hidrogeno, alquilo de C1-6 o alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6, y
    en el que R8 es hidrogeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, polihalo-alquilo de C1-6, alquil C1-6-
    oxicarbonilo, alquil C1-6-carbonilo, polihalo-alquil C1-6-carbonilo, Ciclo2, -(C=O)-(CH2)m-Ciclo2, -(C=O)-(CH2)m-CH2-OH, -(C=O)-(CH2)m-CH2-O-alquilo de C1-4 o alquilo de C1-6 sustituido con halo, hidroxi, ciano, cicloalquilo de C3-6, alquil C1- 6-oxi, aminocarbonilo, fenilo, Ciclo , o Ciclo , o NR R , en el que R y R se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, o alquil C1-6-oxicarbonilo;
    m es un numero entero de 0, 1 o 2;
    Ciclo1 se selecciona de
    imagen4
    en los que R10 es hidrogeno, alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, o alquil C1-6-oxicarbonilo; y Ciclo2 se selecciona de
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen5
    en los que R10 es hidrogeno, alquilo de C1.6, alquil Ci-6-carbonilo, alquil C1.6-oxicarbonilo o alquil Ci-6-oxicarbonilo sustituido con halo o hidroxi;
    o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, o una forma de N- oxido del mismo.
  2. 2. Un compuesto segun se reivindica en la revindication 1, en el que R1 y R2 son ambos halo.
  3. 3. Un compuesto segun se reivindica en la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 son ambos alquilo de C1-4.
  4. 4. Un compuesto segun se reivindica en la reivindicacion 1, en el que el radical -A-B- representa (a-1).
  5. 5. Un compuesto segun se reivindica en la reivindicacion 1, en el que el radical -A-B- representa (a-2).
  6. 6. Un compuesto segun se reivindica en la reivindicacion 1, en el que R3 es hidrogeno y R5 es X-R8.
  7. 7. Un compuesto segun se reivindica en la reivindicacion 1, en el que el compuesto es N-(2-{7-[(1-acetilpiperidin-4- il)oxi]-6-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-1’H-espiro[cromen-2,4’-piperidin]-1’-il}etil)-2,6-diclorobenzamida o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Un compuesto segun se reivindica en la reivindicacion 1, en el que el compuesto es N-[2-(7-amino-8-cloro-4-oxo- 3,4-dihidro-1’H-espiro[1,3-benzoxazin-2,4’-piperidin]-1’-il)etil]-2,6-diclorobenzamida o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Una composition farmaceutica que comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente activa de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  10. 10. Un procedimiento para la preparation de una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, en el que se mezcla fntimamente una cantidad terapeuticamente activa de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  11. 11. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso como un medicamento.
  12. 12. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, en el que a) es un compuesto de formula (III) es N-alquilado con un compuesto de formula (II) en un disolvente inerte para la reaction y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada,
    imagen6
    o; b) se hace reaccionar un compuesto de formula (IV) con un compuesto de formula (V) en un disolvente inerte para la reaccion y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada,
    imagen7
    o c) los compuestos de formula (I) se convierten entre si siguiendo reacciones de transformation conocidas en la tecnica; o, si se desea, un compuesto de formula (I) se convierte en una sal de adicion de acidos farmaceuticamente
    aceptable, o a la inversa, una sal de adicion de acidos de un compuesto de formula (I) se convierte en una forma de base libre con alcali; y, si se desea, preparar formas estereoqufmicamente isomericas del mismo.
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