ES2569925T3 - Métodos y composiciones de disuasión del abuso - Google Patents

Métodos y composiciones de disuasión del abuso Download PDF

Info

Publication number
ES2569925T3
ES2569925T3 ES10821171.5T ES10821171T ES2569925T3 ES 2569925 T3 ES2569925 T3 ES 2569925T3 ES 10821171 T ES10821171 T ES 10821171T ES 2569925 T3 ES2569925 T3 ES 2569925T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
weight
approximately
amount
therapeutic composition
mpas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10821171.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald L. Leech
Rachelle L. Hall Yung
Albert W. Brzeczko
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Acura Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Acura Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acura Pharmaceuticals Inc filed Critical Acura Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2569925T3 publication Critical patent/ES2569925T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición terapéutica que comprende: un fármaco susceptible de abuso, que se selecciona de pseudoefedrina y sales de la misma; al menos 10 % en peso de hidroxipropilcelulosa; poli(óxido de etileno) y un disgregante seleccionado de entre el grupo que consiste en crospovidona, glicolato sódico de almidón y croscarmelosa sódica; en la que la relación entre la hidroxipropilcelulosa y el poli(óxido de etileno), en peso, es de entre aproximadamente 10:1 y 1:10.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Metodos y composiciones de disuasion del abuso Antecedentes
Los consumidores de drogas y/o drogadictos normalmente toman una forma farmaceutica solida destinada a administracion oral que contiene uno o mas principios activos y aplastan, cortan, trituran, mastican, disuelven y/o calientan, extraen o de otra manera alteran o danan la forma farmaceutica de manera que una porcion significativa o incluso todo el principio activo queda disponible para la administracion.
Existen varias vias de administracion que puede emplear habitualmente el abusador para abusar de una formulacion que contiene un farmaco. Los metodos mas comunes incluyen 1) parenteral (por ejemplo, inyeccion intravenosa), 2) intranasal (por ejemplo, inhalacion) y 3) ingestion oral repetida de cantidades excesivas, por ejemplo, de comprimidos o capsulas de administracion oral. Un modo de abuso de farmacos solidos orales implica la extraccion del componente activo de la forma farmaceutica mezclando primero la forma farmaceutica con un disolvente adecuado (por ejemplo, agua) y, posteriormente, la extraccion del componente activo de la mezcla para su uso en una solucion adecuada para la inyeccion intravenosa del farmaco para conseguir un "subidon".
Alternativamente, un abusador puede convertir un compuesto precursor que se encuentra en una forma farmaceutica, tal como pseudoefedrina o efedrina en metanfetamina, mediante procesos quimicos ilicitos. Ejemplos de tales metodos incluyen el metodo nazi, el metodo del fosforo rojo y el metodo de agitacion y horneado.
Existe una creciente necesidad de metodos y composiciones novedosas y eficaces para disuadir del abuso de productos farmaceuticos (por ejemplo, productos farmaceuticos administrados por via oral), incluyendo pero sin limitarse a formulaciones de liberacion inmediata, liberation sostenida o prolongada y liberation retardada de farmacos objeto de abuso.
El documento US 2008/152595 A1 se refiere a un compuesto farmaceutico terapeutico que tiene al menos dos subunidades secuestradas de liberacion inmediata, que comprende: (a) una primera subunidad secuestrada de liberacion inmediata que comprende una mezcla de un polimero formador de gel; un irritante del tejido nasal y un disgregante y (b) una segunda subunidad secuestrada de liberacion inmediata que comprende un analgesico opioide.
El documento US 2009/175937 A1 describe una formulacion de liberacion controlada, que comprende: (a) un nucleo que comprende un material superabsorbente; (b) una capa de liberacion controlada que rodea el nucleo y (c) una pluralidad de microparticulas de liberacion controlada que tiene un agente farmaceuticamente activo dispuesto en el mismo, en el que las microparticulas estan dispuestas dentro del nucleo, en la capa, o en el nucleo y en la capa y en el que la formulacion (i) cuando esta intacta y expuesta a un medio acuoso, el agente farmaceuticamente activo se libera de la formulacion durante un periodo de tiempo prolongado y (ii) cuando se aplasta para romper la capa de liberacion controlada y exponer el nucleo y se expone a un ambiente acuoso, el material superabsorbente se hincha para crear un gel duro que atrapa las microparticulas y las microparticulas proporcionan una liberacion controlada del agente farmaceuticamente activo.
El documento US 2009/208572 A1 se refiere a un metodo para reducir el riesgo de absorcion rapida de la dosis inducida por alcohol de un principio terapeuticamente activo que comprende administrar a sujetos humanos que han ingerido alcohol un comprimido oral de liberacion controlada, comprendiendo dicho comprimido: un nucleo que comprende una capa comprimida superior que comprende un agente de hinchamiento y una capa comprimida inferior que comprende al menos un principio terapeuticamente activo y un excipiente farmaceuticamente aceptable, en el que al menos un excipiente es un excipiente que controla la velocidad de liberacion y en el que el porcentaje en peso de los excipientes que son solubles en alcohol no excede el 35 % en peso de la capa y un recubrimiento que rodea el dicho nucleo, comprendiendo el recubrimiento un polimero insoluble en un medio acuoso que comprende de 0 % v/v a 40 % v/v de alcohol, de modo que al entrar en contacto con los fluidos gastrointestinales acuosos, la capa comprimida superior se hincha provocando la elimination del recubrimiento de la superficie superior de la capa superior comprimida y a continuation dicha capa superior se disgrega permitiendo la liberacion del principio activo del area de la superficie definida de la superficie superior de dicha capa comprimida inferior con el recubrimiento que cubre sus superficies inferiores y laterales.
Sumario de la invencion
En ciertas realizaciones, una composition terapeutica incluye: un farmaco susceptible de abuso, que se selecciona de pseudoefedrina y sales de la misma; al menos 10 % en peso de hidroxipropilcelulosa; poli(oxido de etileno) y un disgregante seleccionado entre el grupo que consiste en crospovidona, glicolato sodico de almidon y croscarmelosa sodica; en el que la relation entre la hidroxipropilcelulosa y el poli(oxido de etileno), en peso, es de entre aproximadamente 10:1 y 1:10. En algunas realizaciones, la composicion terapeutica es una formulacion de liberacion inmediata.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 1.500 mPas a aproximadamente 3.000 mPas al 1 %. En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000.
En algunas realizaciones, el poli(oxido de etileno) esta presente en una cantidad de aproximadamente 3 % en peso a 7 % en peso. En algunas realizaciones, el poli(oxido de etileno) esta presente en una cantidad de aproximadamente 5,10 % en peso. En algunas realizaciones, la crospovidona esta presente en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso; o aproximadamente 20,41 % en peso.
En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye etilcelulosa. En algunas realizaciones, la etilcelulosa tiene un contenido de etoxilo de aproximadamente 45 % a aproximadamente 47 %; aproximadamente 45 % a aproximadamente 51 %, o aproximadamente 47 % a aproximadamente 51 %. De acuerdo con algunas realizaciones, la etilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 70 mPas o menos. En ciertas realizaciones, la etilcelulosa tiene un contenido estandar de etoxilo, un alto contenido de etoxilo o un contenido medio de etoxilo.
En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye un agente de deslizamiento tal como, por ejemplo, dioxido de silicio coloidal. En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye un lubricante tal como, por ejemplo, estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la composicion terapeutica es un supositorio, capsula, comprimido oblongo, pildora, gel, capsula de gelatina blanda o es un comprimido. En algunas realizaciones, la composicion terapeutica esta en forma de dosis unitaria.
En ciertas realizaciones, una composicion adecuada para la reduccion de la conversion quimica de compuestos precursores incluidos en la composicion a un farmaco susceptible de abuso incluye: un compuesto precursor que puede ser utilizado en una sintesis quimica de un farmaco que es susceptible de abuso, en el que el compuesto precursor es pseudoefedrina o una sal terapeuticamente aceptable de la misma; al menos 10 % en peso de hidroxipropilcelulosa; poli(oxido de etileno); etilcelulosa y un disgregante seleccionado entre el grupo que consiste en crospovidona, glicolato sodico de almidon y croscarmelosa sodica; en el que la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y el poli(oxido de etileno), en peso, es de entre aproximadamente 10:1 y 1:10. En algunas realizaciones, la composicion es una composicion de liberacion inmediata.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra los resultados la jeringabilidad de una composicion de la presente invencion en agua. Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion incluye una formulacion para disuasion del abuso, como se define en las reivindicaciones, para reducir la posibilidad de uno o mas de a) abuso parenteral), b) inhalacion (por ejemplo, por la via nasal o respiratoria oral), c) abuso oral de una farmaco para la satisfaction de una dependencia fisica o psicologica y/o d) extraction de farmacos precursores o sustancias quimicas que se pueden procesar adicionalmente en los farmacos de abuso antes mencionados.
En una realization, la presente invencion disuade del abuso parenteral proporcionando una composicion farmaceutica que incluye un producto farmaceutico terapeuticamente activo y, en particular, una o mas sustancias farmaceuticas terapeuticamente activas que son susceptibles de abuso, tal como se define adicionalmente en las reivindicaciones, con uno o mas agentes formadores de gel, de tal manera que al entrar en contacto con un disolvente, los agentes se hinchan al absorber el disolvente de tal manera que 1) atrapan el farmaco en una matriz de gel; 2) reducen o previenen la extraccion directamente en la jeringa de una cantidad significativa del farmaco y/o 3) reducen o previenen la extraccion de los farmacos de abuso o de sus precursores relacionados de ser convertidos en farmacos de abuso.
En algunas realizaciones, la presente invencion disuade del abuso como se ha expuesto anteriormente y tambien inhibe la capacidad de un abusador para llevar a cabo una conversion a traves de procesos quimicos ilicitos, incluyendo pero sin limitarse al metodo nazi, el metodo del fosforo rojo y el metodo de agitation y horneado.
1. Componentes de una formulacion de disuasion del abuso
A. Farmacos adecuados para su uso con la presente invencion
El farmaco para su uso en la presente invencion se selecciona de pseudoefedrina y sales de la misma. En algunas realizaciones, la presente invencion puede incluir cualquiera de los isomeros resueltos de los farmacos descritos en la presente memoria y/o sales de los mismos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En algunas realizaciones, el farmaco para su uso en la presente invencion es pseudoefedrina, HCl de pseudoefedrina y/o sulfato de pseudoefedrina. Adicionalmente pueden incluirse norpseudoefedrina, compuestos similares a la anfetamina, precursores de la anfetamina y la metanfetamina, incluyendo efedrina y fenilpropanolamina y fenidato de metilo o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, un farmaco puede estar presente en una composicion terapeutica en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a 20 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a 18 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 14 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 12 % en peso; aproximadamente 2 % en peso a
aproximadamente 10 % en peso; aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 3 % en peso a aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 4 % en peso a
aproximadamente 7 % en peso; aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 7 % en peso, o
aproximadamente 6 % en peso a aproximadamente 7 % en peso. En algunas realizaciones, un farmaco puede estar presente en una composicion terapeutica en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso; aproximadamente 1,5 % en peso; aproximadamente 2 % en peso; aproximadamente 2,5 % en peso; aproximadamente 3 % en peso; aproximadamente 3,5 % en peso; aproximadamente 4 % en peso; aproximadamente 4,5 % en peso;
aproximadamente 5 % en peso; aproximadamente 5,5 % en peso; aproximadamente 6 % en peso;
aproximadamente 6,5 % en peso; aproximadamente 7 % en peso; aproximadamente 7,5 % en peso;
aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 8,5 % en peso; aproximadamente 9 % en peso;
aproximadamente 9,5 % en peso; aproximadamente 10 % en peso; aproximadamente 10,5 % en peso; sobre 11 % en peso; aproximadamente 11,5 % en peso; aproximadamente 12 % en peso; aproximadamente 12,5 % en peso; aproximadamente 13 % en peso; aproximadamente 13,5 % en peso; aproximadamente 14 % en peso;
aproximadamente 14,5 % en peso; aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 15,5 % en peso;
aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 16,5 % en peso; aproximadamente 17 % en peso;
aproximadamente 17,5 % en peso; aproximadamente 18 % en peso; aproximadamente 18,5 % en peso;
aproximadamente 19 % en peso; aproximadamente 19,5 % en peso o aproximadamente 20 % en peso. En algunas realizaciones, un farmaco puede estar presente en una composicion terapeutica en una cantidad de
aproximadamente 6,12 % en peso.
En algunas realizaciones,
un farmaco esta presente en una composicion terapeutica en una cantidad de
aproximadamente
1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg,
aproximadamente
5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg,
aproximadamente
9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12, mg,
aproximadamente
13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg,
aproximadamente
17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 20 mg,
aproximadamente
21 mg, aproximadamente 22 mg, aproximadamente 23 mg, aproximadamente 24 mg,
aproximadamente
25 mg, aproximadamente 26 mg, aproximadamente 27 mg, aproximadamente 28 mg,
aproximadamente
29 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 31 mg, aproximadamente 32 mg,
aproximadamente
33 mg, aproximadamente 34 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 36 mg,
aproximadamente
37 mg, aproximadamente 38 mg, aproximadamente 39 mg, aproximadamente 40 mg,
aproximadamente
41 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 43 mg, aproximadamente 44 mg,
aproximadamente
45 mg, aproximadamente 46 mg, aproximadamente 47 mg, aproximadamente 48 mg,
aproximadamente
49 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg,
aproximadamente
65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg,
aproximadamente
85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg,
aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, o aproximadamente 200 mg.
En algunas realizaciones, la presente invencion incluye uno o mas componentes que pueden o no tener actividad farmacologica y que no son normalmente susceptibles al abuso, ademas de un farmaco que es susceptible de abuso, descrito anteriormente. En ciertas realizaciones, el uno o mas componentes que no son normalmente susceptibles al abuso pueden tener un efecto disuasorio del abuso (como se describe en mas detalle a continuacion) cuando se administra en combination con un farmaco que es susceptible de abuso. En una realization de una forma farmaceutica de la presente invencion que incluye un farmaco que es susceptible de abuso, pueden incluirse el uno o mas farmacos adicionales que pueden inducir un efecto de disuasion del abuso en la forma farmaceutica en una cantidad sub-terapeutica o sub-clinica.
Como se usa en la presente memoria, "sub-terapeutica" o "sub-clinica" se refieren a una cantidad de una sustancia de referencia que si se consume o se administra de otra manera, es insuficiente para inducir un efecto disuasorio del abuso (por ejemplo, nauseas) en un sujeto normal o es insuficiente para cumplir o exceder la dosis umbral necesaria para inducir un efecto disuasorio del abuso.
Por consiguiente, cuando una realizacion de una forma farmaceutica de la presente invencion se administra de acuerdo con la dosis y/o manera prescrita por un profesional sanitario, el uno o mas farmacos adicionales que pueden inducir un efecto de disuasion del abuso no se administraran en una cantidad suficiente para inducir un efecto disuasorio del abuso. Sin embargo, cuando una cierta realizacion de la presente invencion se administra en una dosis y/o manera que es diferente a la dosis prescrita por un profesional sanitario (es decir, se hace abuso del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
farmaco o se manipula la forma farmaceutica) el contenido de una formulacion que puede causar un efecto disuasorio del abuso de acuerdo con la presente invencion sera suficiente para inducir un efecto disuasorio del abuso. Ejemplos adecuados de farmacos que se pueden administrar en cantidades sub-terapeuticas en la presente invencion incluyen niacina, sulfato de atropina, metilbromuro de homatropina, citrato de sildenafilo, nifedipina, sulfato de zinc, dioctil sulfosuccinato sodico y capsaicina.
B. Agentes para el ajuste de la viscosidad / formadores de gel
Como se describio anteriormente, la presente invencion puede incluir uno o mas agentes para el ajuste de la viscosidad o formadores de gel (en lo sucesivo, denominados agentes formadores de gel) que forman un gel al entrar en contacto con un disolvente.
Agentes formadores de gel adecuados incluyen compuestos que, al entrar en contacto con un disolvente, absorben el disolvente y se hinchan, formando de esta manera una sustancia viscosa o semi-viscosa que reduce de manera significativa y/o minimiza la cantidad de disolvente libre que puede contener una cantidad de farmaco solubilizado y que puede extraerse en jeringa. El material viscoso o gelificado tambien puede reducir la cantidad total del farmaco extraible con el disolvente atrapando el farmaco en una matriz de gel. En algunas realizaciones, agentes formadores de gel adecuados incluyen polimeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo polimeros hidrofilos, tales como hidrogeles, asi como polimeros que son solubles en disolventes organicos polares y no polares.
Como se senalo en la publication de los Estados Unidos n.° 2006/0177380 y otras referencias, los polimeros adecuados exhiben un alto grado de viscosidad tras el contacto con un disolvente adecuado. La alta viscosidad puede mejorar la formation de geles de alta viscosidad cuando un abusador intenta triturar y disolver el contenido de una forma farmaceutica en un vehiculo acuoso para inyectarlo por via intravenosa.
Mas especificamente, en ciertas realizaciones, el material polimerico forma un material viscoso o gelificado durante la manipulation. En tales realizaciones, cuando un abusador tritura y anade disolvente a la forma farmaceutica pulverizada, se forma una matriz de gel. La matriz de gel actua como una barrera fisica que desalienta al abusador de inyectar el gel por via intravenosa o intramuscular evitando asi que el abusador transfiera cantidades suficientes de la solution a una jeringa para causar el efecto de "subidon" deseado una vez inyectado. En algunas realizaciones, el aumento de la viscosidad de la solucion desalienta el uso de farmacos de venta libre y/o de prescription legitimos que se incluyen en realizaciones de la presente invencion para la fabrication ilicita de otros farmacos de gran abuso. Especificamente, el gel restringe la solubilization del farmaco antes de la conversion del farmaco en otro farmaco, por ejemplo, el uso ilicito de pseudoefedrina en la fabricacion de metanfetamina o metcatinona, como se describe a continuation.
En ciertas realizaciones, los polimeros adecuados incluyen uno o mas polimeros farmaceuticamente aceptables seleccionados de cualquier polimero farmaceutico que sufre un aumento de la viscosidad tras el contacto con un disolvente, por ejemplo, como se describe en la patente US-4.070.494. Los polimeros adecuados pueden incluir acido alginico, acido poliacrilico, goma de karaya, tragacanto, poli(oxido de etileno), poli(alcohol vinilico), hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa incluyendo carboximetilcelulosa sodica, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carbomeros. En algunas realizaciones, la composition terapeutica incluye uno o mas componentes que gelifican en disolventes acuosos. En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye uno o mas componentes que gelifican en disolventes organicos polares y no polares. En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye uno o mas componentes que gelifican en disolventes acuosos y uno o mas componentes que gelifican en disolventes organicos polares y no polares. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye una combination de: 1) poli(oxido de etileno) e 2) hidroxipropilcelulosa y/o etilcelulosa.
1. Componentes que gelifican en disolventes acuosos
En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye uno o mas componentes que gelifican en un disolvente acuoso. Ejemplos de polimeros adecuados incluyen, pero no se limitan a copovidona, metilcelulosa, carbomero, carboximetilcelulosa sodica, ceratonia, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, metilcelulosa, poli(oxido de etileno), povidona, hialuronato sodico y goma de xantano asi como polimeros dependientes de pH adecuados que incluyen pero no se limitan a alginato sodico, hipromelosa acetato succinato, ftalato de hipromelosa, ftalato de acetato de celulosa, quitosano, polimetacrilatos tales como, pero sin limitarse a, poli(metacrilato de butilo), (2-dimetilaminoetil)metacrilato, metacrilato de metilo y poli(acido metacrilico, acrilato de etilo) y poli (metil vinil eter/acido maleico).
La composicion terapeutica incluye poli(oxido de etileno). En ciertas realizaciones, el poli(oxido de etileno) puede tener un peso molecular promedio que varia de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 5.000.000; aproximadamente 600.000 a aproximadamente 5.000.000; aproximadamente 800.000 a aproximadamente 5.000.000; aproximadamente 1.000.000 a aproximadamente 5.000.000; aproximadamente 3.000.000 a aproximadamente 5.000.000; aproximadamente 3.000.000 a aproximadamente 8.000.000 y preferiblemente al menos aproximadamente 5.000.000. En una realization, el poli(oxido de etileno) incluye un poli(oxido de etileno) de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
alto peso molecular.
En una realization, el tamano medio de particula del poli(oxido de etileno) varia de aproximadamente 840 a aproximadamente 2.000 |jm. En otra realizacion, la densidad del poli(oxido de etileno) puede variar de aproximadamente 1,15 a aproximadamente 1,26 g/ml. En otra realizacion, la viscosidad puede variar de aproximadamente 8.800 a aproximadamente 17.600 mPas.
Un poli(oxido de etileno) adecuado utilizado en una formulation directamente comprimible de la presente invention puede ser un homopolimero que tiene grupos de oxietileno repetitivos, es decir., --(--O--CH2-CH2--)n--, donde n puede variar de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 180.000. En algunas realizaciones, el poli(oxido de etileno) es un homopolimero disponible en el mercado y farmaceuticamente aceptable que tiene un contenido de humedad de no mas de aproximadamente 1 % en peso. Ejemplos de polimeros de poli(oxido de etileno) adecuados, disponibles comercialmente incluyen Polyox®, WSRN-1105 y/o WSR-coagulante, disponibles en Dow Chemicals Co. En otra realizacion, el polimero puede ser un copolimero, tal como un copolimero de bloque de POE y POP. En algunas realizaciones, los polimeros de poli(oxido de etileno) en polvo pueden contribuir a un tamano de particula uniforme en una formulacion directamente comprimible y eliminar los problemas de falta de uniformidad de contenido y la posible segregation.
En algunas realizaciones, una composition terapeutica incluye poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a 10 % en peso; aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 9 % en peso;
aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 8,5 % en peso; aproximadamente 2 % en peso a
aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 2,5 % en peso a aproximadamente 7,5 % en peso; aproximadamente 3 % en peso a aproximadamente 7 % en peso; aproximadamente 3,5 % en peso a aproximadamente 6,5 % en peso; aproximadamente 4 % en peso a aproximadamente 6 % en peso;
aproximadamente 4,5 % en peso a aproximadamente 5,5 % en peso; o aproximadamente 5 % en peso a
aproximadamente 5,5 % en peso.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye poli(oxido de etileno) en
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
1 % en peso;
2.5 % en peso; 4 % en peso; 4,7 % en peso; 5,0 % en peso; 5,3 % en peso;
5.6 % en peso; 5,9 % en peso; 7 % en peso; 8,5 % en peso;
10 % en peso.
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
1,5 % en peso; aproximadamente 3 % en peso; aproximadamente 4,5 % en peso; aproximadamente 4,8 % en peso; aproximadamente 5,1 % en peso; aproximadamente
5.4 % en peso; aproximadamente 5,7 % en peso; aproximadamente 6 % en peso; aproximadamente
7.5 % en peso; aproximadamente
9 % en peso; aproximadamente 9
una cantidad de 2 % en peso;
3.5 % en peso;
4.6 % en peso; 4,9 % en peso; 5,2 % en peso;
5.5 % en peso; 5,8 % en peso;
6.5 % en peso; 8 % en peso;
5 % en peso; o
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 55 mg; aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg; aproximadamente 5 mg a aproximadamente 45 mg; aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg; aproximadamente 15 mg a aproximadamente 35 mg; o aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5 mg; aproximadamente 10 mg; aproximadamente 15 mg; aproximadamente 30 mg; aproximadamente 40 mg; aproximadamente 45 mg; aproximadamente 50 mg; o aproximadamente 55 mg.
2. Componentes que gelifican en disolventes organicos polares y no polares
En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye uno o mas componentes que gelifican en uno o mas disolventes organicos polares y/o no polares.
a. Hidroxipropilcelulosa
La composicion terapeutica incluye hidroxipropilcelulosa. Aunque la hidroxipropilcelulosa puede formar un gel al entrar en contacto con el agua, tambien forma un gel cuando entra en contacto con disolventes organicos polares, en particular con ciertos disolventes organicos secos, por ej., alcohol etilico.
En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un peso molecular de aproximadamente 600.000 a aproximadamente 1.300.000; aproximadamente 1.000.000 a aproximadamente 1.300.000; aproximadamente 1.100.000 a aproximadamente 1.200.000 o aproximadamente 1.150.000.
Como se senalo anteriormente, la elevada viscosidad puede mejorar la formation de geles de alta viscosidad cuando un abusador intenta triturar y disolver el contenido de una forma farmaceutica en un vehiculo acuoso y su inyeccion por via intravenosa. Sin embargo, en ciertas realizaciones, se ha encontrado que en el contexto de la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
disuasion del abuso, es adecuada una hidroxipropilcelulosa de viscosidad mas baja.

Por consiguiente, en ciertas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene una viscosidad de aproximadamente 1.500 mPas a aproximadamente 6.500 mPas; aproximadamente 2.000 mPas. a
aproximadamente 6.500 mPas; aproximadamente 2.500 mPas a aproximadamente 6.500 mPas;

aproximadamente 3.000 mPas a aproximadamente 6.500 mPas; aproximadamente 3.500 mPas a
aproximadamente 6.500 mPas; aproximadamente 4.000 mPas a aproximadamente 6.500 mPas;

aproximadamente 4.500 mPas a aproximadamente 6.000 mPas; aproximadamente 5.000 mPas a
aproximadamente 5.500 mPas; aproximadamente 1.500 mPas a aproximadamente 3.000 mPas;

aproximadamente 2.000 mPas a aproximadamente 2.500 mPas; aproximadamente 1.500 mPas a
aproximadamente 3.500 mPas; aproximadamente 1.500 mPas a aproximadamente 4.000 mPas;

aproximadamente 1.500 mPas a aproximadamente 4.500 mPas; aproximadamente 1.500 mPas a
aproximadamente 5.000 mPas; aproximadamente 1.500 mPas a aproximadamente 5.500 mPas o aproximadamente 1.500 a aproximadamente 6.000 mPas. En algunas realizaciones, hidroxipropilcelulosa adecuada tiene una viscosidad de aproximadamente 1.500 mPas; aproximadamente 1.750 mPas, aproximadamente 2.000 mPa s; aproximadamente 2.250 mPa s; aproximadamente 2.500 mPa s; aproximadamente 2.750 mPa s; aproximadamente 3.000 mPas; aproximadamente 3.500 mPas; aproximadamente 4.000 mPas; aproximadamente 4.500 mPas; aproximadamente 5.000 mPas; aproximadamente 5.500 mPas; aproximadamente 6.000 mPas; o aproximadamente 6.500 mPas. La viscosidad se puede medir mediante un viscosimetro Brookfield.
En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un tamano de particulas D50 de aproximadamente 400 |jm a aproximadamente 1.000 |jm, aproximadamente 800 |jm a aproximadamente 1.000 |jm; aproximadamente 850 jm a aproximadamente 950 jm; aproximadamente 900 jm a aproximadamente 950 jm; aproximadamente 900 jm a aproximadamente 930 jm; aproximadamente 910 jm a aproximadamente 920 jm; aproximadamente 400 jm a aproximadamente 650 jm; aproximadamente 450 jm a aproximadamente 600 jm; aproximadamente 500 jm a aproximadamente 550 jm o aproximadamente 510 jm a aproximadamente 530 jm. En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un tamano de particulas D50 de aproximadamente 400 jm; aproximadamente 425 jm; aproximadamente 450 jm; aproximadamente 475 jm; aproximadamente 500 jm; aproximadamente 501 jm; aproximadamente 502 jm; aproximadamente 503 jm; aproximadamente 504 jm; aproximadamente 505 jm;
aproximadamente 506 jm; aproximadamente 510 jm; aproximadamente 514 jm; aproximadamente 518 jm; aproximadamente 522 jm; aproximadamente 526 jm; aproximadamente 530 jm; aproximadamente 534 jm; aproximadamente 538 jm, aproximadamente 575 jm; aproximadamente 675 jm; aproximadamente 775 jm; aproximadamente 875 jm;
aproximadamente 507 jm; aproximadamente 511 jm; aproximadamente 515 jm; aproximadamente 519 jm; aproximadamente 523 jm; aproximadamente 527 jm; aproximadamente 531 jm; aproximadamente 535 jm; aproximadamente 539 jm; aproximadamente 600 jm; aproximadamente 700 jm; aproximadamente 800 jm; aproximadamente 900 jm;
aproximadamente 508 jm; aproximadamente 512 jm; aproximadamente 516 jm; aproximadamente 520 jm; aproximadamente 524 jm; aproximadamente 528 jm; aproximadamente 532 jm; aproximadamente 536 jm; aproximadamente 540 jm; aproximadamente 625 jm; aproximadamente 725 jm; aproximadamente 825 jm; aproximadamente 925 jm;
aproximadamente 509 jm; aproximadamente 513 jm; aproximadamente 517 jm; aproximadamente 521 jm; aproximadamente 525 jm; aproximadamente 529 jm; aproximadamente 533 jm; aproximadamente 537 jm; aproximadamente 550 jm; aproximadamente 650 jm; aproximadamente 750 jm; aproximadamente 850 jm; aproximadamente 950 jm;
aproximadamente 975 jm o aproximadamente 1.000 jm.
En ciertas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,493 g/cm3 a aproximadamente 0,552 g/cm3; aproximadamente 0,498 g/cm3 a aproximadamente 0,547 g/cm3; aproximadamente 0,503 g/cm3 a aproximadamente 0,542 g/cm3; aproximadamente 0,508 g/cm3 a aproximadamente 0,537 g/cm3; aproximadamente 0,493 g/cm3 a aproximadamente 0,523 g/cm3; aproximadamente 0,498 g/cm3 a aproximadamente 0,518 g/cm3; aproximadamente 0,503 g/cm3 a aproximadamente 0,513 g/cm3; o aproximadamente 0,506 g/cm3 a aproximadamente 0,51 g/cm3. En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,493 g/cm3; aproximadamente 0,498 g/cm3; aproximadamente 0,503 g/cm3; aproximadamente 0,504 g/cm3; aproximadamente 0,505 g/cm3; aproximadamente 0,506 g/cm3; aproximadamente 0,507 g/cm3; aproximadamente 0,508 g/cm3; aproximadamente 0,509 g/cm3; aproximadamente 0,510 g/cm3; aproximadamente 0,511 g/cm3; aproximadamente 0,512 g/cm3; aproximadamente 0,517 g/cm3; aproximadamente 0,522 g/cm3; aproximadamente 0,527 g/cm3; aproximadamente 0,532 g/cm3; aproximadamente 0,537 g/cm3; aproximadamente 0,542 g/cm3; aproximadamente 0,547 g/cm3; aproximadamente 552 g/cm3.
Un ejemplo de hidroxipropilcelulosa adecuada, disponible en el mercado incluye Klucel® Hidroxipropilcelulosa de Ashland Aqualon Functional Ingredients.
La hidroxipropilcelulosa es conocida en la industria (al igual que el poli(oxido de etileno)) como un polimero que se utiliza en matrices de farmacos para la creacion de un perfil de liberacion sostenida. En las formas de liberacion sostenida, las concentraciones tipicas varian de aproximadamente 15 % a aproximadamente 35 % de hidroxipropilcelulosa. En ciertas realizaciones, la presente invencion puede incluir aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 % de hidroxipropilcelulosa, sin comprometer las caracteristicas de liberacion inmediata. Se entiende que las caracteristicas de liberacion inmediata incluyen la liberacion de un principio activo rapidamente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
despues de la administracion.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 35 % en peso; aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso; o aproximadamente 19 % en peso a aproximadamente 21 % en peso o aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 40 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso; aproximadamente 11 % en peso; aproximadamente 12 % en peso; aproximadamente 13 % en peso;
aproximadamente
14 % en peso; aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 16 % en peso;
aproximadamente
17 % en peso; aproximadamente 18 % en peso; aproximadamente 19 % en peso;
aproximadamente
20 % en peso; aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso;
aproximadamente
23 % en peso; aproximadamente 24 % en peso; aproximadamente 25 % en peso,
aproximadamente el 30 %, aproximadamente 33 % en peso; aproximadamente 37 % en peso o aproximadamente 40 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de al menos aproximadamente 20 % en peso.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg; aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg; aproximadamente 85 mg a aproximadamente 115 mg; aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg; o aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica que incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 75 mg; aproximadamente 80 mg; aproximadamente 85 mg; aproximadamente 90 mg; aproximadamente 95 mg; aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; aproximadamente 120 mg; o aproximadamente 125 mg.
b. Etilcelulosa
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye etilcelulosa. En algunas realizaciones, la etilcelulosa
adecuada incluye aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente 49,5 %; aproximadamente 47,2 %. aproximadamente 45,0 % aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente
un contenido de etoxilo, o una
53 %; 52 %; 51 %;
49 %; 47 %; 51 %;
50 %; 51,0 %;
45.4 %
45.8 %
46.2 %
46.6 %
47.0 %
47.4 %
47.8 %
48.2 %;
48.6 %;
49.0 %
49.4 %
49.8 %
50.2 %
50.6 %
51.0 %
51.4 %
51.8 %
52.2 %
52.6 %;
aproximadamente 45 % a aproximadamente 45 % a aproximadamente 45 % a aproximadamente 45 % a aproximadamente 47 % a aproximadamente 49 % a aproximadamente 45 % a aproximadamente 49,6 % a
sustitucion de etioxilo, de aproximadamente 52,5 %; aproximadamente 51,5 %; aproximadamente 50 % aproximadamente 48 % aproximadamente 51 % aproximadamente 51 % aproximadamente 47 %; aproximadamente 52,5 %;
aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente 48,0 %
aproximadamente 45,0 % a aproximadamente 46,5 %; o aproximadamente 45,0 %
la etilcelulosa adecuada incluye
En algunas realizaciones, aproximadamente 45,1 % aproximadamente 45,5 % aproximadamente 45,9 % aproximadamente 46,3 % aproximadamente 46,7 % aproximadamente 47,1 % aproximadamente 47,5 % aproximadamente 47,9 % aproximadamente el 48,3 %;
aproximadamente 45,2 % aproximadamente 45,6 % aproximadamente 46,0 % aproximadamente 46,4 % aproximadamente 46,8 % aproximadamente 47,2 % aproximadamente 47,6 % aproximadamente 48,0 % aproximadamente
aproximadamente 48,7 %; aproximadamente 49,1 % aproximadamente 49,5 % aproximadamente 49,9 % aproximadamente 50,3 % aproximadamente 50,7 % aproximadamente 51,1 % aproximadamente 51,5 % aproximadamente 51,9 % aproximadamente 52,3 % aproximadamente 52,7 %;
48,4 %;
aproximadamente el 48,8 %; aproximadamente 49,2 % aproximadamente 49,6 % aproximadamente 50,0 % aproximadamente 50,4 % aproximadamente 50,8 % aproximadamente 51,2 % aproximadamente 51,6 % aproximadamente 52,0 % aproximadamente 52,4 % aproximadamente 52,8 %;
45 % a 45 % a 45 % a 45 % a 45 % a 48 % a 48 % a 49,6 % a a a
un contenido de etoxilo de aproximadamente 45,3 % aproximadamente 45,7 % aproximadamente 46,1 % aproximadamente 46,5 % aproximadamente 46,9 % aproximadamente 47,3 % aproximadamente 47,7 % aproximadamente 48,1 % aproximadamente 48,5 % aproximadamente 48,9 % aproximadamente 49,3 % aproximadamente 49,7 % aproximadamente 50,1 % aproximadamente 50,5 % aproximadamente 50,9 % aproximadamente 51,3 % aproximadamente 51,7 % aproximadamente 52,1 % aproximadamente 52,5 %
aproximadamente 52,9 % o
aproximadamente 53,0 %.
En algunas realizaciones, la etilcelulosa que tiene un alto contenido de etoxilo incluye etoxilo en una cantidad de aproximadamente 49,6 % a aproximadamente 51,0 %, o aproximadamente 49,6 % a aproximadamente 52,5 %. En algunas realizaciones, la etilcelulosa que tiene un contenido de etoxilo estandar incluye etoxilo en una cantidad de aproximadamente 48,0 % a aproximadamente 49,5 %. En algunas realizaciones, la etilcelulosa que tiene un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
contenido de etoxilo medio incluye etoxilo en una cantidad de aproximadamente 45,0 % a aproximadamente 47,2 %, o aproximadamente 45,0 % a aproximadamente 47,9 %. En algunas realizaciones, la etilcelulosa adecuada tiene un alto contenido de etoxilo. En algunas realizaciones, la etilcelulosa adecuada tiene un contenido de etoxilo estandar. En algunas realizaciones, la etilcelulosa adecuada tiene un contenido de etoxilo medio. Tal como se usa en la presente memoria, el contenido de etoxilo es intercambiable con "sustitucion de etoxilo" y a veces se refiere como el grado de la etilcelulosa (por ejemplo., grado medio, estandar o alto).
Un valor de la viscosidad de la etilcelulosa puede ser determinado por la medicion de la viscosidad (mPas) de 5 % en peso de etilcelulosa en una solucion de 80/20 de tolueno/etanol. Los valores de viscosidad de la etilcelulosa pueden estar relacionados con el peso molecular de la etilcelulosa. En algunas realizaciones, una etilcelulosa de peso molecular superior se asocia con una mayor viscosidad. En algunas realizaciones, la etilcelulosa adecuada tiene un valor de viscosidad de aproximadamente 75 mPas o menos; aproximadamente 70 mPas o menos; aproximadamente 65 mPas o menos; aproximadamente 60 mPas o menos; aproximadamente 55 mPas o menos; aproximadamente 50 mPas o menos; aproximadamente 45 mPas o menos; aproximadamente 40 mPas o menos; aproximadamente 35 mPas o menos; aproximadamente 30 mPas o menos; aproximadamente 25 mPas o menos; aproximadamente 20 mPas o menos; aproximadamente 19 mPas o menos; aproximadamente 18 mPas o menos; aproximadamente 17 mPas o menos; aproximadamente 16 mPas o menos; aproximadamente 15 mPas o menos; aproximadamente 14 mPas o menos; aproximadamente 13 mPas o menos; aproximadamente 12 mPas o menos; aproximadamente 11 mPas o menos; aproximadamente 10 mPas o menos; aproximadamente 9 mPas o menos; aproximadamente 8 mPas o menos; aproximadamente 7 mPas o menos; aproximadamente 6 mPas o menos; aproximadamente 5 mPas o menos; aproximadamente 4 mPas o menos; aproximadamente 3 mPas o menos; aproximadamente 2 mPas o menos; o aproximadamente 1 mPas o menos. En algunas realizaciones, la etilcelulosa adecuada tiene un valor de viscosidad de aproximadamente 1 mPa s a aproximadamente 75 mPa s; aproximadamente 1 mPa s a aproximadamente 70 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 70 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 65 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 60 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 55 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a
aproximadamente 50 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 45 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 40 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 35 mPa s; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 30 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 25 mPas; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 20 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 15 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 14 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 13 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 12 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 11 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 10 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a
aproximadamente 9 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 8 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 7 mPas; aproximadamente 5 mPas a aproximadamente 9 mPas; o aproximadamente 6 mPas a aproximadamente 8 mPas.
Ejemplos de etilcelulosa adecuada disponible en el mercado incluyen Ethocel Medium 70 de Dow Chemical Co y etilcelulosa de grado N7 y T10 de Ashland Aqualon Functional Ingredients.
El grado N7 de la etilcelulosa de Ashland Aqualon Functional Ingredients utilizada en ciertas formulaciones tiene un peso molecular bajo y una viscosidad baja en la clase de sustitucion de etoxilo estandar. El grado N7 de la etilcelulosa tiene una viscosidad de 7 mPa s. El grado T10 de la etilcelulosa de Ashland Aqualon Functional Ingredients utilizada en ciertas formulaciones tiene un peso molecular bajo y una viscosidad baja y esta en la clase de sustitucion alta de etoxilo. El grado T10 de la etilcelulosa tiene una viscosidad de 10 mPas. De acuerdo con los conocimientos convencionales, los polimeros que tienen un mayor peso molecular y una mayor viscosidad deben maximizar la disuasion del abuso debido a las mejores caracteristicas de formacion de gel en disolventes organicos acuosos y polares. Sin embargo, en ciertas realizaciones, se ha encontrado que la etilcelulosa con un peso molecular mas bajo y viscosidad mas baja proporciona resultados mejorados en cuanto a la disuasion del abuso.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso a 25 % en peso; aproximadamente 18 % en peso a 22 % en peso; o aproximadamente 19 % en peso a 21 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica que incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 17 % en peso;
aproximadamente 18 % en peso; aproximadamente 19 % en peso; aproximadamente 20 % en peso;
aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 23 % en peso;
aproximadamente 24 % en peso; o aproximadamente 25 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion
terapeutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,41 % en peso.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg; aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg; aproximadamente 85 mg a aproximadamente 115 mg; aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg; o aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 75 mg; aproximadamente 80 mg; aproximadamente 85 mg; aproximadamente 90 mg; aproximadamente 95 mg; aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; aproximadamente 120 mg o aproximadamente 125 mg.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
c. Otros agentes formadores de gel
Siguiendo las ensenanzas establecidas en la presente memoria, otros agentes formadores de gel adecuados pueden incluir uno o mas de los polimeros siguientes: poli(alcohol vimlico), hidroxipropilmetilcelulosa, carbomeros, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa y triacetato de celulosa , eter de celulosa, ester de celulosa, eter ester de celulosa y celulosa, resinas acrilicas que comprenden copolimeros sintetizados a partir de esteres del acido acrilico y metacrilico, el poKmero acrilico se puede seleccionar del grupo que consiste en copolimeros del acido acrilico y metacrilico, copolimeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo , metacrilato de cianoetilo, poli(acido acrilico), poli (acido metacrilico), copolimero de acido metacrilico y alquilamida, poli (metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolimero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolimero de metacrilato de aminoalquilo, poli (anhidrido de acido metacrilico) y copolimeros de glicidil metacrilato.
Cualquiera de los polimeros descritos anteriormente pueden combinarse entre si o combinarse con otros polimeros adecuados y tales combinaciones estan dentro del alcance de la presente invencion.
Los agentes formadores de gel descritos anteriormente se pueden optimizar a la vista de las ensenanzas expuestas en la presente memoria, segun sea necesario o se desee en terminos de viscosidad, peso molecular, etc. La presente invencion se puede utilizar para fabricar formulaciones de liberacion inmediata y controlada de farmacos. Las formulaciones de liberacion controlada pueden incluir preparaciones de liberacion retardada, liberacion bi-modal y multi-modal, extendida y preparaciones solidas orales de liberacion sostenida. En algunas realizaciones, las composiciones terapeuticas de liberacion inmediata de la presente invencion incluyen polimeros asociados con formulaciones de liberacion controlada. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica de liberacion inmediata de la presente invencion incluye polimeros asociados con formulaciones de liberacion controlada en una cantidad de al menos aproximadamente 75 % en peso; al menos aproximadamente 70 % en peso; al menos aproximadamente 65 % en peso; al menos aproximadamente 60 % en peso; al menos aproximadamente 55 % en peso; al menos aproximadamente 50 % en peso; al menos aproximadamente 45 % en peso; al menos
aproximadamente 40 % en peso; al menos aproximadamente 35 % en peso; al menos aproximadamente 30 % en peso; al menos aproximadamente 25 % en peso; al menos aproximadamente 20 % en peso; al menos
aproximadamente 15 % en peso; al menos aproximadamente 10 % en peso; o al menos aproximadamente 5 % en peso.
3. Relaciones entre polimeros
En algunas realizaciones, un primer polimero gelificante esta presente en combinacion con uno o mas polimeros formadores de gel diferentes. En ciertas realizaciones, el primer polimero formador de gel es hidroxipropil celulosa y un segundo polimero es un oxido de etileno tales como poli(oxido de etileno). En ciertas realizaciones, el primer polimero formador de gel es la etilcelulosa y un segundo polimero es un oxido de etileno tal como poli(oxido de etileno). En ciertas realizaciones, el primer polimero formador de gel es hidroxipropilcelulosa y un segundo polimero es etilcelulosa.
En una realizacion, la relacion entre un primer polimero formador de gel y otro polimero formador de gel, en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1,4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10. En algunas realizaciones, pueden utilizarse dos polimeros formadores de gel diferentes. Tal como se usa en la presente memoria, "diferente" puede entenderse en el sentido de quimicamente diferente y/o fisicamente distinto, tales como las diferencias en la viscosidad, tamano de particula, forma, densidad, etc.
En una realizacion, la relacion entre hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10. En una realizacion, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1,6:1, 5:1, 4:1,3:1,2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10. En una realizacion, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1,4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10.
En una realizacion, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y el poli(oxido de etileno), en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10. En una realizacion, la relacion entre la etilcelulosa y el poli(oxido de etileno), en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10. En una realizacion, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y la etilcelulosa, en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10.
En otras realizaciones, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En ciertas realizaciones, un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso esta presente en combinacion con un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar. En algunas realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente no polar, en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1,6:1, 5:1,4:1,3:1,2:1, 1:1, 1:2. 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10.
En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En algunas realizaciones, una composicion incluye tres o mas polimeros formadores de gel, en la que, la relacion entre cualquiera de los dos polimeros formadores de gel esta de acuerdo con las relaciones anteriores.
C. Componentes adicionales
La presente invencion tambien puede incluir opcionalmente otros ingredientes para mejorar la fabricacion de la forma farmaceutica de una composicion farmaceutica de la presente invencion y/o alterar el perfil de liberacion de una forma farmaceutica que incluye una composicion farmaceutica de la presente invencion, incluyendo materiales de carga, agentes disgregantes, sustancia de deslizamiento, y lubricantes.
1. Cargas
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen una o mas cargas/diluyentes farmaceuticamente aceptables. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye cualquier aglutinante o carga adecuado.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina adecuada puede tener un tamano medio de particula que varia de 20 a aproximadamente 200 jm, preferiblemente aproximadamente 100 |jm. En algunas realizaciones, la densidad vana de 1,512 a 1,668 g/cm3. En ciertas realizaciones, la celulosa microcristalina adecuada debe tener un peso molecular de aproximadamente 36.000. Otros componentes pueden incluir azucares y/o polioles.
Un ejemplo de celulosa microcristalina adecuada disponible en el mercado adecuado incluye Avicel PH102 de FMC Corporation.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 35 % en peso; aproximadamente 22 % en peso a aproximadamente 32 % en peso; aproximadamente 24 % en peso a aproximadamente 30 % en peso; o aproximadamente 26 % en peso a aproximadamente 28 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 23 % en peso; aproximadamente 24 % en peso;
aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 26 % en peso; aproximadamente 27 % en peso;
aproximadamente 28 % en peso; aproximadamente 29 % en peso; aproximadamente 30 % en peso;
aproximadamente 31 % en peso; aproximadamente 32 % en peso; aproximadamente 33 % en peso;
aproximadamente 34 % en peso; o aproximadamente 35 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye aproximadamente 26,94 % en peso.
En ciertas realizaciones, una composicion terapeutica incluye celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 160 mg; aproximadamente 105 mg a aproximadamente 155 mg; aproximadamente 110 mg a aproximadamente 150 mg; aproximadamente 115 mg a aproximadamente 145 mg; aproximadamente 120 mg a aproximadamente 140 mg; aproximadamente 125 mg a aproximadamente 135 mg; o aproximadamente 120 mg a aproximadamente 135 mg. En ciertas realizaciones, una composicion terapeutica incluye celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; aproximadamente 120 mg; aproximadamente 125 mg; aproximadamente 130 mg; aproximadamente 135 mg; aproximadamente 140 mg; aproximadamente 145 mg; aproximadamente 150 mg; o 1,55 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye aproximadamente 132 mg de celulosa microcristalina.
En algunas realizaciones de la invencion, las cargas que pueden estar presentes en aproximadamente 10 a 65 por ciento en peso seco, tambien funcionan como aglutinantes en el sentido de que no solo imparten propiedades cohesivas al material dentro de la formulacion, sino que tambien pueden aumentar el peso a granel de una formulacion directamente comprimible (como se describe a continuation) para lograr un peso de la formulacion aceptable para la compresion directa. En algunas realizaciones, las cargas adicionales no necesitan proporcionar el mismo nivel de propiedades de cohesion como los aglutinantes seleccionados, pero pueden ser capaces de contribuir a la homogeneidad de la formulacion y resistir la segregation de la formulacion una vez mezclada. Ademas, las cargas preferidas no tienen un efecto perjudicial sobre la capacidad de flujo de la composicion o el perfil de disolucion de los comprimidos formados.
2. Disgregantes
La presente invencion incluye uno o mas disgregantes farmaceuticamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. Tales disgregantes son conocidos para un experto en la materia. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye crospovidona (tal como, Polyplasdone® XL) que tiene un tamano de particula de aproximadamente 400 jm y una densidad de aproximadamente 1,22 g/ml. En algunas realizaciones, los disgregantes pueden incluir, pero no se limitan a, glicolato sodico de almidon (Explotab®) que tiene un tamano de particula de aproximadamente 104 jm y una densidad de aproximadamente 0,756 g/ml, almidon (por ejemplo, almidon 21) que tiene un tamano de particula de aproximadamente 2 a aproximadamente 32 jm y una densidad de aproximadamente 0,462 g/ml y croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol) que tiene un tamano de particula de aproximadamente 37 a aproximadamente 73,7 jm y una densidad de aproximadamente 0,529 g/ml. El disgregante seleccionado debe contribuir a la compresibilidad, fluidez y homogeneidad de la formulacion. Ademas, el disgregante puede minimizar la segregacion y proporcionar un perfil de liberation inmediata a la formulacion. Por farmaco de liberation inmediata se entiende en la tecnica los farmacos que se disuelven sin intention de retardar o prolongar la disolucion o absorcion del farmaco despues de la administration, en comparacion con productos que se formulan para que el farmaco este disponible durante un periodo prolongado despues de la administracion. En algunas realizaciones, el disgregante(s) esta presente en una cantidad de aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 25 % en peso.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso; o aproximadamente 19 % en peso a aproximadamente 21 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 17 % en peso; aproximadamente 18 % en peso;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aproximadamente 19 % en peso; aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 23 % en peso; aproximadamente 24 % en peso; o aproximadamente 25 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20,41 % en peso.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg; aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg; aproximadamente 85 mg a aproximadamente 115 mg; aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg; o aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 75 mg; aproximadamente 80 mg; aproximadamente 85 mg; aproximadamente 90 mg; aproximadamente 95 mg; aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; aproximadamente 120 mg; o aproximadamente 125 mg.
3. Sustancia de deslizamiento
En una realizacion, la presente invention puede incluir uno o mas sustancia de deslizamiento farmaceuticamente aceptables, incluyendo pero sin limitarse a, dioxido de silicio coloidal. En una realizacion, el dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil®) que tiene una densidad de aproximadamente 0,029 a aproximadamente 0,040 g/ml se puede utilizar para mejorar las caracteristicas de flujo de la formulation. Tales agentes de deslizamiento se pueden proporcionar en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 1 % en peso; aproximadamente 0,2 % en peso a aproximadamente 0,8 % en peso; o aproximadamente 0,2 a aproximadamente 6 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye una sustancia de deslizamiento en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso; aproximadamente 0,2 % en peso; aproximadamente 0,3 % en peso;
aproximadamente 0,4 % en peso; aproximadamente 0,5 % en peso; aproximadamente 0,6 % en peso;
aproximadamente 0,7 % en peso; aproximadamente 0,8 % en peso; aproximadamente 0,9 % en peso; o
aproximadamente 1 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye una sustancia de
deslizamiento en una cantidad de aproximadamente 0,41 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye una sustancia de deslizamiento en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg; aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg; o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye una sustancia de deslizamiento en una cantidad de aproximadamente 1 mg; aproximadamente 2 mg; aproximadamente 3 mg; aproximadamente 4 mg; aproximadamente 5 mg; aproximadamente 6 mg; aproximadamente 7 mg; aproximadamente 8 mg; sobre 9 mg; o aproximadamente 10 mg.
Se entendera, sobre la base de esta invencion, sin embargo, que aunque el dioxido de silicio coloidal es una sustancia de deslizamiento en particular, se sabe que otros agentes de deslizamiento que tienen propiedades similares o que estan en desarrollo, podrian utilizarse siempre que sean compatibles con otros excipientes y el principio activo en la formulacion y que no afecten significativamente a la capacidad de flujo, homogeneidad y capacidad de compresion de la formulacion.
4. Lubricantes
En una realizacion, la presente invencion puede incluir uno o mas lubricantes farmaceuticamente aceptables, incluyendo pero, sin limitarse a, estearato de magnesio. En algunas realizaciones, el estearato de magnesio tiene un tamano de particula de aproximadamente 450 a aproximadamente 550 |jm y una densidad de aproximadamente
1,00 a aproximadamente 1,80 g/ml. En algunas realizaciones de la presente invencion, una composicion terapeutica incluye estearato de magnesio que tiene un tamano de particula de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 jm y una densidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,1 g/ml. En ciertas realizaciones, el estearato de magnesio puede contribuir a reducir la friction entre una pared de la matriz y una composicion farmaceutica de la presente invencion durante la compresion y puede facilitar la expulsion de los comprimidos, lo que facilita el procesamiento. En algunas realizaciones, el lubricante resiste la adherencia a los punzones y matrices y/o ayuda en el flujo del polvo en una tolva y/o en un troquel. En algunas realizaciones, los lubricantes adecuados son estables y no se polimerizan dentro de la formulacion una vez combinada. Otros lubricantes que presentan propiedades aceptables o comparables incluyen acido estearico, aceites hidrogenados, estearil fumarato de sodio, polietilenglicoles y Lubritab®.
En ciertas realizaciones, una composicion terapeutica que incluye lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a 5 % en peso; aproximadamente 0,1 % en peso a 3 % en peso; aproximadamente 0,1 % en peso a 1 % en peso; o aproximadamente 0,1 % en peso a 0,5 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso; aproximadamente 0,2 % en peso; aproximadamente 0,3 % en peso; aproximadamente 0,4 % en peso; aproximadamente 0,5 % en peso; aproximadamente 0,6 % en peso; aproximadamente 0,7 % en peso; aproximadamente 0,8 % en peso; aproximadamente 0,9 % en peso; o aproximadamente 1 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg; aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3 mg; o 0,5 mg a aproximadamente 1,5 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg; aproximadamente 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mg; aproximadamente 1,5 mg; aproximadamente 2 mg; aproximadamente 2,5 mg; aproximadamente 3 mg; aproximadamente 4 mg; aproximadamente 5 mg; aproximadamente 6 mg; aproximadamente 7 mg; aproximadamente 8 mg; aproximadamente 9 mg; o aproximadamente 10 mg.
En ciertas realizaciones, los criterios mas importantes para la selection de los excipientes son que los excipientes deben lograr una buena uniformidad de contenido y liberar el principio activo como se desee. Los excipientes, al tener excelentes propiedades de union, y la homogeneidad, asi como buena compresibilidad, cohesividad y capacidad de flujo en forma mezclada, minimizan la segregation de los polvos en la tolva durante la compresion directa.
II. Metodos de fabrication
En algunas realizaciones, cualquiera de los componentes puede o puede no estar secuestrado por los otros componentes durante la fabricacion o en la forma farmaceutica final (por ejemplo, comprimido o capsula). En algunas realizaciones, uno o mas de los componentes (por ejemplo, polimeros formadores de gel, incluyendo poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa, disgregante, cargas y/o farmacos susceptibles al abuso) pueden estar secuestrados. En algunas realizaciones, uno o mas de los componentes (por ejemplo, polimeros formadores de gel, incluyendo poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, y etilcelulosa, disgregante, cargas y/o farmacos susceptibles al abuso) se combinan y/o mezclan de tal manera que la totalidad o una parte de los componentes estan en contacto con otros componentes y/o no estan secuestrados.
Una composition farmaceutica de la presente invention que incluye uno o mas farmacos, uno o mas de los agentes formadores de gel y opcionalmente otros componentes, puede ser adecuadamente modificada y procesada para formar una forma farmaceutica de la presente invencion. De esta manera, una composicion de disuasion del abuso comprende agentes formadores de gel, emeticos y cualquier otro componente opcional que se pueden superponer sobre, revestir sobre, aplicar a, mezclar con, formar en una matriz con y/o combinar con un farmaco y opcionalmente otros componentes, proporcionando de este modo una composicion terapeutica de la presente invencion.
Las formulaciones adecuadas y formas farmaceuticas de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, polvos, capsulas, pildoras, supositorios, geles, capsulas de gelatina blanda, capsulas y comprimidos fabricados a partir de una composicion farmaceutica de la presente invencion. Las formas farmaceuticas pueden tener cualquier forma, incluyendo la forma regular o irregular, dependiendo de las necesidades del experto.
Los comprimidos que incluyen las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden ser comprimidos de compresion directa o comprimidos de compresion no directa. En algunas realizaciones, una forma farmaceutica de la presente invencion puede fabricarse por granulation en humedo y granulation en seco y (por ej., la compresion doble o compactacion con rodillo). El metodo de preparation y el tipo de excipientes se seleccionan para obtener las caracteristicas fisicas deseadas de la formulation del comprimido que permitan la rapida compresion de los comprimidos. Despues de la compresion, los comprimidos deben tener un numero de atributos adicionales tales como aspecto, dureza, capacidad de disgregacion y un perfil de disolucion aceptable.
La election de los materiales de carga y otros excipientes normalmente dependen de las propiedades quimicas y fisicas del farmaco, el comportamiento de la mezcla durante el procesamiento y las propiedades de los comprimidos finales. El ajuste de estos parametros se entiende que esta dentro del conocimiento general de un experto en la tecnica relevante. Las cargas y excipientes adecuados se han descrito anteriormente con mayor detalle.
La fabricacion de una forma farmaceutica de la presente invencion puede implicar la compresion directa y los metodos de granulacion humeda y seca, incluyendo la compresion doble y la compactacion por rodillo. En algunas realizaciones, se prefiere el uso de tecnicas de compresion directa debido al tiempo de procesamiento mas bajo y a las ventajas en cuanto a costes. En algunas realizaciones, los procesos adecuados pueden incluir pero no se limitan a recubrimiento por pulverization, secado por pulverization, deposition electrostatica, coprecipitacion y extrusion de fusion en caliente.
En consecuencia, y como se describe mas adelante, una composicion farmaceutica directamente comprimible de la presente invencion puede ser disenada siguiendo las ensenanzas expuestas en la presente memoria que pueden disuadir a uno o mas de a) abuso parenteral de un farmaco, b) abuso por inhalation de un farmaco, c) abuso oral de un farmaco y d) conversion de un farmaco utilizando procesos ilicitos.
Las etapas para la fabricacion de las composiciones o formas farmaceuticas incluyen la etapa de proporcionar uno o mas farmacos descritos anteriormente y una cantidad de polimero formador de gel que tiene un peso molecular deseado o viscosidad como se describe anteriormente y/o proporcionar un disgregante y otros componentes en las cantidades como se ha descrito anteriormente.
Mediante el control del peso molecular y/o la viscosidad del polimero formador de gel, se puede formar una composicion terapeutica adecuada para su uso para disuasion del abuso de farmacos. En algunas realizaciones, ademas de las vias de abuso indicadas anteriormente, una composicion de acuerdo con la presente invencion inhibe
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
la conversion de un farmaco o compuesto precursor en un farmaco susceptible de abuso.
III. Disuasion del abuso
En una realizacion, menos de o igual a aproximadamente 95 %, 94 %, 70 %, 60 %, 54 %, 50 %, 45 %, 40 %, 36 %, 32 %, 30 %, 27 %, 20 %, 10 %, 9 %, 6 %, 5 %, 3 %, 2 % o 1 % de la cantidad total de un farmaco susceptible de abuso se recupera de un disolvente, en contacto con una forma farmaceutica de la presente invention. En una realizacion, nada o sustancialmente nada de la cantidad total de un farmaco susceptible de abuso es recuperable a partir de un disolvente en contacto con una forma farmaceutica de la presente invencion.
A. Disuasion del abuso por via parenteral o intranasal y del exceso de consumo
Los metodos comunes de abuso de una formulation que contiene un farmaco incluyen el abuso 1) parenteral, 2) intranasal y 3) la ingestion oral repetida de cantidades excesivas de la formulacion. Con el fin de disuadir de tal abuso, las composiciones terapeuticas de la presente invencion pueden incluir polimeros que exhiben un alto grado de viscosidad tras el contacto con un disolvente adecuado. El aumento de la viscosidad puede desalentar al abusador de inyectar el gel por via intravenosa o por via intramuscular evitando que el abusador transfiera cantidades suficientes de la solution a una jeringa. Del mismo modo, el aumento de la viscosidad desalienta el abusador de la inhalation.
Como se senalo anteriormente, se ha encontrado que en ciertas realizaciones, un polimero de viscosidad mas baja proporcionara mejores resultados.
Calidad
Peso molecular (Da) Viscosidad (mPas) Forma de la particula Tamano de las particulas D50 |jm Densidad aparente (g/cm3) Densidad compactada (g/cm3)
MF
850.000 4.000-6.500 al 2 % Estructura esponjosa 916 0,433 0,537
HF
1.150.000 1.500-3.000 al 1% Redondeada con defectos 520 0,404 0,508
Basado en la compresion convencional, la hidroxipropilcelulosa de grado MF, que tiene una viscosidad mas alta, deberia maximizar las caracteristicas de disuasion del abuso de las realizaciones de la presente invencion. Sin embargo, en ciertas realizaciones, se ha encontrado que el grado HF, que tiene una viscosidad reducida, proporciona mejores resultados de disuasion del abuso.
Por otra parte, como se muestra en la Fig. 1, los resultados de jeringabilidad en agua mejoran significativamente. Por jeringabilidad se entiende una medida cualitativa o cuantitativa para describir la inyectabilidad de una solucion. En la Figura 1, un valor mas alto de jeringabilidad se correlaciona con una mayor resistencia al abuso. Los resultados muestran que solo la hidroxipropilcelulosa proporciona una resistencia al abuso superior en comparacion con el control cuando se expone a un volumen de agua.
B. Disuasion de la conversion a traves de metodos ilicitos
Los abusadores tambien pueden intentar utilizar los farmacos licitos, de venta libre y/o de prescription o cualquier tipo de compuestos precursores para la fabrication ilicita de otros farmacos. Tal como se usa en la presente memoria, un compuesto precursor es cualquier compuesto que puede ser utilizado como parte de una sintesis quimica para la fabricacion de un farmaco que es susceptible de abuso. Tales compuestos precursores normalmente se pueden extraer con un alto rendimiento, y por lo tanto, utilizarse en una sintesis quimica.
De acuerdo con ello, las composiciones de algunas realizaciones de la presente invencion pueden restringir, reducir o disminuir la capacidad de extraction del farmaco antes de la conversion del farmaco en otro farmaco, tal como la pseudoefedrina a partir de formas farmaceuticas de pseudoefedrina para su uso eventual en la fabricacion de metanfetamina o metcatinona. En algunas realizaciones, las composiciones terapeuticas de la presente invencion pueden inhibir la conversion de la pseudoefedrina en metanfetamina o metcatinona mediante la formation de una barrera de gel cuando los comprimidos se ponen en contacto con el espectro completo de disolventes, incluyendo disolventes organicos no polares, disolventes organicos polares y disolventes acuosos. Ejemplos de tales disolventes incluyen, pero no se limitan a, agua y metanol.
La conversion de ciertos compuestos precursores, incluyendo, pseudoefedrina en metanfetamina puede ser intentada por varios metodos, incluyendo el metodo nazi, el metodo del fosforo rojo y el metodo de agitation y horneado. En algunas realizaciones, las composiciones terapeuticas de la presente invencion inhiben la extraccion de un compuesto precursor de la formulacion original.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 1
En una realization, una composition terapeutica incluye pseudoefedrina HCl, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir pseudoefedrina HCl en una cantidad de aproximadamente 6,12 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5,10 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,41 % en peso; etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,41 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 26,94 % en peso, crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20,41 % en peso; dioxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,41 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,20 % en peso. Un comprimido de 490 mg de dicha formulation puede incluir 30 mg de pseudoefedrina HCl; 25 mg de poli(oxido de etileno); 100 mg de hidroxipropilcelulosa; 100 mg de etilcelulosa; 132 mg de celulosa microcristalina; 100 mg de crospovidona; 2 mg de dioxido de silicio coloidal y 1 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000 y una viscosidad de aproximadamente 1.500 a aproximadamente 3.000 mPas. La etilcelulosa adecuada puede tener un contenido de etoxilo de aproximadamente 45 % a aproximadamente 47 %. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de liberation inmediata.
Una realizacion de la presente invention incluye:
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Pseudoefedrina HCl
30 6,12
Poli (oxido de etileno) (Polyox WSR coagulante)
25 5,10
Hidroxipropilcelulosa Klucel HF
100 20,41
Etilcelulosa (Ethocel, contenido de etoxilo medio (70 mPas)
100 20,41
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
132 26,94
Crospovidona (Polyplasdone XL)
100 20,41
Dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P)
2 0,41
Estearato de magnesio
1 0,20
Total
490 100,00
La formulacion demuestra un producto de liberacion inmediata que puede inhibir la conversion de la pseudoefedrina en metanfetamina o metcatinona mediante la formation de una barrera de gel cuando los comprimidos se ponen en contacto con el espectro completo de disolventes, incluyendo disolventes organicos no polares, disolventes organicos polares, y disolventes acuosos. Ejemplos de tales disolventes incluyen, pero no se limitan a agua, alcohol isopropilico, acetona y eter dietilico.
La conversion de pseudoefedrina en metanfetamina se evaluo utilizando tres metodos conocidos - el metodo nazi, el metodo del fosforo rojo y el metodo de agitation y horneado. Se intento un metodo de conversion adicional basado en la extraction en agua a pH 1. Cada experimento se llevo a cabo utilizando 100 comprimidos de pseudoefedrina de la formulacion indicada anteriormente en este Ejemplo. Cada intento demostraba la capacidad inhibida para recuperar o convertir la pseudoefedrina en metanfetamina. Los metodos y la conversion resultante se describen con mas detalle a continuation.
Simulation del metodo nazi
El Metodo nazi se basa en la extraccion con disolvente acuoso (agua) y se sabe que es empleado en la production a gran, mediana y pequena escala de metanfetamina.
Se molieron 100 comprimidos de pseudoefedrina con un molinillo de cafe. Las pastillas en polvo se agitaron con 500 a 750 ml de agua desionizada con una barra de agitacion magnetica durante una hora en un vaso de precipitados. La mezcla se filtro a traves de un filtro de papel acanalado o de un filtro de cafe. La siguiente etapa en el metodo nazi es eliminar el disolvente del filtrado por destilacion para recuperar la pseudoefedrina solida. En este caso, sin embargo, no se recupero pseudoefedrina en esta etapa y se termino el proceso. No se pudo recuperar pseudoefedrina de la formulacion utilizando este metodo de extraccion en agua.
Simulacion del metodo del fosforo rojo
El metodo del fosforo rojo se basa en la extraccion con disolventes organicos polares (metanol) y se sabe que es empleado en la produccion a gran, mediana y pequena escala de metanfetamina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se molieron 100 comprimidos de pseudoefedrina con un molinillo de cafe. Las pastillas en polvo se agitaron con 500 a 750 ml de metanol con una barra de agitacion magnetica durante una hora en un vaso de precipitados. La mezcla se filtro a traves de un filtro de papel acanalado o de un filtro de cafe. La siguiente etapa en el metodo del fosforo rojo es eliminar el disolvente del filtrado por destilacion para recuperar la pseudoefedrina solida. En este caso, sin embargo, no se recupero pseudoefedrina en esta etapa y se termino el proceso. No se pudo recuperar pseudoefedrina de la formulacion utilizando este metodo de extraccion en metanol.
Simulation del metodo de agitacion y horneado
El metodo de agitacion y horneado se conoce generalmente por ser empleado para la production a pequena escala (cantidades de gramos) de metanfetamina usando eter dietilico como disolvente organico no polar.
Se molieron 100 comprimidos de pseudoefedrina con un molinillo de cafe. Las pastillas en polvo se mezclaron con % de tazas (o aproximadamente 180 ml) de nitrato de amonio. El polvo se transfirio a una botella de 1 l y se combino con 450 ml de eter dietilico, ^ tapon de botella de hidroxido sodico triturado (se anoto la cantidad de gramos) y 1 tapon de botella de agua (se anoto la cantidad de ml). La botella se cerro y la mezcla se agito con una barra de agitacion magnetica durante 5 minutos antes de liberar la presion. Cada 20 minutos se anadieron agitando ^ tapon de hidroxido sodico triturado (se anoto la cantidad de gramos) hasta que se hubo anadido un total de 30 g de hidroxido sodico durante 2 horas. A continuation, la mezcla se filtro a traves de papel de filtro acanalado en un matraz de 1 l. Se burbujeo gas cloruro de hidrogeno a traves del filtrado durante aproximadamente 1 minuto. El hidrocloruro de pseudoefedrina precipitado se recogio por decantation del liquido o filtration.
El rendimiento tipico a partir del producto comercial es de aproximadamente 85 %. Al analizar el solido seco, en diferentes iteraciones se constato que a lo sumo se habia recuperado solo aproximadamente el 53 % de la pseudoefedrina.
Simulacion de un metodo propio
El intento de conversion adicional se baso en la extraccion con agua a un pH de 1. Se molieron 100 comprimidos de pseudoefedrina con un molinillo de cafe. Las pastillas en polvo se agitaron a continuacion con 250 ml de agua desionizada con una barra de agitacion de plastico en un vaso de precipitados de 1 l. Se anadieron 100 ml de HCl concentrado y la mezcla se agito con una barra de agitacion magnetica durante 1 hora. La mezcla se filtro a continuacion a traves de un filtro de papel acanalado o de un filtro de cafe. La siguiente etapa en el metodo fue eliminar el disolvente del filtrado por destilacion para recuperar la pseudoefedrina HCl. En este caso, sin embargo, no se recupero pseudoefedrina en esta etapa y se termino el proceso. No se pudo recuperar pseudoefedrina de la formulacion utilizando este metodo de extraccion.
Ejemplo 2
En una realization, una composition terapeutica incluye pseudoefedrina HCl, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir pseudoefedrina HCl en una cantidad de aproximadamente
6,1 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5,1 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 26,94 % en peso, crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; dioxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,4 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso. Un comprimido de 490 mg de dicha formulacion puede incluir 30 mg de pseudoefedrina HCl; 25 mg de poli(oxido de etileno); 100 mg de hidroxipropilcelulosa; 100 mg de etilcelulosa; 132 mg de celulosa microcristalina; 100 mg de crospovidona; 2 mg de dioxido de silicio coloidal y 1 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000 y una viscosidad de aproximadamente 1.500 a aproximadamente 3.000 mPas. La etilcelulosa adecuada pueden tener un contenido de etoxilo de aproximadamente 48 % a aproximadamente 49,5 %. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de liberation inmediata.
Una realizacion de la presente invention incluye:
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Pseudoefedrina HCl
30 6,1
Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR coagulante)
25 5,1
Hidroxipropilcelulosa (Klucel HF)
100 20,4
Etilcelulosa (7 mPas) (Aqualon grado N7, contenido de etoxilo estandar
100 20,4
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
132 26,9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Crospovidona (Polyplasdone XL)
100 20,4
Dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P)
2 0,4
Estearato de magnesio
1 0,2
Total
490 100,0
La formulacion demuestra un producto de liberacion inmediata que puede inhibir la conversion de la pseudoefedrina en metanfetamina o metcatinona mediante la formacion de una barrera de gel cuando los comprimidos se ponen en contacto con el espectro completo de disolventes, incluyendo disolventes organicos no polares, disolventes organicos polares y disolventes acuosos. Ejemplos de tales disolventes incluyen, pero no se limitan a, agua, etanol, acetona y eter dietilico.
La recuperacion y la conversion de la pseudoefedrina en metanfetamina se evaluo utilizando el metodo nazi, el metodo del fosforo rojo y el metodo de agitacion y horneado, como se ha descrito anteriormente. No se pudo recuperar pseudoefedrina de la formulacion utilizando ninguno de los tres metodos para convertir en metanfetamina.
Ejemplo 3
En una realization, una composition terapeutica incluye pseudoefedrina HCl, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir pseudoefedrina HCL en una cantidad de aproximadamente
6,1 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5,1 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 26,94 % en peso, crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; dioxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,4 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso. Un comprimido de 490 mg de dicha formulacion puede incluir 30 mg de pseudoefedrina HCl; 25 mg de poli(oxido de etileno); 100 mg de hidroxipropilcelulosa; 100 mg de etilcelulosa; 132 mg de celulosa microcristalina; 100 mg de crospovidona; 2 mg de dioxido de silicio coloidal y 1 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000 y una viscosidad de aproximadamente 1.500 a aproximadamente 3.000 mPas. La etilcelulosa adecuada puede tener un contenido de etoxilo de aproximadamente 49,6 % a aproximadamente 51 %. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de liberacion inmediata.
Una realizacion de la presente invention incluye:
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Pseudoefedrina HCl
30 6,1
Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR coagulante)
25 5,1
Hidroxipropilcelulosa (Klucel HF)
100 20,4
Etilcelulosa (10 mPas) (Aqualon grado T10, contenido de etoxilo alto)
100 20,4
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
132 26,9
Crospovidona (Polyplasdone XL)
100 20,4
Dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P)
2 0,4
Estearato de magnesio
1 0,2
Total
490 100,0
La formulacion demuestra un producto de liberacion inmediata que puede inhibir la conversion de pseudoefedrina en metanfetamina o metcatinona mediante la formacion de una barrera de gel cuando los comprimidos se ponen en contacto con el espectro completo de disolventes, incluyendo disolventes organicos no polares, disolventes organicos polares y disolventes acuosos. Ejemplos de tales disolventes incluyen, pero no se limitan a, agua, alcohol isopropilico, acetona y eter dietilico.
La conversion de pseudoefedrina en metanfetamina se evaluo usando el metodo nazi, el metodo del fosforo rojo y el metodo de agitacion y horneado, como se describe anteriormente en el Ejemplo 1. No se pudo recuperar pseudoefedrina de la formulacion utilizando ninguno de los tres metodos para convertir en metanfetamina.
Ejemplo 4
Se evaluo la conversion de pseudoefedrina en metanfetamina para varias formulaciones utilizando como referencia el metodo de agitacion y horneado como se describe anteriormente.
5
10
15
20
25
30
35
40
ID Formulacion
% Recuperado
Sudafed
~ 76,7
Formulacion original
42,7 - 53
Formulacion de PE-EC G comprimidos [PE-EC 100 Aqualon T10 Comprimidos)
Nada
Formulacion de PE-EC H comprimidos [PE-EC 100 Aqualon N7 Comprimidos)
Nada
La formulacion original es la formulacion descrita en el Ejemplo 1. La formulacion G es la formulacion descrita en el Ejemplo 3 y la Formulacion H es la formulacion descrita en el Ejemplo 2.
De acuerdo con ello, las formulaciones descritas en la presente memoria incluyen una HPC de menor viscosidad que presentaba una mayor disuasion del abuso con respecto a la jeringabilidad. Tales formulaciones tambien exhiben una reduccion mejorada en la recuperabilidad de los compuestos que pueden utilizarse en la sintesis de un farmaco que es susceptible de abuso. Ademas, las formulaciones descritas en la presente memoria que incluyen una HPC de viscosidad mas baja y una EC de viscosidad mas baja presentan una mayor disuasion del abuso con respecto a la jeringabilidad, asi como una reduccion significativamente mayor en la recuperabilidad de los compuestos que pueden utilizarse en la sintesis de un farmaco que es susceptible de abuso.
Por ejemplo, mientras que la formulacion del Ejemplo 1 reduce suficientemente la recuperacion de pseudoefedrina, los Ejemplos 2 y 3 bloqueaban cualquier recuperacion de pseudoefedrina.
Algunas variaciones menores en los valores de recuperacion pueden estar basadas en la tecnica y en otros factores conocidos para un experto en la tecnica.
Ademas de los ejemplos 1-4 mencionados anteriormente que demuestran una recuperacion de la extraccion reducida mediante tecnicas de extraccion y conversion de uso comun para la pseudoefedrina, se muestran ejemplos adicionales de otros farmacos de abuso para formulaciones de liberacion controlada e inmediata.
Ejemplo 5 (Referenda)
En una realizacion, una composicion terapeutica incluye clorhidrato de metadona, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, acido citrico, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir metadona HCl en una cantidad de aproximadamente 2,0 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5,1 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 10,2 % en peso; etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 10,2 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 45,4 % en peso, crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; acido citrico en una cantidad de aproximadamente 6,1 % en peso, dioxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,4 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso. Un comprimido de 490 mg de dicha formulacion puede incluir 10 mg de metadona HCl; 25 mg de poli(oxido de etileno); 50 mg de hidroxipropilcelulosa; 50 mg de etilcelulosa; 222 mg de celulosa microcristalina; 100 mg de crospovidona; 30 mg de acido citrico, 2 mg de dioxido de silicio coloidal y 1 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un peso molecular de aproximadamente 850.000. La etilcelulosa adecuada puede tener un contenido de etoxilo de aproximadamente 45 % a aproximadamente 47 % y una viscosidad de aproximadamente 50 mPas. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de disuasion del abuso de liberacion inmediata para la metadona, asi como de otros farmacos de la clase de los analgesicos opioides.
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Metadona HCl
10 2,0
Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR 301)
25 5,1
Hidroxipropilcelulosa (Klucel MF)
50 10,2
Etilcelulosa (Aqualon grado K50, contenido de etoxilo medio) (50 mPas)
50 10,2
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
222 45,4
Crospovidona (Polyplasdone XL-10)
100 20,4
Acido citrico
30 6,1
Dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P)
2 0,4
Estearato de magnesio
1 0,2
Total
490 100
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 6 (Referenda)
En una realizacion, una composicion terapeutica incluye alprazolam, niacina, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, laurilsulfato sodico y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir alprazolam en una cantidad de aproximadamente 0,4 % en peso, niacina en una cantidad de aproximadamente 24,5 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente
3,1 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 29,6 % en peso, crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; laurilsulfato sodico en una cantidad de aproximadamente 1,4 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso. Un comprimido de 245 mg de dicha formulacion puede incluir 1 mg de alprazolam; 60 mg de niacina, 7,5 mg de poli(oxido de etileno); 50 mg de hidroxipropilcelulosa; 72,5 mg de celulosa microcristalina; 50 mg de crospovidona; 3,5 mg de laurilsulfato sodico y 0,5 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, el poli(oxido de etileno) adecuado tiene un peso molecular de aproximadamente 7.000.000 y la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de disuasion del abuso de liberacion inmediata de alprazolam y de otros farmacos de abuso de la clase de las benzodiazepinas.
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Alprazolam
1 0,4
Niacina
60 24,5
Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR 303)
7,5 3,1
Hidroxipropilcelulosa (Klucel HF)
50 20,4
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
72,5 29,6
Crospovidona (Polyplasdone XL)
50 20,4
Laurilsulfato sodico
3,5 1,4
Estearato de magnesio
0,5 0,2
Total
245 100
Ejemplo 7 (Referencia)
En una realizacion, una composicion terapeutica incluye clorhidrato de metilfenidato, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, acido citrico, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir metilfenidato HCl en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20 % en peso; etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 25 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 19 % en peso, crospovidona en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso; acido citrico en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso, dioxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso. Un comprimido de 400 mg de dicha formulacion puede incluir 20 mg de metilfenidato HCl; 20 mg de poli(oxido de etileno); 80 mg de hidroxipropilcelulosa; 100 mg de etilcelulosa; 76 mg de celulosa microcristalina; 60 mg de crospovidona; 40 mg de acido citrico, 2 mg de dioxido de silicio coloidal y 2 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, el poli(oxido de etileno) adecuado tiene un peso molecular de 1.000.000 y la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 850.000. La etilcelulosa adecuada pueden tener un contenido de etoxilo de aproximadamente 48 % a aproximadamente 49,5 % y una viscosidad de aproximadamente 45 mPas. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de disuasion del abuso de metilfenidato de liberacion inmediata, asi como de otros farmacos de abuso de la clase de los estimulantes.
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Metilfenidato HCl
20 5,0
Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR N-12K)
20 5,0
Hidroxipropilcelulosa (Klucel MF)
80 20,0
Etilcelulosa (45 mPas) Ethocel™ standard 45 premium
100 25,0
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
76 19,0
Crospovidona (Polyplasdone XL)
60 15,0
Acido citrico
40 10,0
Dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P)
2 0,5
Estearato de magnesio
2 0,5
Total
400 100
Ejemplo 8 (Referencia)
En una realizacion, una composicion terapeutica incluye clorhidrato de oximorfona, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir oximorfona HCl en una cantidad de aproximadamente 2,4 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 3,6 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 23,8 % en peso; etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 23,8 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 27,6 % en peso; crospovidona en una cantidad de aproximadamente 17,8 % en peso, dioxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso. Un comprimido de 420 mg de dicha formulacion puede incluir 10 mg de oximorfona HCl; 15 mg de poli(oxido de etileno); 100 mg de hidroxipropilcelulosa; 100 mg de etilcelulosa; 166 mg de celulosa microcristalina; 75 mg de crospovidona; 2 mg de dioxido de silicio coloidal y 2 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, el poli(oxido de etileno) adecuado tiene un peso molecular de 5.000.000 y la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000. La etilcelulosa adecuada pueden tener un contenido de etoxilo de aproximadamente 49,6 % a aproximadamente 52,5 % y una viscosidad de aproximadamente 22 mPas. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de disuasion del abuso de liberacion prolongada.
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Oximorfona HCl
10 2,4
Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR Coagulante)
15 3,6
Hidroxipropilcelulosa (Klucel HF)
100 23,8
Etilcelulosa (22 mPas) (Aqualon grado X22, contenido de etoxilo alto)
100 23,8
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
116 27,6
Crospovidona (Polyplasdone XL-10)
75 17,8
Dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P)
2 0,5
Estearato de magnesio
2 0,5
Total
420 100
20
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "aproximadamente" se entiende que significa +10 % del valor de referencia. Por ejemplo, "aproximadamente 45 %" se entiende que significa literalmente de 40,5 % a 49,5 %.
10
15

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composition terapeutica que comprende:
    un farmaco susceptible de abuso, que se selecciona de pseudoefedrina y sales de la misma; al menos 10 % en peso de hidroxipropilcelulosa; poli(oxido de etileno) y
    un disgregante seleccionado de entre el grupo que consiste en crospovidona, glicolato sodico de almidon y croscarmelosa sodica;
    en la que la relation entre la hidroxipropilcelulosa y el poli(oxido de etileno), en peso, es de entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
  2. 2. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, en donde la composicion comprende una formulation de liberation inmediata.
  3. 3. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, en la que la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000.
  4. 4. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, que comprende ademas etilcelulosa, en donde la etilcelulosa incluye preferiblemente un contenido de etoxilo de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 52 %.
  5. 5. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, en la que el poli(oxido de etileno) esta presente en una cantidad de aproximadamente el 3 % en peso a aproximadamente el 7 % en peso, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 5,10 % en peso.
  6. 6. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, en la que la crospovidona esta presente en una cantidad de aproximadamente el 15 % en peso a aproximadamente el 25 % en peso, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 18 % en peso a aproximadamente el 22 % en peso, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 20,41 % en peso.
  7. 7. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, que comprende ademas una sustancia de deslizamiento, en donde la sustancia de deslizamiento comprende preferiblemente dioxido de silicio coloidal.
  8. 8. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, que comprende ademas un lubricante, en donde el lubricante comprende preferiblemente estearato de magnesio.
  9. 9. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, en donde la composicion esta en forma de supositorio, capsula, comprimido oblongo, pildora, gel, capsula de gelatina blanda o comprimido.
  10. 10. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, en donde la composicion esta en forma de dosis unitaria.
  11. 11. Una composicion adecuada para la reduction de la conversion quimica de compuestos precursores incluidos en la composicion en un farmaco susceptible al abuso que comprende:
    un compuesto precursor que puede ser utilizado en una sintesis quimica de un farmaco que es susceptible de abuso, en donde el compuesto precursor es pseudoefedrina o una sal terapeuticamente aceptable de la misma; al menos el 10 % en peso de hidroxipropilcelulosa; etilcelulosa; poli(oxido de etileno) y
    un disgregante seleccionado de entre el grupo que consiste en crospovidona, glicolato sodico de almidon y croscarmelosa sodica;
    en donde la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y el poli(oxido de etileno), en peso, es de entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
  12. 12. La composicion de la reivindicacion 11, en la que aproximadamente el 48,0 % a aproximadamente el 49,5 %.
  13. 13. La composicion de la reivindicacion 11, en la que aproximadamente el 49,6 % a aproximadamente el 52,5 %.
  14. 14. La composicion de la reivindicacion 11, en la que aproximadamente el 45,0 % a aproximadamente el 47,9 %.
  15. 15. La composicion de la reivindicacion 11, en donde la composicion comprende una formulacion de liberacion inmediata.

    la etilcelulosa incluye etoxilo en una cantidad de

    la etilcelulosa incluye etoxilo en una cantidad de

    la etilcelulosa incluye etoxilo en una cantidad de
ES10821171.5T 2009-09-30 2010-09-29 Métodos y composiciones de disuasión del abuso Active ES2569925T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24722509P 2009-09-30 2009-09-30
US247225P 2009-09-30
US30410810P 2010-02-12 2010-02-12
US304108P 2010-02-12
PCT/US2010/050723 WO2011041414A1 (en) 2009-09-30 2010-09-29 Methods and compositions for deterring abuse

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2569925T3 true ES2569925T3 (es) 2016-05-13

Family

ID=43781028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10821171.5T Active ES2569925T3 (es) 2009-09-30 2010-09-29 Métodos y composiciones de disuasión del abuso

Country Status (7)

Country Link
US (3) US8901113B2 (es)
EP (2) EP3064064A1 (es)
AU (3) AU2010300641B2 (es)
CA (1) CA2775890C (es)
ES (1) ES2569925T3 (es)
IL (2) IL218533A (es)
WO (1) WO2011041414A1 (es)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024429A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Polymer release system
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8877241B2 (en) 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
WO2009114648A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
BR112012001466A2 (pt) 2009-07-22 2020-08-11 Grünenthal GmbH forma de dosagem resistente à falsificação para opioides sensíveis à oxidação, seu processo de fabricação, e embalagem
US20110052685A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen
EP3064064A1 (en) 2009-09-30 2016-09-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
SG184523A1 (en) 2010-05-10 2012-11-29 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
WO2011141490A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
MX340188B (es) 2010-05-10 2016-06-30 Euro-Celtique S A * Elaboracion de granulos sin activos y tabletas que comprenden los mismos.
FR2963889B1 (fr) * 2010-08-20 2013-04-12 Debregeas Et Associes Pharma Formulations a base de nalbuphine et leurs utilisations
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
WO2012129551A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
BR112014002022A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata
JP6063462B2 (ja) 2011-07-29 2017-01-18 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時薬剤放出を提供するタンパーレジスタント錠剤
TW201722406A (zh) 2012-03-02 2017-07-01 羅德製藥公司 抗破壞性立即釋出型調製劑類
LT2838512T (lt) 2012-04-18 2018-11-12 GrĆ¼nenthal GmbH Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
JP2015521988A (ja) 2012-07-06 2015-08-03 イガレット・リミテッド 制御放出用乱用防止性医薬組成物
US9730885B2 (en) 2012-07-12 2017-08-15 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
CN104968333B (zh) 2012-11-30 2018-07-10 阿库拉制药公司 活性药物成分的自调节释放
WO2014145195A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cerovene, Inc. Pharmaceuticals comprising a ph-dependent component and ph-raising agent
US20150011644A1 (en) * 2013-07-03 2015-01-08 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and Compositions for Deterring Abuse
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US20160199369A1 (en) * 2013-08-12 2016-07-14 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded Immediate Release Abuse Deterrent Pill
JP6232135B2 (ja) 2013-11-13 2017-11-15 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛およびオピオイドによる腸機能障害症候群の治療のためのヒドロモルホンおよびナロキソン
HK1224189A1 (zh) 2013-11-26 2017-08-18 Grünenthal GmbH 通过低温研磨制备粉状药物组合物
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
JP6510628B2 (ja) 2014-03-26 2019-05-15 サン・ファーマ・アドバンスト・リサーチ・カンパニー・リミテッド 乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形
AU2015274936B2 (en) 2014-06-09 2018-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for interfering with extraction or conversion of a drug susceptible to abuse
PL3164117T3 (pl) 2014-07-03 2024-03-11 SpecGx LLC Preparaty zapewniające natychmiastowe uwalnianie i powstrzymujące przed nadużywaniem, zawierające polisacharydy inne niż celuloza
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
JP2019524761A (ja) 2016-08-12 2019-09-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エフェドリン及びその誘導体の改変防止製剤
US20180177777A1 (en) * 2016-12-28 2018-06-28 Michael Ballek Formulations for mitigating opioid overdose and methods of making and using the same
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019032975A1 (en) * 2017-08-10 2019-02-14 Mec Device Pharma International Llc ANTI-ABUSE MEDICINAL FORMULATIONS
US12161754B2 (en) 2017-12-20 2024-12-10 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
TW202002957A (zh) 2018-02-09 2020-01-16 德商歌林達有限公司 包含轉化抑制劑之麻黃素及其衍生物之抗損壞調配物
CN113375997B (zh) * 2021-08-16 2022-02-18 赛默飞世尔（上海）仪器有限公司 一种检测芬太尼类化合物的方法和产品
CN119031939A (zh) * 2022-03-09 2024-11-26 埃斯普投资有限公司 共处理赋形剂组合物

Family Cites Families (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065143A (en) 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
US3260646A (en) 1962-10-19 1966-07-12 Ferring Ab Medication with mechanism to prevent overdosage
GB1428361A (en) 1972-02-15 1976-03-17 Grant A Safeguarded medicinal compositions
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
US4221778A (en) 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4459278A (en) 1983-03-07 1984-07-10 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4610870A (en) 1984-10-05 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4666705A (en) 1985-06-03 1987-05-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4801461A (en) 1987-01-28 1989-01-31 Alza Corporation Pseudoephedrine dosage form
US4915952A (en) 1987-02-27 1990-04-10 Alza Corporation Composition comprising drug, HPC, HPMC and PEO
US5073380A (en) 1987-07-27 1991-12-17 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5059600A (en) 1989-03-31 1991-10-22 Yale University Treating habit disorders
US5114942A (en) 1989-03-31 1992-05-19 Yale University Treating habit disorders
US5084278A (en) 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US5075114A (en) 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
US5284662A (en) 1990-10-01 1994-02-08 Ciba-Geigy Corp. Oral osmotic system for slightly soluble active agents
US5098715A (en) 1990-12-20 1992-03-24 Burroughs Wellcome Co. Flavored film-coated tablet
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5405617A (en) 1991-11-07 1995-04-11 Mcneil-Ppc, Inc. Aliphatic or fatty acid esters as a solventless carrier for pharmaceuticals
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5431916A (en) 1993-04-29 1995-07-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical compositions and process of manufacture thereof
US5484606A (en) 1994-01-24 1996-01-16 The Procter & Gamble Company Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5395626A (en) 1994-03-23 1995-03-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
CA2191562A1 (en) 1994-06-03 1995-12-14 Michelle Elizabeth Brideau Fast dissolving dosage forms
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5660859A (en) 1994-12-29 1997-08-26 Mcneil-Ppc, Inc. Gelling agent for polyethylene glycol
NZ280610A (en) 1994-12-29 1997-08-22 Mcneil Ppc Inc Soft gelatin-like pharmaceutical carrier: gelled polyethylene glycol and dispersed active agent
IL116674A (en) 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
US5558879A (en) 1995-04-28 1996-09-24 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
US5807579A (en) 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
EP0894010B1 (en) 1996-04-10 2003-07-02 Warner-Lambert Company LLC Denaturants for sympathomimetic amine salts
US5858409A (en) 1996-04-17 1999-01-12 Fmc Corporation Hydrolyzed cellulose granulations for pharmaceuticals
PT1014941E (pt) 1996-06-26 2009-07-08 Univ Texas Formulação farmacêutica extrudível por termofusão
US5919481A (en) 1996-06-28 1999-07-06 Ncneil-Ppc, Inc. Fill material for soft gelatin pharmaceutical dosage form
US6024980A (en) 1996-06-28 2000-02-15 Mcneil-Ppc, Inc. Multiphase soft gelatin dosage form
US6361796B1 (en) 1996-10-25 2002-03-26 Shire Laboratories, Inc. Soluble form osmotic dose delivery system
US6027746A (en) 1997-04-23 2000-02-22 Warner-Lambert Company Chewable soft gelatin-encapsulated pharmaceutical adsorbates
US6210710B1 (en) 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
US6004582A (en) 1997-05-30 1999-12-21 Laboratorios Phoenix U.S.A, Inc. Multi-layered osmotic device
US6153621A (en) 1997-06-23 2000-11-28 The University Of Kentucky Research Foundation Combined antagonist compositions
US5895663A (en) 1997-07-31 1999-04-20 L. Perrigo Company Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets
DE19740983A1 (de) 1997-09-18 1999-04-08 Warner Lambert Co N D Ges D St Verfahren zur Erschwerung der Extraktion von Wirkstoffen aus Tabletten
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US5955107A (en) 1997-12-12 1999-09-21 Fmc Corporation Pharmaceutical suspension tablet compositions
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
CN1204890C (zh) 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6432442B1 (en) 1998-02-23 2002-08-13 Mcneil-Ppc, Inc. Chewable product
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
ATE349203T1 (de) 1998-06-11 2007-01-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Delavirdin tablettenformulierung
ATE311928T1 (de) 1998-07-01 2005-12-15 Warner Lambert Co (-)-pseudoephedrin als sympathomimetisches arzneimittel
US6541520B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Brookhaven Science Associates Treatment of addiction and addiction-related behavior
US6270790B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
US5997905A (en) 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
GT199900148A (es) * 1998-09-10 2001-02-28 Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas.
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
US7906143B1 (en) 1998-10-05 2011-03-15 Intellipharmaceutics Corp Controlled release pharmaceutical delivery device and process for preparation thereof
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
CN1354624A (zh) 1998-12-15 2002-06-19 Wm·雷格利Jr·公司 从口香糖中控制释放活性剂
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030170181A1 (en) 1999-04-06 2003-09-11 Midha Kamal K. Method for preventing abuse of methylphenidate
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6340471B1 (en) 1999-12-30 2002-01-22 Alvin Kershman Method for preparing solid delivery system for encapsulated and non-encapsulated pharmaceuticals
US6541025B1 (en) 1999-12-30 2003-04-01 Shear/Kershman Laboratories, Inc. Method for preparing solid delivery system for encapsulated and non-encapsulated pharmaceuticals
US6613357B2 (en) 2000-01-13 2003-09-02 Osmotica Corp. Osmotic device containing pseudoephedrine and an H1 antagonist
US6352721B1 (en) 2000-01-14 2002-03-05 Osmotica Corp. Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
US6491949B2 (en) 2000-01-14 2002-12-10 Osmotica Corp. Osmotic device within an osmotic device
US6277409B1 (en) 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
SE0001151D0 (sv) 2000-03-31 2000-03-31 Amarin Dev Ab Method for producing a controlled-release composition
US6551617B1 (en) 2000-04-20 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Taste masking coating composition
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
US6375982B1 (en) 2000-07-05 2002-04-23 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same
US20100010101A1 (en) 2000-07-05 2010-01-14 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-Melt Compositions and Methods of Making Same
WO2003009834A1 (en) 2000-08-17 2003-02-06 Battey Alyce S Oral delivery of pharmaceuticals via encapsulation
US20030049320A1 (en) 2000-12-18 2003-03-13 Wockhardt Limited Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system
US20020119196A1 (en) 2000-12-21 2002-08-29 Narendra Parikh Texture masked particles containing an active ingredient
US6800668B1 (en) 2001-01-19 2004-10-05 Intellipharmaceutics Corp. Syntactic deformable foam compositions and methods for making
US6559159B2 (en) 2001-02-01 2003-05-06 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
ATE330586T1 (de) 2001-03-14 2006-07-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische tablette und eine verfahren zu deren herstellung
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
ATE345112T1 (de) 2001-05-11 2006-12-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
EP1390015A1 (en) 2001-05-31 2004-02-25 Cima Labs Inc. Taste-masking of highly water-soluble drugs
US6524618B1 (en) 2001-06-12 2003-02-25 Vijai Kumar Directly compressible extended-release matrix formulation for metformin hydrochloride
WO2003004009A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition
WO2003013481A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Bakulesh Mafatlal Khamar The process of manufacturing pharmaceutical composition with increased content of poorly soluble pharmaceutical ingredients
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030099711A1 (en) 2001-08-29 2003-05-29 David Meadows Sustained release preparations
US20030049272A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US20030050620A1 (en) 2001-09-07 2003-03-13 Isa Odidi Combinatorial type controlled release drug delivery device
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
WO2003026743A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US6592901B2 (en) 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
CA2764642A1 (en) 2001-10-22 2003-05-01 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Taste masking spill-resistant formulation
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
WO2003039561A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
US7101572B2 (en) 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
GB2398005B (en) 2002-02-20 2005-09-14 Strides Arcolab Ltd Orally administrable pharmaceutical formulation
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7157100B2 (en) 2002-06-04 2007-01-02 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
WO2004002445A2 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Cadila Healthcare Limited Novel floating dosage form
US20050020613A1 (en) 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
SI1551372T1 (en) 2002-09-20 2018-08-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES
US20040081695A1 (en) 2002-09-28 2004-04-29 Sowden Harry S Dosage forms having an inner core and an outer shell
PT1558935E (pt) 2002-10-25 2008-10-16 Labopharm Inc Composições de libertação controlada
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
EP1603593A4 (en) 2002-11-15 2007-08-01 Branded Products For The Futur PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US20040109889A1 (en) 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
US8293799B2 (en) 2003-12-29 2012-10-23 Osmotica Keresleedelmo és Szolgáltató KFT Osmotic device containing a venlafaxine salt and a salt having an ion in common
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
DE602004014747D1 (de) 2003-03-26 2008-08-14 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
JP4739217B2 (ja) 2003-05-07 2011-08-03 サムヤン コーポレイション 速く溶ける錠剤を製造するための高可塑性顆粒
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
US20040265372A1 (en) 2003-06-27 2004-12-30 David Wynn Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
EP1651192A1 (en) 2003-08-06 2006-05-03 Nirmal Mulye Pharmaceutical composition containing water soluble drug
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
MXPA06001776A (es) 2003-08-15 2007-09-07 Qlt Usa Inc Sistema de suministro de farmaco transmucosal biocorrosivo, adhesivo.
US7611728B2 (en) 2003-09-05 2009-11-03 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
TWI365880B (en) 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
EP1755564B1 (en) 2004-05-21 2013-10-16 Accu-Break Technologies, Inc. Immediate release pharmaceutical tablets with height greater than width
EP3216445A1 (en) 2004-05-28 2017-09-13 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
EP1765305A4 (en) 2004-07-09 2008-06-04 Drugtech Corp REGULATED PHASE COMPOSITION TECHNOLOGY USED AS ENHANCED MEDICATION PROTECTION METHOD
US20060018837A1 (en) 2004-07-26 2006-01-26 Victory Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for the prevention of drug misuse
US20060093631A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Buehler Gail K Dye-free pharmaceutical suspensions and related methods
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060110327A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
RU2007139819A (ru) 2005-03-29 2009-05-10 МакНЕЙЛ-Пи-Пи-Си, ИНК. (US) Композиции с гидрофильными лекарствами в гидрофобной среде
EP1906937B1 (en) 2005-07-22 2016-10-19 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel dispersible tablet composition
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
WO2007054976A2 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Panacea Biotec Ltd. Lipid based controlled release pharmaceutical composition
EP3263117A1 (en) 2005-11-28 2018-01-03 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
US20070134493A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Kanji Meghpara Compositions and capsules with stable hydrophilic layers
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
ATE536867T1 (de) 2006-03-16 2011-12-15 Tris Pharma Inc Modifizierte freisetzungsformulierungen mit arznei-ion-austausch-harzkomplexen
CA2650498A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Rubicon Research Private Limited Orally disintegrating tablets
JP2009541337A (ja) 2006-06-19 2009-11-26 マクニール−ピーピーシー・インコーポレーテツド 活性成分を含有する腸溶性の被覆された粒子
CA2658170A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations
EP2043613A1 (en) 2006-07-14 2009-04-08 Fmc Corporation Solid form
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
KR20090065524A (ko) 2006-09-04 2009-06-22 파나세아 바이오테크 리미티드 프로그래머블 부력전달기술
US20080260837A1 (en) 2007-04-20 2008-10-23 Qpharma, L.L.C. Physically stable aqueous suspensions of active pharmaceuticals
WO2008140772A2 (en) 2007-05-08 2008-11-20 Hercules Incorporated Robust rapid disintegration tablet formulation
WO2008140459A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
WO2008140460A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
WO2008150526A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Shear/Kershman Laboratories, Inc. Tamper resistant lipid-based oral dosage form for opioid agonists
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
HRP20191104T1 (hr) 2007-09-25 2019-09-20 Solubest Ltd. Pripravci koji sadrže lipofilne aktivne spojeve i postupak za njihovu pripremu
US20090081291A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
EP2572705B1 (en) 2007-10-01 2017-09-13 Laboratorios Lesvi, S.L. Orodispersible tablets
US20110020440A1 (en) 2007-11-19 2011-01-27 Cadila Pharmaceuticals Limited Stable solutions of sparingly soluble actives
EP2219612A4 (en) 2007-12-17 2013-10-30 Paladin Labs Inc FORMULATION WITH TAXED RELEASE AND ABUSE PROTECTION
DK2229156T3 (en) 2007-12-20 2017-02-06 Fertin Pharma As CHEW GUM TABLE AND PROCEDURE FOR DOSING PHARMACEUTICAL ACTIVE INGREDIENTS IN SUCH CHEW GUM TABLE
WO2009080022A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet
EP2229157B1 (en) 2007-12-20 2016-08-10 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet
AP2010005341A0 (en) 2008-01-11 2010-08-31 Cipla Ltd Solid pharmaceutical dosage form
TWI454288B (zh) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie 藥物劑型
CA2715584A1 (en) 2008-02-15 2009-10-08 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Oral controlled release tablet
US8420700B1 (en) 2008-06-04 2013-04-16 James M. Bausch Tamper resistant lipid-based oral dosage form for sympathomimetic amines
PT2361081T (pt) 2008-10-14 2016-09-05 Mcneil Ab Forma de dosagem intra-oral multiporção e seu uso
EP2198859A1 (en) 2008-12-17 2010-06-23 Losan Pharma GmbH Melt-coated pharmaceutical composition with fast release
US20100260842A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Rashmi Nair Pseudoephedrine pharmaceutical formulations
RU2567032C2 (ru) 2009-05-01 2015-10-27 Апталис Фарматек, Инк. Перорально распадающиеся таблеточные композиции, содержащие комбинации неопиоидных и опиоидных анальгетиков
JP2013504562A (ja) 2009-09-17 2013-02-07 カディラ・ヘルスケア・リミテッド アルコールで誘発される用量ダンピングを低減するための医薬組成物
EP3064064A1 (en) 2009-09-30 2016-09-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US9125867B2 (en) 2010-02-24 2015-09-08 Invincible Biotechnology Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same

Also Published As

Publication number Publication date
US8901113B2 (en) 2014-12-02
AU2016204065A1 (en) 2016-07-07
US10155044B2 (en) 2018-12-18
EP2488029B1 (en) 2016-03-23
IL245734A0 (en) 2016-06-30
IL245734B (en) 2018-07-31
EP2488029A1 (en) 2012-08-22
US20110077238A1 (en) 2011-03-31
US20150080384A1 (en) 2015-03-19
IL218533A (en) 2016-05-31
HK1174785A1 (zh) 2013-06-21
US9757466B2 (en) 2017-09-12
AU2010300641B2 (en) 2016-03-17
CA2775890C (en) 2016-06-21
AU2010300641A1 (en) 2012-04-12
IL218533A0 (en) 2012-07-31
US20170143635A1 (en) 2017-05-25
AU2016204065B2 (en) 2017-07-20
EP3064064A1 (en) 2016-09-07
CA2775890A1 (en) 2011-04-07
AU2017248538A1 (en) 2017-11-09
EP2488029A4 (en) 2013-04-17
WO2011041414A1 (en) 2011-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2488029B1 (en) Methods and compositions for deterring abuse
ES2648129T3 (es) Pastilla a prueba de manipulación que proporciona una liberación inmediata de un medicamento
ES2655900T3 (es) Pastilla a prueba de manipulación que proporciona una liberación inmediata de un medicamento
ES2692944T3 (es) Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
CN101534792B (zh) 包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂
ES2402192T5 (es) Comprimido oral protegida frente al abuso
DK2588086T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING 4-AMINO-5-FLUORO-3- [6- (4-METHYLPIPERAZIN-1-YL) -1H-BENZIMIDAZOL-2-YL] -1H-QUINOLIN-2-ON-LACTATE MONOHYDRATE
ES2509497T3 (es) Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido
US20100184785A1 (en) Pharmaceutical formulation for the production of chewable tablets and lozenges
US20150250733A1 (en) Oral drug delivery formulations
CN105682647A (zh) 立即释放型滥用制止粒状剂型
CN101378732A (zh) 用于口腔经粘膜递送的生物粘附药物制剂
BRPI0707044A2 (pt) comprimidos matriciais, processo de fabricação dos comprimidos matriciais e uso de uma composição farmacêutica na forma de comprimidos
JP2017537168A (ja) 即放性乱用抑止性顆粒剤形
JP2014530185A5 (es)
CN104606163A (zh) 用于持续释放去氧肾上腺素的药用组合物
CN106714782A (zh) 具有滥用遏制性质的药物组合物
WO2012029838A1 (ja) 口腔内崩壊錠
JP2017527581A (ja) 医薬組成物
AU2014284333B2 (en) Methods and compositions for deterring abuse
ES2963886T3 (es) Comprimidos que contienen tamsulosina y solifenacina
CN106309352A (zh) 一种制作难溶药物固体剂型的方法
HK1174785B (en) Methods and compositions for deterring abuse
US20130267560A1 (en) Sustained release pharmaceutical compositions of donepezil