ES2572533T3 - Un proceso mejorado para la preparación de fumarato de rupatadina - Google Patents

Un proceso mejorado para la preparación de fumarato de rupatadina Download PDF

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ES2572533T3
ES2572533T3 ES14176353.2T ES14176353T ES2572533T3 ES 2572533 T3 ES2572533 T3 ES 2572533T3 ES 14176353 T ES14176353 T ES 14176353T ES 2572533 T3 ES2572533 T3 ES 2572533T3
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methyl
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Rajiv Indravadan Modi
Omprakash Gudaparthi
Anil Shankar Chowdhary
Neeraj Kumar
Nilesh Govindbhai Patel
Sanjay Kanhaiyalal Soni
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Abstract

Un proceso para la preparación de 5-metilpiridina-3-metanol que comprende las etapas: a) reducir éster de alquilo de ácido 5-metilnicotínico que contiene ésteres de ácido 3,5-piridinadicarboxílico, usando borohidruro de metal alcalino, alcóxido de metal alcalino para dar 5-metilpiridina-3-metanol y 3,5-piridinadimetanol; b) lavado con solución salina saturada seguido de separación de fase para dar 5-metil-piridina-3-metanol en la fase orgánica; c) separar la fase orgánica y retirar el disolvente orgánico para obtener 5-metilpiridina-3-metanol, básicamente exento de 3,5-piridinadimetanol.

Description

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DESCRIPCION
Un proceso mejorado para la preparacion de fumarato de rupatadina
La siguiente memoria descriptiva describe la naturaleza de la invencion, y la forma en que se lleva a cabo.
Campo de la invencion
La presente invencion proporciona un proceso mejorado por la preparacion de Fumarato de Rupatadina que tiene la Formula estructural 1 y que esta basicamente exento impurezas de dfmeros y cuaternarias.
Antecedentes de la invencion
El Fumarato de Rupatadina de Formula estructural-1 denominado qmmicamente sal de fumarato de 8-cloro-11-[1-(5- metil-piridin-3-ilmetil)-piperidin-4-iliden]-6,11 -dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina es un potente
antagonista doble activo por via oral del factor activador de plaquetas (PAF) y tiene efecto a traves de su interaccion con el receptor de histamina (H1).
imagen1
Se desvelan en la tecnica anterior diversos procedimientos sinteticos por la preparacion de Fumarato de Rupatadina.
El documento de Patente EP0577957B1 desvela tres procesos diferentes para la preparacion de Rupatadina y su sal de fumarato. En uno de los procesos representado como Esquema-1, se desvela la retirada hidrolttica del grupo N- etoxicarbonilo de la Loratadina que tiene Formula estructural-A para dar Desloratadina que tiene Formula estructural- B, se N-acila con acido 5-metilnicotmico usando 1,3-diciclohexilcabodiimida (DCC) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) para dar un derivado de amida de Formula-6, que reacciona ademas con oxicloruro de fosforo (POCh) y borohidruro sodico (NaBhU) para dar la Base de Rupatadina.
imagen2
La Base de Rupatadina preparada como en el esquema-1, da como resultado las siguientes desventajas:
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a) uso de 1,3-diciclohexilcabodiimida (DCC) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), que generan diciclohexilurea como producto secundario y la retirada de este producto secundario requiere purificacion repetida que reduce el rendimiento global.
b) el acido 5-metilnicotmico (Formula-5) contiene generalmente cantidades considerables de acido 3,5- piridinadicarbox^lico (Formula-2A) que durante el transcurso de la reaccion forma una impureza de d^ero (Formula-2B), que debido a la similitud estructural es diffcil de retirar.
imagen3
Otro proceso para la preparacion de Rupatadina se representa en el Esquema-2, y desvela la reaccion de 3,5- lutidina con W-bromosuccinimida (NBS) en tetracloruro de carbono (CCU) para dar 3-bromometil-5-metil-piridina - un compuesto intermedio que reacciona adicionalmente con Desloratadina en presencia de TEA y DMAP para dar la Base de Rupatadina de Formula-4.
imagen4
Esquema-2: preparacion de Base de Rupatadina (Formula-4) a partir de 3,5-lutidina (Formula- 2)
Des oratadina
NBS
^ CCI4
DMAP,TEA
Interruption con DCM
Formula-3
(Formula-2)
Base de Rupatadina
Formula-4)
La Base de Rupatadina preparada como en el esquema-2, da como resultado las siguientes desventajas:
a) la bromacion de 3,5-lutidina hace que se formen impurezas reactivas de dibromo, tribromo y tetrabromo, que posteriormente forman la impureza de dfmero que es muy diffcil de separar del Fumarato de Rupatadina.
b) se conoce que el tetracloruro de carbono es un disolvente potencialmente carcinogeno y no se usa para la produccion comercial.
c) en la etapa de condensacion de la preparacion de la base de Rupatadina, la 3-bromometil-5-metilpiridina reacciona adicionalmente con la base de Rupatadina y forma una impureza cuaternaria (Formula-2C). Su purificacion conduce a una disminucion considerable del rendimiento.
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Otro proceso para la preparacion de Rupatadina se representa en el Esquema-3, el acido 5-metil nicotmico de Formula-5 se clora con oxicloruro de fosforo (POCh) y se condensa con Desloratadina para obtener el compuesto de Formula-6, que tras su reduccion usando borohidruro sodico (NaBH4) da como resultado la base de Rupatadina.
imagen6
La Base de Rupatadina preparada como en el esquema-3, da como resultado las siguientes desventajas:
a) no existe ningun control en la formacion de impurezas cuaternarias y de dfmero lo que conduce a una mala calidad del material.
b) uso de LiAlH4 o diborano peligrosos.
El documento de publicacion PCT WO2006114676 desvela un proceso para la preparacion de Fumarato de Rupatadina (representado como el Esquema-4), que desvela la /V-alquilacion de Desloratadina con 3-bromometil-5- metil piridina (Formula-3) usando una base inorganica y un catalizador de transferencia de fase en un sistema de disolventes bifasico. El Fumarato de Rupatadina se prepara a partir de la base de Rupatadina usando acido fumarico en una mezcla de metanol y disolvente cetonico.
imagen7
a) el compuesto intermedio de Formula-3 se prepara a traves de reaccion por radicales libres con solo una conversion de un 19%. Ademas, se forman diversos productos bromados, por ejemplo dibromo, tribromo y tetrabromo, que conducen a la formacion de impureza de dfmero en el transcurso de las etapas adicionales. La retirada de la impureza de dfmero no es posible mediante cristalizacion sencilla.
b) el aislamiento del compuesto intermedio de Formula-3, que es de naturaleza lacrimogena e irritante para la piel.
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El documento de solicitud de patente India IN2102MUM2006 desvela un proceso para la preparacion de Fumarato de Rupatadina como se representa en el Esquema-5, incluyendo el proceso la esterificacion de acido 5- metilnicotmico de Formula-7 seguido de reduccion que se reduce ademas a 5-metilpiridina-3-metanol de Formula-9 usando LiAlH4. El compuesto intermedio resultante se hace reaccionar ademas con cloruro de tionilo para formar cloruro de 5-metil-3-piridilmetilo de Formula-10 en forma de la sal de clorhidrato. A continuacion, se trata con Desloratadina en presencia de una base y dimetilformamida (DMF) para dar la Base de Rupatadina (Formula-4). La Base de Rupatadina se hace reaccionar ademas con acido fumarico para dar Fumarato de Rupatadina de Formula- 1.
imagen8
La Base de Rupatadina preparada mediante el esquema-5 da como resultado las siguientes desventajas:
a) uso de LiAlH4.
b) no existe ningun control sobre la formacion de impurezas de dfmero y cuaternarias.
c) el aislamiento del compuesto intermedio de Formula-10, que es de naturaleza lacrimogena e irritante para la
piel.
El documento de solicitud de patente India IN864/MUM/2006 desvela un proceso para la preparacion de Fumarato de Rupatadina que implica la reaccion de ester de metilo del acido 5-metilnicotmico de Formula-8 con fosfato dipotasico (K2HPO4) y NaBH4 en etanol para proporcionar 5-metilpiridina-3-metanol de Formula-9 que se purifica adicionalmente usando IPA.HCl para obtener 5-metilpiridina-3-metanol puro en la siguiente etapa. A continuacion, se hace reaccionar con cloruro de para-toluenosulfonilo en presencia de una base en dicloruro de metileno (MDC) para dar como resultado el compuesto intermedio de Formula-11. El compuesto intermedio de Formula-11 se hace reaccionar con Desloratadina en presencia de K2CO3 y acetona para dar la base de Rupatadina que tras tratamiento adicional con acido fumarico en metanol da Fumarato de Rupatadina de Formula-1.
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COOMe
Esquema-6: preparacion de Fumarato de Rupatadina (Formula-1) a partir de ester de metilo del acido
5-metilnicotinico (Formula-8
Etanol
Purification
TtA. MDC
K2HPOd
(i) IPA. HC!
NaBH
R-S02CI
(ii) HCl
Formula-8
Formula-9
(Formula-9
Formula-11
R = alquiloiarilo sustituido
rv^CCWAcetona
□es oratadina
Metano
Acido fumarico
Base de Rupatadina
Fumarato de Rupatadina
Formula-4
Formula-1
La Base de Rupatadina preparada mediante el esquema-6 tiene las siguientes desventajas:
a) durante el proceso, no existe ningun control sobre la formacion de impurezas de d^ero y cuaternarias.
Los procesos pertinentes de la tecnica anterior no son eficaces para producir Fumarato de Rupatadina con la pureza y rendimiento deseados. Todos los procesos informados carecen de control sobre la formacion de impurezas y su purificacion.
Sumario de la invencion
Un objetivo principal de la presente invencion es proporcionar un proceso mejorado para la preparacion de Fumarato de Rupatadina con niveles reducidos de impurezas.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un proceso para la preparacion de Fumarato de Rupatadina con nivel reducido de impureza de dfmero.
Otro objetivo mas de la presente invencion es proporcionar un proceso para la preparacion de Fumarato de Rupatadina con nivel reducido de impureza cuaternaria.
Otro objetivo mas de la presente invencion es proporcionar un proceso mejorado para la preparacion de Fumarato de Rupatadina que esta basicamente exento de impurezas de dfmero y cuaternarias.
Otro objetivo mas de la presente invencion es preparar Rupatadina por conversion en un solo paso de una solucion de 3-clorometil-5-metilpiridina.
Otro objetivo mas de la presente invencion es preparar Rupatadina por condensacion de 3-cloro-5-metil-piridina con Desloratadina usando un catalizador de transferencia de fase y un alcali acuoso en un sistema bifasico.
Otro objetivo mas es preparar 5-metilpiridina-3-metanol, basicamente exento de 3,5-piridinadimetanol.
Descripcion detallada de la invencion
De acuerdo con el objetivo de la presente invencion se proporciona un proceso mejorado para la preparacion de Fumarato de Rupatadina que tiene niveles reducidos de impurezas (impurezas de dfmero y cuaternarias) que a su vez da como resultado un mayor rendimiento del producto final. El proceso para la preparacion de Fumarato de Rupatadina comprende:
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un proceso para la preparacion de 5-metilpiridina-3-metanol que comprende las etapas de:
a) reducir ester de alquilo del acido 5-metil nicotmico que contiene esteres de acido 3,5-piridinadicarbox^lico, usando borohidruro de metal alcalino y alcoxido de metal alcalino para dar 5-metilpiridina-3-metanol y 3,5- piridinadimetanol;
b) lavar con solucion salina saturada seguido de separacion de fase para dar 5-metil-piridina-3-metanol en la fase organica;
c) separar la fase organica y retirar el disolvente organico para obtener 5-metilpiridina-3-metanol, basicamente exento de 3,5-piridinadimetanol.
Preferentemente, el producto intermedio obtenido en la etapa c se hace reaccionar adicionalmente para obtener Fumarato de Rupatadina como producto final, que comprende las etapas de:
d) clorar 5-metilpiridina-3-metanol para dar cloruro de 5-metil-3-piridinilmetilo en hidrocarburos aromaticos o eter;
e) hacer reaccionar una solucion de cloruro de 5-metil-3-piridinilmetilo con desloratadina usando una base inorganica y un catalizador de transferencia de fase para dar Rupatadina.
Las etapas implicadas en la smtesis de Fumarato de Rupatadina (Formula-1) de acuerdo con una realizacion preferente del proceso de la presente invencion se representan en el esquema-7:
imagen10
En una realizacion preferente, la presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de base de Rupatadina o Fumarato de Rupatadina que esta basicamente exento de impurezas de dfmero y cuaternarias. La esterificacion del acido (Formula-7) se lleva a cabo preferentemente con un alcohol inferior en presencia de cloruro de tionilo para producir ester del acido 5-metil-nicotmico (Formula-8). El alcohol inferior se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en metanol, etanol y propanol. Este proceso se lleva a cabo preferentemente en atmosfera de nitrogeno y la mezcla de reaccion se calienta preferentemente, lo mas preferentemente a 60-65 °C, preferentemente durante 2-3 horas. Despues de la finalizacion, que se puede monitorizar mediante TLC, el alcohol se puede retirar, preferentemente por evaporacion a presion reducida. Se puede anadir agua y se puede ajustar el pH a aproximadamente 7 usando, por ejemplo, amomaco. La masa de reaccion se puede extraer usando MDC. Las fases organicas se pueden combinar y se lavan con solucion salina saturada, se secan y se filtran. El ester (Formula-8) tambien se puede obtener mediante diversos metodos conocidos en la tecnica. De ese modo, el proceso de la invencion puede incluir opcionalmente la provision de la Formula-8 a traves de las etapas discutidas anteriormente.
El acido 5-metil-3-piridinacarboxflico (Formula-7) contiene suficiente cantidad de acido piridina-3,5-dicarboxilico (Formula-2A) que se produce generalmente por oxidacion de 3,5-lutidina (Formula-2), que contiene de un 0,5 a un 7 % de acido 3,5-dicarboxflico, y por lo tanto no es posible preparar la forma libre del acido 5-metil-3- piridinacarboxflico a partir de acido piridina-3,5-dicarboxflicQ. El acido piridina-3,5-dicarboxflico es una impureza
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reactiva y genera los correspondientes derivados tales como el derivado de diester (Formula-2D), dialcohol (Formula-2E) y diclorometil (Formula-2F) piridina durante la smtesis de la Rupatadina.
imagen11
El derivado de diclorometilpiridina (Formula-2F) es muy reactivo y reacciona con 2 moleculas de Desloratadina para formar la correspondiente impureza de d^ero (Formula-2B), que no solo es una impureza no deseada sino que reacciona con Desloratadina y reduce su disponibilidad para la reaccion. La purificacion de la impureza de dfmero a partir de la base de Rupatadina o el Fumarato de Rupatadina no es posible debido a su baja solubilidad. Por lo tanto, es importante retirar esta impureza en una etapa temprana.
La expresion "basicamente exento de impurezas" significa menos de un 0,2 % de impurezas totales segun se mide mediante el porcentaje de area de HPLC, preferentemente menos de un 0,1 % de impurezas totales segun se mide mediante el porcentaje de area de HPLC, lo mas preferentemente menos que el nivel detectable de impurezas segun se mide mediante el porcentaje de area de HPLC.
La preparacion del alcohol (Formula-9) se puede conseguir preferentemente por reduccion del ester (Formula-8) mediante el uso de agentes reductores tales como borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro sodico, borohidruro potasico, borohidruro de litio y/o borohidruro de cinc. Preferentemente, es borohidruro sodico. El borohidruro de metal alcalino se usa preferentemente en presencia de una base como catalizador tal como alcoxido de metal alcalino tal como metoxido sodico, metoxido potasico, etoxido sodico y/o etoxido potasico. Preferentemente, es metoxido sodico. La base esta preferentemente en un disolvente, lo mas preferentemente en alcohol o eter como disolvente. Es particularmente preferente borohidruro sodico en presencia de una base como catalizador. Tambien es preferente metoxido sodico en alcohol o eter como disolvente.
La reduccion se lleva a cabo preferentemente mediante la formacion de NaBHa(OCHa), preferentemente usando CHaONa y NaBH4. La cantidad preferente de borohidruro de metal alcalino (preferentemente NaBH4) es 1 a 3 equivalentes molares, mas preferentemente 2 equivalentes molares, y lo mas preferentemente es 1,7 equivalentes molares. Las bases preferentes son alcoxidos metalicos y la base mas preferente es CHaONa. La cantidad preferente de base es de 0,1 a 1 equivalentes molares, mas preferentemente 0,5 moles, y es lo mas preferentemente 0,2 moles. Preferentemente, estan presentes disolventes y el disolvente preferente para la reaccion se selecciona entre alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol y eteres tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano. El disolvente mas preferente es alcohol, lo mas preferentemente metanol.
Preferentemente, tras completarse la reaccion, el disolvente, por ejemplo metanol, se puede retirar por destilacion. Se pueden anadir agua y MDC. El pH de la mezcla de reaccion se puede ajustar, preferentemente a < 3, mas preferentemente a < 2,5, usando por ejemplo HCl. A continuacion se puede separar la fase acuosa y se puede ajustar el pH, preferentemente a 9-10, usando por ejemplo NaOH, y los productos se pueden extraer usando un disolvente adecuado, preferentemente un hidrocarburo clorado tal como MDC.
Durante la reduccion del ester de metilo del acido 5-metilnicotmico usando cualquier agente reductor, se forman de un 0,5 a un 5 % de impurezas de dialcohol (Formula-2E). Y la retirada de esta impureza reactiva no es posible por cristalizacion. Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que la impureza del producto del compuesto 3,5-piridina-dimetanol (dialcohol) se puede retirar selectivamente de la solucion de ester de metilo del acido 5-metil nicotmico con solucion salina saturada, preferentemente una solucion saturada de NaCl. Por lo tanto, los metodos de la presente invencion incluyen la etapa b) de lavado con solucion salina saturada. La solucion salina saturada puede ser preferentemente cualquier solucion de sal en agua. La sal es preferentemente cloruro sodico (NaCl) pero alternativamente puede ser cloruro potasico (KCI), cloruro de litio (LiCl), cloruro de calcio (CaCh), cloruro de magnesio (MgCh). Lo mas preferentemente, la solucion esta saturada con sal, comprendiendo, por ejemplo, aproximadamente 360 gramos de sal en un litro de agua. Sin embargo, tambien se contemplan soluciones que comprenden menos sal, por ejemplo hasta 360 y no menos de 100, 150, 200, 250, 300 o 320 gramos de sal por litro de agua. Visto alternativamente, la solucion comprende preferentemente al menos un 10, 15, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 % de sal. La etapa de lavado puede implicar la adicion de la solucion salina saturada con agitacion.
Despues del lavado, se puede separar la fase de disolvente (preferentemente MDC), y a continuacion el disolvente se puede retirar completamente, preferentemente por destilacion.
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El disolvente preferente es hidrocarburo clorado, hidrocarburo, preferentemente dicloruro de metileno.
Tabla-1: resultados de HPLC para el ^ nivel de impureza de diol:
S. n.°
Impureza de diol antes del lavado con NaCl Impureza de diol despues del lavado con NaCl
Area Rel. (%)
RRT Area Rel. (%) RRT
1
0,80 0,37 0,02 0,40
2
0,67 0,37 0,02 0,40
3
0,58 0,37 ND 0,40
A partir de los datos de HPLC mencionados anteriormente en la tabla-1, se observa que despues del lavado con solucion saturada de NaCl, el nivel de impureza de diol disminuye desde un nivel de 0,02 hasta por debajo del lfmite de deteccion, es decir, en S. n.° 1 y 2, el area relativa maxima de impureza de diol antes del lavado con NaCl saturado es un 0,80 % a 0,37 RRT, mientras que despues del lavado, el area relativa de la impureza de diol es un 0,02 % a 0,40 RRT. En S. n.° 3, el area relativa de la impureza de diol antes del lavado con NaCl saturado es un 0,58 % a 0,37 RRT, mientras que despues del lavado el area relativa de la impureza de diol esta por debajo del lfmite de deteccion (ND) % a 0,40 RRT.
La cloracion de 5-metilpiridina-3-metanol (Formula-9) se lleva a cabo preferentemente usando un hidrocarburo aromatico y un agente de cloracion adecuado para producir clorhidrato de 3-clorometil-5-metil-piridina (Formula-10). Puede estar presente un disolvente adecuado y el disolvente mas preferente para la reaccion es tolueno o xileno. El agente de cloracion se selecciona preferentemente entre PCl5, PCl3, POCh y/o SOCl2, lo mas preferentemente SOCl2. La reaccion se puede llevar a cabo preferentemente a 20-40 °C y a continuacion calentarse a reflujo a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 2 horas. El clorhidrato de 3-clorometil-5-metil-piridina (Formula- 10) se usa preferentemente in situ en la preparacion de la base de Rupatadina (Formula-4). El clorhidrato de 3- clorometil-5-metil-piridina (Formula-10) se convierte preferentemente en la base libre usando una base en el medio de reaccion y se toma la fase organica para la siguiente etapa sin aislar el clorhidrato de 3-clorometil-5-metil-piridina (Formula-10).
La base de Rupatadina (Formula-4) se prepara preferentemente partir de la reaccion de clorhidrato de 3-clorometil-5- metil-piridina (Formula-10) con Desloratadina en presencia de un catalizador transferencia de fase y una base en hidrocarburo aromatico y agua como disolvente. El hidrocarburo mas preferente para la reaccion es tolueno o xileno. El catalizador de transferencia de fase usado puede ser, por ejemplo, cloruro de trietilbencilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, preferentemente bromuro de tetrabutilamonio. La base usada en la reaccion es preferentemente NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Na2CO3, K2CO3, U2CO3, CaCO3, KHCO3, NaHCO3 y similar, y es mas preferente K2CO3. Preferentemente, la reaccion se puede calentar a reflujo a aproximadamente 65-70 °C durante aproximadamente 2 horas.
Durante la preparacion de la base de Rupatadina, la base de Rupatadina reacciona ademas con clorhidrato de 3- clorometil-5-metil-piridina (Formula-10) para generar impureza cuaternaria (Formula-2C). Sorprendentemente, se ha observado que la impureza cuaternaria (Formula-2C) es insoluble en hidrocarburo aromatico.
De ese modo, en una realizacion preferente, tras completar la reaccion, se pueden retirar la fase acuosa inferior y la capa de impureza usando, por ejemplo, un disolvente adecuado tal como tolueno. Se puede anadir dihidrogenofosfato potasico, por ejemplo, con agitacion durante 1 h. Se puede permitir que se separen las fases seguido de la adicion de carbon vegetal a la masa de reaccion y la masa de reaccion se puede calentar, por ejemplo a 40-45 °C durante aproximadamente 2 h. A continuacion, el producto de reaccion se puede filtrar, por ejemplo a traves de un lecho de Hyflow y se puede retirar el disolvente, por ejemplo, por evaporacion a presion reducida. La masa aceitosa se puede disolver a continuacion en SDS.
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El Fumarato de Rupatadina (Formula-1) se produce preferentemente partir de la Base de Rupatadina (Formula-4) usando acido fumarico en etanol. A continuacion, el producto se puede filtrar, se lava con etanol, se seca y se recristaliza usando, por ejemplo, etanol. La presente invencion se ilustra con los siguientes ejemplos.
Ejemplo-1: smtesis de ester de metilo del acido 5-metil-nicotmico (Formula-8) a partir de acido 5-metil-nicotmico (Formula-7):
En atmosfera de nitrogeno, se anade gota a gota cloruro de tionilo (110,0 ml; 1,50 moles) a 20-25 °C a una suspension de acido 5-metilnicotmico (100,0 g; 0,73 moles) en metanol (500,0 ml) mantenido en atmosfera de nitrogeno a 20-25 °C y se calienta la mezcla de reaccion a 60-65 °C durante 2-3 h. La finalizacion de la reaccion se monitoriza por TLC. Despues de la finalizacion de la reaccion se evapora el metanol a presion reducida para obtener un residuo. Se anade agua fna (150,0 ml) al residuo y se ajusta el pH de la masa de reaccion a 7,0 usando amomaco. La masa de reaccion se extrae usando MDC (250,0 ml x 2). Las fases organicas se combinaron y se lavaron con solucion salina saturada (150,0 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se evapora a presion reducida para obtener el compuesto intermedio del tftulo (150,0 g; rendimiento = 96 %). Pureza por HPLC - 99,00 %.
Ejemplo-2: smtesis de 5-metilpiridina-3-metanol (Formula-9) a partir de ester de metilo del acido 5-metil-nicotmico (Formula-8):
Ester de metilo del acido 5-metilnicotmico (Formula-8) (100,0 g, 0,66 moles) en metanol (400 ml) y se agita la masa de reaccion. A continuacion se anaden borohidruro sodico (36,72 g, 0,96 moles) y metoxido sodico (10,68 g, 0,2 moles) con agitacion continua. Tras la finalizacion de la reaccion, se destila el metanol y a continuacion MDC y agua a la mezcla de reaccion. El pH de la mezcla de reaccion se ajusta a < 2,5 mediante el uso de HCl, se separa la fase acuosa y se ajusta el pH a 9-10 usando NaOH y a continuacion el producto se extrae usando MDC. Se anade solucion salina saturada con agitacion seguido de separacion de la fase de MDC. Se destila completamente el MDC para obtener el compuesto intermedio del tftulo. (64-68,0 g; rendimiento = 79-84 %).
Ejemplo-3: smtesis de base de Rupatadina (Formula-4) a partir de 5-metilpiridina-3-metanol (Formula-9):
Se toma 5-metilpiridina-3-metanol (Formula-9, 51 g) en tolueno (255 ml) y se anade lentamente cloruro de tionilo (36,5 ml) entre 20-40 °C. Tras la finalizacion de la adicion de cloruro de tionilo, se calienta a reflujo la mezcla de reaccion a 60 °C durante 2 h. Tras la finalizacion de la reaccion, se destila el tolueno al vacm. Se anaden tolueno (250 ml) y agua (25 ml) a la mezcla de reaccion. Se agita a una temperatura inferior a 20 °C. Se ajusta el pH mediante el uso de una solucion al 35 % de NaOH y se agita de nuevo la reaccion para separar las fases. Se anade Desloratadina (95 g) a las fases organicas separadas a 25-30 °C. A continuacion se anaden carbonato potasico (100 g), TBAB (5 g) y agua (200 ml) a la masa de reaccion seguido de calentamiento reflujo a 65-70 °C durante 2 h.
Tras la finalizacion de la reaccion, se separan la fase acuosa inferior y la fase de impureza usando tolueno. Se anade una solucion al 10% de dihidrogenofosfato potasico (100 ml) con agitacion durante 1 h. Se permite que las fases se separen seguido de la adicion de carbon vegetal a la masa la reaccion y calentamiento de la masa de reaccion a 40-45 °C durante 2 h. A continuacion se filtra a traves de un lecho de Hyflow y se evapora el disolvente presion reducida. Se sigue de la disolucion de la masa aceitosa en SDS (300 ml).
Ejemplo 4: smtesis de Fumarato de Rupatadina (Formula-1) a partir de base de Rupatadina (Formula-4):
Se toma etanol (300 ml) en RBF y se anade lentamente acido fumarico al mismo con agitacion de la mezcla de reaccion. Se permite que la mezcla de reaccion se caliente a reflujo a 70-80 °C durante 1 h. Se anade la solucion de la base de Rupatadina de Formula-4 en SDS a la mezcla de reaccion durante 30 minutos. La temperatura de la mezcla de reaccion se mantiene durante 3 h. Tras la finalizacion de la reaccion, se filtra el producto y se lava con etanol. Se seca el solido y se recristaliza el producto usando etanol.
A continuacion se exponen realizaciones adicionales de la invencion.
1. Un proceso para la preparacion de 5-metilpiridina-3-metanol que comprende las etapas:
a) reducir ester de alquilo del acido 5-metilnicotmico que contiene esteres de acido 3,5-piridinadicarboxflico, usando borohidruro de metal alcalino, alcoxido de metal alcalino para dar 5-metil-piridina-3-metanol y 3,5-piridinadimetanol;
b) lavar con solucion salina saturada seguido de separacion de fases para dar 5-metil-piridina-3-metanol en la fase organica;
c) separar la fase organica y retirar el disolvente organico para obtener 5-metilpiridina-3-metanol, basicamente exento de 3,5-piridinadimetanol.
2. El proceso que se describe en la realizacion 1, en el que el borohidruro de metal alcalino es borohidruro sodico, borohidruro potasico o borohidruro de litio y el alcoxido de metal alcalino es metoxido sodico, metoxido potasico, metoxido sodico y etoxido potasico.
3. El proceso para preparar Rupatadina por reaccion del producto obtenido en la realizacion 1 en las etapas,
a) clorar 5-metilpiridina-3-metanol para dar cloruro de 5-metil-3-piridinilmetilo en hidrocarburos aromaticos o eter;
b) hacer reaccionar la solucion de cloruro de 5-metil-3-piridinilmetilo con desloratadina usando una base inorganica y 5 un catalizador de transferencia de fase para dar Rupatadina.
4. El proceso que se describe en la realizacion 3, en el que la base inorganica se selecciona entre hidroxido alcalino, carbonatos alcalinos o bicarbonato alcalino.
5. El proceso que se describe en la realizacion 3, en el que el catalizador de transferencia de fase es bromuro de 10 tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio.
6. El proceso que se describe en la realizacion 3, en el que el hidrocarburo aromatico se selecciona entre tolueno o xileno, el eter es metil terc-butil eter o diisopropil eter.
7. El proceso que se describe en la realizacion 3, en el que la reaccion produce Rupatadina exenta de impureza cuaternaria.
15 8. La Rupatadina preparada en el proceso reivindicado en la realizacion 3 en el que la Rupatadina contiene un
porcentaje de area real de impureza de dfmero o cuaternaria menor de un 0,1 % o no detectable.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparacion de 5-metilpiridina-3-metanol que comprende las etapas:
    a) reducir ester de alquilo de acido 5-metilnicotmico que contiene esteres de acido 3,5-piridinadicarbox^lico, usando borohidruro de metal alcalino, alcoxido de metal alcalino para dar 5-metilpiridina-3-metanol y 3,5-piridinadimetanol;
    b) lavado con solucion salina saturada seguido de separacion de fase para dar 5-metil-piridina-3-metanol en la fase organica;
    c) separar la fase organica y retirar el disolvente organico para obtener 5-metilpiridina-3-metanol, basicamente exento de 3,5-piridinadimetanol.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el borohidruro de metal alcalino se selecciona entre borohidruro sodico, borohidruro potasico y/o borohidruro de litio y el alcoxido de metal alcalino se selecciona entre metoxido sodico, metoxido potasico, etoxido sodico y/o etoxido potasico.
  3. 3. Un proceso para preparar rupatadina, que comprende preparar 5-metilpiridina-3-metanol a traves del proceso de la reivindicacion 1 o 2 y ademas
    i) clorar dicho 5-metilpiridina-3-metanol para dar cloruro de 5-metil-3-piridinilmetilo en hidrocarburos aromaticos o eter; y
    ii) hacer reaccionar dicha solucion de cloruro de 5-metil-3-piridinilmetilo con desloratadina usando una base inorganica y un catalizador de transferencia de fase para dar rupatadina.
  4. 4. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3, en el que la base inorganica se selecciona entre hidroxido alcalino, carbonatos alcalinos o bicarbonato alcalino.
  5. 5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en el que el catalizador de transferencia de fase es bromuro de tetrabutilamonio o cloruro de tetrabutilamonio.
  6. 6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el hidrocarburo aromatico se selecciona entre tolueno o xileno, o el eter es metil terc-butil eter o diisopropil eter.
  7. 7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que la reaccion proporciona rupatadina exenta de impureza cuaternaria.
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