ES2630407T3 - Procedimiento mejorado para preparar treprostinil, el principio activo en Remodulin® - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IV que comprende**Fórmula** (a) alquilar un compuesto de fórmula V con un agente alquilante para producir un compuesto de fórmula VI,**Fórmula** (b) hidrolizar el producto de fórmula VI de la etapa (a) con una base seleccionada de entre KOH o NaOH, (c) poner en contacto el producto de la etapa (b) con una base B seleccionada de entre el grupo que consiste en amoníaco, N-metilglucamina, procaína, trometamina, magnesio, lisina, L-arginina, trietanolamina, y dietanolamina para formar una sal de fórmula IVs, y**Fórmula** (d) hacer reaccionar la sal formada en la etapa (c) con un ácido para formar el compuesto de fórmula IV.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento mejorado para preparar treprostinil, el principio activo en Remodulin®.
Antecedentes
La presente invencion se refiere a un procedimiento para producir derivados de prostaciclina.
Los derivados de prostaciclina son compuestos farmaceuticos utiles que poseen actividades tales como inhibicion de la agregacion plaquetaria, reduccion de la secrecion gastrica, inhibicion de lesiones, y broncodilatacion.
El treprostinil, el principio activo en Remodulin®, se describio por primera vez en la patente US n° 4.306.075. Treprostinil, y otros derivados de prostaciclina, se han preparado como se describe en Moriarty, et al en J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374, patentes US n° 6.441.245, 6.528.688, 6.700.025, 6.809.223 y 6.756.117. Sus ensenanzas muestran como poner en practica las formas de realizacion de la presente invencion.
La patente US n° 5.153.222 describe el uso de treprostinil para el tratamiento de hipertension pulmonar. El treprostinil esta aprobado para la via intravenosa asf como tambien la subcutanea, evitando esta ultima los sucesos septicos asociados con cateteres intravenosos continuos. Las patentes US n° 6.521.212 y 6.756.033 describen la administracion de treprostinil mediante inhalacion para el tratamiento de hipertension pulmonar, insuficiencia venosa periferica, y otras enfermedades y afecciones. La patente US n° 6.803.386 describe la administracion de treprostinil para tratar cancer, tal como cancer de pulmon, de hfgado, de cerebro, pancreatico, de rinon, de prostata, de mama, de colon, y de cabeza y cuello. La publicacion de solicitud de patente US n° 2005/0165111 describe el tratamiento con treprostinil de lesiones isquemicas. La patente US n° 7.199.157 describe que el tratamiento con treprostinil mejora las funciones renales. La publicacion de solicitud de patente US n° 2005/0282903 describe el tratamiento con treprostinil de ulceras del pie neuropaticas. La solicitud US n° 60/900.320, presentada el 9 de febrero de 2007, describe el tratamiento con treprostinil de fibrosis pulmonar. La patente US n° 6.054.486 describe el tratamiento de insuficiencia venosa periferica con treprostinil. La solicitud de patente U.S. 11/873.645, presentada el 17 de octubre de 2007, describe terapias de combinacion que comprenden treprostinil. El documento US 11/748.205, presentado el 14 de mayo de 2007, describe el suministro de treprostinil usando un inhalador de dosis medida. El documento US 12/028.471, presentado el 8 de febrero de 2008, describe el tratamiento de enfermedad pulmonar intersticial con treprostinil. La solicitud provisional US n° 60/940.218, presentada el 25 de mayo de 2007, describe el tratamiento de asma con treprostinil. Las publicaciones US n° 2005/0085540, 2007/0078182,2007/0078095, y 2005/0282901, y la solicitud US n° 12/078.955, presentada el 8 de abril de 2008, describe formulaciones orales de treprostinil y otros analogos de prostaciclina.
Debido a que treprostinil, y otros derivados de prostaciclina, son de gran importancia desde el punto de vista medicinal, existe la necesidad de un procedimiento eficiente para sintetizar estos compuestos a gran escala, adecuado para la produccion comercial.
Sumario
La presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula IV.
imagen1
El procedimiento comprende las siguientes etapas:
(a) alquilar un compuesto de estructura V con un agente alquilante para producir un compuesto de formula VI,
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(b) hidrolizar el producto de formula VI de la etapa (a) con una base seleccionada de KOH o NaOH,
(c) poner en contacto el producto de la etapa (b) con una base B seleccionada de entre el grupo que consiste en amonfaco, N-metilglucamina, procafna, trometamina, magnesio, lisina, L-arginina, trietanolamina, y dietanolamina, para formar una sal de formula IVs, y
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(d) hacer reaccionar la sal formada en la etapa (c) con un acido, para formar el compuesto de formula IV. Descripcion detallada
A continuacion se definen los diversos terminos usados, separadamente y en combinaciones, en los procedimientos descritos en la presente memoria.
La expresion “que comprende” significa “que incluye, pero no se limita a”. De este modo, pueden estar presentes otras sustancias, aditivos, vehfculos, o etapas no mencionados. Excepto que se especifique de otro modo, “un” o “una” significa uno o mas.
Alquilo de C1-3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1-3 atomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo.
Alcoxi de C1-3 es un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene 1-3 atomos de carbono. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi, e isopropoxi.
Cicloalquilo de C4-7 es un grupo alquilo monocfclico, bicfclico o tricfclico, opcionalmente sustituido, que contiene entre 4-7 atomos de carbono. Los grupos cicloalquilo ejemplificativos incluyen de manera no limitativa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
Las combinaciones de sustituyentes y variables ideados por esta invencion son solamente aquellas que dan como resultado la formacion de compuestos estables. El termino “estable”, como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricacion, y que mantienen la integridad del compuesto durante un perfodo de tiempo suficiente para que sea util para los fines detallados en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, el termino “profarmaco” significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar, o reaccionar de otro modo en condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de un compuesto que incluyen grupos biohidrolizables, tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y analogos de fosfatos biohidrolizables (por ejemplo, monofosfato, difosfato o trifosfato).
Como se usa en la presente memoria, “hidrato” es una forma de un compuesto en la que las moleculas de agua
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se combinan en una cierta relacion como una parte integral del complejo estructural del compuesto.
Como se usa en la presente memoria, “solvato” es una forma de un compuesto en el que moleculas de disolvente se combinan en una cierta relacion como una parte integral del complejo estructural del compuesto.
“Farmaceuticamente aceptable” significa que la presente descripcion es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que es generalmente segura, no toxica y ni biologicamente indeseable ni de otro modo indeseable, e incluye que es util para uso veterinario asf como uso farmaceutico humano.
“Sales farmaceuticamente aceptables” significa sales que son farmaceuticamente aceptables, como se define anteriormente, y que poseen la actividad farmacologica deseada. Tales sales incluyen sales de adicion de acidos formadas con acidos organicos e inorganicos, tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno, yoduro de hidrogeno, acido sulfurico, acido fosforico, acido acetico, acido glicolico, acido maleico, acido malonico, acido oxalico, acido metanosulfonico, acido trifluoroacetico, acido fumarico, acido succfnico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido ascorbico, y similares. Las sales de adicion de bases se pueden formar con bases organicas e inorganicas, tales como sodio, amonfaco, potasio, calcio, etanolamina, dietanolamina, N- metilglucamina, colina, y similares. Se incluyen en la invencion sales o compuestos farmaceuticamente aceptables de cualquiera de las formulas en la presente memoria.
Dependiendo de su estructura, la frase “sal farmaceuticamente aceptable”, como se usa en la presente memoria, se refiere a una sal de acido o base organico o inorganico farmaceuticamente aceptable de un compuesto. Las sales farmaceuticamente aceptables representativas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino-terreos, sales de amonio, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como las sales de acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato calcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, y valerato.
La presente invencion proporciona un procedimiento para producir treprostinil y otros derivados de prostaciclina, y nuevos compuestos intermedios utiles en el procedimiento. El procedimiento segun la presente invencion proporciona ventajas en la sfntesis a gran escala con respecto al metodo existente. Por ejemplo, se elimina la purificacion mediante cromatograffa en columna, y de este modo se reduce enormemente la cantidad requerida de disolventes inflamables y desechos generados. Ademas, la formacion de la sal es una operacion mucho mas facil que la cromatograffa en columna. Ademas, se descubre que el producto del procedimiento segun la presente invencion tiene una mayor pureza. Por lo tanto, la presente invencion proporciona un procedimiento que es mas economico, mas seguro, mas rapido, mas limpio medioambientalmente, mas facil de operar, y proporciona una mayor pureza.
Se describe en la presente memoria un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula I, o un hidrato, solvato, profarmaco, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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El procedimiento comprende las siguientes etapas:
(a) alquilar un compuesto de formula II con un agente alquilante para producir un compuesto de formula III.
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w = 1, 2, o 3;
Yi es trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2(CH2)m-, o -C=C-; m es 1, 2, o 3;
R7 es
(1) -CpH2p-CH3, en el que p es un numero entero de 1 a 5, inclusive,
(2 fenoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres cloro, fluoro, trifluorometilo, alquilo (C1-C3), o alcoxi (C1-C3), con la condicion de que no mas de dos sustituyentes sean distintos de alquilo, con la condicion de que R7 sea fenoxi o fenoxi sustituido, solamente cuando R3 y R4 sean hidrogeno o metilo, siendo iguales o diferentes,
(3) fenilo, bencilo, feniletilo, o fenilpropilo opcionalmente sustituido en el anillo aromatico con uno, dos o tres cloro, fluoro, trifluorometilo, alquilo (C1-C3), o alcoxi (C1-C3), con la condicion de que no mas de dos sustituyentes sean distintos de alquilo,
(4) cis-CH=CH-CH2-CH3,
(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, o
(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2;
en la que -C(Li)-R7, tomado junto, es
(1) cicloalquilo (C4-C7) opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo (C1-C5);
(2) 2-(2-furil)etilo,
(3) 2-(3-tienil)etoxi, o
(4) 3-tieniloximetilo;
M1 es a-OH:b-R5 o a-Rs:P-OH o a-OR^p-Rs o a-Rs:P-OR2, en el que R5 es hidrogeno o metilo, R2 es un grupo protector de alcohol, y
L1 es a-R3:p-R4, a-R4:P-R3, o una mezcla de a-R3:P-R4 y a-R4:P-R3, en el que R3 y R4 son hidrogeno, metilo, o fluoro, que son iguales o diferentes, con la condicion de que uno de R3 y R4 sea fluoro solamente cuando el otro sea hidrogeno o fluoro.
(b) hidrolizar el producto de la etapa (a) con una base,
(c) poner en contacto el producto de la etapa (b) con una base B para formar una sal de formula Is
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(d) hacer reaccionar la sal de la etapa (c) con un acido para formar el compuesto de formula I.
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En una forma de realizacion, el compuesto de formula I es al menos 90,0%, 95,0%, 99,0%.
El compuesto de formula II se puede preparar a partir de un compuesto de formula XI, que es el producto de ciclacion de un compuesto de formula X como se describe en la patente US n° 6.441.245.
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en las que n es 0, 1, 2, o 3.
El compuesto de formula II se puede preparar, como alternativa, a partir de un compuesto de formula XIII, que es el producto de la ciclacion de un compuesto de formula XII como se describe en la patente US n° 6.700.025.
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La presente invencion es un procedimiento para la preparacion de un compuesto que presenta la formula IV.
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El procedimiento comprende
(a) alquilar un compuesto de estructura V con un agente alquilante tal como ClChhCN para producir un compuesto de formula VI,
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(c) poner en contacto el producto de la etapa (b) con una base B seleccionada de entre el grupo que consiste en amonfaco, N-metilglucamina, procafna, trometamina, magnesio, lisina, L-arginina, trietanolamina, y dietanolamina, para formar una sal de formula IVs, y
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(d) hacer reaccionar la sal formada en la etapa (c) con un acido tal como HCl para formar el compuesto de formula IV.
En una forma de realizacion, la pureza del compuesto de formula IV es al menos 90,0%, 95,0%, 99,0%, 99,5%.
En una forma de realizacion, el procedimiento comprende ademas una etapa de aislar la sal de formula IVs.
Las siguientes abreviaturas se usan en la descripcion y/o reivindicaciones adjuntas, y presentan los siguientes significados:
“MW” significa peso molecular.
“Eq.” significa equivalente.
“TLC” significa cromatograffa de capa fina.
“HPLC” significa cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones.
“PMA” significa acido fosfomolfbdico.
“AUC” significa area bajo la curva.
A partir de las consideraciones anteriores, y de los ejemplos especfficos siguientes, el experto en la materia apreciara como seleccionar reactivos y disolventes necesarios para poner en practica la presente invencion.
La invencion se describira a continuacion haciendo referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1. Alquilacion de bencindeno triol
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Nombre
MW Cantidad Mol. Eq.
Bencindeno triol
332,48 1250 g 3,76 1,00
K2CO3 (polvo)
138,20 1296 g 9,38 2,50
CICH2CN
75,50 567 g 7,51 2,0
Bu4NBr
322,37 36 g 0,11 0,03
Acetona
-- 29 l -- --
Celite®545
-- 115 g -- --
Un matraz de 50 l, de tres bocas, de fondo redondo, equipado con un agitador mecanico y un termopar, se cargo con bencindeno triol (1250 g), acetona (19 l) y K2CO3 (en polvo) (1296 g), cloroacetonitrilo (567 g), bromuro de tetrabutilamonio (36 g). La mezcla de reaccion se agito vigorosamente a temperatura ambiente (23 ± 2°C)
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durante 16-72 h. El progreso de la reaccion se monitorizo mediante TLC (metanol/ChhCh; 1:9, y se desarrollo mediante disolucion etanolica al 10% de PMA). Tras terminar la reaccion, la mezcla de reaccion se filtro con/sin almohadilla de Celite. La torta del filtro se lavo con acetona (10 l). El filtrado se concentro a vacfo a 50-55°C para proporcionar un bencindeno nitrilo lfquido viscoso, marron claro. El bencindeno nitrilo bruto se uso como tal en la siguiente etapa, sin purificacion adicional.
Ejemplo 2. Hidrolisis de bencindeno nitrilo
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Nombre
MW Cantidad Mol. Eq.
Bencindeno nitrilo
371,52 1397 g* 3,76 1,0
KOH
56,11 844 g 15,04 4,0
Metanol
-- 12 L -- --
Agua
-- 4,25 L -- --
* Nota: Este peso se basa en un rendimiento de 100% de la etapa previa. Esto no es rendimiento aislado.
Un reactor cilfndrico de 50 l, provisto de un sistema de calentamiento/enfriamiento, un agitador mecanico, un condensador, y un termopar, se cargo con una disolucion de bencindeno nitrilo en metanol (12 l) y una disolucion de KOH (844 g de KOH disueltos en 4,25 l de agua). La mezcla de reaccion se agito y se calento a reflujo (temperatura 72,2°C). El progreso de la reaccion se monitorizo mediante TLC (para los fines de la TLC, se acidificaron 1-2 ml de mezcla de reaccion con HCl 3M hasta pH 1-2, y se extrajeron con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se uso para TLC; eluyente: metanol/CH2Cl2; 1:9, y se desarrollo mediante disolucion etanolica al 10% de PMA). Tras terminar la reaccion (~5 h), la mezcla de reaccion se enfrio hasta -5 a 10°C, y se paralizo con una disolucion de acido clorhfdrico (3M, 3,1 l) mientras se agitaba. La mezcla de reaccion se concentro a vacfo a 50-55°C para obtener aproximadamente 12-14 l de condensado. El condensado se desecho.
La capa acuosa se diluyo con agua (7-8 l), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 6 l) para eliminar impurezas solubles en acetato de etilo. A la capa acuosa, se le anadio acetato de etilo (22 l), y el pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 1-2 anadiendo HCl 3 M (1,7 l) con agitacion. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 11 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 l), seguido del lavado con una disolucion de NaHCO3 (30 g de NaHCO3 disuelto en 12 l de agua). La capa organica se lavo adicionalmente con disolucion saturada de NaCl (3372 g de NaCl disuelto en agua (12 l)), y se seco sobre Na2SO4 anhidro (950-1000 g), una vez se filtro.
El filtrado se transfirio a un reactor de 72 l equipado con un agitador mecanico, un condensador, y un termopar. A la disolucion de treprostinil en el reactor se le anadio carbono activado (110-130 g). La suspension se calento hasta reflujo (temperatura 68-70°C) durante al menos una hora. Para la filtracion, se preparo una almohadilla de Celite®545 (300-600 g) en un embudo de vidrio sinterizado, usando acetato de etilo. La suspension caliente se filtro a traves de la almohadilla de Celite®545. Celite®545 se lavo con acetato de etilo hasta que no se observo ningun compuesto en la TLC de los lavados.
El filtrado (amarillo palido) se redujo hasta un volumen de 35-40 l mediante evaporacion a vacfo a 50-55°C para uso directo en la siguiente etapa.
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Ejemplo 3: Conversion de treprostinil en sal de dietanolamina de treprostinil (1:1)
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Nombre
MW Cantidad Mol Eq
Treprostinil
390,52 1464 g* 3,75 1,0
Dietanolamina
105,14 435 g 4,14 1,1
Etanol
-- 5,1 l -- --
Acetato de etilo
-- 35 l* -- --
Sal de dietanolamina de treprostinil (semilla)
-- 12 g -- --
* Nota: Este peso se basa en un rendimiento de 100% a partir de bencindeno triol. No es rendimiento aislado. El treprostinil se llevo desde la etapa previa en disolucion de acetato de etilo y se uso como tal para esta etapa.
** Nota: El volumen total de acetato de etilo deberfa de estar en el intervalo de 35-36 l (deberfa de ser 7 veces el volumen de etanol usado). Se llevaron aproximadamente 35 l de acetato de etilo desde la etapa previa, y se uso 1,0 l adicional de acetato de etilo para enjuagar el matraz.
Un reactor cilindrico de 50 l, equipado con un sistema de calentamiento/enfriamiento, un agitador mecanico, un condensador, y un termopar, se cargo con una disolucion de treprostinil en acetato de etilo (35-40 l de la etapa previa, etanol anhidro (5,1 l) y dietanolamina (435 g). Mientras se agitaba, la mezcla de reaccion se calento hasta 60-75°C, durante 0,5-1,0 h, para obtener una disolucion transparente. La disolucion transparente se enfrio hasta 55 ± 5°C. A esta temperature, se le anadio la semilla del polimorfo B de la sal de dietanolamina de treprostinil (~ 12 g) a la disolucion transparente. La suspension del polimorfo B se agito a esta temperature durante 1 h. La suspension se enfrio hasta 20 ± 2°C toda la noche (a lo largo de un perfodo de 16-24 h). La sal de dietanolamina de treprostinil se recogio mediante filtracion usando un filtro Aurora equipado con una tela de filtro, y el solido se lavo con acetato de etilo (2 x 8 l). La sal de dietanolamina de treprostinil se transfirio a un recipiente de HDPE/vidrio para el secado al aire en la campana, seguido del secado en un horno de vacfo a 50 ± 5°C a alto vacfo.
En esta etapa, si el punto de fusion de la sal de dietanolamina de treprostinil es mayor que 104°C, se considero un polimorfo B. No existe necesidad de recristalizacion. Si es menor que 104°C, se recristaliza en EtOH-EtOAc para incrementar el punto de fusion.
Datos sobre sal de dietanolamina de treprostinil (1:1)
Lote n°
Peso de bencindeno triol (g) Peso de sal de dietanolamina de treprostinil (1:1)(g) Rendimiento (%) Punto de fusion (°C)
1
1250 1640 88,00 104,3-106,3
2
1250 1528 82,00* 105,5-107,2
3
1250 1499 80,42** 104,7-106,6
4
1236 1572 85,34 105-108
* Nota: En este lote, se eliminaron aproximadamente 1200 ml de de disolucion en acetato de etilo de treprostinil antes del tratamiento con carbono para los experimentos de tratamiento con carbono R&D.
** Nota: Este lote se recristalizo; por esta razon, el rendimiento fue menor._____
Ejemplo 4. Suspension heptanica de sal de dietanolamina de treprostinil (1:1)
Nombre
Lote n° Cantidad Relacion
Sal de dietanolamina de treprostinil
1 3168 g 1
Heptano
-- 37,5 l 12
Nombre
Lote n° Cantidad Relacion
Sal de dietanolamina de treprostinil
2 3071 g 1
Heptano
-- 36,0 l 12
Un reactor cilindrico de 50 l, equipado con un sistema de calentamiento/enfriamiento, un agitador mecanico, un condensador, y un termopar, se cargo con suspension de sal de dietanolamina de treprostinil en heptano (35-40 5 l). La suspension se calento hasta 70-80°C durante 16-24 h. La suspension se enfrio hasta 22 ± 2°C durante un
perfodo de 1-2 h. La sal se recogio mediante filtracion usando un filtro Aurora. La torta se lavo con heptano (1530 l), y el material se seco en un filtro Aurora durante 1 h. La sal se transfirio a bandejas para el secado al aire durante toda la noche en la campana hasta que se obtuvo un peso constante de sal de dietanolamina de treprostinil. El material se seco en horno a alto vacfo durante 2-4 h a 50-55°C.
10
Datos analfticos sobre sal de dietanolamina de treprostinil (1:1)
Ensayo
Lote 1 Lote 2
IR
Se adecua Se adecua
Residuo en la ignicion (ROI)
<0,1% p/p <0,1% p/p
Contenido de agua
0,1% p/p <0,0% p/p
Punto de fusion
105,0-106,5°C 104,5-105,5°C
Rotacion especffica [a]2589
+34,6° 35°
Impurezas volatiles organicas • Etanol
• No detectado • No detectado
• Acetato de etilo
• No detectado • <0,05% p/p
• Heptano
• <0,05% p/p • <0,05% p/p
HPLC (ensayo)
100,4% 99,8%
Dietanolamina
Positivo Positivo
15
Ejemplo 5. Conversion de sal de dietanolamina de treprostinil (1:1) en treprostinil
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Un matraz de fondo redondo, de 250 ml, equipado con un agitador magnetico, se cargo con sal de dietanolamina de treprostinil (4 g) y agua (40 ml). La mezcla se agito para obtener una disolucion transparente. A la disolucion 20 transparente se le anadio acetato de etilo (100 ml). Mientras se agitaba, se anadio lentamente HCl 3M (3,2 ml) hasta que se logro pH ~1. La mezcla se agito durante 10 minutos, y se separo la capa organica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), salmuera (1 x 50 ml), y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La disolucion de treprostinil en acetato de etilo se filtro, y el filtrado se concentro a vacfo a 50°C para proporcionar un solido blanquecino. El treprostinil bruto se 25 recristalizo en etanol al 50% en agua (70 ml). El treprostinil puro se recogio en un embudo de Buchner mediante filtracion, y la torta se lavo con disolucion etanolica al 20% frfa en agua. La torta de treprostinil se seco al aire toda la noche, y se seco posteriormente en un horno de vacfo a 50°C a alto vacfo para proporcionar 2,9 g de treprostinil (rendimiento 91,4%, pureza (HPLC, AUC, 99,8%).
30 Datos analfticos sobre treprostinil desde sal de dietanolamina de treprostinil (1:1) hasta treprostinil
Lote n° Rendimiento Pureza (HPLC)
1
91,0% 99,8% (AUC)
2
92,0% 99,9% (AUC)
3
93,1% 99,7% (AUC)
4
93,3% 99,7% (AUC)
5
99,0 % 99,8% (AUC)
6
94,6% 99,8% (AUC)
Ejemplo 6. Comparacion del procedimiento anterior y un ejemplo de trabajo del procedimiento segun la presente invencion
Etapa n°
Etapas Procedimiento previo (Tamano del lote: 500 g) Ejemplo de trabajo del procedimiento segun la presente invencion (Tamano del lote: 5 kg)
Nitrilo
1
Peso de triol 500 g 5.000 g
2
Acetona 20 l (1:40 peso/peso) 75 l (1:15 peso/peso)
3
Carbonato de potasio 1.300 g (6,4 eq) 5.200 g (2,5 eq)
4
Cloroacetonitrilo 470 g (4,2 eq) 2.270 g (2 eq)
5
Bromuro de tetrabutilamonio 42 g (0,08 eq) 145 g (0,03 eq)
6
Tamano del reactor 72 litros 50 galones
7
Tiempo de reflujo 8 horas Sin calentamiento, temperatura ambiente (r.t.) 45 h
8
Adicion de hexanos antes filtracion Si (10 l) No
9
Filtro Celite Celite
10
Lavado Acetato de etilo (10 l) Acetona (50 l)
11
Evaporacion Si Si
12
Purificacion Columna en gel de sflice Diclorometano: 0,5 l acetato de etilo: 45 l hexano: 60 l Sin columna
13
Evaporacion despues de columna Si No
14
Rendimiento de nitrito 109-112% No comprobado
Treprostinil (intermedio)
15
Metanol 7,6 l (reactor de 50 l) 50 l (reactor de 50 galones)
16
Potasio 650 g (8 eq) 3,375 g (4 eq)
17
Agua 2,2 l 17 l
18
% de KOH 30% 20%
19
Tiempo de reflujo 3-3,5 h 4-5 h
20
Acido usado 2,6 l (3 M) 12 l (3 M)
21
Eliminacion de impurezas 3 x 3 l de acetato de etilo 2 x 20 l de acetato de etilo
22
Acidificacion 0,7 l 6,5 l
23
Extraccion con acetato de etilo 5 x17 l = 35l 90+45+45 = 180 l
24
Lavado con agua 2 x 8 l 3 x 40 l
25
Lavado con bicarbonato de sodio No realizado 120 g en 30 l de agua + 15 l de salmuera
26
Lavado con salmuera No realizado 1 x 40 l
27
Sulfato de sodio 1 kg No realizado
28
Filtracion de sulfato de sodio Antes de carbon, 6 l de acetato de etilo N/A
29
Carbon 170 g, reflujo Pasar la disolucion caliente
durante 1,5 h, filtracion sobre Celite, 11 l de acetato de etilo (75°C) a traves de cartucho de carbon y filtro limpio, 70 l de acetato de etilo
30
Evaporacion Sf, para obtener el intermedio solido treprostinil Sf, ajustar hasta 150 l de disolucion
Sal de dietanolamina de treprostinil
31
Formacion de sal No realizado 1.744 g de dietanolamina, 20 l de etanol a 60-75°C.
32
Enfriamiento N/A A 20°C durante el fin de semana; anadir 40 l de acetato de etilo; enfnese hasta 10°C
33
Filtracion N/A Lavar con 70 l de acetato de etilo
34
Secado N/A Secar al aire hasta peso constante, 2 dfas
Treprostinil (a partir 1,5 kg de sal de dietanolamina de treprostinil)
35
Hidrolisis N/A 15 l de agua + 25 l de acetato de etilo + HCl
36
Extraccion N/A 2 x 10 l de acetato de etilo
37
Lavado con agua N/A 3 x 10 l
38
Lavado con salmuera N/A 1 x 10 l
39
Sulfato de sodio N/A 1 kg, agitar
40
Filtro N/A Lavar con 6 l de acetato de etilo
41
Evaporacion N/A Para obtener intermedio solido treprostinil
42
Secado del bruto en bandeja 1 o 3 dfas Lo mismo
43
Etanol y agua para crist. 5,1 l + 5,1 l 10,2 l + 10,2 l (mismo %)
44
Cristalizacion en Matraz rotaevap. de 20 l Reactor encamisado de 50 l
45
Temperatura de cristalizacion 2 h r.t., frigonfico -0°C 24 h 50°C hasta 0°C en rampa, 0°C toda la noche
46
Filtracion Embudo Buchner Filtro Aurora
47
Lavado 20% (10 l) etanol enfriado-agua 20% (20 l) etanol enfriado- agua
48
Secado antes del horno Embudo Buchner (20 h) Bandeja (no) Filtro Aurora (2,5 h) Bandeja (4 dfas)
49
Secado en horno 15 horas, 55°C 6-15 horas, 55°C
50
Vacfo <-0,095 mPA < 5 Torr
51
Rendimiento de UT-15 peso ~ 535 g ~ 1.100 g
52
% de rendimiento a partir de triol) ~ 91% ~ 89%
53
Pureza ~ 99,0% 99,9%
La calidad de treprostinil producido segun esta invencion es excelente. Se elimina la purificacion de bencindeno nitrilo mediante cromatograffa en columna. Las impurezas portadas desde etapas intermedias (es decir, alquilacion de triol e hidrolisis de bencindeno nitrilo) se eliminan durante el tratamiento con carbono y la etapa de 5 formacion de sal. Las ventajas adicionales de este procedimiento son: (a) las sales brutas de treprostinil se pueden almacenar como materia prima a temperatura ambiente, y se pueden convertir en treprostinil mediante acidificacion simple con acido clorhfdrico diluido, y (b) las sales de treprostinil se pueden sintetizar en la disolucion de treprostinil sin aislamiento. Este procedimiento proporciona una mejor calidad del producto final, asf como tambien ahorra cantidad significativa de disolventes y mano de obra en la purificacion de intermedios.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula IV que comprende
    imagen1
    (a) alquilar un compuesto de formula V con un agente alquilante para producir un compuesto de formula VI,
    imagen2
    (b) hidrolizar el producto de formula VI de la etapa (a) con una base seleccionada de entre KOH o NaOH,
    (c) poner en contacto el producto de la etapa (b) con una base B seleccionada de entre el grupo que consiste en amonfaco, N-metilglucamina, procafna, trometamina, magnesio, lisina, L-arginina, trietanolamina, y dietanolamina para formar una sal de formula IVs, y
    imagen3
    (d) hacer reaccionar la sal formada en la etapa (c) con un acido para formar el compuesto de formula IV.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la pureza del compuesto de IV producido en la etapa d) es por lo menos 90,0%, 95%, 99,0% o 99,9%.
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, que no incluye purificar el compuesto de formula (VI) producido en la etapa (a).
  4. 4. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente alquilante es Cl(CH2)wCN, Br(CH2)wCN, o I(CH2)wCN.
  5. 5. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el acido en la etapa (d) es HCl o H2SO4.
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