ES2572803T3 - Estimuladores de GCs - Google Patents

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ES2572803T3 ES11784873.9T ES11784873T ES2572803T3 ES 2572803 T3 ES2572803 T3 ES 2572803T3 ES 11784873 T ES11784873 T ES 11784873T ES 2572803 T3 ES2572803 T3 ES 2572803T3
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ES
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Charles Kim
Takashi Nakai
Thomas Wai-Ho Lee
Joel Moore
Nicholas Robert Perl
Jason Rohde
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Ironwood Pharmaceuticals Inc
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Ironwood Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto según la Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en donde el símbolo con la letra 5 B circundada representa el anillo B, y el anillo B es un fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos anulares de nitrógeno; n es un número entero seleccionado de 0 a 3; cada JB se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, un grupo alifático C1-6, -ORB o un grupo cicloalifático C3-8; en donde cada grupo alifático C1-6 dicho y cada grupo cicloalifático C3-8 dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3; cada RB se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C1-6 o un grupo cicloalifático C3-8; en donde cada grupo alifático C1-6 dicho y cada anillo cicloalifático C3-8 dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3; cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O(alquil C1-4) o -O(haloalquilo C1-4); X se selecciona de N, C-H o C, y está opcionalmente sustituido por JD cuando X es N o C; el anillo D es el anillo de 6 miembros que tiene X en la Fórmula IA o el anillo de 5 miembros que tiene Y en la Fórmula IB; cada Y se selecciona independientemente de C-H, C, N, O o S, y está opcionalmente sustituido por JD cuando Y es C o N; cada uno de los enlaces entre dos átomos Y adyacentes o entre Y y N adyacentes en la Fórmula IB es independientemente un enlace sencillo o doble dependiendo de si Y es C, N, O o S; m es un número entero seleccionado de 0 a 3; cada JD es un sustituyente en un átomo anular de carbono o nitrógeno y está seleccionado independientemente de halógeno, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)2, -CN, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, un grupo alifático C1-6, -(alifático C1-6)-RD, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo arilo de 6 a 10 miembros, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo arilo de 6 a 10 miembros dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5; cada RD se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C1-6, -(alifático C1-6)-Rf, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5; cada Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C1-6, -(alifático C1-6)-Rf, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5; cada Rf se selecciona independientemente de un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5; de forma alternativa, dos ejemplos de RD unidos al mismo átomo de nitrógeno de JD, junto con dicho átomo de nitrógeno de JD, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5; o de forma alternativa, un ejemplo de RD unido a un átomo de carbono, oxígeno o azufre de JD y un ejemplo de Rd unido a un átomo de nitrógeno del mismo JD, junto con dicho carbono, oxígeno o azufre y dicho átomo de nitrógeno de ese mismo JD, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho opcionalmente contiene hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5; cada R5 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-4, un aralquilo C7-12, anillo cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, -OR6, -SR6, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, fenilo o un grupo oxo; en donde cada grupo fenilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O(alquilo C1-4) o -O(haloalquilo C1-4); y en donde cada aralquilo C7-12 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno; cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-4, fenilo, un aralquilo C7-12 o un anillo cicloalquilo C3-8; en donde cada uno de dicho alquilo C1-4, cada fenilo dicho, cada aralquilo C7-12 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno; de forma alternativa, dos ejemplos de R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno de R5, junto con dicho átomo de nitrógeno de R5, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho opcionalmente contiene hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; o de forma alternativa, un ejemplo de R6 unido a un átomo de nitrógeno de R5 y un ejemplo de R6 unido a un átomo de carbono o azufre del mismo R5, junto con dicho nitrógeno y dicho átomo de carbono o azufre del mismo R5, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho opcionalmente contiene hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; o, alternativamente, dos grupos JD unidos a dos átomos del anillo D vecinos, tomados juntos con dichos dos átomos del anillo D vecinos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros dando por resultado un anillo D condensado en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; y en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O(alquilo C1- 4), -O(haloalquilo C1-4) u oxo; RC se selecciona de halo, -CN.

Description

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Definiciones y terminología general
Para el propósito de esta descripción, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de Elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. 1994. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5ª Ed., Smith, M. B. y March, J., Eds. John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Como se describe en esta memoria, los compuestos de Fórmula IA o Fórmula IB pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra de forma general a continuación, o como se ejemplifica por clases, subclases y especies particulares de la invención. La frase “opcionalmente sustituido” se usa de forma intercambiable con la frase “sustituido o no sustituido”. En general, el término “sustituido”, se refiere a la sustitución de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Si un radical o estructura sustituyente no se identifica o define como “opcionalmente sustituido”, el radical o estructura sustituyente no está sustituido. Como será evidente para un experto en la técnica, los grupos tales como –H, halógeno, -NO2, -CN, -OH, -NH2 o –OCF3 no serían grupos sustituibles.
La frase “hasta”, como se usa en esta memoria, se refiere a cero o cualquier número entero que sea igual o menor que el número que sigue a la frase. Por ejemplo, “hasta 3” significa cualquiera de 0, 1, 2 o 3. Como se describe en esta memoria, un intervalo numérico especificado de átomos incluye cualquier número entero en él. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos. Cuando se da cualquier variable más de una vez en cualquier posición, su definición en cada caso es independiente de cualquier otro suceso.
La selección de sustituyentes y combinaciones concebidas por esta descripción son solo aquellas que dan por resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. Dichas elecciones y combinaciones serán evidentes para los expertos en la técnica y pueden determinarse sin experimentación indebida. El término “estable”, como se usa en esta memoria, se refiere a compuestos que no están esencialmente alterados cuando se someten a condiciones para tener en cuenta su producción, detección, y en algunas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en esta memoria. En algunas realizaciones, un compuesto estable o químicamente viable es uno que no está esencialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 25ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Un compuesto, tal como los compuestos de Fórmula IA o Fórmula IB u otros compuestos descritos en esta memoria, pueden estar presentes en su forma libre o como parte de una co-forma. El compuesto puede estar presente en una forma sólida (por ejemplo, una forma amorfa, o una forma cristalina o polimorfa). Bajo ciertas condiciones, los compuestos pueden formar también sales. Cuando uno de los componentes en la co-forma ha transferido claramente un protón al otro componente, la co-forma resultante se denomina como una “sal”. La formación de una sal se determina por como de grande es la diferencia en los pKas entre las partes de forman la mezcla.
A menos que solo uno de los isómeros se dibuje o nombre específicamente, las estructuras representadas en esta memoria se entiende que incluyen también todas las formas estereoisoméricas (por ejemplo enantioméricas, diastereoméricas, atropoisoméricas e isoméricas cis-trans) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, las configuraciones Ra y Sa para cada eje asimétrico, las configuraciones de doble enlace (Z) y (E), y los isómeros conformacionales cis y trans. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos además de los racematos, y mezclas de enantiómeros, diastereómeros e isómeros cis-trans (doble enlace o conformacional) de los actuales compuestos están dentro del alcance de la presente descripción. A menos que se afirme otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la presente descripción están dentro del alcance de la descripción.
La presente descripción también abarca compuestos marcados de forma isotópica que son idénticos a los enumerados en esta memoria, salvo por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Los isótopos ejemplares que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. Ciertos compuestos marcados de forma isotópica de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución en tejido de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono 14 (es decir, 14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, vida media in vivo aumentada o necesidades de dosis disminuidas) y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones tales como 15O, 13N,11C y 18F son útiles para los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados de forma isotópica de la presente invención pueden prepararse
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carbono y 1-4 heteroátomos) o un biciclo que tiene 7-10 miembros anulares (4-9 átomos de carbono y 1-6 heteroátomos). Ejemplos de sistemas anulares heterocíclicos bicíclicos incluyen, aunque no están limitados a: adamantanilo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo.
Como se usa en esta memoria, el término “heterociclo” también incluye sistemas anulares policíclicos en donde el anillo heterocíclico está condensado con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos, o con combinaciones de los mismos, mientras el radical o punto de unión está en el anillo heterocíclico.
Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, aunque no están limitados a, los siguientes monociclos: 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo; y los siguientes biciclos: 3-1H-benzimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-benzimidazol-2-ona, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1,3-dihidroimidazol-2-ona.
Como se usa en esta memoria, el término “arilo” (como en “anillo arilo” o “grupo arilo”), usado solo o como parte de un resto mayor, como en “aralquilo”, “aralcoxi”, “ariloxialquilo”, se refiere a un sistema anular carbocíclico en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, un grupo arilo puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y contener 6-18 miembros anulares. El término también incluye sistemas anulares policíclicos donde el anillo arilo está condensado con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos, o con combinaciones de los mismos, mientras el radical o punto de unión está en el anillo arilo. Ejemplos de anillos arilo incluyen, aunque no están limitados a fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetralino, fluorenilo y antracenilo.
El término “aralquilo” se refiere a un radical que tiene un anillo arilo sustituido con un grupo alquileno, en donde el extremo abierto del grupo alquileno permite al radical aralquilo unirse a otra parte del compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB. El grupo alquileno es un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, bivalente. Como se usa en esta memoria, el término “aralquilo C7-12” significa un radical aralquilo en donde el número total de átomos de carbono en el anillo arilo y el grupo alquileno combinado es 7 a 12. Ejemplos de “aralquilo” incluyen, aunque no están limitados a, un anillo fenilo sustituido por un grupo alquileno C1-6, por ejemplo, bencilo y feniletilo, y un grupo naftilo sustituido por un grupo alquileno C1-2.
El término “heteroarilo” (o “heteroaromático” o “grupo heteroarilo” o “heterociclo aromático”) usado solo o como parte de un resto mayor como en “heteroaralquilo” o “heteroarilalcoxi” se refiere a un sistema anular en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y contiene uno o más heteroátomos, en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros anulares y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, un sistema anular heteroarilo puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y tener un total de cinco a catorce miembros anulares. En una realización, todos los anillos en un sistema heteroarilo son aromáticos. También están incluidos en esta definición radicales heteroarilo donde el anillo heteroarilo está condensado con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos, o combinaciones de los mismos, mientras el radical o punto de unión está en el anillo heteroarilo. El sistema heteroaromático 6, 5 bicíclico, como se usa en esta memoria, por ejemplo, es un anillo heteroaromático de seis miembros condensado con un segundo anillo de cinco miembros en donde el radical o punto de unión está en el anillo de seis miembros.
Los anillos heteroarilo incluyen, aunque no están limitados a los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadizolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, y los siguientes biciclos: benzimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzopirazinilo, benzopiranonilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo).
Como se usa en esta memoria, “ciclo” (o “cíclico” o “resto cíclico”) abarca sistemas anulares mono-, bi-y tri-cíclicos que incluyen cicloalifático, heterocíclico, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido previamente.
Los sistemas anulares bicíclicos “condensados” comprenden dos anillos que comparten dos átomos anulares adyacentes.
Los sistemas anulares bicíclicos “con puente” comprenden dos anillos que comparten tres o cuatro átomos anulares adyacentes. Como se usa en esta memoria, el término “puente” se refiere a un átomo o una cadena de átomos que conecta dos partes diferentes de una molécula. Los dos átomos que están conectados a través del puente (normalmente pero no siempre, dos átomos de carbono terciarios) se denominan como “cabezas de puente”. Además del puente, las dos cabezas de puente están conectadas por al menos dos de átomos individuales o
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sustituible en cualquiera de los anillos en el sistema anular múltiple. Por ejemplo, la fórmula D3 representa la posible sustitución de cualquiera de las posiciones mostradas en la fórmula D4:
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Esto se aplica también a sistemas anulares múltiples condensados a sistemas anulares opcionales (que podrían representarse por líneas discontinuas). Por ejemplo, en la Fórmula D5, X es un sustituyente opcional tanto para el anillo A como para el anillo B.
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Si, sin embargo, dos anillos en un sistema anular múltiple tienen cada uno diferentes sustituyentes dibujados desde el centro de cada anillo, entonces, a menos que se especifique otra cosa, cada sustituyente solo representa la sustitución en el anillo al que está unido. Por ejemplo, en la Fórmula D6, Y es un sustituyente opcional para el anillo A solo, y X es un sustituyente opcional para el anillo B solo.
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Como se usa en esta memoria, los términos “alcoxi” o “alquiltio” se refieren a un grupo alquilo, como se define anteriormente, unido a la molécula, o a otra cadena o anillo, a través de un átomo de oxígeno (“alcoxi” es decir, -Oalquilo) o un átomo de azufre (“alquiltio” es decir, -S-alquilo).
Los términos “alcoxialquilo” Cn-m, “alcoxialquenilo” Cn-m, “alcoxialifático” Cn-m y “alcoxialcoxi” Cn-m significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, como puede ser el caso, sustituidos con uno o más grupos alcoxi, en donde el número total de carbonos combinado de los grupos alquilo y alcoxi, grupos alquenilo y alcoxi, grupos alifático y alcoxi o grupos alcoxi y alcoxi, combinados, como puede ser el caso, está entre los valores de n y m. Por ejemplo, un alcoxialquilo C4-6 tiene un total de 4-6 carbonos divididos entre la parte alquilo y alcoxi; por ejemplo, puede ser –CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 o –CH2CH2CH2OCH3.
Cuando los restos descritos en el párrafo anterior se sustituyen opcionalmente, pueden sustituirse en cualquiera o ambas de las partes en cualquier lado del oxígeno o azufre. Por ejemplo, un alcoxialquilo C4 opcionalmente sustituido podría ser, por ejemplo, -CH2CH2OCH2(Me)CH3 o –CH2(OH)OCH2CH2CH3; un alcoxialquenilo C5 podría ser, por ejemplo, -CH=CHOCH2CH2CH3 o –CH=CHCH2OCH2CH3.
Los términos ariloxi, ariltio, benciloxi o benciltio, se refieren a un grupo arilo o bencilo unido a la molécula, o a otra cadena o anillo, a través de un átomo de oxígeno (“ariloxi”, benciloxi, por ejemplo, -O-Ph, -OCH2Ph) o azufre (“ariltio” por ejemplo, -S-Ph, -S-CH2Ph). Además, los términos “ariloxialquilo”, “benciloxialquilo”, “ariloxialquenilo” y “ariloxialifático” significan alquilo, alquenilo o alifático, como puede ser el caso, sustituido con uno o más grupos ariloxi o benciloxi, como puede ser el caso. En este caso, el número de átomos para cada arilo, ariloxi, alquilo, alquenilo o alifático se indicará de forma separada. Así, un ariloxi(alquilo C1-4) de 5-6 miembros es un anillo arilo de 5-6 miembros, unido por medio de un átomo de oxígeno a una cadena alquilo C1-4 que, a su vez, está unida al resto de la molécula por medio del carbono terminal de la cadena alquilo C1-4.
Como se usa en esta memoria, los términos “halógeno” o “halo” significan F, Cl, Br o I.
Los términos “haloalquilo”, “haloalquenilo”, “haloalifático” y “haloalcoxi” significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo un haloalquilo C1-3 podría ser –CFHCH2CHF2 y un haloalcoxi C1-2 podría ser –OC(Br)HCHF2. Este término incluye grupos alquilo perfluorado, tal como –CF3 y –CF2CF3.
Como se usa en esta memoria, el término “ciano” se refiere a –CN o -C≡N.
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Los términos “cianoalquilo”, “cianoalquenilo”, “cianoalifático” y “cianoalcoxi” significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más grupos ciano. Por ejemplo un cianoalquilo C1-3 podría ser –C(CN)2CH2CH3 y un cianoalquenilo C1-2 podría ser =CHC(CN)H2.
Como se usa en esta memoria, un grupo “amino” se refiere a –NH2.
Los términos “aminoalquilo”, “aminoalquenilo”, “aminoalifático” y “aminoalcoxi” significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más grupos amino. Por ejemplo un aminoalquilo C1-3 podría ser –CH(NH2)CH2CH2NH2 y un aminoalcoxi C1-2 podría ser –OCH2CH2NH2.
El término “hidroxilo” o “hidroxi” se refiere a –OH.
Los términos “hidroxialquilo”, “hidroxialquenilo”, “hidroxialifático” e “hidroxialcoxi” significan alquilo, alquenilo, alifático
o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más grupos –OH. Por ejemplo un hidroxialquilo C1-3 podría ser –CH2(CH2OH)CH3 y un hidroxialcoxi C4 podría ser –OCH2C(CH3)(OH)CH3.
Como se usa en esta memoria, un “carbonilo”, usado solo o en conexión con otro grupo se refiere a –C(O)-o –C(O)H. Por ejemplo, como se usa en esta memoria, un “alcoxicarbonilo”, se refiere a un grupo tal como –C(O)O(alquilo).
Como se usa en esta memoria, un “oxo” se refiere a =O, en donde oxo está normalmente, pero no siempre, unido a un átomo de carbono (por ejemplo, puede estar unido también a un átomo de azufre). Una cadena alifática puede interrumpirse opcionalmente por un grupo carbonilo o puede estar sustituido opcionalmente por un grupo oxo, y ambas expresiones se refieren a lo mismo: por ejemplo –CH2-C(O)-CH3.
Como se usa en esta memoria, en el contexto de química de resina (por ejemplo, usando resinas sólidas o resinas solubles o gránulos), el término “conector” se refiere a un resto químico bifuncional que une un compuesto a un soporte sólido o soporte soluble.
En todas las demás situaciones, un “conector”, como se usa en esta memoria, se refiere a un grupo divalente en que las dos valencias libres están en átomos diferentes (por ejemplo, carbono o heteroátomo) o están en el mismo átomo pero pueden sustituirse por dos sustituyentes diferentes. Por ejemplo, un grupo metileno puede ser un conector alquilo C1 (-CH2-) que puede sustituirse por dos grupos diferentes, uno por cada una de las valencias libres (por ejemplo, como en Ph-CH2-Ph, en donde el metileno actúa como un conector entre dos anillos fenilo). El etileno puede ser un conector alquilo C2 (-CH2CH2-) en donde las dos valencias libres están en átomos diferentes. El grupo amida, por ejemplo, puede actuar como un conector cuando se coloca en una posición interna de una cadena (por ejemplo, -CONH-). Un conector puede ser el resultado de la interrupción de una cadena alifática por ciertos grupos funcionales o de la sustitución de unidades de metileno en dicha cadena por dichos grupos funcionales. Por ejemplo, un conector puede ser una cadena alifática C1-6 en que hasta dos unidades de metileno están sustituidas por –C(O)o –NH-(como en –CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-o –CH2-NH-C(O)-CH2-). Una forma alternativa para definir los mismos grupos –CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-y –CH2-NH-C(O)-CH2-es como una cadena alquilo C3 interrumpida opcionalmente por hasta dos restos –C(O)-o –NH-. Los grupos cíclicos pueden formar también conectores: por ejemplo, un 1,6imagen11
ciclohexanodiilo puede ser un conector entre dos grupos R, como en . Un conector puede adicionalmente estar opcionalmente sustituido en cualquier parte o posición.
Los grupos divalentes del tipo R-CH= o R2C=, en donde ambas valencias libres están en el mismo átomo y están unidas al mismo sustituyente, también son posibles. En este caso, se denominarán por sus nombres aceptados por la IUPAC. Por ejemplo un alquilideno (tal como, por ejemplo, un metilideno (=CH2) o un etilideno (=CH-CH3)) no estaría englobado por la definición de un conector en esta descripción.
El término “grupo protector”, como se usa en esta memoria, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos deseados en un compuesto multifuncional. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene una o más, o preferiblemente todas, de las siguientes características: a) reacciona de forma selectiva en buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable a las reacciones que se dan en uno o más de los demás sitios reactivos; y b) es eliminable de forma selectiva en buen rendimiento por reactivos que no atacan al grupo funcional regenerado. Los grupos protectores ejemplares se detallan en Greene, T. W. et al., “Protective Groups in Organic Synthesis”, Tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999.
El término “grupo protector de nitrógeno”, como se usa en esta memoria, se refiere a unos agentes usados para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ejemplificadas anteriormente, y ciertos grupos protectores de nitrógeno ejemplares se detallan en el Capítulo 7 en Greene, T. W., Wuts, P. G. en “Protective Groups in Organic Synthesis”, Tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999.
Como se usa en esta memoria, el término “resto desplazable” o “grupo saliente” se refiere a un grupo que está asociado con un grupo alifático o aromático como se define en esta memoria y se somete a desplazarse por ataque nucleófilo mediante un nucleófilo.
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el símbolo con la letra B circundada representa el anillo B, y el anillo B es un fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos anulares de nitrógeno;
n es un número entero seleccionado de 0 a 3;
cada JB se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, un grupo alifático C1-6, -ORB o un grupo cicloalifático C3-8; en donde cada grupo alifático C1-6 dicho y cada grupo cicloalifático C3-8 dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3;
cada RB se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C1-6 o un grupo cicloalifático C3-8; en donde cada grupo alifático C1-6 dicho y cada anillo cicloalifático C3-8 dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R3;
cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O(alquilo C1-4) o –O(haloalquilo C1-4);
X se selecciona de N, C-H o C, y está opcionalmente sustituido por JD cuando X es N o C;
el anillo D es el anillo de 6 miembros que tiene X en la Fórmula IA o el anillo de 5 miembros que tiene Y en la Fórmula IB;
cada Y se selecciona independientemente de C-H, C, N, O o S, y está opcionalmente sustituido por JD cuando Y es C o N;
cada uno de los enlaces entre dos átomos Y adyacentes o entre Y y N adyacentes en la Fórmula IB es independientemente un enlace sencillo o doble dependiendo de si Y es C, N, O o S;
m es un número entero seleccionado de 0 a 3;
cada JD es un sustituyente en un átomo anular de carbono o nitrógeno y se selecciona independientemente de halógeno, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)2, -CN, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, un grupo alifático C1-6, -(alifático C1-6)-RD, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo arilo de 6 a 10 miembros, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo arilo de 6 a 10 miembros dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
cada RD se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C1-6, -(alifático C1-6)-Rf, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R5;
cada Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C1-6, -(alifático C1-6)-Rf, un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5;
cada Rf se selecciona independientemente de un anillo cicloalifático C3-8, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada anillo heterocíclico dicho y cada anillo heteroarilo dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, cada fenilo dicho y cada anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5;
de forma alternativa, dos ejemplos de RD unidos al mismo átomo de nitrógeno de JD, junto con dicho átomo de nitrógeno de JD, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5; o
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de forma alternativa, un ejemplo de RD unido a un átomo de carbono, oxígeno o azufre de JD y un ejemplo de Rd unido a un átomo de nitrógeno del mismo JD, junto con dicho carbono, oxígeno o azufre y dicho átomo de nitrógeno de ese mismo JD, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R5;
cada R5 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-4, un aralquilo C7-12, anillo cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, -OR6, -SR6, -COR6,-C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, fenilo o un grupo oxo; en donde cada grupo fenilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O(alquilo C1-4) o –O(haloalquilo C1-4); y en donde cada aralquilo C7-12 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-4, fenilo, un aralquilo C7-12 o un anillo cicloalquilo C3-8; en donde cada uno de dicho alquilo C1-4, cada fenilo dicho, cada aralquilo C7-12 dicho y cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
de forma alternativa, dos ejemplos de R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno de R5, junto con dicho átomo de nitrógeno de R5, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; o
de forma alternativa, un ejemplo de R6 unido a un átomo de nitrógeno de R5 y un ejemplo de R6 unido a un átomo de carbono o azufre del mismo R5, junto con dicho nitrógeno y dicho átomo de carbono o azufre del mismo R5, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S;
o, de forma alternativa, dos grupos JD unidos a dos átomos de anillo D vecinos, tomados juntos con dichos dos átomos del anillo D vecinos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que dan por resultado un anillo D condensado en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; y en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de halógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), -O(haloalquilo C1-4) u oxo;
RC se selecciona de halo, -CN, alquilo C1-6 o un anillo C;
el anillo C es un anillo fenilo, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo cicloalifático monocíclico de 3 a 10 miembros, o un heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros; en donde dicho anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, dicho anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, o dicho heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros contienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; y en donde dicho fenilo, anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, o heterociclo monocíclico de 4 a 10 miembros está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de JC;
cada JC se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, un grupo alifático C1-6,-ORH, -SRH, -N(RH)2, un anillo cicloalifático C3-8 o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho y cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7; o de forma alternativa, dos grupos JC unidos a dos átomos del anillo C vecinos, tomados juntos con dichos dos átomos del anillo C vecinos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que dan por resultado un anillo C condensado; en donde dicho heterociclo de 5 a 7 miembros contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
cada RH se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C1-6, un anillo cicloalifático C3-8 o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; en donde cada anillo heterociclo de 4 a 8 miembros dicho contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
y en donde cada grupo alifático C1-6 dicho, cada anillo cicloalifático C3-8 dicho, cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho, está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de R7;
de forma alternativa, dos ejemplos de RH unidos al mismo átomo de nitrógeno de JC, junto con dicho átomo de nitrógeno de JC, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, y en donde cada
anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros dicho y cada anillo heteroarilo de 5 miembros dicho está opcionalmente e independientemente sustituido por hasta 3 ejemplos de R7; o
cada R7 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, anillo cicloalquilo C3-8, -OR8, -SR8, -N(R8)2 o un grupo oxo; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e 5 independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o un anillo cicloalquilo C3-8; en donde cada grupo cicloalquilo dicho está opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 ejemplos de halógeno;
de forma alternativa, dos ejemplos de R8 unidos al mismo átomo de nitrógeno de R7, junto con dicho átomo de
10 nitrógeno de R7, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros; en donde cada anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros dicho y casa anillo heteroarilo de 5 miembros dicho contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S; y
con tal que el compuesto no sea uno de los compuestos representados a continuación:
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En algunas de las realizaciones del compuesto de Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el anillo B es fenilo.
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En algunas de las realizaciones de la Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, n es un número entero seleccionado de 1 a 3, en donde cada JB se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C1-6 o –ORB. En realizaciones adicionales, cada JB se selecciona independientemente de átomos de halógeno. En aún más realizaciones, cada JB se selecciona independientemente de fluoro o cloro. En todavía más realizaciones, cada JB es fluoro.
En algunas de las realizaciones de la Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, n es un número entero seleccionado de 1 a 3, y cada JB es un grupo alifático C1-6. En realizaciones adicionales, cada JB es metilo o etilo.
En algunas de las realizaciones de la Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, n es
1. En realizaciones adicionales, JB se selecciona de átomos de halógeno. En aún más realizaciones, JB es fluoro o cloro. En todavía más realizaciones, JB es fluoro.
En algunas de las realizaciones de la Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, n es un número entero seleccionado de 1 a 3, y cada JB se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C1-6 o –ORB. En realizaciones adicionales, al menos un JB está orto a la unión del conector metileno entre el anillo B y el anillo de triazolilo. En aún más realizaciones, cada JB se selecciona independientemente de átomos de halógeno. En todavía más realizaciones, cada JB se selecciona independientemente de fluoro o cloro. En realizaciones incluso aún más adicionales, cada JB es fluoro.
En algunas de las realizaciones de la Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, n es 1, y cada JB se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C1-6 o –ORB, en donde al menos uno de los grupos JB está orto a la unión del conector metileno entre el anillo B y el anillo triazolilo es fluoro.
En algunas de las realizaciones de la Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, el anillo B es un anillo heteroarilo de 6 miembros.
En algunas de las realizaciones de la Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, el anillo B es un anillo piridilo o pirimidinilo.
En algunas de las realizaciones de la Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, X en el anillo D de la Fórmula AI es un átomo de carbono anular y está opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales, el anillo B es un anillo fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros. En aún más realizaciones, el anillo B es fenilo. De forma alternativa, en algunas de las realizaciones, el anillo B es anillo piridilo o pirimidinilo.
En algunas de las realizaciones de la Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, X en el anillo D de la Fórmula AI es un átomo de nitrógeno anular.
En algunas de las realizaciones de la Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, uno de los 4 ejemplos de Y en el anillo D se selecciona de N, O o S y los otros 3 ejemplos de Y en el anillo D son átomos de carbono, en donde dichos átomos de carbono están opcionalmente sustituidos.
En algunas de las realizaciones de los compuestos de la Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el anillo D es un anillo tiazolilo u oxazolilo tal como anillo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, oxazol-2-ilo u oxazol-4-ilo. En realizaciones adicionales de los compuestos de la Fórmula IB, RC es anillo C, y el anillo C es un anillo piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o tiazol.
En algunas de las realizaciones de Fórmula IA o IB o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, m es 0.
En algunas de las realizaciones de la Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, m es un número entero seleccionado de 1, 2 o 3 y cada JD se selecciona independientemente de halógeno, un grupo alifático C1-6, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, -SRD, -ORD o un anillo cicloalifático C3-8 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales, cada JD se selecciona independientemente de átomos de halógeno. En aún más realizaciones, cada JD se selecciona independientemente de un cloro o fluoro.
En algunas de las realizaciones de Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, m es un número entero seleccionado de 1, 2 o 3 y cada JD se selecciona independientemente de un grupo alifático C1-6 o un anillo cicloalifático C3-8. En realizaciones adicionales, cada JD es independientemente metilo, etilo, propilo, ciclobutilo, ciclopropilo o isopropilo. En aún más realizaciones, cada JD es independientemente metilo, etilo o ciclopropilo.
En algunas de las realizaciones de Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, m es un número entero seleccionado de 1, 2 o 3 y cada JD se selecciona independientemente de –N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD o –ORD. En realizaciones adicionales, cada Rd se selecciona independientemente de un alquilo C1-4 o hidrógeno y cada RD se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4. En aún más realizaciones, cada Rd se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo, y cada RD se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo. En todavía más realizaciones, cada Rd y cada RD se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo.
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1,3,4-oxadiazolilo o piridinilo. En incluso aún más realizaciones, el anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros como anillo C se selecciona de furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-3-ilo, tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, piridin2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo o pirimidin-4-ilo; y se sustituye independientemente con hasta 2 ejemplos de JC. En algunas de las realizaciones, cada JC se selecciona independientemente de halógeno, grupo
5 alifático C1-6, -CN, -NH2 o –O(alifático C1-6).
En algunas de las realizaciones de Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, RC es el anillo C, en donde el anillo C es tienilo o piridinilo sustituido por 1 a 3 ejemplos de JC y cada JC se selecciona independientemente de un halógeno, grupo alifático C1-6, -NH2, o –O(alifático C1-6). En realizaciones adicionales, cada JC se selecciona independientemente de grupo alifático C1-6. En aún más realizaciones, cada JC se selecciona
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En algunas de las realizaciones de Fórmula IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, RC es el anillo C, en donde el anillo C es un anillo heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros. En realizaciones adicionales, el anillo C es benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, benzotienilo o indolilo. En aún más
15 realizaciones, el anillo C es benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridinilo o benzotienilo.
En algunas de las realizaciones, la invención se dirige al compuesto que tiene Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas de las realizaciones del compuesto de Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto tiene Fórmula IIA,
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En algunas de las realizaciones del compuesto de la Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto tiene Fórmula III o Fórmula IV:
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En realizaciones adicionales, el compuesto tiene una de las Fórmulas VA, VC, VD y VF:
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En algunas de las realizaciones, la invención se dirige al compuesto de Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En realizaciones adicionales, el compuesto tiene Fórmula IIB:
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En algunas de las realizaciones del compuesto de Fórmula IIB, RC es halo, -CN o –alquilo C1-6.
En alguna de las realizaciones del compuesto de la Fórmula IIB, RC es –CN y el compuesto se representa por la Fórmula VI:
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Procedimiento General E
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A una disolución de 2-(5-bromo-1-(2-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (I-16, por ejemplo, aproximadamente 0,95 g, 2,9 mmoles) en N,N-dimetilformamida (por ejemplo, 9,5 mL) se añade cianuro de potasio (por ejemplo, aproximadamente 0,928 g, 14,3 mmoles). Después de calentar la disolución a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 22 h, la disolución se diluye con acetato de etilo (por ejemplo, aproximadamente 125 mL) y agua (por ejemplo, aproximadamente 100 mL). Las fases se separan, y la fase acuosa de extrae con acetato de etilo (por ejemplo, aproximadamente 2 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua (por ejemplo, aproximadamente 50 mL) y salmuera (por ejemplo, aproximadamente 50 mL), se secan, por ejemplo, sobre sulfato sódico o sulfato de magnesio, se filtran y el disolvente se elimina al vacío para dar el producto en bruto, I-33. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0-15% de acetato de etilo en diclorometano) da 1-(2-fluorobencil)-3(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carbonitrilo I-33 (I-33) como un sólido.
A una disolución de 1-(2-fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carbonitrilo (I-33, por ejemplo, aproximadamente 100 mg, 0,358 mmoles) y carbonato de potasio (por ejemplo, aproximadamente 198 mg, 1,43 mmoles) en metanol (por ejemplo, aproximadamente 3,6 mL) se añade hidrocloruro de hidroxilamina (por ejemplo, aproximadamente 75 mg, 1,1 mmoles). La disolución se calienta a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 1,25 h, en cuyo punto la disolución se diluye con acetato de etilo (por ejemplo, aproximadamente 20 mL) y los sólidos se filtran a través de un tapón de algodón. El disolvente se elimina al vacío y el residuo en bruto se diluye con agua (por ejemplo, aproximadamente 50 mL) y una mezcla de diclorometano y 2-propanol, por ejemplo, una mezcla 5:1 de diclorometano y 2-propanol (por ejemplo, aproximadamente 50 mL). Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua (por ejemplo, aproximadamente 50 mL), se seca, por ejemplo, sobre sulfato sódico o sulfato de magnesio, y el disolvente se elimina al vacío. A la 1-(2-fluorobencil)-N’-hidroxi-3-(piridin-2il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboximidamida en bruto resultante se añade ortoformiato de trimetilo (por ejemplo, aproximadamente 4,5 mL, 41 mmoles) y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluensulfónico (por ejemplo, aproximadamente 3,4 mg, 0,018 mmoles). La disolución se calienta a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 1,5 h, y el ortoformiato en exceso se elimina al vacío para dar el producto en bruto, I-34. La purificación por cromatografía en gel de sílice (por ejemplo, 20-80% de acetato de etilo en hexanos) da 3-(1-(2fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol, I-34, como un sólido.
Procedimiento General F
En los compuestos de Fórmula IA o IB, cualquier sustituyente bromo en el anillo D, es decir, cuando JD es Br, puede convertirse en un sustituyente amino con el procedimiento como se muestra a continuación para obtener el correspondiente compuesto que tiene –NH2 como JD. De forma similar, cualquier sustituyente bromo en el anillo C, es decir, cuando JC es Br, en un compuesto de Fórmula IA o IB puede convertirse en un sustituyente amino con el procedimiento como se muestra a continuación para obtener el correspondiente compuesto que tiene –NH2 como JC. En el esquema de reacción descrito a continuación, el compuesto I-19 se usa como un ejemplo para demostrar la conversión de un sustituyente anular de bromo, por ejemplo, Br como JD, a un sustituyente anular amino, por ejemplo, -NH2 como JD, en un compuesto de Fórmula IA o IB.
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A una suspensión de 2-(3-(6-bromopiridin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)tiazol (I-19) y óxido de cobre (I) (por ejemplo, aproximadamente 0,2 eq.) en etilenglicol-dioxano (por ejemplo, aproximadamente 4:1) en un tubo 5
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sellado se añade disolución de hidróxido de amonio (por ejemplo, ~29% en agua, ~30 eq.). La mezcla resultante se calienta a aproximadamente 100ºC y se agita a esa temperatura durante aproximadamente 24 h. La disolución de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en disolución de NaOH 1N y después se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se secan, por ejemplo, sobre Na2SO4 o MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica usando cromatografía de SiO2 y un gradiente apropiado (EtOAc/hexanos) para dar 6-(1-(2-fluorobencil)-5(tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (I-14) como un sólido.
Sales farmacéuticamente aceptables
La frase “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa en esta memoria, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB. Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de Fórmula IA o Fórmula IB serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de Fórmula IA o Fórmula IB o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ión acetato, un ión succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabiliza la carga en el compuesto parental. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Ejemplos donde múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. Por tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en esta memoria incluyen los derivados de ácidos y bases, inorgánicos y orgánicos, adecuados. En algunas realizaciones, las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos. En otras realizaciones las sales pueden prepararse a partir de la forma libre del compuesto en una etapa sintética separada.
Cuando el compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB es ácido o contiene un bioisóstero suficientemente ácido, “sales farmacéuticamente aceptables” adecuadas se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. Realizaciones particulares incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se dan de forma natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N.sup.1-dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB es básico o contiene un bioisóstero suficientemente básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Realizaciones particulares incluyen ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. Otras sales ejemplares incluyen, aunque no están limitadas a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y palmoato (es decir, 1,1’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe más completamente por Berg et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19.
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración
Los compuestos descritos en esta memoria, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden formularse como composiciones farmacéuticas o “formulaciones”.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente. Vehículos, diluyentes y excipientes adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y propósito para el que se está formulando el compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB. Los disolventes se seleccionan generalmente en base a disolventes reconocidos por expertos en la técnica como seguros (GRAS-considerados generalmente como seguros) para administrar a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos
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Diluyentes, vehículos, excipientes y estabilizantes aceptables son aquellos que no son tóxicos a los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos tales como metil o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol y m-cresol); proteínas, tal como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tal como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tal como EDTA; azúcares tal como sacarosa, manitol, tretralosa o sorbitol; contraiones formadores de sales tal como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos de Zn-proteína); y/o tensioactivos no iónicos tales como TWEENTM, PLURONICSTM o polietilenglicol (PEG). Los ingredientes farmacéuticos activos pueden estar también atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli-(metacrilato de metilo), respectivamente; en sistemas de reparto de fármaco coloidal (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nano-partículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se describen en Remington’s: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª Edición, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (en adelante “Remington’s”).
Los “sistemas de reparto de fármaco controlado” suministran el fármaco al cuerpo de una manera controlada de forma precisa para ajustar el fármaco y los procesos a tratar. El objetivo principal es alcanzar una concentración de fármaco terapéutica en el sitio de acción para la duración de tiempo deseada. El término “liberación controlada” se usa a menudo para referirse a una variedad de métodos que modifican la liberación del fármaco desde una forma de dosificación. Este término incluye preparados marcados como “liberación extendida”, “liberación retrasada”, “liberación modificada” o “liberación sostenida”. En general, se puede mantener la liberación controlada de los agentes descritos en esta memoria a través del uso de una amplia variedad de vehículos poliméricos y sistemas de liberación controlada que incluyen matrices erosionables y no erosionables, dispositivos de control osmótico, varios dispositivos de depósito, recubrimientos entéricos y dispositivos de control multiparticulados.
Los “preparados de liberación sostenida” son las aplicaciones más comunes de liberación controlada. Ejemplos adecuados de preparados de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto, cuyas matrices están en forma de artículos con forma, por ejemplo, películas o microcápsulas. Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) o poli(alcohol de vinilo)), polilactidas (Patente de EE.UU. núm. 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, copolímeros de etileno-acetato de vinilo no degradable, ácido láctico-ácido glicólico degradable, y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
También pueden prepararse “preparados de liberación inmediata”. El objetivo de estas formulaciones es poner el fármaco en la corriente sanguínea y el sitio de acción tan rápido como sea posible. Por ejemplo, para disolución rápida, la mayoría de los comprimidos se diseñan para experimentar la rápida desintegración a gránulos y posterior disgregación a partículas finas. Esto proporciona una mayor área superficial expuesta al medio de disolución, dando por resultado una velocidad de disolución más rápida.
Los agentes descritos en esta memoria pueden incorporarse en un dispositivo de liberación controlada de matriz polimérica erosionable o no erosionable. Por una matriz erosionable se entiende erosionable en agua o hinchable en agua o soluble en agua en el sentido de ser o bien erosionable o hinchable o soluble en agua pura o que necesita la presencia de un ácido o base para ionizar la matriz polimérica suficientemente para provocar erosión o disolución. Cuando se pone en contacto con el medio acuoso de uso, la matriz polimérica erosionable absorbe agua y forma un gel o matriz hinchado por agua que atrapa al agente descrito en esta memoria. La matriz hinchada por agua se erosiona, hincha, disgrega o disuelve gradualmente en el medio de uso, controlando así la liberación de un compuesto descrito en esta memoria al medio de uso. Un ingrediente de esta matriz hinchada por agua es el polímero hinchable, erosionable o soluble en agua, que puede describirse generalmente como un osmopolímero, hidrogel o polímero hinchable en agua. Dichos polímeros pueden ser lineales, ramificados o reticulados. Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros. En ciertas realizaciones, pueden ser polímeros sintéticos derivados de monómeros de vinilo, acrilato, metacrilato, uretano, éster y óxido. En otras realizaciones, pueden ser derivados de polímeros que se dan de forma natural tal como polisacáridos (por ejemplo, quitina, quitosano, dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarroba, goma de tragacanto, carragenanos, goma ghatti, goma guar, goma de xantano y escleroglucano), almidones (por ejemplo, dextrina y maltodextrina), coloides hidrófilos (por ejemplo pectina), fosfatidas (por ejemplo lecitina), alginatos (por ejemplo, alginato de amonio, alginato de sodio, potasio o calcio, alginato de propilenglicol), gelatina, colágeno y celulósicos. Los celulósicos son polímeros de celulosa que se han modificado por reacción de al menos una parte de los grupos hidroxilo en las unidades de repetición de sacárido con un compuesto para formar un sustituyente unido a éster o uno unido a éter. Por ejemplo, el celulósico etilcelulosa tiene un sustituyente etilo unido a éter unido a la unidad de repetición de sacárido, mientras el celulósico acetato de celulosa tiene un sustituyente acetato unido a éster. En ciertas realizaciones, los celulósicos para la matriz erosionable comprenden celulósicos solubles en agua y erosionables en agua pueden incluir, por ejemplo, etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), butirato de acetato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa
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orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes disgregantes tal como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de disolución tal como parafina, f) aceleradores de la absorción tal como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tal como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tal como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para enmascarar un gusto desagradable o para retrasar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. Puede emplearse un material enmascarante de sabor soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa
o hidroxipropilcelulosa.
Las formulaciones de un compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB que son adecuadas para la administración oral pueden prepararse como unidades discretas tal como comprimidos, píldoras, pastillas, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, por ejemplo cápsulas de gelatina, jarabes o elixires. Las formulaciones de un compuesto previsto para uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.
Las pastillas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente de superficie activa o de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humectado con un diluyente líquido inerte.
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con vehículo soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se nota anteriormente.
Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y antioxidantes.
Las formas inyectables estériles de las composiciones descritas en esta memoria (por ejemplo para administración parenteral) pueden ser suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. El preparado inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean de forma convencional aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo suave puede emplearse incluyendo mono-o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tal como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones oleicas pueden contener también un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que se usan normalmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados normalmente, tal como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o mejoradores de biodisponibilidad que se usan normalmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras, farmacéuticamente aceptables, pueden usarse también para los propósitos de formulaciones inyectables.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja,
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parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tal como los presentados anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar un preparado oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un anti-oxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.
Las suspensiones acuosas de compuestos de Fórmula IA o Fórmula IB contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes de dispersión o humectantes tal como una fosfatida que se da de forma natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, poli(estearato de oxietileno)), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). La suspensión acuosa puede contener también uno o más conservantes tal como etil o n-propil p-hidroxi-benzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un litro que retiene las bacterias, o incorporando agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto descrito en esta memoria, es a menudo deseable ralentizar la absorción del compuesto procedente de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. De forma alternativa, la absorción retrasada de una forma de compuesto administrado de forma parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tal como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación de compuesto puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito se preparan también atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las disoluciones o microemulsiones inyectables pueden introducirse en la corriente sanguínea de un paciente por inyección de bolo local. De forma alternativa, puede ser ventajoso administrar la disolución o microemulsión de una forma tal como para mantener una concentración circulante constante del compuesto actual. Para mantener dicha concentración constante, puede utilizarse un dispositivo de reparto intravenoso continuo. Un ejemplo de dicho dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUSTM modelo 5400.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos descritos en esta memoria con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tal como manteca de cacao, cera de abeja, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidas a temperatura ambiente pero líquidas a temperatura corporal y por lo tanto funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Otras formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores.
Las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden administrarse también tópicamente, especialmente cuando la diana del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, del oído, la piel o el tracto intestinal inferior. Formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
Formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto descrito en esta memoria incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que pueda necesitarse. La formulación oftálmica, gotas para los oídos y gotas oculares se contemplan también como que están en el alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar reparto controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden hacerse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de la absorción pueden usarse también para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse o bien proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel polimérico. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. Los parches tópicamente transdérmicos también pueden usarse.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, aunque no están limitados a, aceite mineral, aceite de vaselina, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. De
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ictus, ataques isquémicos transitorios; angina de pecho estable o inestable; arritmias; disfunción diastólica; insuficiencia coronaria;
 Aterosclerosis (por ejemplo, asociada con lesión endotelial, adhesión y agregación de plaquetas y monocitos, proliferación y migración del músculo liso); restenosis (por ejemplo desarrollada después de terapias de trombolisis, angioplastias transluminales percutáneas (ATPs), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (ACTPs) y bypass); inflamación;
 Cirrosis hepática, asociada con enfermedad hepática crónica, fibrosis hepática, activación de células estrelladas hepáticas, acumulación de colágeno fibroso hepático y colágeno total; enfermedad hepática de origen necro-inflamatorio y/o inmunológico; y
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Trastornos del sistema urogenital, tal como fibrosis renal y fallo renal resultante de enfermedades o insuficiencia renal crónica (por ejemplo, debido a la acumulación/deposición y lesión tisular, esclerosis progresiva, glomerunefritis); hipertrofia de próstata; disfunción eréctil, disfunción sexual femenina e incontinencia.
En algunas realizaciones de la invención, los compuestos según la Fórmula IA o Fórmula IB además de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles también en la prevención y/o tratamiento de los siguientes tipos de enfermedades, procesos y trastornos que pueden beneficiarse de la estimulación de GCs:
(a)
Un trastorno vascular periférico o cardiaco o trastorno de salud seleccionado de: hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, y remodelado vascular pulmonar asociado, trombosis pulmonar localizada, hipertrofia cardiaca derecha, hipertonía pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, hipertensión pulmonar familiar, hipertensión pulmonar esporádica, hipertensión pulmonar pre-capilar, hipertensión pulmonar idiopática, arteriopatía pulmonar trombótica, arteriopatía pulmonar plexogénica, hipertensión pulmonar asociada con o relacionada con: disfunción ventricular izquierda, hipoxemia, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, fibrosis pulmonar, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad veno-oclusiva pulmonar, vasculitis pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardiaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, respiración trastornada durante el sueño, apnea, trastornos de hipoventilación alveolar, exposición crónica a gran altura, enfermedad pulmonar neonatal, displasia capilar alveolar, enfermedad de células falciformes, otros trastornos de coagulación, tromboembolismo crónico, embolismo pulmonar, enfermedad del tejido conectivo, lupus, esquitosomiasis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis crónica, hemangiomatosis capilar pulmonar, histiocitosis X, linfangiomatosis o vasos pulmonares comprimidos;
(b)
Cirrosis hepática, o (c) un trastorno del sistema urogeniltal seleccionado de fibrosis renal, fallo renal resultante de enfermedades o insuficiencia renal crónica, disfunción eréctil o disfunción sexual femenina.
En otras realizaciones de la invención, los compuestos según la Fórmula IA o Fórmula IB además de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles en la prevención y/o tratamiento de los siguientes tipos de enfermedades, procesos y trastornos que pueden beneficiarse de la estimulación de GCs:
Hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, y remodelación vascular pulmonar asociada, trombosis pulmonar localizada, hipertrofia cardiaca derecha, hipertonía pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, hipertensión pulmonar familiar, hipertensión pulmonar esporádica, hipertensión pulmonar precapilar, hipertensión pulmonar idiopática, arteriopatía pulmonar trombótica, arteriopatía pulmonar plexogénica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cirrosis hepática, fibrosis renal, fallo renal resultante de enfermedades o insuficiencia renal crónica, disfunción eréctil o disfunción sexual femenina.
En aún otras realizaciones, los compuestos según la Fórmula IA o Fórmula IB además de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles en la prevención y/o tratamiento de los siguientes tipos de enfermedades, procesos y trastornos que pueden beneficiarse de la estimulación de GCs:
Hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar y remodelación vascular pulmonar asociada, hipertonía pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, hipertensión pulmonar familiar, hipertensión pulmonar esporádica, hipertensión pulmonar pre-capilar o hipertensión pulmonar idiopática.
Los términos “enfermedad”, “trastorno” y “proceso” pueden usarse de forma intercambiable aquí para referirse a un proceso médico o patológico mediado por GCs, GMPc y/o NO.
Como se usa en esta memoria, los términos “sujeto” y “paciente” se usan de forma intercambiable. Los términos “sujeto” y “paciente” se refieren a un animal (por ejemplo, un ave tal como un pollo, codorniz o pavo, o un mamífero), específicamente un “mamífero” que incluye un no primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, caballo, oveja, conejo, cobaya, rata, gato, perro y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé o un ser humano) y más específicamente un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un animal no humano tal como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, vaca, cerdo u oveja), o un animal doméstico (por ejemplo, un perro, gato, cobaya o conejo). En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
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La invención también proporciona un método para tratar una de estas enfermedades, procesos y trastornos en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el sujeto que necesita el tratamiento. De forma alternativa, la invención proporciona el uso del compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de una de estas enfermedades, procesos o trastornos en un sujeto que necesita el tratamiento. La invención proporciona además un método de fabricación de un medicamento útil para tratar una de estas enfermedades, procesos y trastornos que comprende usar el compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término “muestra biológica”, como se usa en esta memoria, se refiere a una muestra in vitro o ex vivo, e incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos, material biopsiado obtenido de un mamífero o extractos del mismo; sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, fluido linfático, fluido ocular, humor vítreo, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
“Tratar”, “que trata” o “tratamiento” con respecto a un trastorno o enfermedad se refiere a aliviar o abolir la causa y/o los efectos del trastorno o enfermedad. Como se usan en esta memoria, los términos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a la reducción o mejora de la progresión, gravedad y/o duración de un proceso mediado por GCs, GMPc y/o NO, o la mejora de uno o más síntomas (preferiblemente, uno o más síntomas discernibles) de dicho proceso (es decir, “gestionar” sin “curar” el proceso), que resulta de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos tal como un compuesto o composición de la invención). En realizaciones específicas, los términos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a la mejora de al menos un parámetro físico medible de un proceso mediado por GCs, GMPc y/o NO. En otras realizaciones los términos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a la inhibición de la progresión de un proceso mediado por GCs, GMPc y/o NO, o bien físicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible o fisiológicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico, o ambos.
El término “que previene” como se usa en esta memoria se refiere a administrar un medicamento con antelación para evitar o prevenir la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno. El experto en la técnica médica reconoce que el término “prevenir” no es un término absoluto. En la técnica médica se entiende que se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de un proceso, o síntoma del proceso y este es el sentido previsto en esta descripción. The Physician’s Desk Reference, un texto estándar en el campo, usa el término “prevenir” cientos de veces. Como se usa en él, los términos “prevenir”, “que previene” y “prevención” con respecto a un trastorno o enfermedad, se refieren a evitar la causa, efectos, síntomas o progresión de una enfermedad o trastorno antes de que la enfermedad o trastorno se manifieste completamente.
En una realización, los métodos de la invención son una medida precautoria o “preventiva” para un paciente, específicamente un ser humano, que tiene una predisposición (por ejemplo, una predisposición genética) a desarrollar una enfermedad, trastorno o síntoma relacionado con GCs, GMPc y/o NO.
En otras realizaciones, los métodos de la invención son una medida precautoria o “preventiva” para un paciente, específicamente un ser humano, que sufre una enfermedad, trastorno o proceso que lo pone en riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno o síntoma relacionado con GCs, GMc o NO.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden usarse solas o en terapia de combinación para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno mediado, regulado o influido por GCs, GMPc y/o NO.
Los compuestos y composiciones descritas aquí también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, que incluyen, sin limitación, perros, gatos, ratones, ratas, hámsteres, jerbos, cobayas, conejos, caballos, cerdos y ganado.
En otras realizaciones, la invención proporciona un método para estimular la actividad de GCs en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o composición de la invención. El uso de un estimulador de GCs en la muestra biológica es útil para una variedad de propósitos conocidos por un experto en la técnica. Ejemplos de dichos propósitos incluyen, sin limitación, ensayos biológicos y almacenaje de especímenes biológicos.
Terapias de combinación
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden usarse en terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Para el tratamiento de combinación con más de un agente activo, donde los agentes activos están en formulaciones de dosificación separadas, los agentes activos pueden administrarse separadamente o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior a, concurrente con o posterior a la administración del otro agente.
Cuando se co-administra con otros agentes, por ejemplo, cuando se co-administra con otra medicación para el dolor, una “cantidad efectiva” del segundo agente dependerá del tipo de fármaco usado. Se conocen dosificaciones
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adecuadas para agentes aprobados y pueden ajustarse por el experto según el proceso del sujeto, el tipo de proceso(s) a tratar y la cantidad de un compuesto descrito en esta memoria que se usa. En casos donde no se anota expresamente una cantidad, se asumiría una cantidad efectiva. Por ejemplo, los compuestos descritos en esta memoria pueden administrarse a un sujeto en un intervalo de dosificación de entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10.000 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5000 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.
Cuando se emplea “terapia de combinación”, puede alcanzarse una cantidad efectiva usando una primera cantidad de un compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda cantidad de un agente terapéutico adecuado adicional.
En una realización de esta invención, el compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad efectiva (es decir, cada uno en una cantidad que sería terapéuticamente efectiva si se administrara solo). En otra realización, el compuesto de Fórmula Estructural IA o Fórmula IB y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad que solo no proporciona un efecto terapéutico (una dosis sub-terapéutica). En aún otra realización, el compuesto de Fórmula Estructural IA o Fórmula IB puede administrarse en una cantidad efectiva, mientras el agente terapéutico adicional se administra en una dosis subterapéutica. En aún otra realización, el compuesto de Fórmula Estructural IA o Fórmula IB puede administrarse en una dosis sub-terapéutica, mientras el agente terapéutico adicional, por ejemplo, un agente terapéutico para el cáncer adecuado se administra en una cantidad efectiva.
Como se usa en esta memoria, los términos “en combinación” o “co-administración” pueden usarse de forma intercambiable para referirse al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). El uso de los términos no restringe el orden en que las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) se administran a un sujeto.
La co-administración abarca la administración de las cantidades primera y segunda de los compuestos de una forma esencialmente simultánea, tal como en una única composición farmacéutica, por ejemplo, cápsula o comprimido que tiene una relación fija de las cantidades primera y segunda, o en cápsulas o comprimidos múltiples, separados para cada uno. Además, dicha co-administración también abarca el uso de cada compuesto de una forma secuencial en cualquier orden. Cuando la co-administración implica la administración separada de la primera cantidad de un compuesto de Fórmulas Estructurales I y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran suficientemente cerca en el tiempo para tener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el periodo de tiempo entre cada administración que puede dar por resultado el efecto terapéutico deseado, puede oscilar de minutos a horas y puede determinarse teniendo en cuenta las propiedades de cada compuesto tal como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, perfil de vida media y cinético en plasma. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB y el segundo agente terapéutico puede administrarse en cualquier orden en aproximadamente 24 horas de cada uno de los otros, en aproximadamente 16 horas de cada uno de los otros, en aproximadamente 8 horas de cada uno de los otros, en aproximadamente 4 horas de cada uno de los otros, en aproximadamente 1 hora de cada uno de los otros o en aproximadamente 30 minutos de cada uno de los otros.
Más específicamente, una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto descrito en esta memoria) puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente con o posterior a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después de) la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un agente anti-cancerígeno) a un sujeto.
Ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto de esta descripción, o bien administrarse de forma separada o en la misma composición farmacéutica, incluyen, aunque no están limitados a:
(1)
Factor de liberación derivado de endotelio (EDRF);
(2)
Donantes de NO tales como un nitrosotiol, un nitrito, una sidnonimina, un NONOato, una N-nitrosamina, una Nhidroxilnitrosamina, una nitrosimina, nitrotirosina, un dióxido de diazetina, una oxatriazol-5-imina, una oxima, una hidroxilamina, una N-hidroxiguanidina, una hidroxiurea o un furoxano. Algunos ejemplos de estos tipos de compuestos incluyen: trinitrato de glicerilo (también conocido como GTN, nitroglicerina, nitroglicerina y trinitroglicerina), el éster de nitrato de glicerol; nitroprusiato sódico (SNP), en donde una molécula de óxido nítrico se coordina con metal de hierro formando un complejo bipiramidal cuadrado; 3-morfolinosidnonimina (SIN-1), un compuesto zwitteriónico formado por combinación de una morfolina y una sidnonimina; S-nitroso-Nacetilpenicilamina (SNAP), un derivado de aminoácido N-acetilado con un grupo funcional nitrosotiol; dietilenotriamina/NO (DETA/NO), un compuesto de óxido nítrico unido de forma covalente a dietilenotriamina; y NCX
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4016, un éster de m-nitroximetilfenilo de ácido acetilsalicílico. Ejemplos más específicos de algunas de estas clases de donantes de NO incluyen: los nitrovasodilatadores clásicos, tales como ésteres de nitrato y nitrito orgánicos, que incluyen nitroglicerina, nitrito de amilo, dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida, y nicorandilo; Isosorbida (Dilatrate®-SR, Imdur®, Ismo®, Isordil®, Isordil®, Titradose®, Monoket®), FK 409 (NOR-3), FR 144420 (NOR-4); 3morfolinosidnonimina; clorhidrato de linsidomina (“SIN-1”); S-nitroso-N-acetilpenicilamina (“SNAP”); AZD3582 (compuesto de plomo CINOD), NCX 4016, NCX 701, NCX 1022, HCT 1026, NCX 1015, NCX 950, NCX 1000, NCX 1020, AZD 4717, NCX 1510/NCX 1512, NCX 2216 y NCX 4040 (todos disponibles de NicOx S.A.), S-nitrosoglutatión (GSNO), mono-etil-éster de S-nitrosoglutatión (GSNO-éster), 6-(2-hidroxi-1-metil-nitrosohidrazino)-N-metil-1hexanamina (NOC-9) o NONOato de dietilamina. Los donantes de óxido nítrico son también como se describen en las Patentes de EE.UU. núms. 5.155.137, 5.366.997, 5.405.919, 5.650.442, 5.700.830, 5.632.981, 6.290.981, 5.691.423, 5.721.365, 5.714.511, 6.511.911 y 5.814.666, Chrysselis et al. (2002) J Med Chem. 45:5406-9 (tal como donantes NO 14 y 17), y Nitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research, Eds: Peng George Wang, Tingwei Bill Cai, Naoyuki Taniguchi, Wiley, 2005;
(3)
Otras sustancias que aumentan las concentraciones de GMPc tal como derivados de protoporfirina IX, ácido araquidónico y fenilhidrazina;
(4)
Sustratos de óxido nítrico sintasa: por ejemplo, análogos con base de n-hidroxiguanidina, tal como N[G]-hidroxiL-arginina (NOHA), 1-(3,4-dimetoxi-2-clorobencilidenoamino)-3-hidroxiguanidina, y PR5 (1-(3,4-dimetoxi-2clorobencilidenoamino)-3-hidroxiguanidina); derivados de L-arginina (tal como homo-Arg, homo-NOHA, N-tercbutiloxi-y N-(3-metil-2-butenil)oxi-L-arginina, canavanina, ácido épsilon guanidina-carpoico, agmatina, hidroxilagmatina y L-tirosil-L-arginina); N-alquil-N’-hidroxiguanidinas (tal como N-ciclopropil-N’-hidroxiguanidina y N-butil-N’hidroxiguanidina), N-aril-N’-hidroxiguanidinas (tal como N-fenil-N’-hidroxiguanidina y sus derivados para-sustituidos que portan sustituyentes –F, -Cl, -metilo, -OH, respectivamente); derivados de guanidina tal como 3-(trifluorometil)propilguanidina; y otros revisados en Cali et al. (2005, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721-736) y los descritos en las referencias citadas en ellos;
(5)
Compuestos que mejoran la transcripción de eNOS: por ejemplo los descritos en los documentos WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064546 y WO 02/064565 y los documentos de patente correspondientes tales como US2003/0008915, US2003/0022935, US2003/0022939 y US2003/0055093. Otros mejoradores transcripcionales de eNOS que incluyen los descritos en el documento US20050101599 (por ejemplo, indan-2-ilamida de ácido 2,2difluorobenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico, y 4-fluoro-N-(indan-2-il)-benzamida), y los compuestos de Sanofi-Aventis AVE3085 y AVE9488 (Registro CA núm. 916514-70-0; Schäfer et al., Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005; Volumen 3, Suplemento 1: resumen número P1487);
(6)
Activadores de GCs hemo-independientes no independientes, que incluyen, aunque no están limitados a:
BAY 58-2667 (véase la publicación de patente DE19943635)
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HMR-1766 (ataciguat sódico, véase la publicación de patente WO2000002851)
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S 3448 (2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida (véanse las publicaciones de patente DE19830430 y WO2000002851)
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HMR-1069 (Sanofi-Aventis).
(7) Estimuladores de GCs hemo-dependientes que incluyen, aunque no están limitados a: YC-1 (véanse las publicaciones de patente EP667345 y DE19744026)
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BAY 41-2272 (véanse las publicaciones de patente DE19834047 y DE19942809)
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BAY 41-8543 (véase la publicación de patente DE19834044)
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BAY 63-2521 (véase la publicación de patente DE19834044) 10 CFM-1571 (véase la publicación de patente WO2000027394)
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y otros compuestos descritos en Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663.
(8) Compuestos que inhiben la degradación de GMPc, tal como:
5 Inhibidores de PDE5, tal como, por ejemplo, Sildenafilo (Viagra®) y otros agentes relacionados tales como Avanafilo, Lodenafilo, Mirodenafilo, citrato de Sildenafilo, Tadalafilo (Cialis®), Vardenafilo (Levitra®) y Udenafilo; Alprostadilo; y Dipiridamol;
(9) Bloqueantes del canal de calcio tales como:
Bloqueantes del canal de calcio de dihidropiridina: Amlodipina (Norvasc), Aranidipina (Sapresta), Azelnidipina
10 (Calblock), Barnidipina (HypoCa), Benidipina (Coniel), Cilnidipina (Atelec, Cinalong, Siscard), Clevidipina (Cleviprex), Efonidipina (Landel), Felodipina (Plendil), Lacidipina (Motens, Lacipil), Lercanidipina (Zanidip), Manidipina (Calslot, Madipina), Nicardipina (Cardene, Carden SR), Nifedipina (Procardia, Adalat), Nilvadipina (Nivadil), Nimodipina (Nimotop), Nisoldipina (Baymycard, Sular, Syscor), Nitrendipina (Cardif, Nitrepin, Baylotensin), Pranidipina (Acalas);
Bloqueantes del canal de calcio de fenilalquilamina: Verapamilo (Calan, Isoptin)
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Gallopamilo (Procorum, D600); Benzotiazepinas: Diltiazem (Cardizem);
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5 Inhibidores del canal de calcio no selectivos tal como: mibefradilo, bepridilo y fluspirileno, fendilina.
(10) Antagonistas del receptor de endotelina (ERAs): por ejemplo el antagonista del receptor de endotelina dual (ETA y ETB) Bosentano (comercializado como Tracleer®); Sitaxentano, comercializado bajo el nombre Thelin®; Ambrisentano se comercializa como Letairis® en EE.UU.; antagonista de endotelina dual/no selectivo Actelion-1, que entró en ensayos clínicos en 2008;
10 (11) Derivados de prostaciclina: por ejemplo prostaciclina (prostaglandina I2), Epoprostenol (prostaciclina sintética, comercializada como Flolan®); Treprostinilo (Remodulin®), Iloprost (Ilomedin®), Iloprost (comercializado como Ventavis®); formas orales e inhaladas de Remodulin® que están bajo desarrollo; Beraprost, un prostanoide oral disponible en Japón y Corea del Sur;
(12) Antihiperlipidémicos tales como: colestiramina, colestipol y colesevelam; estatinas tal como Atorvastatina,
15 Simvastatina, Lovastatina y Pravastatina; Rosuvastatina; también combinaciones de estatinas, niacina, suplementos que inhiben la absorción de colesterol intestinal (ezetimiba y otros, y a una mucho menor extensión fibratos);
(13) Anticoagulantes, tales como los siguientes tipos:
 Cumarinas (antagonistas de vitamina K): Warfarin® (Cumadina) usada mayoritariamente en EE.UU. y RU; Acenocoumarol® y Phenprocoumon®, usados principalmente en otros países; Phenindione®;
20  Heparina y sustancias derivadas tales como: Heparina; heparina de bajo peso molecular, Fondaparinux e Idraparinux;
 Inhibidores directos de trombina tales como: Argatrobano, Lepirudina, Bivalirudina y Dabigatrano; Ximelagatrano (Exanta®), no aprobado en EE.UU.;
 Activadores de plasminógeno tisular, usado para disolver coágulos y desbloquear arterias, tal como 25 Alteplasa;
(14)
Fármacos antiplaquetas: por ejemplo tienopiridinas tales como Lopidogrel y Ticlopidina; Dipiridamol; Aspirina;
(15)
Inhibidores de ACE, por ejemplo los siguientes tipos:
 Agentes que contienen sulfhidrilo tales como Captoprilo (nombre comercial Capoten®), el primer inhibidor de ACE y Zofenoprilo;
30  Agentes que contienen dicarboxilato tales como Enalaprilo (Vasotec/Renitec®); Ramiprilo (Altace/Tritace/Ramace/Ramiwin®); Quinaprilo (Accupril®) Perindoprilo (Coversyl/Aceon®); Lisinoprilo (Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril®) y Benazeprilo (Lotensin®);
 Agentes que contienen fosfonato tal como: Fosinoprilo;
 Inhibidores de ACE que se dan de forma natural tales como: Casoquininas y lactoquininas, que son productos de descomposición de caseína y suero de leche que se dan de forma natural después de la ingestión de productos lácteos, especialmente leche fermentada; Los Lactotripéptidos Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro producidos por el probiótico Lactobacillus helveticus o derivados de caseína tienen también funciones inhibidoras de ACE y antihipertensoras;
(16)
Terapia de oxígeno suplementario;
(17)
Beta bloqueantes, tales como los tipos siguientes:
 Agentes no selectivos: Alprenolol®, Bucindolol®, Carteolol®, Carvedilol® (tiene actividad α-bloqueante adicional), Labetalol® (tiene actividad α-bloqueante adicional), Nadolol®, Penbutolol® (tiene actividad simpatomimética intrínseca), Pindolol® (tiene actividad simpatomimética intrínseca), Propranolol® y Timolol®;
 Agentes β1-selectivos: Acebutolol® (tiene actividad simpatomimética intrínseca), Atenolol®, Betaxolol®, Bisoprolol®, Celiprolol®, Esmolol®, Metoprolol® y Nebivolol®;
 Agentes β2-selectivos: Butaxamine® (actividad agonista α-adrenérgica débil);
(18)
Agentes anti-arrítmicos tales como los siguientes tipos:  Tipo I (bloqueantes del canal de sodio): Quinidina, Lidocaína, Fenitoína, Propafenona  Tipo III (bloqueantes del canal de potasio): Amiodarona, Dofetilida, Sotalol  Tipo V: Adenosina, Digoxina
(19)
Diuréticos tales como: diuréticos de tiazida, por ejemplo, clorotiazida, clortalidona e hidroclorotiazida, diuréticos de asa, tal como furosemida; diuréticos ahorradores de potasio tales como amilorida, espironolactona y triamtereno; combinaciones de estos agentes;
(20)
Vasodilatadores exógenos tales como:  Adenocard®, un agonista de adenosina, usado principalmente como un anti-arrítmico;  Alfa bloqueantes (que bloquean el efecto vasoconstrictores de la adrenalina);  Péptido natriurético atrial (ANP);  Etanol;  Inductores de histamina, que complementan las proteínas C3a, C4a y C5a funcionan desencadenando la
liberación de histamina a partir de mastocitos y granulocitos basófilos;  Tetrahidrocannabinol (THC), compuesto químico activo principal en la marihuana que tiene efectos vasodilatadores menores;  Papaverina, un alcaloide encontrado en el papaver somniferum de adormidera;
(21)
Broncodilatadores: hay dos tipos principales de broncodilatador, β2 agonistas y anticolinérgicos, ejemplificados a continuación:
 β2 agonistas: Salbutamol® o albuterol (nombre comercial habitual: Ventolin) y Terbutalina® son β2 agonistas de acción corta para el rápido alivio de los síntomas de EPOC. β2 agonistas de larga acción (LABAs) tales como Salmeterol® y Formoterol®;
 Anticolinérgicos: Ipratropium® es el fármaco anticolinérgico de acción corta prescrito más ampliamente. Tiotropium® es el fármaco anticolinérgico de larga acción prescrito más normalmente en EPOC;
 Theophylline®, un broncodilatador e inhibidor de fosfodiesterasa;
(22)
Corticosteroides: tal como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, triamcinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolida e hidrocortisona y análogos de corticosteroides tal como budesonida
(23)
Suplementos dietéticos tales como, por ejemplo: aceites omega-3; ácido fólico, niacina, zinc, cobre, raíz de ginseng rojo coreano, ginkgo, corteza de pino, Tribulus terrestris, arginina, Avena sativa, hierba de cabra en celo, raíz de maca, muira puama, palma enana americana, y polen de flor sueca; Vitamina C, Vitamina E, Vitamina K2,
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suplementos de testosterona, Zoraxel, Naltrexona, Bremelanotida (anteriormente PT-141), Melanotano II, hMaxi-K; Prelox: una mezcla/combinación patentada de ingredientes que se dan de forma natural, aspartato de L-arginina y Picnogenol;
(24)
Antagonistas del receptor de PGD2 que incluyen, aunque no están limitados a, compuestos descritos que tienen actividad antagonizante de PGD2 en la Solicitudes Publicadas de los Estados Unidos US20020022218, US20010051624 y US20030055077, Solicitudes Publicadas de PCT WO9700853, WO9825919, WO03066046, WO03066047, WO03101961, WO03101981, WO04007451, WO0178697, WO04032848, WO03097042, WO03097598, WO03022814, WO03022813 y WO04058164, Solicitudes de Patente Europeas EP945450 y EP944614 y los enumerados en: Torisu et al., 2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557, Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891, y Torisu et al. 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685;
(25)
Inmunosupresores tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune® Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (sirolimus, Rapamune®) y otros inmunosupresores tipo FK-506, y micofenolato, por ejemplo, micofenolato mofetilo (CellCept®);
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Anti-asmáticos no esteroideos tal como β2-agonistas (por ejemplo, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol y pirbuterol) y combinaciones de β2-agonista-corticosteroide (por ejemplo, salmeterol-fluticasona (Advair®), formoterol-budesonida (Symbicort®)), teofilina, cromolina, cromolina sódica, nedocromilo, atropina, ipratropio, bromuro de ipratropio, inhibidores de biosíntesis de leucotrieno (zileutona, BAY1005);
(27)
Agentes anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) tales como derivados de ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac), derivados de ácido fenámico (por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal), oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam), salicilatos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico y sulfasalazina) y las pirazolonas (por ejemplo, apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona);
(28)
Inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib, etoricoxib, parecoxib y lumiracoxib; (analgésicos opiáceos tales como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina; y
(29)
Agentes anti-diabéticos tales como insulina y miméticos de insulina, sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, meglinatida), biguanidas, por ejemplo, metformina (Glucophage®), inhibidores de α-glucosidasa (acarbosa), compuestos de tiazolidinona, por ejemplo, rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulin®), ciglitazona, pioglitazona (Actos®) y englitazona.
Kits
Los compuestos y formulaciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden estar contenidos en un kit. El kit puede incluir un única dosis o dosis múltiples de dos o más agentes, cada uno empaquetado o formulado de forma individual, o dosis única o múltiples dosis de dos o más agentes empaquetados o formulados en combinación. Así, uno o más agentes pueden estar presentes en el primer recipiente, y el kit puede incluir opcionalmente uno o más agentes en un segundo recipiente. El recipiente o recipientes se colocan en un paquete y el paquete puede incluir opcionalmente las instrucciones de administración o dosificación. Un kit puede incluir componentes adicionales tales como jeringas u otros medios para administrar los agentes además de diluyentes u otros medios para la formulación. Por consiguiente, los kits pueden comprender: a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en esta memoria y un transporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y b) un recipiente o paquete. Los kits pueden comprender opcionalmente instrucciones que describen un método de uso de las composiciones farmacéuticas en uno o más de los métodos descritos en esta memoria (por ejemplo, previendo o tratando una o más de las enfermedades y trastornos descritos en esta memoria). El kit puede comprender opcionalmente una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes adicionales descritos en esta memoria para uso de co-terapia, un transporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en esta memoria y la segunda composición farmacéutica contenida en el kit pueden combinarse opcionalmente en la misma composición farmacéutica.
Un kit incluye un recipiente o paquete para contener las composiciones farmacéuticas y pueden incluir también recipientes divididos tal como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido. El recipiente puede ser, por ejemplo una caja de papel o cartón, una botella o frasco de cristal o plástico, una bolsa re-sellable (por ejemplo, para contener un “recambio” de comprimidos para colocar en un recipiente diferente), o un blíster con dosis individuales para sacar por presión del paquete según un programa terapéutico. Es factible que más de un recipiente puedan
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usarse juntos en un único paquete para comercializar una forma única de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en un bote que está a su vez contenida en una caja.
Un ejemplo de un kit es un denominado blíster. Los blísteres se conocen bien en la industria del empaquetado y se están usando ampliamente para el empaquetado de formas de dosificación unitaria farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los blísteres generalmente consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material de plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de empaquetado, se forman huecos en la lámina de plástico. Los huecos tienen el tamaño y forma de los comprimidos o cápsulas individuales a empaquetar o pueden tener el tamaño y forma para acomodar múltiples comprimidos y/o cápsulas a empaquetar. Después, los comprimidos o cápsulas se colocan en los huecos como corresponde y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico por la cara de la lámina que es contraria a la dirección en que se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan de forma individual
o se sellan de forma colectiva, como se desee, en los huecos entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas pueden sacarse del blíster aplicando presión de forma manual en los huecos por lo que se forma una abertura en la lámina en el lugar del hueco. El comprimido o cápsula pueden entonces sacarse a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar una ayuda mnemotécnica escrita que contenga información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico o sujeto respecto a cuando tiene que tomarse la medicación. Una “dosis diaria” puede ser un único comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas a tomar en un día dado. Cuando un kit contiene composiciones separadas, una dosis diaria de una o más composiciones del kit puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria de otra o más composiciones del kit pueden consistir en varios comprimidos o cápsulas. Un kit puede tomar la forma de un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una cada vez en el orden de su uso previsto. El dispensador puede equiparse con un auxiliar mnemotécnico, de manera que facilite más el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de dicho auxiliar mnemotécnico es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho auxiliar mnemotécnico es una memoria de microchip alimentada por una batería acoplada con una lectura de cristal líquido, o señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lee la fecha en que se ha tomado la última dosis diaria y/o le recuerda a uno cuando se va a tomar la siguiente dosis.
Ejemplos
Como se usa en esta memoria, los símbolos y convenciones están de acuerdo con los usados en la bibliografía científica contemporánea. Véase, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2ª Ed., Washington, D.C., American Chemical Society, 1997.
Los productos de los Ejemplos 1-3 posteriores se prepararon usando el Procedimiento General A descrito anteriormente, que contiene las siguientes dos etapas.
Etapa 1: Formación de triazol: Una mezcla de hidrazida A (1,0 eq.) y amidina B (1,0 eq.) en EtOH (0,05 a 0,3 M dependiendo de la solubilidad) en un vial sellado se calentó a 100-110ºC (temperatura del baño) y se monitorizó por análisis LC/MS. Una vez completa (el tiempo de reacción fue típicamente 24 h), la mezcla de reacción se concentró, se hizo azeótropa con tolueno y se secó al vacío para dar triazol C como la sal de hidrocloruro. El triazol C se llevó a la etapa de alquilación sin ninguna purificación adicional.
Etapa 2: Alquilación: Se disolvió triazol C en DMF y se trató con hidruro sódico (60% en p/p en aceite mineral, 2,0 eq.) y el bromuro de bencilo apropiado (1,5 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitorizó por análisis de LC/MS. Una vez completa (el tiempo de reacción fue típicamente 30 min), la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (4 veces) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó usando cromatografía de SiO2 y un gradiente de disolvente apropiado (acetato de etilo/hexanos o DCM/metanol) para proporcionar productos D y E. En todos los casos, los dos regioisómeros eran fácilmente separables. Las asignaciones estructurales se basaron en análisis 1H RMN y se confirmaron por las actividades observadas en los ensayos biológicos.
Ejemplo 1: compuestos I-8 e I-9
Etapa 1
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A un vial cargado con hidrocloruro de pirimidina-2-carboximidamida (250 mg, 1,576 mmoles) y oxazol-2carbohidrazida (200 mg, 1,576 mmoles) se añadió EtOH (12 mL). El vial se selló y se calentó a 100ºC durante 23 h. Los dos materiales de partida se pusieron en disolución casi inmediatamente. La disolución amarilla se enfrió (un ppt se formó) y se concentró. La muestra se hizo azeótropa dos veces con tolueno. LCMS del pico principal: m/z 215,15 (M+1). Este producto en bruto se usó sin purificación o caracterización adicional. El producto fue un sólido amarillo.
Etapa 2
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A un vial cargado con hidrocloruro de 2-(3-(pirimidin-2-il)-1H-1,2-4-triazol-5-il)oxazol (395 mg, 1,575 mmoles) se añadió hidruro sódico (157 mg, 3,94 mmoles) seguido por DMF (8 mL). La reacción desarrolló gas, se volvió amarilla y se agitó a ta durante ~30 min. Después se añadió 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (0,310 mL, 2,52 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (dos veces). Las fases orgánicas se lavaron con agua y se secaron con MgSO4. El producto en bruto se añadió a una columna de gel de sílice ISCO de 80 g y se purificó con un gradiente de 0% a 20% (CH3CN/MeOH [7:1])/DCM.
El examen de ambos productos I-8 e I-9, con espectrometría de masa dio por resultado el siguiente pico: LCMS m/z 323,3 (M+1).
I-8: 1H RMN (CDCl3/400 MHz) δ 8,88 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,10 (td, 1H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,21 (s, 2H); MS m/z: 323,3 (M+1).
I-9: 1H RMN (CDCl3/400 MHz) δ 8,90 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,09 (td, 1H), 7,056,98 (m, 2H), 6,19 (s, 2H); MS m/z: 323,3 (M+1).
Ejemplo 2: compuestos I-12 y I-13
A una disolución de oxazol-4-carbohidrazida (228 mg, 1,794 mmoles) en etanol (8,9 mL) se añadió hidrocloruro de picolinimidamida (283 mg, 1,79 mmoles). Después de calentar la disolución naranja a 100ºC durante 50 h, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se hizo azeótropo con tolueno (2 x 4 mL) para dar 514 mg de material en bruto. Se disolvieron 187 mg del material en bruto (0,75 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3,7 mL) y se trataron con hidruro sódico (60% de dispersión en aceite mineral, 75 mg, 1,9 mmoles) en una única parte a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 min, se añadió 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (0,136 mL, 1,12 mmoles). La disolución se agitó durante unos 45 min adicionales, momento en el cual la disolución se vertió en agua (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío para dar el producto en bruto como un aceite naranja. La purificación por cromatografía en gel de sílice (10-100% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 4-(1-(2-fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)oxazol, I-12 (58 mg, 0,18 mmoles, 24% de rendimiento durante las dos etapas) como un sólido tostado y 4-(1-(2-fluorobencil)-5-(piridin-2-il)1H-1,2,4-triazol-3-il)oxazol, I-13 (21 mg, 0,06 mmoles, 8,7% de rendimiento durante las dos etapas) como un sólido marrón.
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I-12: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,75-8,53 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17-8,15 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,77 (dt, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 3H), 6,10 (s, 2H).
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5 I-13: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,63-8,61 (m, 1H), 8,32-8,30 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,10-6,97 (m, 3H), 6,23 (s, 2H).
Ejemplo 3: Compuestos I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-11, I-16, I-20, I-21, I-24, I-25, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I32, I-58, I-59, I-51, I-52, I-45, I-46 e I-54, y el Intermedio-1
Los compuestos I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-11, I-16, I-20, I-21, I-24, I-25, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-58, 10 I-59, I-51, I-52, I-45, I-46 e I-54, y el Intermedio-1 se prepararon, de forma análoga, usando las condiciones resumidas en el Esquema General A y se ejemplificaron mediante el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2.
Compuesto I-1
El compuesto I-1 se sintetizó como un sólido blanco (9,4% de rendimiento durante las 2 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando picolinohidrazida y picolinimidamida en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en 15 la etapa 2.
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I-1: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,82 (ddd, 1H), 7,79 (ddd, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,29 (s, 2H) ppm.
Compuesto I-2
20 El compuesto I-2 se sintetizó como un aceite claro (20%) durante 2 etapas, siguiendo el Procedimiento General A y usando hidrazida benzoica e hidrocloruro de 2-amidinopiridina en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa
2.
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I-2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,80 (ap. td, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,327,26 (m, 2H), 7,16 (ap. t, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 5,59 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 331.
Compuestos I-3 e I-20
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I-3: 1H RMN (CDCl3/400 MHz) δ 8,92 (d, 2H), 8,85 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 7,33 (td, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,03-6,94 (m, 3H), 6,26 (s, 2H); MS m/z: 339,3 (M+1).
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I-20: 1H RMN (CDCl3/400 MHz) δ 8,91 (dd, 2H), 8,72 (br d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,11 (td, 10 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 6,24 (s, 2H); MS m/z: 339,3 (M+1).
Compuestos I-4 e I-5
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I-4: 1H RMN (CDCl3/400 MHz) 8,86 (dd, 1H), 8,77-8,75 (m, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,21-8,18 (m, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,06-6,97 (m, 3H), 6,20 (s, 2H); MS m/z: 338,3 (M+1).
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I-5: 1H RMN (CDCl3/400 MHz) 8,92 (d, 1H), 8,64-8,62 (m, 1H), 8,36 (dt, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,83 (td, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,09 (td, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,26 (s, 2H); MS m/z: 338,3 (M+1).
Compuestos I-6 e I-7
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I-6: Primer producto de elución: (Rf 0,51 en 15% de (CH3CN/MeOH [7/1]/DCM) (I-6) se obtuvo como un sólido blanco (124,3 mg, 24%). 1H RMN (CDCl3/400 MHz) δ 8,74-8,73 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,78 (td, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,11 (td, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,15 (s, 2H); MS m/z: 322,3 (M+1).
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10 I-7: Segundo producto de elución: (Rf 0,40 en 15% de (CH3CN/MeOH [7/1])/DCM) (I-7) se obtuvo como un sólido blanco (132,7 mg, 26%). 1H RMN (CDCl3/400 MHz) δ 8,64-8,62 (m, 1H), 8,40-8,37 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,29 (s, 2H), MS m/z: 322,3 (M+1).
Compuesto I-11
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Compuesto I-24
El compuesto I-24 se sintetizó como un aceite claro (17%, durante 2 etapas) siguiendo el Procedimiento General A y usando ciclobutanocarbohidrazida e hidrocloruro de 2-amidinopiridina en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 2. El otro isómero no se aisló en este experimento.
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I-24: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,75 (ap. td, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,10-7,02 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 3,59 (ap. pent., 1H), 2,54 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,07-1,93 (m, 2H) ppm. MS: [M+H] = 309.
Compuestos I-25 e I-26
Los compuestos I-25 e I-26 se sintetizaron como sólidos blancos (26% y 16%, respectivamente, durante 2 etapas) 10 siguiendo el Procedimiento General A y usando hidrazida de ácido tiazol-2-carboxílico e hidrocloruro de 2amidinopiridina en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 2.
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I-25: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (m, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (ap. t, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,28 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 338.
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I-26: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (ap. td, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,14-7,00 (m, 3H), 6,24 (s, 2H) ppm. MS: [M+H]= 338.
Compuesto I-27
El compuesto I-27 se sintetizó como un sólido blanco (48% durante 2 etapas) siguiendo el Procedimiento General A 20 usando hidrazida benzoica e hidrocloruro de 2-amidinopirimidina en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 2.
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I-27: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,93 (d, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,34 (ap. t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,157,04 (m, 3H), 5,65 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 332.
Compuesto I-28
El compuesto I-28 se sintetizó como un aceite claro (48% durante 2 etapas) siguiendo el Procedimiento General A y usando hidrazida de ácido acético e hidrocloruro de 2-amidinopirimidina en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 2.
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I-28: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (d, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,31 (ap. t, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 10 2H), 5,48 (s, 2H), 2,54 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 270.
Compuestos I-29 e I-30
Estos dos regioisómeros, I-29 e I-30, se sintetizaron como un sólido blanco (20%, I-30) y sólido amarillo claro (26%, I-29) durante 2 etapas, siguiendo el Procedimiento General A y usando hidrazida de ácido tiazol-2-carboxílico e hidrocloruro de 2-amidinopirimidina en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 2.
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I-29: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,37 (ap. t, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,036,98 (m, 2H), 6,23 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 339.
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I-30: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,94 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (ap. t, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,09-6,98 (m, 3H), 6,29 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 339.
Compuestos I-31 e I-32
5 Estos regioisómeros, I-31 e I-32, se sintetizaron como sólidos blancos (29% y 23% para I-31 e I-32, respectivamente, durante 2 etapas) siguiendo el Procedimiento General A usando picolinohidrazida e hidrocloruro de 2-amidinopirimidina en la etapa 1 y bromuro de 2-fluorobencilo en la etapa 2.
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I-31: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (d, 2H), 8,74 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,81 (ap. td, 1H), 7,34 (ap. t, 1H), 7,33 (m, 10 1H), 7,18 (m, 1H), 7,08 (ap. br t, 1H), 7,03-6,95 (m, 2H), 6,27 (s, 2H) ppm. MS: [M+H]= 333.
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I-32: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,94 (d, 2H), 8,62 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,82 (ap, td, 1H), 7,35 (ap. t, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,06-6,94 (m, 3H), 6,35 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 333.
Compuestos I-58 e I-59
15 Etapa 2: A una disolución en agitación de hidrocloruro de 3-(3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)isoxazol (1 eq.) en DMF se añadió hidruro sódico (2,1 eq.). Después de 10 minutos, se añadió 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (1,1 eq.) y la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se usó salmuera para apagar la reacción. Se usó cloruro de metileno para extraer la fase acuosa. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía de SiO2 dio 3-(1-(2-fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H
20 1,2,4-triazol-5-il)isoxazol en 13,5% de rendimiento como un sólido y 3-(1-(2-fluorobencil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,4triazol-5-il)isoxazol en 15,7% de rendimiento como un sólido.
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I-58: 1 3) 8,72-8,74 (m, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,14 (td, 1H), 7,75 (dt, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,197,24 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,97-7,09 (m, 3H), 6,02 (s, 2H).
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5 I-59: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,90-8,92 (m, 2H), 8,49-8,50 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,06-7,07 (m, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 6,23 (s, 2H).
Compuestos I-51 y 52
Etapa 2: A una disolución en agitación de 4-(3-(4-bromopiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)tiazol (1 eq.) en DMF se añadió hidruro sódico (2,1 eq.). Después de 10 minutos, se añadió 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (1,1 eq.) y la
10 reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se usó salmuera para apagar la reacción. Se usó cloruro de metileno para extraer la fase acuosa. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía de SiO2 dio 4-(3-(4-bromopiridin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H1,2,4-triazol-5-il)tiazol en 1% de rendimiento como un sólido y 4-(5-(4-bromopiridin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-1,2,4triazol-3-il)tiazol en 1% de rendimiento como un sólido.
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I-51: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,88 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,39-8,40 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 6,99-7,07 (m, 3H), 6,21 (s, 2H).
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I-37: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12-6,99 (m, 3H), 6,25 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 416,418 (isótopos de bromo).
Compuestos I-38 e I-39
Estos compuestos se sintetizaron (sólidos blancos, 22% y 20% respectivamente durante 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General B usando 5-fluoropicolinonitrilo en la etapa 1. Las etapas posteriores se realizaron como se describe siguiendo el Procedimiento General A usando hidrazida de ácido tiazol-2-carboxílico y bromuro 2fluorobencilo en las respectivas etapas.
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10 I-38: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (ap. td, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,14-7,00 (m, 3H), 6,23 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 356.
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I-39: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,55 (ap. td, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12-6,98 (m, 3H), 6,21 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 356.
15 Compuestos I-40 e I-41
Estos compuestos se sintetizaron (sólidos de color crudo, 11% y 30% respectivamente durante 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General B usando 2-cianotiazol en la etapa 1. Las posteriores etapas se realizaron como se describe siguiendo el Procedimiento General A usando hidrazida de ácido tiazol-4-carboxílico y bromuro de 2fluorobencilo en las respectivas etapas.
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I-40: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,13 (ap. t, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,21 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 344.
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5 I-41: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,12-6,89 (m, 3H), 6,19 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 344.
Compuestos I-55 y Referencia I-56
Estos compuestos se sintetizaron (sólidos de color crudo, 14% y 38% respectivamente durante 3 etapas) siguiendo el Procedimiento General B usando pirazina-2-carbonitrilo en la etapa 1. Las posteriores etapas se realizaron como 10 se describe siguiendo el Procedimiento General A usando hidrazida de ácido tiazol-4-carboxílico y bromuro de 2fluorobencilo en las respectivas etapas.
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I-55: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,61 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12-6,98 (m, 3H), 6,19 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 339.
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Compuesto I-33
A una disolución de 2-(5-bromo-1-(2-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (I-16, 0,95 g, 2,9 mmoles) en N,Ndimetilformamida (9,5 mL) se añadió cianuro de potasio (0,928 g, 14,3 mmoles). Después de calentar la disolución a 100ºC durante 22 h, la disolución se diluyó con acetato de etilo (125 mL) y agua (100 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío para dar el producto en bruto como un aceite naranja. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0-15% de acetato de etilo en diclorometano) dio 1-(2-fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carbonitrilo, I-33 (250 mg, 0,90 mmoles, 31% de rendimiento) como un sólido blanco.
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I-33: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67-8,65 (m, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,73 (dt, 1H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,12-7,02 (m, 2H), 5,60 (s, 2H).
Compuesto I-34
A una disolución de 1-(2-fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carbonitrilo (I-33, 100 mg, 0,358 mmoles) y
15 carbonato de potasio (198 mg, 1,43 mmoles) en metanol (3,6 mL) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (75 mg, 1,1 mmoles). La disolución se calentó a 70ºC durante 1,25 h, en cuyo punto la disolución se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y los sólidos se filtraron a través de un tapón de algodón. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo en bruto se diluyó con agua (50 mL) y una mezcla 5:1 de diclorometano y 2-propanol (50 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se eliminó
20 al vacío. A la 1-(2-fluorobencil)-N’-hidroxi-3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboximidamida en bruto resultante se añadió ortoformiato de trimetilo (4,5 mL, 41 mmoles) y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido ptoluensulfónico (3,4 mg, 0,018 mmoles). La disolución se calentó a 100ºC durante 1,5 h, y el ortoformiato en exceso se eliminó al vacío para dar el producto en bruto como un sólido amarillo mate. La purificación por cromatografía en gel de sílice (20-80% de acetato de etilo en hexanos) dio 3-(1-(2-fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)
25 1,2,4-oxadiazol, I-34 (52 mg, 0,16 mmoles, 46% de rendimiento durante 2 etapas) como un sólido blanco.
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I-34: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,98 (s, 1H), 8,73-8,72 (m, 1H), 8,29-8,27 (m, 1H), 7,79 (dt, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,05 (s, 2H). Ejemplo 8: I-14, I-22, I-44, I-47, I-64, I-65, I-66, I-53, I-68 30 Los compuestos I-14, I-22, I-44, I-47, I-64, I-65, I-66, I-53, I-68 se prepararon con el Procedimiento General F.
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metileno/acetonitrilo/metanol) para proporcionar 4-(2-(1-(2-fluorobencil)-5-(tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4il)morfolina como un sólido en 79% de rendimiento.
I-65: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,42 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 3H), 6,66-6,69 (m, 1H), 6,19 (s, 2H), 3,82-3,85 (m, 4H), 3,36-3,39 (m, 4H).
Compuesto I-66
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A una suspensión en agitación de 4-(3-(4-bromopiridin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)oxazol (I-54, 1 eq.) y óxido de cobre (I) (0,2 eq.) en etilenglicol-dioxano (aprox. 4:1) en un tubo sellado se añadió hidróxido de amonio (30 eq.). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100ºC durante 12 h. La reacción se enfrió a temperatura
10 ambiente y se trató con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron usando cromatografía de SiO2 (DCM/CAN/MeOH) para proporcionar 2-(1-(2-fluorobencil)-5-(oxazol-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-amina en 41,2% de rendimiento.
I-66: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,47 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 6,98-7,10 (m, 3H), 6,55 (dd, 1H), 6,06 (s, 2H).
15 Compuesto I-68
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A una suspensión en agitación de 4-(3-(4-bromopiridin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)oxazol (I-54, 1 eq.) y óxido de cobre (I) (1 eq.) en etilenglicol-dioxano (aprox. 4:1) en un tubo sellado se añadió morfolina (30 eq.). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100ºC durante 12 h y después se enfrió a temperatura ambiente, se trató 20 con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron usando cromatografía de SiO2 (cloruro de metileno/acetonitrilo/metanol) para proporcionar 4-(2-(1-(2-fluorobencil)-5-(oxazol-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)morfolina en 10,3% de rendimiento.
I-68: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,51 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,00-7,07 (m, 3H), 6,71-6,74 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,85-3,87 (m, 4H), 3,42-3,45 (m, 4H).
25 Compuesto I-53
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A una suspensión en agitación de 4-(3-(4-bromopiridin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)tiazol (I-51, 1 eq.) y óxido de cobre (I) (1 eq.) en etilenglicol-dioxano (aprox. 4:1) en un tubo sellado se añadió hidróxido de amonio. La
5 mezcla de reacción resultante se calentó a 100ºC durante 12 h y después se enfrió a temperatura ambiente, se trató con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron usando cromatografía de SiO2 (cloruro de metileno/acetonitrilo/metanol) para proporcionar 2-(1-(2-fluorobencil)-5-(tiazol-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-amina como un sólido en 59,6% de rendimiento.
10 I-53: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,87 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 3H), 6,63 (d, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,69 (br s, 2H).
Ejemplo 9: Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en cada caso.
Compuesto de referencia I-43 y Compuesto I-48 e Intermedios 2, 3, 4, 5 y 6.
Etapa 1:
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Una suspensión de tiazol-2-carbohidrazida (4,2 mmoles), 2-amino-2-tioxoacetato de etilo (1 equiv.) y cloruro de amonio (6 equiv.) en etanol (150 mL) se puso en un tubo sellado y este se calentó a 110ºC y se agitó a esa temperatura durante 11 días. La disolución de reacción se enfrió a ta y se concentró. Se añadió salmuera y la mezcla se ajustó a pH ~6 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se
20 concentraron. El producto en bruto se purificó usando cromatografía de SiO2 y un gradiente de disolvente apropiado (CH3CN/MeOH/CH2Cl2) para dar 3-(tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo como un sólido de color crudo (Intermedio-2, 37% de rendimiento).
Etapa 2:
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Etapa 5:
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A 1-(2-fluorobencil)-5-(tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo (Intermedio 5, 0,74 mmoles) se añadió metóxido sódico/MeOH (0,5M, 4 equiv., 5,9 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se añadió una parte
5 adicional de metóxido sódico/MeOH (1 equiv.). Después de 2 h, se añadió cloruro de amonio (10 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió disolución de NaHCO3/NaOH 1N semisaturada (10:1) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1-(2-fluorobencil)-5-(tiazol-2-il)-1H-1,2,4triazol-3-carboximidamida como un sólido blanco (>99% de rendimiento).
10 Etapa 6:
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A 1-(2-fluorobencil)-5-(tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboximidamida (Intermedio 6, 0,33 mmoles) se añadió una disolución madre de 3-etoxiacrilonitrilo (3 equiv.) y DBU (1 equiv.) en piridina (3 mL). La reacción se calentó a 110ºC y se agitó durante 46 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó usando cromatografía de SiO2 y un
15 gradiente apropiado (CH3CN/MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(1-(2-fluorobencil)-5-(tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3il)pirimidin-4-amina (I-48) como un sólido tostado claro (78% de rendimiento).
I-48: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,27-7,14 (m, 3H), 7,13 (br s, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,16 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 354.
Compuesto I-57 e Intermedio 7
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Compuesto I-60
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A una suspensión de 2-(1-(2-fluorobencil)-5-(tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirimidin-4,5,6-triamina (I-57, 0,31 mmoles) en piridina (2,0 mL) a 0ºC se trató con cloroformiato de metilo (1 equiv.). Después de 30 min, se añadieron
5 partes adicionales de cloroformiato de metilo (3 equiv.) y la reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido tostado resultante se recogió por filtración para proporcionar 4,6-diamino-2-(1-(2fluorobencil)-5-(tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirimidin-5-ilcarbamato de metilo (74% de rendimiento).
I-60: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,22 (br s, 4H), 6,14 (s, 2H), 3,60 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 442.
10 Compuesto I-61
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Una suspensión de 4,6-diamino-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirimidin-5-ilcarbamato de metilo (I-60, 0,16 mmoles) en DMF (3,0 mL) a 0ºC se trató con hidruro sódico (1,1 equiv.). Después de 15 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La reacción se enfrió a 0ºC y se
15 añadió yodometano (1,1 equiv.). La mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. Se añadió agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc y iPrOH/CH2Cl2 (1:4). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron usando cromatografía de SiO2 y un gradiente apropiado (CH3CN/MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 4,6-diamino-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3il)pirimidin-5-il(metil)carbamato de metilo como un sólido crudo (81% de rendimiento).
20 I-61: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,43 (br s, 4H), 6,14 (s, 2H), 3,64 (s, 0,3 de 3H, rotámero), 3,52 (s, 0,7 de 3H, rotámero), 2,97 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 456.
Compuesto de Referencia I-35
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A una disolución de 1-(2-fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carbonitrilo (I-33, 120 mg, 0,430 mmoles) en metanol (2,0 mL) se añadió carbonato de cesio (280 mg, 0,859 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente 5 durante 3,75 h, se añadió ácido clorhídrico 0,1 N acuoso (10 mL), seguido por ácido clorhídrico 1N acuoso (~1 mL) hasta pH ~3. Después de agitar durante 45 min, el metanol se eliminó al vacío, y el residuo en bruto se llevó a acetato de etilo (75 mL) y bicarbonato sódico acuoso saturado (50 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío para dar el producto en bruto como sólido blanco.
10 La purificación por cromatografía en gel de sílice (20-80% de acetato de etilo en hexanos) dio 1-(2-fluorobencil)-3(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (99% de rendimiento) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,76-8,74 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,80 (dt, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,16-7,05 (m, 3H), 6,00 (s, 2H), 4,02 (s, 3H).
Compuesto I-42
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A una disolución de 1-(2-fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo Referencia I-35 (115 mg, 0,368 mmoles) en metanol (2 mL) se añadió hidrato de hidracina (72 µL, 1,5 mmoles).
La disolución se calentó a 70ºC durante 3,5 h, momento en el cual el disolvente se eliminó al vacío para dar 1-(2fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carbohidrazida C como un sólido blanco. Al sólido en bruto (17 mg, 20 0,054 mmoles) suspendido en acetato de etilo (600 µL) se añadió anhídrido fórmico acético (0,03 mL, tomado de una 2:1 (relación molar) de ácido fórmico a anhídrido acético, se dejó envejecer 2 h antes de la adición). Después de agitar durante 1,25 h, la disolución se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el disolvente se eliminó al vacío para dar el intermedio D en bruto que se llevó sin purificación adicional. Al sólido 25 en bruto se añadió cloruro de fosforilo (237 µl, 2,54 mmoles) y la disolución se calentó a 60ºC durante 6,5 h. La disolución se diluyó con acetato de etilo (75 mL) y bicarbonato sódico acuoso saturado (75 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (20-95% de acetato de etilo en hexanos) dio 2-(1-(2-fluorobencil)-3-(piridin-2-il)-1H
30 1,2,4-triazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol I-42 (7,5 mg, 0,023 mmoles, 42% de rendimiento durante tres etapas) como un sólido blanco.
I-42: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,78-8,76 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,82 (dt, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,17 (s, 2H).
Ejemplo 10: Medida de actividad biológica mediante el ensayo de GCs-HEK-GMPc
Se usaron células renales embrionarias humanas (HEK293), que expresan endógenamente guanilato ciclasa soluble (GCs), para evaluar la actividad de los compuestos de ensayo. Los compuestos que estimulan el receptor de GCs provocarían un aumento en la concentración intracelular de GMPc. Las células HEK 293 se sembraron en la 5 Modificación de Dulbecco del Medio de Eagle suplementado con suero bovino fetal (10% final) y L-glutamina (2 mM final) en un volumen de 200 µL a una densidad de 1x 105 células/pocillo en un plato de fondo plano de 96 pocillos recubierto con poli-D-lisina y se dejaron crecer toda la noche a 37ºC. El medio se aspiró y las células se lavaron con 1x de solución salina tamponada de Hank (200 µL). Las células se incubaron entonces durante 15 minutos a 37ºC con 3-isobutil-1-metilxantina 0,5 mM (200 µL). El artículo de ensayo se añadió entonces a la mezcla de ensayo (2 10 µL) y se incubó en presencia de Nitroprusiato Sódico (SNP) 10 µM a 37ºC durante 10 minutos. Después de la incubación de 10 minutos, la mezcla de ensayo se aspiró y se añadió HCl 0,1M (200 µL) a las células. El plato se incubó a 4ºC durante 30 minutos en el HCl 0,1 M para parar la reacción y se lisaron las células. Los platos se centrifugaron entonces a 1.200 g durante 5 minutos a temperatura ambiente. Los sobrenadantes se recogieron y se transfirieron a un nuevo plato de 96 pocillos de fondo plano para el análisis. Los controles del vehículo se llevaron a
15 cabo usando DMSO (1%). Un estimulador de GCs conocido, BAY 41-2272, se usó como el control positivo.
Las muestras se diluyeron con un volumen igual de acetato de amonio 1 M (pH 7) para neutralizar las muestras para la mejor cromatografía. Se preparó una curva estándar 2x GMPc en HCl 0,1 M y después se diluyó con un volumen igual de acetato de amonio 1 M, con las siguientes concentraciones finales en nM: 1024, 512, 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2 1. Las concentraciones de GMPc se determinaron a partir de cada muestra usando las condiciones de LC/MS
20 (Tabla 2 posterior) y se calculó la curva estándar. Los valores de CE50 se calcularon a partir de las curvas de concentración-respuesta generadas con GraphPad Prism Software.
Tabla 2 (condiciones experimentales de LC/MS)
MS:
Thermo Quantum o LCMS Waters
Modo iónico:
ESI+
Tipo de barrido:
MRM
Compuesto:
Transición Tiempo de residencia (mseg) Energía de colisión (V) Lentes del tubo Tiempo de retención (min)
GMPc
346 > 152 100 28 139 1,0
HPLC:
Serie 1200 de Agilent Technologies con HTS PAL de CTC Analytics
Columna:
Thermo Hypersil Gold 2,1 x 50 mm tamaño de partícula de 5 micras
Caudal:
400 uL/min
Temperatura de la columna:
TA
Temperatura del automuestreador:
6ºC
Volumen de inyección:
20 uL
Fases móviles: Gradiente:
A = 98:2 agua:acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico B = 2:98 agua:acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico
Tiempo (min)
% de A % de B
0
100
0
0,3
30 70
2,00
30 70
2,01
100 0
4
100 0
Las actividades biológicas de algunos de los compuestos según la Fórmula IA o Fórmula IB determinadas con el ensayo de GCs-HEK se resumen en la Tabla 3 posterior.
Tabla 3
Compuesto de ensayo
Ensayo HEK (% de Emax a 10 µm)* Ensayo HEK (% de Emax a 30 µm)*
I-1
B D
I-2
B B
I-3
A D
I-4
D E
I-5
B C
I-6
D D
I-7
A B
I-8
A A
I-9
A B
I-11
C C
I-12
D E
I-13
A A
I-14
B C
I-16
A B
I-18
A A
I-19
C A
I-20
A A
I-21
A A
I-24
B C
I-25
D E
I-26
C C
I-27
A A
I-28
A A
I-29
A A
I-30
C D
I-31
A A
I-32
A C
Referencia I-35
A A
I-36
A A
I-37
C D
I-38
E D
I-39
B B
I-40
D C
I-41
E F
I-42
A B
Referencia I-43
A A
I-44
E F
I-45
A A
I-46
D D
I-47
A A
I-48
E F
I-49
A B
I-50
D D
I-51
D D
I-52
A A
I-53
E F
I-54
D E
I-55
A B
Referencia I-56
C E
I-57
A A
I-58
E F
I-59
A A
I-60
C D
I-61
D E
I-62
C B
I-63
F D
I-64
C B
I-65
G G
I-66
E E
I-67
C C
I-68
D E
* Los compuestos se ensayaron a una concentración de 10 o 30 µM. El código para la actividad de GCs expresada como % de Emax (es decir, porcentaje de la actividad de GCs obtenida con el control positivo, BAY 41-2272, de Bayer, en donde Emax = 100% fue la actividad de GCs en el ensayo HEK obtenido con el control positivo) obtenido
5 es:
A = 0a <5%
B = 5a <10%
C = 10a <20% D = 20a <40%
E = 40 a <60%
Ejemplo 11: Medidas de actividad biológica mediante el ensayo de actividad de enzima de GCs humana purificada.
La enzima guanilato ciclasa soluble humana (GCsh) obtenida de Enzo Inc. (P/N: ALX-201-177) se usó para evaluar
5 la actividad de los compuestos de ensayo. Las reacciones de ensayo contenían Tris 0,1 M (pH 8,0), 0,5 mg/mL de BSA (pH 8,0), DTT 2 mM, MgCl2 2 mM, GTP 300 µM, 3-isobutil-1-metilxantina 1 mM (IBMX) y 5 ng de enzima guanilato ciclasa soluble humana. Los compuestos de ensayo en DMSO se añadieron entonces (2 µL, concentración final de 10 o 30 µM) y se incubaron (200 µL, formato de plato de 96 pocillos) a 37ºC durante 30 minutos. Los controles se llevaron a cabo usando 2 µL de DMSO. Después de 30 minutos de incubación, la reacción se paró con
10 la adición de 200 µL de metanol frío. El plato se centrifugó entonces a 3.200 rpm durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los sobrenadantes (200 µL) se recogieron y se transfirieron a un nuevo plato de 96 pocillos para el análisis.
Una curva estándar de GMPc de 8 puntos (Sigma-Aldrich P/N: G6129) se preparó en tampón de ensayo que oscilaba de 0,156-20 µM. Las muestras para la curva estándar de GMPc se diluyeron entonces con un volumen igual
15 de metanol dando por resultado concentraciones de GMPc finales de 0,078-10 µM.
Las concentraciones de GMPc en todas las muestras se determinaron usando análisis LC/MS/MS, usando las condiciones enumeradas en la Tabla 4 posterior. La curva estándar de GMPc se generó usando GraphPad Prism Software.
Cálculos: La actividad específica se determinó por la cantidad de GMPc formado (nmoles) por mg de GCs por min.
20 La “relación de cambio” de la actividad enzimática se calculó dividiendo la actividad específica para un compuesto de ensayo por la actividad específica del control de DMSO.
Tabla 4. Método LC/MS/MS para la detección de GMPc
Método de entrada:
HPLC:
Waters Acquity
Columna:
Thermo Hypersile Gold PFP, 2,1x30 mm, 3µm
Columna de guarda:
Thermo Hypersile Gold, 2,1x10 mm
Temp. de columna:
25ºC
Caudal:
0,4 mL/min
Automuestreador:
Acquity; 6ºC
Volumen de inyección:
10 uL
Fases móviles:
A =0,1% de ácido acético (v/v) en 100% de agua B = 0,1% de ácido acético (v/v) en 100 de metanol
Gradiente:
Tiempo (min) % de A % de B Curva
0
95 5 6
0,5
95 5 6
0,6
10 90 6
2,0
10 90 6
2,1
95 5 6
4
(final)
Archivo MS: GMPc exp.
Espectro de masas:
Waters Quattro micro
Ionización:
ES+
Fuente, desolvatación:
150ºC, 450ºC
Función de MS:
MRM
Compuesto
Transición Permanencia (seg) Cono (V) Energía de colisión (eV)
GMPc
346>152 0,1 35 20
La relación de cambio de la actividad enzimática de la enzima GCs humana purificada determinada en presencia de cada uno de los compuestos de ensayo individualmente a 10 o 30 µm sin la adición de nitroprusiato sódico (SNP), 5 un dador de óxido nítrico, se presenta en la Tabla 5.
Los ensayos enzimáticos se realizaron también como se describe anteriormente, pero en presencia de nitroprusiato sódico (SNP) 1 µM. Los resultados del ensayo de actividad enzimática realizado en presencia de SNP se presentan también en la Tabla 5. Las relaciones de cambio de la actividad enzimática se presentan para compuestos de ensayo seleccionados en presencia tanto de SNP como el compuesto de ensayo. Estas se calcularon dividiendo la
10 actividad específica (aumento de actividad) para el compuesto de ensayo disuelto en DMSO y SNP sobre la actividad específica para la mezcla de DMSO y SNP.
Tabla 5
(Datos de enzima con o sin SNP)
Compuesto
Aumento de actividad enzimática de GCs a 10 µM sin SNP* Aumento de actividad enzimática de GCs a 30 µM sin SNP* Aumento de actividad enzimática de GCs a 10 µM con SNP* Aumento de actividad enzimática de GCs a 30 µM con SNP*
I-1
B C B C
I-2
N D N C
I-3
N B N D
I-4
N C N E
I-5
N B N C
I-6
N D N D
I-7
N B N B
I-8
N C N B
I-9
N C N B
I-11
N C N C
I-12
N C N E
I-13
N C N B
I-14
N B N C
I-16
N B N C
I-18
N B N C
I-19
N B N C
I-20
N B N B
I-21
N B N B
I-24
N C N C
I-25
N D N E
I-26
N C N D
I-27
N B N B
I-28
N B N B
I-29
N B N C
I-30
N B N C
I-31
N B N C
I-32
N C N C
Ref. I-35
N B N C
I-36
N B N B
I-37
N C N D
I-38
N C N E
I-39
N B N C
I-40
N B N D
I-41
N C N E
I-42
N B N C
Ref. I-43
N B N B
I-44
N D N F
I-45
N B N B
I-46
N B N C
I-47
N B N B
I-48
N C N D
I-49
N B N B
I-50
N B N C
I-51
N C N E
I-52
N B N B
I-53
N D N F
I-54
N C N D
I-55
N B N C
Ref. I-56
N B N D
I-57
N B N C
imagen107
Tabla 6 Resultados del ensayo del anillo torácico*
Compuesto ensayado
Porcentaje de relajación a 1 µM* Porcentaje de relajación a 3 µM* Porcentaje de relajación a 10 µM* CE50 del anillo aórtico (µM)**
BAY 41-2272
N N N A
I-1
C E G B
I-3
D F G B
I-4
E G N A
I-6
C E G B
I-12
D F G A
I-25
D F G A
I-30
C E G C
I-38
D F G B
I-40
C E G B
I-41
F G G A
I-44
F G G A
I-46
C E F C
I-48
D F G B
I-50
B C E N
I-53
C F G B
I-61
E F N A
* Cada uno de los compuestos se ensayó a una concentración de 1, 3 o 10 µM para obtener datos usando el método descrito en el Ejemplo 11. El código para el porcentaje de relajación del anillo aórtico es: 5 A = 0a <10% B = 10 a <20% C = 20a <40% D = 40a <60% E = 60 a <80% 10 F = 80a <100% G = 100 a <120% N = no determinado ** El código para el valor de CE50 obtenido es: A = 0a <1µM 15 B = 1a <2µM C = 2a < µM
N = no determinado Se ha descrito un número de realizaciones.

Claims (4)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
  2. 22.
    El compuesto según la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una de las Fórmulas VA, VC, VD y VF:
  3. 23.
    El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 24.
    El compuesto según la reivindicación 23 que tiene la Fórmula IIB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    imagen7
    97
    imagen8
    Tabla 1b
    imagen9
    99
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    104
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    imagen18
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