ES2572891T3 - Un método de síntesis de una mezcla sustancialmente monodispersadada de oligómeros - Google Patents

Un método de síntesis de una mezcla sustancialmente monodispersadada de oligómeros Download PDF

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Srinivas Pullela Venkata
Chandrashekar Aswathanarayanappa
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Abstract

Un método de síntesis de una mezcla sustancialmente monodispersada de oligómeros que comprenden residuos de polietilenglicol de compuestos representados por la Fórmula IV, comprendiendo dicho método las etapas de: a. hacer reaccionar una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Fórmula I**Fórmula** en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n >= 1 a 20 y X+ es un ion positivo con acrilato de terc-butilo en la presencia de una base en condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de Fórmula II**Fórmula** en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n >= 1 a 20 b. convertir el compuesto de Fórmula II en un compuesto de Fórmula III en la presencia de un ácido y agua, en el que el ácido se selecciona de un grupo que consiste en ácido p-tolueno sulfónico (PTSA), p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), ácido 20 trifluoro acético (TFA), ácido metano sulfónico (MeSO3H), ácido etano sulfónico (EtSO3H), ácido benceno sulfónico (PhSO3H) y ácido sulfúrico (H2SO4).**Fórmula** en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n >= 1 a 20 y c. disolver el compuesto de Fórmula III en un disolvente aprótico y añadir cloruro de tionilo a una temperatura de 0 a 40 ºC para formar un cloruro de ácido y activar el cloruro de ácido en la presencia de N-hidroxisuccinimida y una amina alifática seleccionada del grupo que consiste en monometilamina, dimetilamina, trimetilamina, monoetilamina, dietilamina, trietilamina, monoisopropilamina, diisopropilamina, mono-n-butilamina, di-n-butilamina, tri-n-butilamina, monociclohexilamina, diciclohexilamina y mezclas de las mismas, para producir el compuesto de Fórmula IV

Description

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DESCRIPCION
Un metodo de smtesis de una mezcla sustancialmente monodispersadada de oligomeros Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a metodos de smtesis de compuestos oligomericos y, mas particularmente, a metodos de smtesis de compuestos oligomericos que comprenden residuos de polietilenglicol. La presente invencion proporciona metodos mejorados para la smtesis de oligomeros que comprenden residuos de polietilenglicol. Los metodos de acuerdo con realizaciones de la presente invencion pueden utilizar condiciones de reaccion que son mas suaves y eficaces que las ensenadas por metodos convencionales.
Antecedentes y tecnica anterior de la invencion
Una de las estrategias mas importantes para mejorar la administracion de polipeptidos ha sido la conjugacion de polipeptidos con diversos residuos, tales como residuos polimericos, para modificar las propiedades fisicoqmmicas de los farmacos polipeptidos para aumentar la resistencia a la degradacion acida y enzimatica y para aumentar la penetracion de tales farmacos a traves de las membranas mucosas. Por ejemplo, Abuchowski y Davis han descrito varios metodos para derivar enzimas para proporcionar productos estabilizados in vivo, solubles en agua, no inmunogenicos ("Soluble polymers - Enzyme adducts", Enzymes as Drugs, Eds. Holcenberg and Roberts, J. Wiley and Sons, Nueva York, N. Y., (1981)). Abuchowski y Davis discuten varias formas de conjugar enzimas con materiales polimericos, tales como dextranos, polivinilpirrolidonas, glicopeptidos, polietilenglicol y poliaminoacidos. Se describe que los polipeptidos conjugados resultantes retienen sus actividades biologicas y solubilidad en agua para aplicaciones parenterales.
Ademas, en la patente US-4.179.337, Davis et al. informan de que los polipeptidos pueden acoplarse a polietilenglicol o polipropropileno que tiene un peso molecular de 500 a 20.000 daltons para proporcionar una composicion de polipeptido soluble en agua, no inmunogenica, fisiologicamente activa. Se describe que el polietilenglicol o polipropilenglicol protege el polipeptido de la perdida de actividad y la composicion puede ser inyectada en el sistema circulatorio de los mairnferos sin sustancialmente ninguna respuesta inmunogenica. Sin embargo, estos conjugados pueden no ser adecuados para la administracion oral.
Otros investigadores han demostrado que el polietilenglicol unido a una protema mejora la estabilidad frente a la desnaturalizacion y digestion enzimatica. (Boccu et al Pharmacological Research Communication 14,11-120 (1982)). Sin embargo, estos polfmeros no contienen componentes para aumentar la interaccion con la membrana. Por lo tanto, los conjugados resultantes adolecen de los mismos problemas senalados anteriormente, y no son adecuados para la administracion oral. Por ejemplo, la patente US- 5.681.811, concedida a Ekwuribe et al., y relacionada con las patentes US-5.438.040 y US-5.359.030, describen complejos de polipeptidos conjugados, estabilizados que incluyen un agente terapeutico acoplado a un oligomero que incluye residuos lipofilos e hidrofilos. Un subconjunto preferido de conjugados de polipeptido-oligomero descritos en la patente '811 incluye un polfmero que tiene un residuo polialquilenglicol lineal y un residuo alquilo lineal.
La solicitud de patente US2006/0018874A1 divulga la preparacion de compuestos de Formula IV como se define a continuacion por reaccion de los correspondientes acidos carboxflicos con N-hidroxisuccinimida en presencia de EDC (clorhidrato de etil dimetilaminopropil carbodiimida).
En la presente invencion los inventores discuten nuevos metodos de smtesis para la fabricacion de monometil eteres de pEg (tambien conocidos como PEG o mPEG terminados con metilo). La presente invencion se refiere a la smtesis de compuestos oligomericos que son convenientes debido al menor numero de etapas de reaccion que se incluyen con las condiciones de reaccion deseables y con metodos de purificacion sencillos. Los compuestos de la presente invencion abordan los problemas discutidos, ademas los conjugados resultantes de la presente invencion son adecuados para la administracion oral con una mayor biodisponibilidad in vivo y otros atributos ventajosos.
Objetivos de la presente invencion
El objeto principal de la presente invencion es proporcionar un metodo mejorado para la smtesis de compuestos oligomericos.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo mejorado para la smtesis de oligomeros que comprenden residuos de polietilenglicol.
Declaracion de la invencion
En consecuencia, la presente invencion proporciona un metodo de smtesis de una mezcla sustancialmente monodispersada de oligomeros que comprenden residuos de polietilenglicol de compuestos representados por la Formula IV, comprendiendo dicho metodo las etapas de:
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a. hacer reaccionar una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Formula I
R1
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FORMULA!
en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n = 1 a 20 y X+ es un ion positivo
con acrilato de terc-butilo en la presencia de una base en condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de Formula II
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en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n = 1 a 20
b. convertir a su vez el compuesto de Formula II en un compuesto de Formula III en presencia de acido p-tolueno sulfonico (PTSA) y agua.
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en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n = 1 a 20; y
c. Tratar el compuesto de Formula III con cloruro de tionilo en un disolvente aprotico y activarlo en presencia de
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Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo de smtesis de una mezcla sustancialmente monodispersada de oligomeros que comprenden residuos de polietilenglicol de compuestos representados por la Formula IV, comprendiendo dicho metodo las etapas de:
a. hacer reaccionar una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Formula I
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en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n = 1 a 20 y X+ es un ion positivo
con acrilato de terc-butilo en la presencia de una base en condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de Formula II
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b. convertir a su vez el compuesto de Formula II en un compuesto de Formula III en presencia de acido p-tolueno sulfonico (PTSA) y agua.
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FORMULA I
en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n = 1 a 20; y
c. Tratar el compuesto de Formula III con cloruro de tionilo en un disolvente aprotico y activarlo en presencia de
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En otra realizacion de la presente invencion, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de 0 °C a 40 °C.
En otra realizacion de la presente invencion, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
En otra realizacion mas de la presente invencion, la base empleada en la etapa (a) se selecciona del grupo que comprende metoxido de sodio, etoxido de sodio (NaOEt), sodio metalico (metal Na), hidroxido de sodio (NaOH), hidroxido de potasio (KOH), hidroxido de litio (LiOH), hidruro de sodio (NaH), hidroxido de calcio (Ca(OH)2), carbonato de sodio (Na2CO3) e hidroxido de bario (Ba(OH)2).
En otra realizacion mas de la presente invencion, la base empleada en la etapa (a) es metoxido de sodio.
En otra realizacion mas de la presente invencion, la conversion de un compuesto de Formula II en un compuesto de Formula III en la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de compuestos seleccionados del grupo que comprende acido p-tolueno sulfonico (PTSA), p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), acido trifluoroacetico (TFA), acido metano sulfonico (MeSO3H), acido etano sulfonico (EtSO3H), acido benceno sulfonico (PhSO3H), acido sulfurico (H2SO4).
En otra realizacion mas de la presente invencion, la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de 0 °C a 80 °C.
En otra realizacion mas de la presente invencion, la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 80 °C.
En otra realizacion mas de la presente invencion, la conversion de un compuesto de Formula III en un compuesto de Formula IV en la etapa (c) se lleva a cabo en presencia de cloruro de tionilo.
En otra realizacion mas de la presente invencion, la conversion de un compuesto de Formula III en un compuesto de Formula IV en la etapa (c) se lleva a cabo en presencia de un disolvente aprotico.
En otra realizacion mas de la presente invencion, el disolvente aprotico empleado en la etapa (c) se selecciona del grupo que comprende N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido, triamida hexametilfosforica, tetrahidrofurano (THF), dioxano, eter dietilico, metil t-butil eter (MTBE), tolueno, benceno, hexano, pentano, N-metilpirrolidinona, diclorometano, cloroformo, tetrahidronaftaleno, decahidronaftaleno, 1,2- diclorobenceno, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o una mezcla de los mismos
En otra realizacion mas de la presente invencion el disolvente aprotico es N,N-dimetilformamida.
En otra realizacion mas de la presente invencion, la etapa (c) se lleva a cabo a una temperatura de 0 °C a 40 °C.
En otra realizacion mas de la presente invencion, el compuesto de Formula III se activa en la presencia de N- hidroxisuccinimida
En otra realizacion mas de la presente invencion, la activacion como en la etapa (c) se lleva a cabo en presencia de una amina alifatica seleccionada del grupo que comprende monometilamina, dimetilamina, trimetilamina, monoetilamina, dietilamina, trietilamina, monoisopropilamina, diisopropilamina, mono-n-butilamina, di-n-butilamina, tri-n-butilamina, monociclohexilamina, diciclohexilamina o sus mezclas.
En otra realizacion mas de la presente invencion, la amina alifatica es trietilamina.
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Las realizaciones de la presente invencion proporcionan metodos mejorados para la smtesis de oligomeros que comprenden residuos de polietilenglicol. Los metodos de acuerdo con realizaciones de la presente invencion utilizan condiciones de reaccion mas eficaces que las de los metodos convencionales conocidos. Por ejemplo, muchas, si no todas, de las etapas de los metodos de acuerdo con realizaciones de la presente invencion se pueden llevar a cabo empleando condiciones de reaccion deseables reduciendo considerablemente el tiempo de reaccion. Ademas, los metodos de acuerdo con realizaciones de la presente invencion pueden ser mas eficientes que los metodos convencionales. Por ejemplo, los metodos de acuerdo con realizaciones de la presente invencion requieren menos etapas y/o menos tiempo que los metodos convencionales y tambien emplean nuevos intermedios. Los metodos de acuerdo con realizaciones de la presente invencion proporcionan la capacidad de fabricar oligomeros que comprenden residuos de polietilenglicol.
La invencion se describira ahora con respecto a realizaciones preferidas descritas en la presente memoria. Se debe apreciar, sin embargo, que estas realizaciones son con el proposito de ilustrar la invencion, y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invencion como se define por las reivindicaciones.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion "sustancialmente monodispersadas" se usa para describir una mezcla de compuestos en la que al menos aproximadamente el 95 por ciento de los compuestos en la mezcla tienen el mismo peso molecular.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "monodispersada" se usa para describir una mezcla de compuestos en la que aproximadamente el 100 por cien de los compuestos en la mezcla tienen el mismo peso molecular.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "PEG" se refiere a polfmeros de polietilenglicol lineales o ramificados e incluye el monometileter de polietilenglicol (mPEG). Las expresiones "subunidad PEG" y "subunidad de polietilenglicol" se refieren a una sola unidad de polietilenglicol, es decir, -(CH2CH2O)-.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion "alquilo inferior" se refiere a residuos alquilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 5 atomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion "alquilo superior" se refiere a alquilo sustituido o no sustituido, teniendo los residuos 6 o mas atomos de carbono.
De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invencion un metodo de smtesis de mezclas sustancialmente monodispersadas de oligomeros que comprenden residuos de polietilenglicol comprende:
a. hacer reaccionar una mezcla sustancialmente monodispersadada de compuestos que tienen la estructura de Formula I
Rl OX*
n
FORMULA I
en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n = 1 a 20 y X+ es un ion positivo
con acrilato de terc-butilo en la presencia de una base en condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de Formula II
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en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n = 1 a 20
El compuesto de Formula II se convierte a su vez en un compuesto de Formula III en la presencia de acido p-tolueno sulfonico (PTSA) y agua.
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en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n = 1 a 20
y el compuesto de Formula III se trata con cloruro de tionilo en un disolvente aprotico y se activa en la presencia de N-hidroxisuccinimida y trietilamina para dar el compuesto de Formula IV
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De acuerdo con aspectos espedficos de la presente invencion, una mezcla sustancialmente monodispersada de oligomeros es como se ilustra en el Esquema I:
ESQUEMAI
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La Reaccion 1 para obtener el compuesto de Formula II se lleva a cabo preferentemente entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40 °C, mas preferentemente se lleva a cabo entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 35 °C y lo mas preferentemente se lleva a cabo a temperatura ambiente aproximadamente a 25 °C. La Reaccion 1 se puede realizar durante varios periodos de tiempo como se entendera por los expertos en la tecnica. La Reaccion 1 se puede llevar a cabo preferentemente durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 0,25, 0,5 o 0,75 horas y aproximadamente 2, 4, 8 a 10 horas.
La reaccion 1 se puede realizar en la presencia de una base tal como metoxido de sodio, pero sin limitarse a etoxido de sodio (NaOEt), sodio metalico (metal Na), hidroxido de sodio (NaOH), hidroxido de potasio (KOH), hidroxido de litio (LiOH), hidruro de sodio (NaH), hidroxido de calcio (Ca(OH)2), carbonato de sodio (Na2COa), hidroxido de bario (Ba(OH)2) y similares.
La Reaccion 2 para convertir el compuesto de la Formula II en el compuesto de Formula III puede llevarse a cabo en presencia de acido p-tolueno sulfonico (PTSA), p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), acido trifluoroacetico (TFA), acido metano sulfonico (MeSOaH), acido etano sulfonico (EtSOaH), acido benceno sulfonico (PhSOaH), acido sulfurico (H2SO4).
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La Reaccion 2 puede llevarse a cabo durante diversos penodos de tiempo como se entendera por los expertos en la tecnica. La Reaccion 2 se lleva a cabo preferentemente durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 0,25, 0,5 o 0,75 horas y aproximadamente 2, 4, 8 a 10 horas.
La Reaccion 2 para obtener el compuesto de Formula II se lleva a cabo preferentemente entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C, mas preferentemente se lleva a cabo entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C - 35 °C y lo mas preferentemente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 80 °C.
La Reaccion 3 para convertir el compuesto de Formula III en la Formula IV se lleva a cabo preferentemente entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C, mas preferentemente se lleva a cabo entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 35 °C y lo mas preferentemente se lleva a cabo a temperatura ambiente a aproximadamente 25 °C.
La Reaccion 3 se puede llevar a cabo durante varios penodos de tiempo como se entendera por los expertos en la tecnica. La Reaccion 1 se lleva a cabo preferentemente durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 0,25, 0,5 o 0,75 horas y aproximadamente 2, 4, 8 a 10 horas.
La Reaccion 3 se puede llevar a cabo en la presencia de cloruro de tionilo (SOCh) o cloruro de oxalilo ((COCl)2), pero preferentemente cloruro de tionilo (SOCh).
La Reaccion 3 se puede llevar a cabo preferentemente en un disolvente aprotico tal como, pero sin limitarse a, N,N- dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), sulfoxido de dimetilo, triamida hexametilfosforica, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dietil eter, metil t-butil eter (MTBE), tolueno, benceno, hexano, pentano, N- metilpirrolidinona, diclorometano, cloroformo, tetrahidronaftaleno, decahidronaftaleno, 1,2-diclorobenceno, 1,3- dimetil-2-imidazolidinona o una mezcla de los mismos. Mas preferentemente, el disolvente es DMF, diclorometano o tolueno.
Aunque el oligomero representado como Formula III se activa con N-hidroxisuccinimida, se entiende que se pueden usar diversos reactivos para activar los oligomeros de la presente invencion.
La activacion se lleva a cabo preferentemente en la presencia de una amina alifatica, incluyendo, pero sin limitarse a, monometilamina, dimetilamina, trimetilamina, monoetilamina, dietilamina, trietilamina, monoisopropilamina, diisopropilamina, mono-n-butilamina, di-n-butilamina, tri-n-butilamina, monociclohexilamina, diciclohexilamina o sus mezclas. Mas preferentemente, la amina alifatica es una amina terciaria tal como trietilamina.
Aunque estas descripciones se describen directamente las realizaciones anteriores, se entiende que los expertos en la tecnica pueden concebir modificaciones y/o variaciones a las realizaciones espedficas mostradas y descritas en la presente memoria. Cualquiera de tales modificaciones o variaciones que entran dentro del ambito de esta descripcion estan destinadas a ser incluidas tambien en el mismo. A menos que se indique espedficamente, es la intencion del inventor que las palabras y frases en la memoria y reivindicaciones se entiendan en el sentido ordinario y habitual para los expertos normales en la(s) tecnica(s) aplicable(s). Se ha presentado la descripcion de una realizacion preferida y el mejor modo de la invencion conocido por el solicitante en el momento de la presentacion de la solicitud y esta destinada solamente a fines de ilustracion y descripcion. No se pretende que sea exhaustiva ni limite la invencion a la forma precisa divulgada y son posibles muchas modificaciones y variaciones a la luz de las ensenanzas anteriores. La realizacion fue elegida y descrita con el fin de explicar mejor los principios de la invencion y su aplicacion practica y para permitir a otros expertos en la tecnica utilizar mejor la invencion en varias realizaciones y con varias modificaciones que sean adecuadas al uso particular contemplado.
La tecnologfa de la presente solicitud se elabora adicionalmente con la ayuda de los ejemplos siguientes. Sin embargo, los ejemplos no se deben interpretar que limitan el alcance de la invencion.
EJEMPLO 1: Preparacion de 2,5,8,11 tetraoxatetradecan-14-oato de terc-butilo
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Se anadio trietilenglicol monometil eter (50 g, 304,5 mmol) en acrilato de terc-butilo (35,1 g, 274 mmol) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Se anadio metoxido de sodio (1,97 g, 36,5 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 8-10 horas. La terminacion de la reaccion se comprobo mediante cromatograffa en capa fina (TLC). La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y la capa organica se lavo con agua, solucion saturada de
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salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporo a presion reducida para obtener 2,5,8,11 tetraoxatetradecan-14-oato de terc-butilo (67 g, 75,3 %).
Ejemplo 2: Preparacion del acido 2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-oico
imagen13
Al 2,5,8,11 tetraoxatetradecan-14-oato de terc-butilo (65 g, 222,6 mmol) (Ejemplo 1), se anadio acido p-tolueno sulfonico (21,16 g, 111 mmol) y agua (31,7 ml). El contenido se calento a 80 °C y se agito a esa temperatura durante 2 h. La finalizacion de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se alcalinizo hasta pH 10 a 11 utilizando una solucion de hidroxido de sodio (17,7 g disueltos en 65 ml de agua). El contenido se agito a 25-30 °C durante minutos. Se anadio acetato de etilo (65 ml x 2), se agito y se separo la capa. La capa acuosa se enfrio a 0-5 °C y el pH se ajusto a 3,5 a 4 utilizando una solucion de HCl 11 N y el producto se extrajo con cloruro de metileno (120 ml x 2). La capa organica combinada se lavo con agua, solucion de salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimino a vado para proporcionar acido 2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-oico (40,5 g, 77,1 %).
Ejemplo 3: Preparacion de 1-(4,7,10,13-tetraoxatetradecan-1-oiloxi) pirrolidin-2,5-diona
imagen14
El acido 2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-oico (40 g, 169 mmol) (Ejemplo 2) se disolvio en cloruro de metileno (200 ml), se enfrio a 0-5 °C y se anadio N,N'-dimetil formamida (5 ml). Se anadio lentamente cloruro de tionilo (26,2 g, 220 mmol) manteniendo la temperatura de a 0 a 5 °C. La mezcla de reaccion se calento a reflujo a 40 a 45 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporo a vado y el jarabe (cloruro de acido) obtenido se disolvio en cloruro de metileno (40 ml). En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml diferente se anadio N-hidroxisuccinimida (13,6 g, 118 mmol) en cloruro de metileno (100 ml), la masa se enfrio a 0 a 5 °C y se anadio trietilamina (22,2 g, 220 mmol). Se anadio lentamente el cloruro de acido obtenido anteriormente a 0 a 5 °C. La temperatura de la mezcla de reaccion se llevo a temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. La terminacion de la reaccion se controlo por TLC (cromatograffa en capa fina). La masa se acidifico a pH 4-5 y se extrajo el producto con cloruro de metileno (100 ml x 3). La capa organica combinada se lavo con solucion de HCl 1,5 M y agua seguido de solucion de bicarbonato de sodio al 10 % y solucion saturada de cloruro de sodio. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se trato con alumina neutra (10 % con respecto al material de partida) y carbon vegetal (10 % con respecto al material de partida) y se filtro sobre celite. El filtrado se concentro al vado para eliminar el disolvente por completo para obtener 1-(4,7,10,13-tetraoxatetradecan-1-oiloxi)pirrolidin-2,5-diona (40 g, 71 %).
La descripcion y los ejemplos anteriores se han ofrecido solamente para facilitar la comprension. No deben entenderse limitaciones innecesarias de la misma, ya que las modificaciones seran obvias para los expertos en la tecnica que reconoceran que la invencion puede ponerse en practica con modificaciones y variaciones dentro del espiritu de las reivindicaciones adjuntas.
Los aspectos tecnicos descritos en la presente memoria superan los problemas de la tecnica anterior y avanzan en la tecnica proporcionando un metodo de reaccion que inhibe la perdida de producto y tiene la comodidad de uso en relacion con otros metodos conocidos. Este sistema reduce los costes mediante el uso de metodologfas descritas para lograr una determinada mayor eficiencia de conversion en relacion con cualquier proceso conocido, superando asf las principales desventajas conocidas en este campo de la tecnica.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un metodo de smtesis de una mezcla sustancialmente monodispersada de oligomeros que comprenden residuos de polietilenglicol de compuestos representados por la Formula IV, comprendiendo dicho metodo las etapas de:
    a. hacer reaccionar una mezcla sustancialmente monodispersada de compuestos que tienen la estructura de Formula I
    10
    R1
    n
    FORMULA!
    en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n = 1 a 20 y X+ es un ion positivo
    con acrilato de terc-butilo en la presencia de una base en condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de Formula II
    15
    imagen1
    en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n = 1 a 20
    b. convertir el compuesto de Formula II en un compuesto de Formula III en la presencia de un acido y agua, en el que el acido se selecciona de un grupo que consiste en acido p-tolueno sulfonico (PTSA), p-toluenosulfonato de 20 piridinio (PPTS), acido trifluoro acetico (tFa), acido metano sulfonico (MeSO3H), acido etano sulfonico (EtSO3H), acido benceno sulfonico (PhSO3H) y acido sulfurico (H2SO4).
    imagen2
    25 en la que R1 es un alquilo inferior o superior, n = 1 a 20 y
    c. disolver el compuesto de Formula III en un disolvente aprotico y anadir cloruro de tionilo a una temperatura de 0 a 40 °C para formar un cloruro de acido y activar el cloruro de acido en la presencia de N-hidroxisuccinimida y una amina alifatica seleccionada del grupo que consiste en monometilamina, dimetilamina, trimetilamina, monoetilamina, dietilamina, trietilamina, monoisopropilamina, diisopropilamina, mono-n-butilamina, di-n-butilamina, tri-n-butilamina, 30 monociclohexilamina, diciclohexilamina y mezclas de las mismas, para producir el compuesto de Formula IV
    imagen3
  2. 2. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de 0 °C a 40 °C.
    35
  3. 3. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
  4. 4. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la base empleada en la etapa (a) se selecciona del grupo 40 que consiste en metoxido de sodio, etoxido de sodio (NaOEt), sodio metalico (metal Na), hidroxido de sodio (NaOH),
    hidroxido de potasio (KOH), hidroxido de litio (LiOH), hidruro de sodio (NaH), hidroxido de calcio (Ca(OH)2), carbonato de sodio (Na2CO3) e hidroxido de bario (Ba(OH)2).
  5. 5. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la base empleada en la etapa (a) es metoxido de sodio.
    5
  6. 6. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de 0 °C a 80 °C.
  7. 7. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de 10 aproximadamente 80 °C.
  8. 8. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el disolvente aprotico empleado en la etapa (c) se selecciona del grupo que consiste en N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), sulfoxido de dimetilo, triamida hexametilfosforica, tetrahidrofurano (THF), dioxano, eter dietflico, metil t-butil eter (MTBE), tolueno,
    15 benceno, hexano, pentano, N-metilpirrolidinona, diclorometano, cloroformo, tetrahidronaftaleno, decahidronaftaleno,
    I, 2-diclorobenceno, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y una mezcla de los mismos.
  9. 9. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el disolvente aprotico es N,N-dimetilformamida.
    20 10. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa (c) comprende ademas combinar la N-
    hidroxisuccinimida en cloruro de metileno y enfriar a una temperatura de 0 a 5 °C y despues anadir la amina alifatica.
    II. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la amina alifatica es trietilamina.
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