ES2573085T3 - Composiciones y productos farmacéuticos semisólidos - Google Patents

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Abstract

Producto farmacéutico semisólido para su uso en el tratamiento fotodinámico del cáncer, afecciones precancerosas, infecciones o inflamación en el sistema reproductor femenino, el ano o el pene que consiste en: a) un ingrediente activo seleccionado entre un éster del 5-ALA y sus sales farmacéuticamente aceptables; b) uno o más triglicéridos; y c) opcionalmente uno o más potenciadores de la viscosidad.

Description

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Los triglicéridos más preferidos son tricaprilina, tricaproína, triheptanoína, triglicérido caprílico/cáprico y triglicérido caprílico/cáprico/linoleico y triglicérido caprílico/cáprico/succínico. Algunos de estos triglicéridos se comercializan con el nombre de "Miglyol®", por ejemplo, con Miglyol 812 que es triglicérido caprílico/cáprico, Miglyol 818 que es triglicérido caprílico/cáprico/linoleico y Miglyol 808 que es tricaprilina. Un fabricante de este tipo de triglicéridos es, por ejemplo, Sasol, Witten, Alemania.
En una realización preferida, el producto farmacéutico semisólido de acuerdo con la invención comprende como compuesto b) uno o más triglicéridos seleccionados entre tricaprilina, tricaproína, triheptanoína, triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido caprílico/cáprico/linoleico y triglicérido caprílico/cáprico/succínico.
Los triglicéridos usados en la invención se pueden preparar utilizando procesos y procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica, aunque muchos están disponibles en el mercado en varios fabricantes, tales como Sasol, Croda, Gattefossé y otros.
Los compuestos b) son vehículos o portadores en los productos farmacéuticos semisólidos de la invención y por lo tanto están presentes a concentraciones relativamente altas. La concentración de los compuestos b) convenientemente está en el intervalo del 50 al 98 % aproximadamente, preferentemente del 60 al 96 % y más preferentemente del 65 al 94 % en peso del peso total del producto farmacéutico semisólido. Si el compuesto c) no está presente, la concentración de compuestos b) convenientemente está en el intervalo del 50 al 99,75 % aproximadamente, preferentemente del 70 al 99,5 %, por ejemplo del 85 al 99,5 %, más preferentemente del 90 al 99 % y, lo más preferentemente, del 93 al 99 %.
Los productos farmacéuticos semisólidos de acuerdo con la invención opcionalmente además comprenden uno o más compuestos c), es decir, uno o más potenciadores de la viscosidad.
El término "potenciador de la viscosidad" se refiere a un compuesto que espesa o endurece una mezcla de compuestos b) y el ingrediente activo a). Si se usa un compuesto líquido b), una mezcla del compuesto b) y el ingrediente activo a) será un líquido, por ejemplo una solución o una suspensión, y añadiendo uno o más compuestos c), la mezcla se convertirá en semisólida.
En general, se puede usar cualquier potenciador de la viscosidad que – al añadirlo a una mezcla de compuestos b) y el ingrediente activo a) – resulte en dicha mezcla que se convierte en un semisólido. Además, el potenciador de la viscosidad debe ser un compuesto inerte, es decir, un compuesto que no reacciona con el ingrediente activo o que no promueve la degradación del ingrediente activo. Por lo general, el potenciador de la viscosidad se selecciona en función de la naturaleza del ingrediente activo y la naturaleza del compuesto b), es decir, el portador o vehículo de triglicéridos.
El término "uno o más potenciadores de la viscosidad" significa que el producto farmacéutico semisólido de acuerdo con la invención puede contener uno o varios potenciadores de la viscosidad diferentes. A modo de ejemplo, el producto farmacéutico semisólido puede contener alcohol estearílico o ácido esteárico. Además, a modo de ejemplo el producto farmacéutico semisólido puede contener alcohol cetoestearílico, que es una mezcla de alcoholes grasos, que consiste predominantemente en alcoholes cetílico y estearílico o puede contener alcohol estearílico y ácido esteárico.
Ejemplos de potenciadores de la viscosidad son la celulosa y sus derivados como carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC), polímeros sintéticos como ácido poliacrílico (carbómero), polietilenglicoles, gomas vegetales como goma guar, goma arábiga o tragacanto, almidón y derivados de almidón, carragenina, agar, gelatina, cera y sólidos céreos.
En una realización más preferida, el potenciador de la viscosidad es un compuesto hidrófobo, más preferentemente una cera o un sólido céreo, lo más preferentemente un alcohol graso sólido o un ácido graso sólido. En una realización más preferida, dicha cera o sólido céreo tiene un punto de fusión entre 45 ºC y 75 ºC aproximadamente. Ejemplos preferidos de dichos potenciadores de la viscosidad son cera de abejas, cera amarilla, cera blanca de abejas, cera de carnauba, cera de ricino, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico (alcohol cetearílico), alcohol araquidílico, alcohol behenílico, ácido palmítico o ácido esteárico.
Algunos de los potenciadores de la viscosidad mencionados tales como ciertos alcoholes grasos también presentan propiedades emulsionantes.
Los potenciadores de la viscosidad mencionados anteriormente son compuestos disponibles en el mercado y son fabricados y suministrados por varios proveedores, por ejemplo, Sasol (Witten, Alemania) International Specialty Products (Nueva Jersey, EE.UU.), BASF (Ludwigshafen, Alemania), Croda (EE.UU.).
El potenciador de la viscosidad está presente en una cantidad que es necesaria para obtener un producto semisólido. La cantidad real dependerá de la naturaleza de la mezcla del ingrediente activo a) y el uno o más triglicéridos b), por ejemplo, su viscosidad y también de la naturaleza de los uno o más potenciadores de la
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farmacéuticos semisólidos de acuerdo con la invención son para su uso en el tratamiento fotodinámico de displasia de endometrio, cervical, vaginal y vulvar e infecciones por VPH en el útero, el cuello uterino, la vagina y la vulva. En una realización más preferida, los productos farmacéuticos semisólidos de acuerdo con la invención son para su uso en el tratamiento fotodinámico de displasia cervical y vaginal e infecciones por VPH del cuello uterino y la vagina.
En dichas realizaciones más preferidas, se prefiere usar un dispositivo que esté adaptado para recibir una cantidad eficaz, es decir, una dosis de productos farmacéuticos semisólidos de acuerdo con la invención. El dispositivo preferido se conforma al cuerpo para permitir la inserción completa y segura en la vagina. El dispositivo preferido comprende, además, medios de irradiación, es decir, una fuente de luz, que es adecuada para irradiar luz adecuada para la fotoactivación, es decir, para conseguir el efecto fotodinámico deseado. En una realización preferida, dicho dispositivo se inserta por un médico o enfermera en la vagina y se coloca en el lugar deseado (la vagina, el cuello uterino) donde permanece durante la incubación y el tratamiento fotodinámico. Un temporizador puede ser parte de dicho dispositivo preferido, que, después de su activación antes de insertar el dispositivo, garantiza que se inicie la irradiación después del periodo de incubación deseado y continúa durante un periodo determinado de tratamiento de luz. En una realización más preferida, el dispositivo es desechable y adaptado para su retirada por el paciente sin necesidad de tener que volver a ver a su médico. Dichos dispositivos, por ejemplo capuchones o dispositivos en forma de varilla, se describen en la publicación internacional de patente con el número WO 2010/078929 por Photocure ASA y se usan preferentemente en combinación con los productos farmacéuticos semisólidos de acuerdo con la invención.
Después de la administración del producto farmacéutico en el sitio a tratar, dicho sitio queda expuesto a la luz para lograr la fotoactivación y tratamiento fotodinámico deseados. La duración del periodo de tiempo entre la administración y la exposición a la luz (tiempo de incubación) dependerá de la naturaleza del ingrediente activo y la naturaleza del producto farmacéutico. En general, es necesario que el ingrediente activo dentro de dicho producto farmacéutico se convierta en un fotosensibilizador y alcance una concentración tisular eficaz en el sitio de tratamiento antes de su fotoactivación. El tiempo de incubación es de 30 min a 10 horas aproximadamente, preferentemente de 1 hora a 7 horas, por ejemplo de 3 horas a 5 horas.
La irradiación en general se aplicará durante un tiempo corto con una alta intensidad de luz, es decir, una alta tasa de fluencia o durante un periodo más prolongado con una baja intensidad de luz, es decir, baja tasa de fluencia. Se prefiere esto último para un procedimiento de TFD en el que el producto farmacéutico semisólido se aplica a supositorios vaginales, diafragmas, capuchones, vendajes o parches adhesivos, por ejemplo, a un dispositivo como se describe en la publicación internacional de patente con el número WO 2010/078929. Si se trata por ejemplo, cáncer, afecciones precancerosas, infección o inflamación en el sistema reproductor femenino, se puede llenar un dispositivo de este tipo, por ejemplo, un capuchón, con el producto farmacéutico semisólido de acuerdo con la invención que se coloca en el lugar de tratamiento, por ejemplo, el cuello uterino. El dispositivo apenas se percibe por el paciente, ya que está completamente insertado en el cuerpo. Después de un tiempo de incubación para permitir la acumulación de protoporfirina, el dispositivo empezará automáticamente a emitir radiación. Una vez más, puesto que la paciente apenas nota el dispositivo, el tratamiento con luz se puede llevar a cabo a una tasa de fluencia baja durante un periodo de tiempo más prolongado, por ejemplo a una tasa de fluencia de 1 a 10 mW/cm2 durante un periodo de tiempo de varias horas. Esto es beneficioso tanto en términos de reducción de la incomodidad para la paciente como de la eficacia del tratamiento.
En general, las fuentes de luz adecuadas son los láseres, lámparas y preferentemente lámparas LED. El consumo de energía por unidad de tiempo de la lámpara o el sistema de láser debe ser tal que el calentamiento del tejido no produzca incomodidad o daño para la paciente. La irradiación en general se aplicará a un nivel de dosis de 10 a 200 julios/cm2, por ejemplo a 50 julios/cm2. Por consiguiente, la lámpara o el sistema de láser está dispuesto preferentemente para proporcionar, durante su funcionamiento, una intensidad de luz en el intervalo del 0,5 a 100 mW/cm2, y, lo más preferentemente, en el intervalo del 1 a 10 mW/cm2.
La longitud de onda de la luz usada para la irradiación se puede seleccionar para conseguir un efecto fotodinámico eficaz. Se ha comprobado que la luz que tiene longitudes de onda de entre 300 a 800 nm, por ejemplo, en el intervalo del 400 a 700 nm es particularmente eficaz. Puede ser particularmente importante incluir las longitudes de onda de 630 y 690 nm. La luz roja (600-670 nm) es particularmente preferida, ya que se sabe que la luz de esta longitud de onda penetra bien en el tejido. Por lo tanto, preferentemente la lámpara o láser emite, durante su uso, luz que tiene longitudes de onda de entre 630-690 nm. En algunas realizaciones, el sistema de láser o lámpara comprende filtros para asegurar que solo se emita luz dentro de un cierto intervalo de longitudes de onda, tales como las mencionadas anteriormente. Como alternativa, la superficie de tratamiento de un dispositivo como se ha mencionado anteriormente se puede diseñar de tal manera que solo se transmita la luz que tiene estas longitudes de onda preferidas.
Se puede usar una sola irradiación o, como alternativa, se administra una luz dividida en una serie de fracciones, por ejemplo, se pueden usar de unos pocos a varios minutos entre irradiaciones. También se pueden aplicar varias irradiaciones, pero no se prefieren.
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Preferentemente, las composiciones semisólidas de acuerdo con la invención son aquellas en las que el uno o más triglicéridos es un triglicérido líquido, preferentemente seleccionado entre triglicéridos de glicerol y 3 ácidos grasos C2-C22 iguales o diferentes, más preferentemente 3 ácidos grasos C4-C18 iguales o diferentes, incluso más preferentemente 3 ácidos grasos C6-C18 iguales o diferentes y, lo más preferentemente, 3 ácidos grasos C6-C12 iguales o diferentes y hay presentes uno o más potenciadores de la viscosidad. En una realización más preferida, dicho uno o más potenciadores de la viscosidad se seleccionan entre una cera o un sólido céreo y más preferentemente se seleccionan entre un alcohol graso sólido o un ácido graso sólido.
Las composiciones semisólidas de acuerdo con la invención consisten en:
a) del 0,25 al 50 %, preferentemente del 0,5 al 30 %, por ejemplo del 0,5 al 15 %, preferentemente del 1 al 10 % y más preferentemente del 1 al 7 % en peso del peso total de la composición semisólida, y, si el compuesto c) no está presente b) del 50 al 99,75 %, preferentemente del 70 al 99,5 %, por ejemplo del 85 al 99,5 %, más preferentemente del 90 al 99 % y, lo más preferentemente, del 93 al 99 % en peso del peso total de la composición semisólida.
Si el compuesto c) está presente, la concentración de compuestos b) se encuentra convenientemente en el intervalo del 50 al 98 % aproximadamente, preferentemente del 60 al 96 % y más preferentemente del 65 al 94 % en peso del peso total de la composición semisólida.
En un aspecto adicional, la invención proporciona la composición semisólida de acuerdo con la invención para su uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la invención proporciona la composición semisólida de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento fotodinámico de displasia e infecciones por VPH en el sistema reproductor femenino, el ano y el pene, más preferentemente de displasia de endometrio, cervical, vaginal, vulvar, anal y del pene e infecciones por VPH del útero, el cuello uterino, la vagina, la vulva, el ano y el pene. En una realización más preferida, las composiciones semisólidas de acuerdo con la invención son para su uso en el tratamiento fotodinámico de displasia de endometrio, cervical, vaginal y vulvar e infecciones por VPH en el útero, el cuello uterino, la vagina y la vulva. En una realización más preferida, las composiciones semisólidas de acuerdo con la invención son para su uso en el tratamiento fotodinámico de displasia cervical y vaginal e infecciones por VPH del cuello uterino y la vagina.
Descripción de las figuras:
La Fig. 1 muestra la fluorescencia con el tiempo causada por la acumulación de porfirina en el tejido del sujeto 1
(▲) y el sujeto 2 (■) después de la administración de un producto farmacéutico sólido que no está
englobado por la invención. La Fig. 2 muestra la fluorescencia con el tiempo causada por la acumulación de porfirina en el tejido del sujeto 1
(▲) y el sujeto 2 (■) después de la administración de un producto farmacéutico semisólido de acuerdo
con la invención
Los siguientes ejemplos ilustran la invención:
Ejemplo 1: Composiciones semisólidas
Se prepararon composiciones semisólidas como sigue: triglicérido cáprico/caprílico (Miglyol® 812, Sasol, Witten) y los compuestos c) a h), si están presentes, se mezclaron durante la agitación con un agitador suspendido (IKA RW 20n, IKA Werke, Alemania) a una velocidad de agitación de 240 rpm y calentamiento a 50 ºC aproximadamente hasta que se consiguió un fluido homogéneo. La temperatura se dejó disminuir a 40 ºC aproximadamente mientras se agita, y se añadió clorhidrato del éster del ácido n-hexil aminolevulínico (HAL) (HCl de HAL, Photocure, Noruega). La mezcla se homogeneizó a 17.500 rpm durante 1,5 min para su mezcla óptima. Después, la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente (21 ºC aproximadamente) con agitación adicional. La agitación se continuó manualmente con una espátula en caso de que la mezcla se volviese demasiado viscosa para su agitación por el agitador suspendido.
Se determinó el punto de gota de los productos preparados como se describe en la Farmacopea Europea 6.0 sección 2.2.17. Los números en las tablas siguientes representan el % en peso del producto total.
En las composiciones se usan los siguientes compuestos:
a) HCl de HAL: ingrediente activo b) triglicérido caprílico/cáprico: triglicérido c) ácido esteárico (Mallinckrodt), alcohol cetoestearílico (Cognis): potenciador de la viscosidad d) polisorbato 80 (Croda), polisorbato 60 (Croda), estearato de sorbitán (Uniqema), trioleato de sorbitán (ICI): emulsionante e) dimeticon (Sikema): agente de extensión; alcohol oleílico (Zelmic), miristato de isopropilo (Croda): disolvente
f) polipropilenglicol (Albion): agente adyuvante de penetración superficial
Las composiciones 1-3, 12-15 y 30 son composiciones de acuerdo con la invención. Las composiciones restantes son composiciones de referencia.
1
2 3 4 5 6 7 8 9
HCl de HAL
1 1 5 1 1 1 1 1 1
Miglyol ® 812
69 75 75 70 70 70 70 70 60
Ácido esteárico
30 24 20 27 27 27 27 27 29
Alcohol cetoestearílico
— — — — — — — — —
Polisorbato 80
— — — 2 — — — — —
Polisorbato 60
— — — — 2 — — — —
Estearato de sorbitán
— — — — — 2 — — —
Trioleato de sorbitán
— — — — — — 2 — —
Dimeticon
— — — — — — — 2 —
Propilenglicol
— — — — — — — — 10
Alcohol oleílico
— — — — — — — — —
Miristato de isopropilo
— — — — — — — — —
Punto de gota (ºC)
41 39 37 40 41 40 41 41 38
10
11 12 13 14 15 16 17 18
HCl de HAL
1 1 1 1 1 1 1 1 1
Miglyol ® 812
65 65 70 70 70 70 70 70 70
Ácido esteárico
29 29 — 14 24 19 22 22 15
Alcohol cetoestearílico
— — 29 15 5 10 — — 7
Polisorbato 80
— — — — — — 2 — 2
Polisorbato 60
— — — — — — — — —
Estearato de sorbitán
— — — — — — — 2
Trioleato de sorbitán
— — — — — — — — —
Dimeticon
— — — — — — — — —
Propilenglicol
— — — — — — 5 — 5
Alcohol oleílico
5 — — — — — — — —
Miristato de isopropilo
— 5 — — — — — 5 —
Punto de gota (ºC)
42 42 39 32 40 33 36 40 25
19
20 21 22 23 24 25 26 27
HCl de HAL
1 1 1 1 1 1 1 1 1
Miglyol ® 812
70 70 65 65 65 67 60 68 65
Ácido esteárico
22 21 19 19 22 24 24 23 22
Alcohol cetoestearílico
— — 7 5 4 — 5 — 4
Polisorbato 80
— 2 2 — 2 2 — 2 2
Polisorbato 60
— — — — — — — — —
Estearato de sorbitán
— — — — — — — — —
Trioleato de sorbitán
2 1 1 — 1 — 1 1 1
Dimeticon
— — — — — — — — —
Propilenglicol
— 5 5 10 5 5 10 5 5
Alcohol oleílico
— — — — — — — — —
Miristato de isopropilo
5 — — — — — — — —
Punto de gota (ºC)
39 33 31 33 35 37 35 36 34
28
29 30 31 32 33
HCl de HAL
1 1 1 1 1 1
Miglyol ® 812
70 70 65 65 65 67
Ácido esteárico
22 21 19 19 22 24
Alcohol cetoestearílico
— — 7 5 4 —
Polisorbato 80
— 2 2 — 2 2
Polisorbato 60
— — — — — —
Estearato de sorbitán
— — — — — —
Trioleato de sorbitán
2 1 1 — 1 —
Dimeticon
— — — — — —
Propilenglicol
— 5 5 10 5 5
Alcohol oleílico
— — — — — —
Miristato de isopropilo
5 — — — — —
Punto de gota (ºC)
39 33 31 33 35 37
Ejemplo 2: Estabilidad
5 Las composiciones 30, 31, 32 y 33 se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Inmediatamente después de la preparación, las composiciones se evaluaron visualmente y se determinó el contenido de HCl de HAL por HPLC. 20 g de las composiciones recién preparadas se transfirieron a contenedores de vidrio transparente (3 contenedores por composición) con un tapón de rosca. Un contenedor de vidrio con cada composición se almacenó durante 2 meses a 25 ºC/60 % de HR, 30 ºC/65 % de HR y 40 ºC/75 % de HR. Se tomaron 3 muestras de cada contenedor de
10 vidrio después de 1 mes y se determinó el contenido de HCl de HAL por HPLC. Se determinó el contenido medio de HCl de HAL. Además, las composiciones se evaluaron visualmente.
La composición 30 es una composición de acuerdo con la invención. Las composiciones 31-33 son composiciones de referencia.
15 Punto de tiempo 0
Composición
HCl de HAL (%) Evaluación visual
30
5,14 Blanquecino
31
4,97 Blanquecino
32
4,95 Más claro que blanquecino
33
5,06 Más claro que blanquecino
Punto de tiempo de 1 mes
Condición de almacenamiento
Composición HCl de HAL (%) Evaluación visual
30
25 ºC/60 % de HR
5,20 Blanquecino
30 ºC/65 % de HR
5,12 Blanquecino
40 ºC/75 % de HR
5,79* Dos capas, capa superior blanquecina, capa inferior más clara que amarillo pardo claro
31
25 ºC/60 % de HR
4,20 Blanquecino
30 ºC/65 % de HR
3,61 Más oscuro que blanquecino
40 ºC/75 % de HR
2,65 Más claro que amarillo pardo claro
32
25 ºC/60 % de HR
4,20 Más oscuro que blanquecino
30 ºC/65 % de HR
3,73 Más oscuro que blanquecino
40 ºC/75 % de HR
2,67 Amarillo pardo claro
imagen9
imagen10
supositorios se determinó que era de 32,6 ºC, es decir, adecuado para disolverse a la temperatura del cuerpo humano. Witepsol® H 32 es una grasa dura de calidad farmacéutica que se compone principalmente de triglicéridos con partes del 15 % máximo de diglicéridos y el 1 % máximo de monoglicéridos, respectivamente. Se preparó un producto farmacéutico D semisólido (una composición de acuerdo con la invención) como se describe en el Ejemplo
5 1 con triglicérido caprílico/cáprico y ácido esteárico como potenciador de la viscosidad. Se obtuvo un ungüento blanco. Se prepararon las composiciones C* y D* como se ha descrito anteriormente, pero sin nada de HCl de HAL. Se obtuvo la composición C* como un supositorio blanco ininterrumpido, y la composición B* como un ungüento blanco.
10 Los números en la tabla siguiente representan el % en peso del producto total.
C
C* D D*
HCl de HAL
5 - 5 -
Miglyol 812
- 77 80
Ácido esteárico
- 18 20
Witepsol® H 32
95 100 - -
Inmediatamente después de la preparación, las composiciones se evaluaron visualmente y se determinó el contenido de HCl de HAL de C y D por HPLC. Los supositorios recién preparados de la composición C se envasan 15 en paquetes de ampollas fabricados en bandejas de plástico de PVC y laminados de aluminio/PVC. 5 g de la composición D recién preparada se transfirieron a contenedores de vidrio transparente (3 contenedores por composición) con un tapón de rosca. Los paquetes de ampollas y los contenedores de vidrio se almacenaron durante 1-9 meses a 5 ºC/HR ambiente y 25 ºC/60 %, es decir por debajo del punto de fusión y del punto de gota de las composiciones. Se tomaron 3 muestras de cada contenedor de vidrio después de 1, 2, 3, 6 y 9 meses y se
20 determinó el contenido de HCl de HAL por HPLC. Se determinó el contenido medio de HCl de HAL. Además, las composiciones se evaluaron visualmente. El composiciones C* y D* se almacenaron a las mismas condiciones, se evaluaron visualmente después de 1, 2, 3, 6 y 9 meses y se usaron como muestra "en blanco" en el ensayo de HPLC.
25 Composición C
Meses
5 ºC/HR ambiental 25 ºC/60 % de HR
HAL (%)
Eval. visual HAL (%) Eval. visual
0
4,90 Blanco, ininterrumpido 4,90 Blanco, ininterrumpido
1
5,00 Blanquecino, ininterrumpido 4,92 Blanquecino, ininterrumpido
2
ND ND ND ND
3
4,91 Blanquecino, ininterrumpido 4,74 Blanquecino, ininterrumpido
6
4,80 Blanquecino, ininterrumpido 3,84 Blanquecino, ininterrumpido
9
4,67 Blanquecino, ininterrumpido 3,56 Blanquecino, ininterrumpido
ND (no determinado) La composición C* era de color blanquecino a los 6 meses.
Composición D:
Meses
5 ºC/HR ambiental 25 ºC/60 % de HR
HAL (%)
Eval. visual HAL (%) Eval. visual
0
5,15 Blanquecino 5,15 Blanquecino
1
ND ND 5,20 Blanquecino
2
5,10 ND 5,05 Blanquecino
3
ND ND ND ND
6
ND ND 5,05 Blanquecino
9
ND ND 5,30 Blanquecino
La composición D* mantiene un aspecto blanquecino en todas las condiciones de almacenamiento.
Aunque la composición D era estable durante un periodo de 9 meses a 25 ºC, la concentración de HCl de HAL en la composición C se redujo considerablemente con aproximadamente el 3 % menos de HCl de HAL después de 3 meses, el 23 % después de 6 meses y el 29 % después de 9 meses. Es evidente que el HCl de HAL es más estable en la composición D.
imagen11

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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