ES2573778T3

ES2573778T3 - Derivados de pirrolopiridinamino como inhibidores de MPS1

Info

Publication number: ES2573778T3
Application number: ES12711433.8T
Authority: ES
Inventors: Vassilios Bavetsias; Butrus Atrash; Sébastien Gaston André NAUD; Peter William Sheldrake; Julian Blagg
Original assignee: Cancer Research Technology Ltd
Current assignee: Cancer Research Technology Ltd
Priority date: 2011-03-14
Filing date: 2012-03-14
Publication date: 2016-06-10
Anticipated expiration: 2032-03-14
Also published as: CA2830143A1; CN103517903A; CA2830143C; CN103517903B; AU2012228090B2; AU2012228090A1; GB201104267D0; EP2686318B1; US20130345181A1; JP2014508185A; WO2012123745A1; US9371319B2; JP6027989B2; EP2686318A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I **Fórmula** en donde: R1 es hidrógeno, (1-5C)alquilo, (1-5C)fluoroalquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-4C)alquilo, 5 arilo, aril-(1- 4C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-4C)alquilo, -S(O)2-Ra, -C(O)-Ra, o -C(O)-O-Ra, en donde Ra es (1- 5C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-4C)alquilo, arilo, aril-(1-4C)alquilo, heteroarilo o heteroaril-(1- 4C)alquilo, y en donde cualquier grupo (1-5C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-4C)alquilo, arilo, aril- (1-4C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-4C)alquilo presente en un grupo sustituyente R1 es opcionalmente sustituido por metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, halo, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, o sulfamoilo; R2 es un arilo, aril(1-2C)alquilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o un heteroaril(1-2C)alquilo de 5 o 6 miembros, en donde R2 es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, o un grupo de la fórmula: L-L0-Rb en donde L está ausente o es un grupo enlazante de la fórmula -[CRgRh]n- en la que n es un entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Rg y Rh son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; L0 está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Rc), C(O), C(O)O, OC(O), CH(ORc), C(O)N(Rc), N(Rc)C(O), N(Rc)C(O)N(Rd), SO2N(Rc), o N(Rc)SO2, en donde Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; y Rb es (1-4C)alquilo, arilo, aril-(1-4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquil-(1-4C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-4C)alquilo, heterociclilo, o heterociclil-(1-4C)alquilo; y en donde Rb es opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NReRf25 , (1-5C)alquilo, (1-5C)alcoxi, (1-5C)alcanoilo, (1-5C)sulfonilo o arilo; y en donde Re y Rf son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-4C)alquilo o (3- 6C)cicloalquil-(1-4C)alquilo; o Re y Rf puede estar enlazados de tal manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, heteroarilo o carbocíclico de 4-7 miembros; R3 es H, (1-3C)alquilo, halógeno o CF3; R4 es ciano, (1-3C)alquilo, (1-3C)fluoroalquilo, (1-3C)alcoxi, (1-3C)perfluoroalcoxi, halo, (1-3C)alcanoilo, C(O)NRiRj, o S(O)2NRiRj; en donde Ri y Rj son cada uno seleccionados independientemente de H o (1-3C)alquilo; X es CH o CR5; W, Y y Z son cada uno seleccionados independientemente de N, CH, o CR5; R5 es Halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, ureido, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, o R5 es un grupo de la fórmula: -L1-L2-R7 en donde L1 está ausente o es un grupo enlazante de la fórmula -[CR8R9]n- en la que n es un entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y R8 y R9 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; L2 está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R10), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR10), C(O)N(R10), N(R10)C(O), N(R10)C(O)N(R11), S(O)2N(R10), o N(R13)SO2, en donde R10 y R11 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; y R7 es (1-6C)alquilo, arilo, aril-(1-6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquil-(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-6C)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(1-6C)alquilo, y en donde R7 es opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, oxo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NR12R13, (1-4C)alcoxi, (1-5C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3- 8C)cicloalquil-(1-5C)alquilo, arilo, aril-(1-5C)alquilo, (1-5C)alcanoilo, (1-5C)alquilsulfonilo, heterociclilo, heterociclil-(1-5C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-5C)alquilo, CONR12R13 y SO2NR12R13; R12 y R13 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; o R12 y R13 pueden estar enlazados de tal manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de 4-7 miembros; o bien W y Z, W e Y o Z y X son ambos CR5 y los grupos R5 en los átomos de carbono adyacentes están enlazados de tal manera que, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fusionado heterocíclico, heteroarilo o carbocíclico de 4-7 miembros; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

imagen7

imagen8

imagen9

imagen10

imagen11

imagen12

imagen13

imagen14

imagen15

imagen16

imagen17

5

10

15

20

25

30

35

En un grupo particular de compuestos, R1 es como se definió en uno cualquiera de los párrafos (1) a (6) anteriores.

De manera adecuada, R1 es como se definió en cualquiera de los párrafos (5) o (6) anteriores. En un grupo particular de compuestos, R2 es como se definió en uno cualquiera de los párrafos (16) a (27) más arriba. De manera adecuada, R2 es como se definió en uno cualquiera de los párrafos (25), (26) o (27) anteriores.

De manera adecuada, R3 es hidrógeno o cloro, especialmente hidrógeno. En un grupo particular de compuestos de la invención, R4 es un grupo sustituyente como se definió aquí anteriormente, diferente de hidrógeno. En particular, R4 es un sustituyente diferente de hidrógeno seleccionado de

aquellos definidos en uno cualquiera de los párrafos (35), (36), (38), (39) o (40) anteriores. De manera adecuada, R4 es cloro o metoxi. De manera adecuada, X es CH. De manera adecuada, solamente uno de W, X, Y y Z es CR5. De manera adecuada, solamente uno de W, X, Y y Z es CR5 y los otros son CH. En un grupo particular de compuestos, W es CR5, y X, Y y Z son todos CH o uno de Y y Z es N y los otros son CH.

En un grupo adicional de compuestos,W es CR5, y X es CH y Y y Z son ambos CH o uno de Y y Z es N y el otro es

CH. En un grupo particular de compuestos, Z es CR5, y W, X y Y son todos CH o uno de W y Y es N y los otros son CH. En un grupo adicional de compuestos, Z es CR5, X es CH, W y Y son ambos CH o uno de W y Y es N y el otro es CH.

En un grupo particular de compuestos, W es CR5 y X, Y y Z son todos CH. En un grupo adicional de compuestos, Z es CR5 y W, X y Y son todos CH. De manera adecuada, R5 tiene una cualquiera de las definiciones establecidas aquí anteriormente. En un grupo

particular de compuestos, R5 tiene una cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos (55) a (71) anteriores. En un grupo particular de compuestos, R5 es como se definió en el párrafo (71) más arriba Un grupo particular de compuestos tiene la fórmula estructural VIII:

imagen18

en donde: R1 tiene una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, y en particular es como se definió en el párrafo (5) o

(6) más arriba;

R2 tiene una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, y en particular es como se definió en uno cualquiera de los párrafos (25), (26) o (27) más arriba; R4 tiene una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, y en particular es como se definió en los párrafos (35),

(36), (38), (39) o (40) más arriba (y especialmente es cloro o metoxi); uno de W, Y y Z es CR5 y los otros son seleccionados de CH o N; R5 tiene una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, y en particular es como se definió en los párrafos (55)

a (71) más arriba, y es especialmente como se definió en el párrafo (71) más arriba;

imagen19

imagen20

imagen21

imagen22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

6–(2–metoxi–4–(1–metil–1H–pirazol–4–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–

carboxilato de isopropilo; 6–((2–cloro–5–(1–metil–1H–pirazol–4–il)fenil)amino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de isopropilo;

N–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5–il)fenil)–1–(2–metoxietil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–

c]piridin–6–amina; 6–(2–cloro–4–(1,4–dimetil–1H–imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo;

N–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5–il)fenil)–1–(ciclopropilmetil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6–amina;

N–(2–cloro–4–(1–metil–1H–imidazol–5–il)fenil)–2–(oxazol–5–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina; 6–((2–cloro–4–(3,3–difluoroazetidin–1–carbonil)fenil)amino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin– 1–carboxilato de tert–butilo;

(3–cloro–4–((2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–il)amino)fenil)(3,3–difluoroazetidin–1–

il)metanona; propil–6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato;

etil–6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1 H–pirrolo[3,2– c]piridin–

1–carboxilato; metil–6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato;

6–(4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5–il)–2–metoxifenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–

carboxilato de isopropilo; 6–(2–cloro–4–(oxazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert– butilo;

6–(2–cloro–4–(tiazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–

butilo; 6–(2–cloro–4–(5–metilisoxazol–4–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin– 1–carboxilato de tert–butilo;

6–((2–cloro–4–(pirazin–2–il)fenil)amino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–

butilo; 6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1– carboxilato de ciclobutilo;

6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–

carboxilato de ciclopentilo; 6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1– carboxilato de isopropilo;

6–(2–cloro–4–(6–metilpiridin–3–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1 H–pirrolo[3,2–c]piridin– 1–carboxilato de tert–butilo; 6–(2–cloro–4–(1–metil–1H–imidazol–2–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin– 1–

carboxilato de tert–butilo;

6–(2–cloro–4–(1,3–dimetil–1H–pirazol–4–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– carboxilato de tert–butilo;: c]piridin–1–

6–(2–cloro–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–4–il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– carboxilato de tert–butilo;: c]piridin–1–

24

imagen23

imagen24

imagen25

imagen26

imagen27

imagen28

imagen29

imagen30

imagen31

imagen32

imagen33

imagen34

imagen35

imagen36

imagen37

imagen38

imagen39

imagen40

imagen41

imagen42

imagen43

imagen44

imagen45

imagen46

imagen47

imagen48

imagen49

imagen50

imagen51

imagen52

imagen53

imagen54

Método C: Cromatografía de columna en sílica gel de Biotage eluyendo con DCM/EtOAc 90/10 seguido por filtración a través de una columna SCX–2. Método D: Cromatografía de columna en sílica gel de Biotage eluyendo con 1 a 10% MeOH/NH3 ac. 10/1 en DCM. Método E: Cromatografía de columna en sílica gel de Biotage eluyendo con DCM/EtOAc 80/20 a 60/40. 5 Método F: Cromatografía de columna en sílica gel de Biotage eluyendo con ciclohexano/EtOAc 50/50 a 0/100

seguido por filtración a través de una columna SCX–2. Método G: Filtración a través de una columna SCX–2 seguido por cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 10% (amoniaco 2 M en MeOH) en cloroformo.

10 Método I: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con acetato de etilo/diclorometano (1:1), seguido por 1% y 2,5% de metanol en acetato de etilo/diclorometano (1:1).

Método H: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con etanol entre 3–20% en EtOAc.

Preparación: Nombre/Estructura Datos

56: 4–Amino–3–metoxi–N–(1–metilpiperidin–4–il)etanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD):δ 1.69 (qd, J = 12.5, 3.8Hz, 2H), 1.91–1.98 (m, 2H), 2.19 (td, J = 12.1, 2.2Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.89–2.96 (m, 2H), 3.84–3.92 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 6.71 (d, J = 8.2Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.9Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 1.9Hz, 1H). LC (Método B)–MS (ESI, m/z) tR 0.44 min, 264 [M+H]+ Usando ácido 4–amino–3–metoxibenzoico, 1– metilpiperidin–4–amina y el método de purificación A.

57: 4–Amino–N,N–dimetil–3–(trifluorometoxi)etanona 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 3.08 (s, 6H), 4.10 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H), 7.30– 7.32 (m, 1H). LC (Método C)–MS (ESI, m/z) tR 2.16 min, 249 [M+H]+ Usando ácido 4–amino– 3– (trifluorometoxi)benzoico, dimetilamina y el método de purificación B.

58: 3–Amino–4–metoxi–N,N–dimetibenzamida 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.06 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 6.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2Hz, 1H). LC (Método C)–MS (ESI, m/z) tR 1.07 min, 195 [M+H]+ Usando ácido 3–amino–4–metoxibenzoico, dimetilamina y el método de purificación C.

59: (4–Amino–3–metoxifenil)(tiomorfolino)metanona– S,S– dióxido 1H–RMN (500 MHz, DMSO d–6): δ 3.19– 3.24 (m, 4H), 3.84–3.89 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 5.19 (br s, 2H), 6.62 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 1.7Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.7Hz, 1H); LC (Método B)–MS (ESI, m/z) tR 1.19 min, 285 [M+H]+ Usando ácido 4–amino–3– metoxibenzoico, tiomorfolina 1,1–dióxido y el método de purificación D.

60: (4–Amino–3–metoxifenil)(morfolino)metanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.63– 3.72 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 6.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 1.8Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.8Hz, 1H) LC (Método C)– MS (ESI, m/z) tR 1.27 min, 237 [M+H]+ Usando ácido 4–amino–3– metoxibenzoico, morfolina y el método de purificación E.

61: 4–Amino–3–metoxi–N–(2–metoxietil)etanona 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 3.39 (s, 3H), 3.54–3.57 (m, 2H), 3.61–3.65 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.12 (br s, 2H), 6.45 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.8Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8Hz, 1H). LC (Método C)–MS (ESI, m/z) tR 1.35 min, 225 [M+H]+ Usando ácido 4– amino–3–metoxibenzoico, 2– metoxietilamina y el método de purificación B.

62: (4–Amino–3–metoxifenil)(3–metoxiazetidin–1– il)metanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.32 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.92–3.99 (m, 1H), 4.18–4.38 (m, 3H), 4.49–4.61 (m, 1H), 3.63–3.72 (m, 8H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.8Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8Hz, 1H). LC (Método C)–MS (ESI, m/z) tR 1.63 min, 237 [M+H]+ Usando ácido 4–amino–3– metoxibenzoico, clorhidrato de 3– metoxiazetidina y el método de purificación F.

63: 4–Amino–3–metoxi–N–metiletanona 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 2.95 (d, J=4.9Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.1 (s, br, 2H), 6.38 (s, br, 1H), 6.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=1.9Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.9Hz, 1H). Usando ácido 4– amino–3–metoxibenzoico, metilamina y el método de purificación G.

64: 4–Amino–3–cloro–N–metiletanona 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 2.93 (d, J=4.7Hz, 3H), 4.45 (s, br, 2H), 6.58 (s, br, 1H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.72 (d, J=2Hz, 1H). Usando ácido 4–amino–3–clorobenzoico, metilamina y el método de purificación G.

65: (4–Amino–3–clorofenil)(3–metoxiazetidin–1– il)metanona 1H–RMN (500 MHz, d6–acetona): δ 3.28 (s, 3H), 3.95 (s, br, 2H), 4.28 (s, br, 1 H), 4.5 (s, br, 2H), 5.4 (s, br, 2H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.42 (dd, J=2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.58 (d, J=2Hz, 1H). Usando ácido 4–amino–3–clorobenzoico, 3– metoxiazetidina y cromatografía de Método F.

66: (4–Amino–3–clorofenil)(S,S–dioxo– tiomorfolino)metanona 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 3.21 (s, br,, 4H), 3.85 (s, br, 4H), 6.77 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.9Hz, 8.3Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.9Hz, 1H). Usando ácido 4–amino–3–clorobenzoico, S,S–dioxo– tiomorfolina y cromatografía de Método F.

67: 4–Amino–3–cloro–N–etil–N–metiletanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1.2 (t, J=6.8Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.47 (s, br, 2H), 6.83 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.13 (d, J=8Hz, 1H), 7.32 (s, 1H). Usando ácido 4–amino–3–clorobenzoico, N– etilmetilamina y cromatografía de Método F.

68: (4–Amino–3–clorofenil)(pirrolidin–1–il)metanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1.95 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=2Hz, 1H). Usando ácido 4–amino–3–clorobenzoico, pirrolidina y cromatografía de Método F.

69: (4–Amino–3–clorofenil)(4–metipiperazin–1– il)metanona 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 2.19 (s, 3H), 2.31 (s, br, 4H), 3.47 (s, br, 4H), 6.77 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.1 (dd, J=2Hz, 8.3Hz, 1H), 7.24 (d, J=2Hz, 1H). Usando ácido 4–amino–3–clorobenzoico, 1– metipiperazine y el método de purificación H.

70: (4–Amino–3–clorofenil)(4–metoxipiperidin–1– il)metanona 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.41 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 3.2(m, 5H), 3.41 (m, 1H), 3.6 (s, br, 2H), 6.76 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.08 (dd, J=1.9Hz, 8.3Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.9Hz, 1H). Usando ácido 4– amino–3–clorobenzoico, 4– metoxipiperidina y el método de purificación H.

71: 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.31

(4–Amino–3–clorofenil)(4–(dimetilamino)piperidin–1– il)metanona: (dd, J=3.8Hz, 11.7Hz, 2H), 1.73 (d,J=10.7Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.4 (t, J=5.6Hz, 1H), 2.88 (s, br, 2H), 3.45 (s, br,

imagen55: 2H), 4.05 (s, br, 2H), 6.76 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.08 (dd, J=1.9Hz, 8.3Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.9Hz, 1H). Usando ácido 4– amino–3–clorobenzoico, N,N– dimetilpiperidin–4–amina y el método de purificación H.

72: (4–amino–3–clorofenil)(3,3–difluoroazetidin–1– il)metanona 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 4.60 (br s, 4H), 6.07 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.4, 1H), 7.39 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H). Usando ácido 4– amino–3–clorobenzoico, clorhidrato de 3,3–difluoroazetidina y el método de purificación H.

73: (4–Amino–3–clorofenil)(azetidin–1–il)metanona 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 2.23 (m, 2H), 3.98 (bs, 2H), 4.30 (br s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.32 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H). Usando ácido 4–amino–3– clorobenzoico, clorhidrato de azetidina y el método de purificación I.

Preparación 74: 4–(Bromometil)–2–metoxi–1–nitrobenceno

Se agregaron tetrabromuro de carbono (0.543g, 1.638 mmol) y trifenilfosfina (0.430g, 1.638 mmol) a una solución de (3–metoxi–4–nitrofenil)metanol (0.2g, 1.092 mmol) en THF (5.46mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura

5 ambiente durante la noche antes de ser concentrada bajo presión reducida y purificada a través de cromatografía de columna en sílica gel de Biotage eluyendo con (ciclohexano/EtOAc 99/1 a 80/20) para producir el producto del título como un sólido amarillo (220mg, 82%). 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 4.00 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 8.3, 1.7Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3Hz, 1H) LC (Método B) tR 2.62 min.

Preparación 75: 4–(3–Metoxi–4–nitrobencil)tiomorfolin–1,1–dióxido

10 Se agregaron 1,1–dióxido de tiomorfolina (0.242g, 1.788 mmol) y trietilamina (0.19mL, 1.341 mmol) a juna solución de 4–(bromometil)–2–metoxi–1–nitrobenceno (Preparación 74, 0.22g, 0.894 mmol) en THF (2.2mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de ser concentrada bajo presión reducida y

imagen56

imagen57

imagen58

imagen59

imagen60

imagen61

imagen62

imagen63

imagen64

imagen65

imagen66

imagen67

imagen68

imagen69

imagen70

imagen71

Método G: TLC Preparativa (DCM/EtOAc 80/20).

Método H: Cromatografía de columna en sílica gel de Biotage usando una columna KP–NH Biotage eluyendo con ciclohexano/EtOAc 70/30 a 40/60.

Método I: La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se

5 lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílica gel, eluyendo con un gradiente de 50–20% de hexano en acetato de etilo a 100% de acetato de etilo.

Método J: La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se eliminó en vacío y el residuo se

10 purificó por cromatografía de columna en sílica gel, eluyendo con 20% acetato de etilo en diclorometano.

Método K: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 100% de acetato de etilo o 3–5% de MeOH en acetato de etilo.

Método L: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 5% trietilamina en acetato de etilo.

Método M: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50% diclorometano en acetato de etilo.

15 Método N: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 15% MeOH en acetato de etilo.

Método O: TLC Preparativa (2% metanol en acetato de etilo/DCM) (v/v; 1;1).

Método P: TLC Preparativa (8% acetato de etilo/DCM).

Método Q: La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se eliminó en vacío y el residuo se

20 purificó por TLC preparativa eluyendo con 4/1 DCM/EtOAc.

Método R: Después de calentar, el solvente se eliminó in vacuo y se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo antes de la purificación usando una TLC preparativa eluyendo con 10/1 EtOAc/Amoniaco 2M en MeOH seguido por TLC preparativa eluyendo con 10:1 acetato de etilo: "A"; donde “A” es10:1 metanol: “880” amoniaco.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

2: 6–(2–metoxipiridin–3–ilamino)–2–(1– metil–1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3):δ 1.51 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.49 (d, J = 0.7Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.8, 5.0Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 5.0, 1.6Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.8, 1.6Hz, 1H), 8.48 (d, J = 0.7Hz, 1H). LC (Método B)–MS (ESI, m/z) tR 2.51 min, 421 [M+H]+ Usando 2–metoxipiridin– 3–amina y el método de purificación A. Sin datos

3: 6–(4–(dimetilcarbamoil)–2–(trifluorometoxi) 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 0.006

fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–: 3.10 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 6.52 (d, J =

pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: 0.7Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.9Hz, 1H), 7.42–7.44 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.52 (d, J = 0.7Hz, 1H); ESI– HRMS Encontrado 545.2115, calculado para C26H27F3N6O4 [M+H]+: 545.2119. Usando 4–amino–N,N–dimetil–3– (trifluorometoxi)etanona (Preparación 57) y el método de purificación A.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

4: 6–(5–(dimetilcarbamoil)–2– metoxifenilamino)–2– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), Sin datos

(1–metil–1H–pirazol– 4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 3.10 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.48

c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: (d, J = 0.7Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.45 (s, 1H). LC (Método B)–MS (ESI, m/z) tR 2.30 min, 491 [M+H]+ Usando 3–amino–4–metoxi–N,N– dimetibenzamida (Preparación 58) y el método de purificación A.

5: 6–(2–metoxi–4–(tiomorfolin–4– carbonil) fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol– 4–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilatoS,S–dióxido de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 3.05–3.13 (m, 4H), 3.95 (s, 6H), 4.14–4.19 (m, 4H), 6.50 (d, J= 0.7Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.51 (d, J = 0.7Hz, 1H). LC (Método D)–MS (ESI, m/z) tR 1.52 min, 581 [M+H]+ Usando (4– amino–3– metoxifenil)(tiomorfolino)metanona–S,S– dióxido (Preparación 59) y el método de purificación A. Sin datos

6: 6–(2–metoxi–4–(tiomorfolinometil)fenilamino)–2– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), Sin datos

(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 2.99–3.03 (m, 4H), 3.06–3.10 (m, 4H), 3.61

c]piridin–1–carboxilato–S,S–dióxido de tert–butilo: (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.48 (d, J = 0.7Hz, 1H), 6.86–6.89 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.46 (d, J = 0.8Hz, 1H). LC (Método D)–MS (ESI, m/z) tR 1.46 min, 567 [M+H]+ Usando 2–metoxi– 4–(tiomorfolinometil)anilina–S,S–dióxido (Preparación 76) y el método de purificación A.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

7: 6–(2–cloro–4–(dimetilcarbamoil)fenilamino)–2–(1– metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin– 1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 3.10 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.9Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.53 (s, 1H). ESI–HRMS (Método D) Encontrado 495.1900, calculado para C25H28ClN6O3 [M+H]+: 495.1906. Usando 4–amino–3–cloro–N,N–dimetibenzamida y el método de purificación B. 0.006

8: 6–(2–cloro–4–(N,N– dimetilsulfamoil)fenilamino)– 2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 2.74 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 6.56 (d, J = 0.6Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.1Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.57 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 531.1570, calculado para C24H28ClN6O4S [M+H]+: 531.1576. Usando 4–amino–3–cloro–N,N– dimetibencenosulfonamida (Preparación 77) y el método de purificación A. 0.096

9: 6–(2–acetilfenilamino)–2–(1–metil– 1H–pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de tert– butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.59 (s, 9H), 2.70 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.54 (d, J = 0.9Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.6Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.68 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 1.6Hz, 1H), 8.52–8.54 (m, 1H), 8.55 (d, J = 0.9Hz, 1H), 11.46 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 432.2025, calculado para C24H26N5O3 [M+H]+: 432.2030. Usando 2– aminoacetofenona y el método de purificación A. 0.077

10: 6–(2–metoxi–4–(morfolina–4– carbonil)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol– 4–il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert– butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 3.66–3.76 (m, 8H), 3.96 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.7Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.17 J = 8.50 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 533.2508, calculado para C28H33N6O5 [M+H]+: 533.2507. Usando (4–amino–3– metoxifenil)(morfolino)metanona (Preparación 60) y el método de purificación A. 0.005

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

11: 6–(2–metoxi–4–(2– metoxietilcarbamoil) fenilamino)–2–(1– metil–1H–pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 3.41 (s, 3H), 3.57–3.60 (m, 2H), 3.65–3.69 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.58 (t, J = 5.3Hz, 1H), 7.30–7.34 (m, 2H), 7.48 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). ESI– HRMS Encontrado 521.2505, calculado para C27H33N6O5 [M+H]+: 521.2507. Usando 4– amino–3–metoxi–N–(2–metoxietil)etanona (Preparación 61) y el método de purificación A. 0.009

12: 6–(2–metoxi–4–(3–metoxiazetidin–1– carbonil) fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol– 4–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 4.04–4.13 (m, 1H), 4.20–4.29 (m, 2H), 4.36–4.52 (m, 2H), 6.50 (d, J = 0.6Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.51 (s, 1H). ESI– HRMS (Método D) Encontrado 533.2509, calculado para C28H33N6O5 (M+H+): 533.2507. Usando (4–amino–3– metoxifenil)(3–metoxiazetidin–1– il)metanona (Preparación 62) y el método de purificación A. 0.007

13: 6–(2,6–dicloro–4–(dimetilcarbamoil)fenilamino)–2– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 9H), 0.020

(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 3.08 (br s, 3H), 3.11 (br s, 3H), 3.95 (s, 3H),

c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: 6.51 (d, J = 0.9Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.03 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.55 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.44 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método D) Encontrado 529.1530, calculado para C25H27Cl2N6O3 [M+H]+: 529.1516. Usando 4–amino–3,5–dicloro–N,N– dimetibenzamida (Preparación 82) y el método de purificación D.

14: 6–(2–clorofenilamino)–2–(1–metil– 1H–pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de tert– butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 6.51 (d, J = 1.0Hz, 1H), 6.89– 6.95 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.5Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.5Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (t, J = 1.0Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 1.5Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.0Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 424.1529, calculado para C22H23ClN5O2 [M+H]+: 421.1535. Usando 2–cloroanilina y el método de purificación A. 0.079

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

15: 6–(2–cloro–4–(1–metil–1H–pirazol–4– il) fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H– pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). ESI– HRMS (Método B) Encontrado 504.1897, calculado para C26H27ClN7O2 [M+H]+: 504.1909. Usando 2–cloro–4–(1–metil–1H– pirazol–4–il)anilina (Preparación 83) y el método de purificación A. 0.018

16: 6–(2–cloro–4–(1–metil–1H–pirazol–3– il) fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H– pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 3.96 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.49 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.0Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.69 (t, J = 1.0Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.0Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 504.1898, calculado para C26H27ClN7O2 [M+H]+: 504.1909. Usando 2–cloro–4–(1–metil–1H–pirazol–3–il)anilina (Preparación 85) y el método de purificación A. 0.019

17: 6–(2–cloro–4–(1–metil–1H–imidazol–5– il) fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H– pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 3.69 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.53 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (t, J = 0.9Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.52 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 504.1885, calculado para C26H27ClN7O2 [M+H]+: 504.1909. Usando 2–cloro–4–(1– metil–1H–imidazol–5–il)anilina (Preparación 86) y el método de purificación A. 0.004

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

18: 6–(2–cloro–4–(4–metil–4H–1,2,4–triazol–3– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 0.001

il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–: 3.79 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.53 (d, J =

pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: 0.8Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.1Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.53 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 505.1855, calculado para C25H26ClN8O2 [M+H]+: 505.1862. Usando 2–cloro–4–(4–metil–4H–1,2,4–triazol–3– il)anilina (Preparación 87) y el método de purificación C.

19: 6–(2–cloro–4–(piridin–3– il)fenilamino)–2–(1– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 0.007

metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–: 3.97 (s, 3H), 6.52 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.06

1–carboxilato de tert–butilo: (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.2Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.72 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 7.9, 2.4, 1.6Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.52 (d, J = 0.9Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 2.4, 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 501.1790, calculado para C27H26ClN6O2 [M+H]+: 501.1800. Usando 2–cloro–4–(piridin–3–il)anilina (Preparación 88) y el método de purificación D.

20: 6–(2–cloro–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol– 4– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 0.007

il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–: 2.40 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.51

pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: (d, J = 0.9Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.55 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.64 (t, J = 0.9Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.49 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 518.2059, calculado para C27H29ClN7O2 [M+H]+: 518.2066. Usando 2–cloro–4– (1,5–dimetil–1H–pirazol–4–il)anilina (Preparación 89) y el método de purificación D.

21: 6–(2–cloro–4–(1,3–dimetil–1H–pirazol– 4– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 0.007

il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–: 2.40 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.51

pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: (d, J = 0.9Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.64 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.49 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 518.2068, calculado para C27H29ClN7O2 [M+H]+: 518.2066. Usando 2–cloro–4– (1,3–dimetil–1H–pirazol–4–il)anilina (Preparación 90) y el método de purificación D.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

22: 6–(2–cloro–4–(1–metil–1H–imidazol–2– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 0.003

il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–: 3.77 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.52 (d, J =

pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: 0.8Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.3Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.3Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.5, 2.1Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.72–7.74 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.52 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 504.1900, calculado para C26H27ClN7O2 [M+H]+: 504.1909. Usando 2–cloro–4–(1– metil–1H–imidazol–2–il)anilina (Preparación 91) y el método de ifi ió E.

23: 6–(2–cloro–4–(5–metilisoxazol–4– il)fenilamino)– 2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 2.60 (d, J = 0.7Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.53 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.71 (t, J = 0.9Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.52 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 505.1742, calculado para C26H26ClN6O3 [M+H]+: 505.1749. Usando 2–cloro–4–(5–metilisoxazol–4–il)anilina (Preparación 92) y el método de purificación F. 0.011

24: 6–(2–cloro–4–(tiazol–5– il)fenilamino)–2–(1–metil– 1H–pirazol–4–il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 3.99 (s, 3H), 6.53 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.1Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.72 (t, J = 0.9Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.53 (d, J = 0.9Hz, 1H), 8.74 (d, J = 0.7Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 507.1350, calculado para C25H24ClN6O2S [M+H]+: 507.1364. Usando 2–cloro–4– (tiazol–5–il)anilina (Preparación 93) y el método de purificación G. 0.009

25: 6–(2–cloro–4–(oxazol–5– il)fenilamino)–2–(1– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.53 (s, 9H), 0.008

metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–: 3.99 (s, 3H), 6.54 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.08

1–carboxilato de tert–butilo: (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.1Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.72– 7.74 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.54 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI– HRMS (Método B) Encontrado 491.1583, calculado para C25H24ClN6O3 [M+H]+: 491.1593. Usando 2–cloro–4–(oxazol–5– il)anilina (Preparación 94) y el método de purificación H.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

26: tert–Butil–6–(2–cloro–4–(1 H–1,2,4–triazol–1– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 1.52 (s, Sin datos

il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–: 9H)), 3.9 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.82 (s, 1H),

pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato: 7.4 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). Usando 2– cloro–4–(1H–1,2,4–triazol–1–il)anilina (Preparación 96) in dioxano y el método de purificación I.

27: tert–Butil–6–(2–cloro–4–fluorofenilamino)–2–(1– metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin– 1–carboxilato 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.56 (s, 9H)), 3.96 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H). Usando 2–cloro–4–fluoroanilina en dioxano y el método de purificación I. Sin datos

28: tert–Butil–6–(2–cloro–4–(metisulfonil)fenilamino)– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.57 (s, 9H)), Sin datos

2–(1–metil–1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 3.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.31

c]piridin–1– carboxilato: (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.4 (d, J=8.8, 1H), 8.57 (s, 1H). Usando 2–cloro–4– (metisulfonil)anilina in dioxano y el método de purificación J.

29: tert–Butil–6–(2–cloro–4– (difluorometoxi)fenilamino)–2–(1–metil– 1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.57 (s, 9H)), 3.98 (s, 3H), 6.3 (t, J=80Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (d, J=3.4Hz, 2H), 8.03 (d, J=9, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). Usando 2–cloro– 4–(difluorometoxi)anilina (Preparación 97) y el método de purificación J. Sin datos

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

30: tert–Butil–6–(2–metoxi–4– (metilcarbamoil)fenilamino)–2–(1–metil– 1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 3.02 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.2(s, br, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). Usando 4–amino–3–metoxi–N– metiletanona (Preparación 63) y el método de purificación K. Sin datos

31: tert–Butil–6–(2–cloro–4– (metilcarbamoil)fenilamino)–2–(1–metil– 1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 2.97 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.2(s, br, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.65 (q, J=4.6Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.64 (dd, J= 2Hz, 8.7Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.1 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). Usando 4–amino–3–cloro–N– metiletanona (Preparación 64) y el método de purificación K. Sin datos

32: tert–Butil–6–(2–cloro–4–(2–oxopirrolidin–1– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), Sin

il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–: 2.17 (m, 2H), 2.62 (t, J= 8.3Hz, 2H), 3.85 (t, datos.

pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato: J= 7.1Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.62 (d, J=6Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H). Usando 1–(4–amino–3– clorofenil)pirrolidin–2–ona (Preparación 103) y el método de purificación K.

33: 6–(2–metoxi–4–(pirrolidin–1– ilmetil)fenilamino)– 2–(1–metil–1H–pirazol– 4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 1.8 (t, J=6.6Hz, 4H), 2.52 (t, J=6.6Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.47(s, 1H), 6.9 (d, J=8Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.4 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 503.277 calculado para C28H34N6O3 [M+H]+: 503.2765 Usando 1–(4–amino–3–clorofenil)pirrolidin– 2–ona (Preparación 106) y el método de purificación L. 0.016

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

34: 6–(4–((tert–butoxicarbonil(metil)amino)metil)–2– metoxifenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert– butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.94 (s, br, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.85 (s, br,, 2H), 7 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (s, br, 1H), 8.44 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 563.298, calculado para C30H38N6O5 [M+H]+: 563.2976 Usando tert–butil–4–amino–3– metoxibencil(metil)carbamato (Preparación 108) y el método de purificación M. 0.111

35: 6–(4–((dimetilamino)metil)–2–metoxifenilamino)– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 0.008

2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 2.26 (s, 6H), 3.4 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95

c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.85 (d, J=8Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.84 (d, J=8Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 477.2617, calculado para C26H32N6O3 [M+H]+: 477.2609 Usando 4–((dimetilamino) metil)–2– metoxianilina (Preparación 110) y el método de purificación L.

36: 6–(3–(cianometoxi)fenilamino)– 2–(1–metil–1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.55 (s, br 2H), 7.6 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.4 (s, 1H). ESI– HRMS Encontrado 445.2132, calculado para C24H24N6O3 [M+H]+: 445.2103 Usando 2–(3–aminofenoxi)acetonitrilo (Preparación 113) y el método de purificación H. 0.156

37: 6–(2–cloro–4–(3–metoxiazetidin–1– carbonil)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol– 4–il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert– butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 3.32 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 537.4879, ESI–HRMS Encontrado 537.4879, calculado para C27H29ClN6O4 [M+H]+: 537.4872 Usando (4–amino–3–clorofenil)(3–metoxiazetidin– 1–il)metanona (Preparación 65) y el método de purificación K. 0.008

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

38: 6–(2–cloro–4–(S,S–dioxo–tiomorfolin–4– carbonil)fenilamino)–2–(1– metil–1H–pirazol–4–il)– 1 H–pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de tert– butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 3.09 (s, br, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.14 (s, br, 4H), 6.53 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 585.2117, calculado para C27H29ClN6O5S [M+H]+: 585.2112 Usando (4–amino–3– clorofenil)(S,S–dioxo– tiomorfolino)metanona (Preparación 66) y el método de purificación K. 0.006

39: 6–(2–cloro–4–(etil(metil)carbamoil)penilamino)–2– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, br, 0.004

(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 3H), 1.51 (s, 9H), 3.04 (s, 3H), 3.45 (s, br,

c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: 2H), 3.96 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 509.2298 calculado para C26H29ClN6O3 [M+H]+: 509.2291 Usando 4–amino–3–cloro–N–etil–N– metiletanona (Preparación 67) y el método de purificación K.

40: 6–(2–cloro–4–(pirrolidin–1– carbonil)fenilamino)– 2–(1–metil–1H–pirazol– 4–il)–1 H–pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 1.95 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 521.4943 calculado para C27H29ClN6O3 [M+H]+: 521.4939 Usando (4–amino–3–clorofenil)(pirrolidin– 1–il)metanona (Preparación 68) y el método de purificación K. 0.004

41: 6–(2–cloro–4–(4–metipiperazin–1– carbonil)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert– butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.42 (s, br, 4H), 3.65 (s, br,, 4H), 3.96 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H). ESI–HRMS (Método D) Encontrado 550.2416 calculado para C28H32ClN7O3 [M+H]+: 550.2414 Usando (4–amino–3–clorofenil)(4– metipiperazin–1–il)metanona (Preparación 69) y el método de purificación J. 0.008

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

42: 6–(2–cloro–4–(4–metoxipiperidin–1– carbonil)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol– 4–il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert– butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3) 1.29 (s,br, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.3 (s, br, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.6(s, br, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.35 (dd, J= 1.9Hz, 8.2Hz, 1H), 7.56 (m, 4H), 8.18 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 565.2233 calculado para C29H33ClN6O4 [M+H]+: 565.2235 Usando), (4–amino–3–clorofenil)(4–metoxipiperidin– 1–il)metanona (Preparación 70) y el método de purificación K. 0.008

43: tert–Butil–6–(2–cloro–4–(4– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.42 (s, br, 0.005

(dimetilamino)piperidin–1–carbonil)fenilamino)–2–: 2H), 1.5 (s, 9H), 1.9 (s, br, 2H), 2.29 (s,

(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 6H), 2.4 (m, 1H), 2.9 (s, br, 2H), 3.96 (s,

c]piridin–1–carboxilato: 3H), 4.3 (s, br, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.5 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.51 (s, 1H). ESI– HRMS Encontrado 578.2623, calculado para C30H36ClN7O3 [M+H]+: 578.2641 Usando (4–amino–3–clorofenil)(4– (dimetilamino)piperidin–1–il)metanona (Preparación 71) y el método de purificación N.

44: 6–(2–cloro–4–(1–metil–1H–pirazol–5– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 0.019

il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–: 3.91 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.28 (d, J=1.9Hz,

pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: 1H), 6.51 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.3 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.45(d, J=2Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.51 (s, 1H). ESI– HRMS Encontrado 504.2129 calculado para C26H26ClN7O2 [M+H]+: 504.2122 Usando 2–cloro–4–(1–metil–1H–pirazol–5– il)anilina (Preparación 121) y el método de purificación K.

45: 6–(2–cloro–4–(2,4–dimetiltiazol–5– il)fenilamino)– 2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.26(d, J=6.4Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.08(d, J=8.6Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 535.1668 calculado para C27H27ClN6O2S [M+H]+: 535.1677. Usando 2–Cloro–4–(2,4–dimetiltiazol–5– il)anilina (Preparación 122) y el método de purificación K. 0.052

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

46: 6–(2–cloro–4–(2–metoxipiridin–4– il)fenilamino)– 2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 3.96 (s, 3H), 3.97(s, 3H) 6.52 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.08(m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.2(m, 2H), 8.52 (s, 1H). ESI– HRMS Encontrado 531.171 calculado para C28H27ClN6O3 [M+H]+: 531.1725 Usando 2–Cloro–4–(2– metoxipiridin–4–il)anilina (Preparación 123) y el método de purificación K. 0.075

47: 6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil H–imidazol– 5– il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H– pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.05 (s, br, 1H), 7.2(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.1 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 518.2072 calculado para C27H28ClN7O2 [M+H]+: 518.2066 Usando 2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H– imidazol–5–il)anilina (Preparación 124) y el método de purificación E. 0.005

48: tert–Butil–6–(2–cloro–4–(6–metoxipiridin–3– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 0.016

il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–: 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.51 (s, 1H),

pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato: 6.8(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74(dd, J=2.5Hz, 8.5Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.5 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 531.1892 calculado para C28H27ClN6O3 [M+H]+: 531.1906 Usando 2–cloro–4–(6–metoxipiridin–3–il)anilina (Preparación 126) y la cromatografía del Método de purificación I.

49: 6–(2–cloro–4–(6–metilpiridin–3– il)fenilamino)–2– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 0.009

(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–pirrolo[3,2–: 2.61 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 7.02

c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: (s, 1H), 7.21 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.62 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.7 (d, J=2.1Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 515.1983 calculado para C28H27ClN6O2 [M+H]+: 515.1978 Usando 2–cloro–4–(6– metilpiridin–3–il)anilina (Preparación 127) y el método de purificación K.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

50: 6–((2–cloro–4–(3,3–difluoroazetidin–1– carbonil)fenil)amino)–2–(1–metil–1H–pirazol– 4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert– butilo 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.45 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 4.60 (br s, 4H), 6.66 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 543.1711; calculado para C26H26ClF2N6O3 [M+H]+: 543.1717. Usando (4–amino–3– clorofenil)(3,3–difluoroazetidin–1– il)metanona(Preparación 72), manipulación del Método I seguido por Método de purificación F. 0.006

51: 6–((2–cloro–4–(pirazin–2– il)fenil)amino)–2–(1– 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.45 (s, 0.028

metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–: 9H), 3.88 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H),

1–carboxilato de tert–butilo: 7.75 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 1.6, 2.5 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 502.1766; calculado para C26H25ClN7O2 [M+H]+: 502.1753. Usando 2–cloro–4–(pirazin–2– il)anilina (Preparación 133), manipulación del Método I seguido por Método de purificación F y HPLC semipreparativa.

52: 6–((2–cloro–4–(pirimidin–5– il)fenil)amino)–2–(1– 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.45 (s, 0.004

metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–: 9H), 3.88 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.61 (d, J =

1–carboxilato de tert–butilo: 0.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)0.9.15and9.17(2xs,3H). ESI–HRMS: Encontrado 502.1768; calculado para C26H25ClN7O2 [M+H]+: 502.1753. Usando 2–cloro–4–(pirimidin–5–il)anilina (Preparación 134), manipulación del Método I seguido por Método de purificación F.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

6–((4–(azetidin–1–carbonil)–2– clorofenil)amino)– 2–(1–metil–1H–pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.45 (s, 9H), 2.26 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.04 (br s, 2H), 4.38 (br s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H). ESI– HRMS: Encontrado 507.1911; calculado para C26H28ClN6O3 [M+H]+: 507.1906. Usando (4–amino–3–clorofenil)(azetidin–1– il)metanona (Preparación 73), manipulación del Método I seguido por Método de purificación O. 0.007

54: 6–((2–cianofenil)amino)–2–(1–metil– 1H–pirazol– 4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.45 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 6.63 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.59 (td oscurecido, 1H), 7.60 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 415.1872; calculado para C23H23N6O2 [M+H]+: 415.1877. Usando 2– cianoanilina, manipulación del Método I seguido por Método de purificación F. 0.032

55: 6–((2–cloro–4–(metisulfonil)fenil)amino)–2–(1– metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– Carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.45 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.90 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 502.1305; calculado para C23H25ClN5O4S (M+H)+: 502.1310. Usando 2–cloro–4– (metisulfonil)anilina, manipulación del Método I seguido por Método de purificación F. 0.024

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

56: 6–((2–fluoro–4–metoxifenil)amino)– 2–(1–metil– 1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.41 (s, 9H), 3.76 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.7, 12.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.59 (t oscurecido, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.31 (s, 2H). Usando 2–fluoro–4– metoxianilina, manipulación del Método I seguido por Método de purificación F. Sin datos

57: 6–((2–metoxi–4–(trifluorometil)fenil)amino)–2–(1– metil– 1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin– 1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.45 (s, 9H), 3.87 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H). Usando 2–metoxi–4–trifluorometilanilina, manipulación del Método I seguido por Método P. Sin datos

58: 6–((4–fluoro–2–metoxifenil)amino)– 2–(1–metil– 1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.42 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.74 (td, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.8, 10.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 6.7, 8.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.34 (s, 1H). Usando 4–fluoro–2–metoxianilina, manipulación del Método I seguido por Método de purificación F. Sin datos

59: 6–(2–metoxifenilamino)–2–(1– metil–1H–pirazol– 4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 1.52 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.49 (d, J=0.63Hz, 1H), 6.91–6.99 (m, 3H), 7.04 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.46 (d, J=0.95Hz, 1H). Usando 2–metoxianilina y el método de purificación Q. Sin datos

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

60: 6–(2–cloro–4–(dimetilcarbamoil)fenilamino)–2–(1– metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin– 1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 3.10 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.54–7.56 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H). Usando 4–amino–3–cloro–N,N– dimetibenzamida y el método de purificación B. Sin datos

61: 6–(4–(dimetilcarbamoil)–2– metoxifenilamino)–2– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), Sin datos

(1–metil–1H–pirazol– 4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 3.11 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.50

c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). Usando 4– amino–3–metoxi–N,N–dimetibenzamida y el método de purificación B.

62: 6–((2–cloro–5–(1–metil–1H–pirazol–4– 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.40 (s, 0.537

il)fenil)amino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–: 9H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.62 (d, J =

pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo: 0.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 504.1899; calculado para C26H27ClN7O2 (M+H)+: 504.1909. Usando 2–cloro–5–(1–metil–1H– pirazol–4–il)anilina (Preparación 132) y el método de purificación Q.

63: 6–(2–cloro–4–(1,4–dimetil–1H–imidazol–5– il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 1.52 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.53 (d, J = 0.63Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.89, 8.51 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 0.95Hz, 1H). HRMS calculado para C27H27 35ClN7O2 (M+H)+ 518.2069, encontrado 518.2053 Usando 2–Cloro–4– (1,4–dimetil–1H–imidazol–5–il)anilina (Preparación 161) y el método de purificación R. 0.005

Ejemplo 64

imagen72

Método L: columna de SCX–2 seguido por TLC preparativa eluyendo con EtOAc dos veces seguido por HPLC preparativa (Véase Parte Experimental General)

Método M: TLC Preparativa eluyendo dos veces con EtOAc seguido por TLC preparativa eluyendo dos veces con EtOAc/DCM 1/1.

5 Método N: Después de calentar, el solvente se eliminó in vacuo y se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo antes de la purificación usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con EtOAc/hexano/trietilamina 10/10/1.

Método O: Después de calentar, el solvente se eliminó in vacuo y se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo antes de la purificación usando una

10 TLC preparativa eluyendo con 10/1 EtOAc/Amoniaco 2M en MeOH.

Método P: TLC Preparativa eluyendo con 10/1 acetato de etilo: "A"; donde “A” es 10/1 metanol:“880” amoniaco.

Método Q: Después de calentar, la reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo antes de aplicar a una columna de SCX–2. El residuo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de Celita antes de purificación adicional utilizando HPLC preparativa (Véase

15 Parte Experimental General)

Método R: HPLC preparativa (Véase Parte Experimental General) eluyendo con agua/MeOH 75/25 a 40/60.

Método S: Cromatografía de columna en sílica gel de Biotage eluyendo con DCM/EtOH 99/1 a 97/3 seguido por HPLC preparativa eluyendo con agua/MeOH 60/40 a 0/100.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

65: 3–cloro–6–(2–cloro–4– (dimetilcarbamoil) fenilamino)– 2–(1– metil–1H–pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 3.10 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.9Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.72 (d, J = 0.9Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.56 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 529.1510, calculado para C25H27Cl2N6O3 [M+H]+: 529.1516. Usando la Preparación 80 y 4–amino–3–cloro–N,N– dimetibenzamida. 0.127

66: 3–Cloro–4–(1–(ciclopropilmetil)–2–(1– metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6–ilamino)–N,N– dimetibenzamida 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 0.24–0.27 (m, 2H), 0.47–0.51 (m, 2H), 1.08–1.16 (m, 1H), 3.10 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.16 (d, J = 6.3Hz, 2H), 6.62 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.20 (t, J = 0.8Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.49 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 449.1850, calculado para C24H26ClN6O [M+H]+: 449.1851. Usando la Preparación 81 y 4–amino–3–cloro–N,N– dimetibenzamida. 0.030

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

67: N–(2–Clorofenil)–1–(ciclohexilmetil)–2– 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 0.87–0.97 (m, 2H), 4.879

(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–: 1.06–1.17 (m, 3H), 1.43–1.49 (m, 2H), 1.58–1.67 (m,

pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina: 3H), 1.68–1.76 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.01 (d, J = 7.3Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.5Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1.5Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 1.5Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 420.1960, calculado para C24H27ClN5 [M+H]+: 420.1950. Usando la Preparación 84, 2–cloroanilina y el método de purificación A.

68: 6–(4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5–il)–2– metoxifenilamino)–2–(1–metil–1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de isopropilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, J = 6.3Hz, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.20 (sept, J = 6.3Hz, 1H), 6.54 (d, J = 0.9Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.58 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.64 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.74 (t, J = 0.9Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.50 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI– HRMS (Método B) Encontrado 500.2408, calculado para C27H30N7O3 [M+H]+: 500.2405. Usando la Preparación 26, Preparación 95 y el método de purificación B. 0.002

69: tert–Butil–6–(2,4–dimetoxifenilamino)– 2–(1–(2–(dimetilamino)–2–oxoetil)–1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 3.0 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5 (s, 2H), 6.5 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.39 (s, 1H). Usando la Preparación 120, 2,4– dimetoxianilina y el método de purificación C. Sin datos

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

70: 3–Cloro–4–(1–(4–fluorobencil)–2–(1– metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6–ilamino)–N,N– dimetibenzamida 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 2.97 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.97(s, 1H), 8.08 (d, J=8.4, 2H), 8.52(s, 1H), ESI–HRMS Encontrado 503.175, calculado para C27H24ClFN6O (M+H+): 503.1757 Usando la Preparación 114, 4–amino–3– cloro–N,N– dimetibenzamida y el método de purificación C. 0.038

71: 3–Cloro–4–(1–(ciclohexilmetil)–2–(1– metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6–ilamino)–N,N– dimetibenzamida 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 0.95 (m, 2H), 1.11 (m, 4H), 1.4 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 2.98 6H), 3.92 (s, 3H), 4.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.46 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 491.2315, calculado para C27H31ClN6O (M+H+): 491.2321 Usando la Preparación 115, 4– amino–3–cloro–N,N– dimetibenzamida y el método de purificación C. 0.067

72: 6–(2–cloro–4– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.61 (m, 4H), 1.77 (m, 0.003

(dimetilcarbamoil)fenilamino)–2–(1–: 4H), 3.09 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 5.38 (quin, J = 5.6 Hz,

metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 1H), 6.54 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 1.8Hz, 8.5

c]piridin–1–carboxilato de ciclopentilo: Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 507.1933, calculado para C26H27ClN6O3 (M+H+): 507.1906 Usando la Preparación 116, 4– amino–3–cloro–N,N– dimetibenzamida y el método de purificación C.

73: 3–Cloro–4–(1–ciclopentil–2–(1–metil– 1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6–ilamino)–N,N– dimetibenzamida 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): 1.7 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.86 (quin, J = 5.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.33 (s, br, 1H), 8.49 (s, 1H). ESI– HRMS (Método B) Encontrado 463.2024, calculado para C25H27ClN6O (M+H+): 463.2008 Usando la Preparación 117, 4–amino–3–cloro–N,N– dimetibenzamida y el método de purificación C. 0.007

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

74: 3–Cloro–4–(1–isopropil–2–(1–metil–1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)–N,N–dimetibenzamida 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 1.55 (d, J=7Hz, 6H), 2.98 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.7 (sep, J = 7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.3 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.48 (s, 1H). ESI– HRMS Encontrado 437.2252, calculado para C23H25ClN6O (M+H+): 437.2248 Usando la Preparación 118, 4–amino–3–cloro–N,N– dimetibenzamida y el método de purificación C. 0.050

75: 6–(2–cloro–4–(1–metil–1H–pirazol–4– il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de ciclopentilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.56 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.35 (quin, J = 3.2 Hz, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.61 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 516.1897, calculado para C27H26ClN7O2 (M+H+): 516.1909 Usando la Preparación 116, Preparación 83 y el método de purificación C. 0.012

76: 6–(2–cloro–4–(1–metil–1H– pirazol–4– il)fenilamino)–2–(1– metil–1H–pirazol– 4–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de isopropilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.3 (d, J=6.7Hz, 6H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.16 (sep, J = 6.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.47 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 490.1767, calculado para C25H24ClN7O2 (M+H+): 490.175 Usando la Preparación 26, Preparación 83 y el método de purificación C. 0.017

77: 6–(2–cloro– 4– (dimetilcarbamoil)fenilamino)– 2–(1– metil–1H–pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de isopropilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.09 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 5.2 (sep, J = 6.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.34 (dd, J =2Hz, 8.5Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.52 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 481.1737, calculado para C24H25ClN6O3 (M+H+): 481.1749 Usando la Preparación 26, 4– amino–3–cloro–N,N– dimetibenzamida y el método de purificación D. 0.006

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

78: 6–((2–cloro–4–(1–metil– 1H–imidazol– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.58(m, 4H), 1.76 (m, 0.011

5–il)fenil)amino)–2–(1– metil–1H–: 2H), 1.91 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.35

pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–: (quin, J = 3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.06

1–carboxilato de cilcopentilo: (s, 1H), 7.24 (dd, J=2.1 Hz, 8.5Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H); ESI–HRMS (Método B) Encontrado 516.1895, calculado para C27H26CIN7O2 (M+H+): 516.1909 Usando la Preparación 116, Preparación 86 y el método de purificación E.

79: 6–(2–cloro–4–(1–metil–1H– imidazol–5– il)fenilamino)–2–(1– metil–1H–pirazol– 4–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de isopropilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.33 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.19 (sep, J = 6.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 2Hz, 8.5Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.52 (s, 1H); ESI–HRMS Encontrado 490.1736, calculado para C25H24ClN7O2 (M+H+): 490.1753 Usando la Preparación 26, Preparación 86 y el método de purificación E. 0.003

80: N–(2–cloro–4–(1–metil–1H–imidazol– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.73(m, 2H), 2.02 (m, 0.003

5–il)fenil)–1–ciclopentil–2–(1– metil–1H–: 4H), 2.34 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.84

pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–: (quin, J = 3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.02

6–amina: (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.21 (dd, J=2Hz, 8.5Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H); ESI–HRMS (Método B) Encontrado 472.2002, calculado para C26H26ClN7 (M+H+): 472.2011 Usando la Preparación 117, Preparación 86 y el método de purificación F.

81: Ciclobutil–6–(2–cloro–4– (dimetilcarbamoil) fenilamino)– 2–(1– metil–1H–pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.71 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.1 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 5.19 (quin, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 2Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53(s, 1H); ESI–HRMS Encontrado 493.1734, calculado para C25H25ClN6O3 (M+H+): 493.1749 Usando la Preparación 125, 4–amino–3– cloro–N,N– dimetibenzamida y el método de purificación F. 0.003

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

82: Ciclobutil–6–(2–cloro–4–(1–metil– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.68 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.97 (s, 0.005

1H–imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–: 3H), 5.18 (quin, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.06 (s,

metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 1H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d,

c]piridin–1–carboxilato: J=2.1Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H); ESI–HRMS (Método B) Encontrado 502.1744, calculado para C26H24ClN7O2 (M+H+): 502.1753 Usando la Preparación 125, Preparación 86 y el método de purificación F.

83: 6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.32 (d, J=6.3Hz, 6H), 0.002

imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–: 2.44 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.19 (sep, J =

1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 6.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H),

c]piridin–1–carboxilato de isopropilo: 7.21 (dd, J = 2Hz, 8.5Hz, 1H), 7.4 (d, J=2Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.5 (s, 1H); ESI–HRMS Encontrado 504.1903, calculado para C26H26ClN7O2 (M+H+): 504.1909 Usando la Preparación 26, Preparación 124 y el método de purificación F.

84: 6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.59 (m, 4H), 1.75 (m, 0.002

imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–: 2H), 1.89 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.96 (s,

1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 3H), 5.36 (quin, J = 3Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.93 (s,

c]piridin–1–carboxilato de ciclopentilo: 1H), 7.01 (s, 1H), 7.21 (dd, J=2Hz, 8.5Hz, 1H), 7.4 (d, J=2Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H); ESI–HRMS Encontrado 530.206, calculado para C28H28ClN7O2 (M+H+): 530.2066 Usando la Preparación 116, Preparación 124 y el método de purificación F.

85: 6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.67 (m, 1H), 2.09 (m, 0.004

imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–: 1H), 2.11 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.6 (s,

1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 3H), 3.96 (s, 3H), 5.17 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 6.54 (s,

c]piridin–1–carboxilato de ciclobutilo: 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 2Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.4 (d, J=2Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H); ESI–HRMS Encontrado 516.2109 calculado para C27H26ClN7O2 (M+H+): 516.2067 Usando la Preparación 125, Preparación 124 y el método de purificación F.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

86: Metil–6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.49 (s, 0.007

imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–: 3H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.94 (s,

1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 1H), 7.04 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 2Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.4

c]piridin–1–carboxilato: (d, J=2Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H); ESI– HRMS (Método B) Encontrado 476.1584 calculado para C24H22ClN7O2 (M+H+): 476.1596 Usando la Preparación 128, Preparación 124 y el método de purificación F.

87: Etil–6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.002

imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–: 2.45 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.42 (q, J=

1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 7.2Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H),

c]piridin–1–carboxilato: 7.22 (dd, J = 2.1Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.4 (d, J=2Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H); ESI–HRMS Encontrado 490.1741 calculado para C25H24ClN7O2 (M+H+): 490.1753 Usando la Preparación 129, Preparación 124 y el método de purificación F.

88: Propil–6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.002

imidazol–5–il)fenilamino)–2–(1–metil–: 1.69 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.95 (s, 3H),

1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 4.3 (t, J= 6.7Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.03

c]piridin–1–carboxilato: (s, 1H), 7.21 (dd, J = 2Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H); ESI–HRMS Encontrado 504.1899 calculado para C26H26ClN7O2 (M+H+): 504.1909 Usando la Preparación 130, Preparación 124 y el método de purificación F.

89: 6–((2–cloro–5–(1–metil–1H–pirazol–4– il)fenil)amino)–2–(1–metil–1H–pirazol– 4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de isopropilo 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.05 (septet, J = 6.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.81 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.94 (d oscurecido, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.42 (d, J = 0.6 Hz, 1H); ESI–HRMS: Encontrado 490.1746; calculado para C25H25ClN7O2 (M+H)+: 490.1753 Usando la Preparación 26, Preparación 132 y el método de purificación G. 0.287

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

90: 3–Cloro–N,N–dimetil–4–((2–(1–metil– 1H–pirazol–4–il)–1–((5–metilisoxazol– 3–il)metil)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– il)amino)etanona 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 2.32 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.49 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 490.1752; calculado para C25H25ClN7O2 (M+H)+: 490.1753. Usando la Preparación 135, 4–amino–3–cloro–N,N– dimetibenzamida y el método de purificación H. 0.343

91: 6–(2–cloro–4–(1–metil–1H– imidazol–5– il)fenilamino)–2–(oxazol– 5–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 1.50 (s, 9H), 3.70 (s, 3H), 6.84 (d, J = 0.95Hz, 1H), 7.11 (br s, 2H), 7.30 (dd, J = 2.21, 8.51 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 0.95Hz, 1H). HRMS calculado para C25H24 35ClN6O3 (M+H)+ 491.1593, encontrado 491.1580 Usando la Preparación 140, Preparación 86 y el método de purificación I. 0.006

92: 3–Cloro–N,N–dimetil–4–(2–(1–metil– 1H–pirazol–4–il)–1–(5–metilpiridin–2– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)etanona 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 2.46 (s, 3H), 3.08 (s, 6H,), 3.88 (s, 3H), 6.68 (d, J = 0.95Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H, NH), 6.97 (t, J = 0.95Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25 (d, J = 0.63Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.58, 8.51 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 0.63, 2.21, 8.20Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.64 (d, J = 0.95Hz, 1H). HRMS calculado para C26H25 35ClN7O (M+H)+ 486.1804, encontrado 486.1787 Usando la Preparación 141, 4–amino–3–cloro–N,N– dimetibenzamida y manipulación del Método H seguido por Método J. 0.043

93: 3–Cloro–N,N–dimetil–4–(2–(1–metil– 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 3.09 (s, 6H), 3.93 (s, 0.094

1H–pirazol–4–il)–1–(pirimidin–2–il)–1H–: 3H), 6.70 (d, J = 0.63Hz, 1H), 7.03 (s, 1H, NH), 7.27

pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)etanona: (t, J = 4.73Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.89, 8.51 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.63Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 0.95Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.73Hz, 2H). HRMS calculado para C24H22 35ClN8O (M+H)+ 473.1600, encontrado 473.1584 Usando la Preparación 142, 4–amino–3–cloro–N,N– dimetibenzamida y el método de purificación J.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

94: 3–Cloro–N,N–dimetil–4–(2–(1–metil– 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 3.08 (s, 6H), 3.88 (s, 0.078

1H–pirazol–4–il)–1–(piridin–2–il)–1H–: 3H), 6.70 (d, J = 0.63Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (t, J

pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)etanona: = 0.95Hz, 1H), 7.15 (d of t, J = 0.95, 7.88Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (d, J = 0.63Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.57, 8.51 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.82 (t of d, J = 1.89, 7.56Hz), 8.01 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 0.95Hz, 1H), 8.71 (ddd, J = 0.95, 1.89, 4.73Hz, 1H). HRMS calculado para C25H 35ClN O (M+H)+ 472.1647, encontrado 472.1634 Usando la Preparación 143, 4–amino–3–cloro–N,N– dimetibenzamida y el método de purificación J.

95: 3–cloro–6–(2–cloro–4– (dimetilcarbamoil)fenilamino)– 2– (oxazol–5–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin– 1–carboxilat de tert–butilo o HRMS calculado para C24H24 35Cl2N5O4 (M+H)+ requiere 516.1200, encontrado 516.1198 (tiempo de ret = 3.22min). Producto contaminado con 3–Cloro– 4–(3–cloro– 2–(oxazol–5–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6– ilamino)–N,N–dimetibenzamida. HRMS calculado para C19H 35Cl N O (M+H)+ requiere 416.0676, encontrado 16 2 5 4 416.0676 (tiempo de ret = 2.48min). Usando la Preparación 145 y tomada en crudo. Sin datos

96: 6–(2–metoxifenilamino)– 2–(oxazol–5– il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 1.50 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 6.80 (d, J = 0.63Hz, 1H), 6.92–7.02 (m, 3H), 7.14 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.70 (t, J = 0.95Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.55 (d, J = 0.95Hz, 1H). HRMS calculado para C22H23N4O4 (M+H)+ 407.1714, encontrado 407.1707 Usando la Preparación 140.2– metoxianilina y el método de purificación H. 0.254

97: 6–(2–metoxi–4–(3– metoxiazetidin–1– carbonil)fenilo amino)–2–(oxazol–5–il)– 1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 1.50 (s0.9H), 3.34 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.15 (s, v br, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.45 (s, v br, 2H), 6.82 (d, J = 0.95Hz), 7.22 (dd, J = 1.89, 8.51 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H, NH), 7.75 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 0.63Hz, 1H). HRMS calculado para C27H30N5O6 (M+H)+ 520.2191, encontrado 520.2186 Usando la Preparación 140, Preparación 62 y el método de purificación L. 0.010

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

98: 6–(2–cloro–4– (dimetilcarbamoil)fenilamino)– 2– (oxazol–5–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin– 1–carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 1.50 (s, 9H), 3.10 (s, 6H), 6.84 (d, J = 0.63Hz, 1H), 7.17 (brs, 1H, NH), 7.37 (dd, J = 1.89, 8.51 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 0.95Hz, 1H). HRMS calculado para C24H25ClN5O4 (M+H)+ 482.1590, encontrado 482.1586 Usando la Preparación 140, 4–amino–3– cloro–N,N– dimetibenzamida y el método de purificación M. 0.023

99: 6–(2–metoxifenilamino)– 2–(1– (2,2,2–trifluoroetil)–1H–pirazol– 4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 1.50 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 4.76 (q, J = 8.51 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 0.63Hz, 1H), 6.91–7.01 (m, 3H), 7.07 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.70 (d, J = 0.63Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.89, 7.25Hz, 1H), 8.48 (s, 1H). 19F – RMN (CDCl3, 470.385MHz):–71.61 Usando la Preparación 150, 2–metoxianilina y el método de purificación G. Sin dat os

100: 2–(1–(difluorometil)–1H– pirazol– 4–il)–6–(2–metoxifenilamino)– 1H– pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 1.50 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 6.57 (d, J = 0.63Hz, 1H), 6.91– 7.01 (m, 3H), 7.09 (s, 1H, NH), 7.24 (t, J = 60.5Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.95–8.01 (m, 2H), 8.49 (s, 1H). 19F – RMN (CDCl3, 470.385MHz): δ –93.22 Usando la Preparación 154, 2–metoxianilina y el método de purificación G. Sin dat os

101: 6–(2,4– dimetoxifenilamino)– 2–(1–((5– metilisoxazol–3– il)metil)–1H– pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2– c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H). Usando la Preparación 34 y el método de purificación N. Sin dat os

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

102: 6–(2–metoxi–4–(1–metil– 1H–pirazol–4– il)fenilamino)–2–(1– metil–1H–pirazol– 4–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de isopropilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.33 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.18 (sep, J = 6.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 1.9Hz, 8.2Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 486.226, calculado para C26H28N7O3 (M+H+): 486.2248 Usando la Preparación 155, Preparación 26 y el método de purificación F. 0.007

103: 6–(4–(1,3–dimetil–1H– pirazol–4–il)–2– metoxifenilamino)–2–(1–metil– 1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin– 1–carboxilato de isopropilo 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1.34 (d, J=6.3Hz, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.18 (sep, J = 6.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 1.9Hz, 8.2Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.9 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 500.2389, calculado para C27H30N7O3 (M+H+): 500.2405 Usando la Preparación 156, Preparación 26 y el método de purificación F. 0.002

104: N–(2–Cloro–4–(1,2–dimetil–1H– 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 2.46 (s, 3H), 3.32 (s, 0.083

imidazol–5–il)fenil)–1–(2–metoxietil)–2–: 3H), 3.54 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.68Hz, 2H), 4.02 (s,

(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–: 3H), 4.27 (t, J = 5.68Hz, 2H), 6.52 (d, J = 0.63Hz,

pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina: 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.99 (br s, 1H, NH), 7.20 (dd, J = 2.21, 8.51 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.73 (d, J = 0.95Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 0.95Hz, 1H). HRMS calculado para C25H27 35ClN7O (M+H)+ 476.1960, encontrado 476.1949 Usando la Preparación 157, Preparación 124 y el método de purificación O.

105: N–(2–Cloro–4–(1,2–dimetil–1H– 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 0.29 (m, 2H), 0.43 0.029

imidazol–5–il)fenil)–1–(ciclopropilmetil)–: (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.93

2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–: (s, 3H), 4.08 (d, J = 6.62Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.84

pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina: (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 1.89, 8.51 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H). HRMS calculado para C26H27 35ClN7 (M+H)+ 472.2011, encontrado 472.2001 Usando la Preparación 158, Preparación 124 y el método de purificación O seguido por Método P.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

106: 6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1 H– imidazol–5–il)fenilamino)–2–(oxazol–5– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de isopropilo 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 1.30 (d, J = 6.31 Hz, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.19 (sept, J = 6.31 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 0.63Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 1.89, 8.51 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 0.95Hz, 1H). HRMS calculado para C25H24 35ClN6O3 (M+H)+ 491.1593, encontrado 491.1587 Usando la Preparación 162, Preparación 124 y el método de purificación Q. 0.002

107: 6–(2–cloro–4–(1,2–dimetil–1H– imidazol–5–il)fenilamino)–2–(oxazol–5– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo 1H–RMN (CDCl3, 500MHz): δ 1.50 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 6.84 (d, J = 0.63Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 1.89, 8.20Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.83Hz, 1H), 8.60 (d, J = 0.95Hz, 1H). HRMS calculado para C26H26 35ClN6O3 (M+H)+ 505.1750, encontrado 505.1739 Usando la Preparación 140, Preparación 124 y el método de purificación Q. 0.002

108: 6–(4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5– il)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de isopropilo 1H–RMN (500MHz, CDCl3): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.18 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.30–7.34 (m, 2H), 7.41–7.45 (m, 2H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H); ESI–HRMS (Método B) Encontrado 470.2294, calculado para C26H28N7O2 (M+H+): 470.2299. Usando la Preparación 26, Preparación 162 y el método de purificación F seguido por Método R. 0.002

109: 6–(4–metoxi–2–(1–metil–1H–pirazol–4– il)pirimidin–5–ilamino)–2–(1–metil–1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de isopropilo 1H–RMN (500MHz, CDCl3) d 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 3.97 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 5.17 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.47 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H); ESI– HRMS (Método B) Encontrado 488.2165, calculado para C24H26N9O3 (M+H+): 488.2153. Usando la Preparación 26, Preparación 119 y el método de purificación S. 0.014

Ejemplo 110

3–Cloro–4–(1–(ciclopentilsulfonil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)–N,N– dimetibenzamida

106

imagen73

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

112: N–(2–Metoxipiridin–3–il)–2–(1–metil– 1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6– amina 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.94 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.56 (d, J = 0.8Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.8, 5.0Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 5.0, 1.6Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.6Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.8Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 321.1452, calculado para C17H17N6O [M+H]+: 321.1458. Usando el Ejemplo 2. 0.021

113: N,N–Dimetil–4–(2–(1–metil–1H– pirazol– 4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)– 3–(trifluorometoxi)etanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.09 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 6.61 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.10 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 2.0Hz, 1H), 7.40–7.42 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.44 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 445.1604, calculado para C21H20F3N6O2 [M+H]+: 445.1594. Usando el Ejemplo 3. 0.068

114: 4–Metoxi–N,N–dimetil–3–(2–(1–metil– 1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6– ilamino)etanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.06 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.54 (d, J = 0.9Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.02 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.36 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 391.1884, calculado para C21H23N6O2 [M+H]+: 391.1877. Usando el Ejemplo 4. 0.497

115: (3–Metoxi–4–(2–(1–metil–1H–pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)fenil)(tiomorfolino)metanona–S,S– dióxido 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.21–3.26 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.09–4.15 (m, 4H), 6.61 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.9Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.16 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.42 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 481.01639, calculado para C23H25N6O4S [M+H]+: 481.1653. Usando el Ejemplo 5 y el método de purificación A. 0.007

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

116: N–(2–Metoxi–4–(tiomorfolinometil)fenil)–2– 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 2.98–3.02 (m, 0.010

(1– metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 4H), 3.11–3.15 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.93 (s, 3H),

c]piridin–6–amina–S,S–dióxido: 3.95 (s, 3H), 6.57 (d, J = 0.9Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 1.8Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.03 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.34 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 467.1852, calculado para C23H27N6O3S [M+H]+: 467.1860. Usando el Ejemplo 6 y el método de purificación A.

117: 3–Cloro–N,N–dimetil–4–(2–(1–metil– 1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6– ilamino)bencenosulfonamida 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 2.68 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 6.67 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.19 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.50 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 431.1042, calculado para C19H20ClN6O2S [M+H]+: 431.1051. Usando el Ejemplo 8. 0.026

118: (3–Metoxi–4–(2–(1–metil–1H–pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)fenil)(morfolino)m etanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.66–3.76 (m, 8H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.58 (d, J = 0.8Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.8Hz, 1H). ESI– HRMS Encontrado 433.1975, calculado para C23H25N6O3 [M+H]+: 433.1983. Usando el Ejemplo 10. 0.012

119: 3–Metoxi–N–(2–metoxietil)–4–(2–(1– 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.40 (s, 3H), 3.57– 0.019

metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 3.59 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.58 (d, J

c]piridin–6–ilamino)etanona: = 0.8Hz, 1H), 7.06 (t, J = 0.8Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.9Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.41 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 421.1985, calculado para C22H25N6O3 [M+H]+: 421.1983. Usando el Ejemplo 11.

120: (3–Metoxi–4–(2–(1–metil–1H–pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)fenil)(3–metoxiazetidin–1– il)metanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.35 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.95–4.03 (m, 1H), 4.25–4.40 (m, 3H), 4.58–4.65 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 433.1980, calculado para C23H25N6O3 [M+H]+: 433.1983. Usando el Ejemplo 12. 0.007

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

121: 3,5–Dicloro–N,N–dimetil–4–(2–(1– metil– 1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin– 6–ilamino)etanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.10 (br s, 3H), 3.12 (br s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.57 (d, J = 0.9Hz, 1H), 6.60 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.85 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 429.0986, calculado para C20H19Cl2N6O [M+H]+: 429.0992. Usando el Ejemplo 13. 0.091

122: N–(2–Clorofenil)–2–(1–metil–1H– pirazol– 4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– amina 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.95 (s, 3H), 6.60 (d, J = 0.9Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.0, 7.4, 1.5Hz, 1H), 7.00 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.18–7.23 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1.5Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.5Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.39 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 324.1007, calculado para C17H15ClN5 [M+H]+: 324.1010. Usando el Ejemplo 14. 0.078

123: N–(2–Clorofenil)–2–(1–metil–1H– pirazol– 4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– amina 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.9Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.37 (s, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 404.1377, calculado para C21H19ClN7 [M+H]+: 404.1385. Usando el Ejemplo 15. 0.018

124: N–(2–Cloro–4–(1–metil–1H–pirazol–3– 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.93 (s, 3H), 3.96 0.052

il)fenil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–: (s, 3H), 6.57 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.61 (d, J = 0.9Hz,

pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina: 1H), 7.05 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.59–7.60 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 1.5, 0.9Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.42 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 404.1376, calculado para C21H19ClN7 [M+H]+: 404.1385. Usando el Ejemplo 16.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)

125: N–(2–Cloro–4–(1–metil–1H–imidazol–5– 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.71 (s, 3H), 3.96 0.004

il)fenil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–: (s, 3H), 6.62 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.01 (br s, 1H),

pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina: 7.09 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.43 (d, J = 0.9Hz, 1H). ESI–HRMS (Método B) Encontrado 404.1373, calculado para C21H19ClN7 [M+H]+: 404.1385. Usando el Ejemplo 17.

126: N–(3,4–dimetoxifenil)–1–metil– 2–(1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6– amina 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.68 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (br s, 2H), 8.34 (d, J = 0.9 Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 350.1620, calculado para C19H20N5O2 [M+H]+: 350.1612. Usando la Preparación 55. 0.026

127: 3–cloro–N,N–dimetil–4–(2–(1–metil–1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)etanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.08 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 395.1370, calculado para C20H20ClN6O [M+H]+: 395.1382. Usando el Ejemplo 7. 0.014

128: 3–metoxi–N,N–dimetil–4–(2–(1–metil–1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)etanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.11 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.06–7.09 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 391.1873, calculado para C21H23N6O2 [M+H]+: 391.1877. Usando el Ejemplo 61. 0.024

imagen74

Método N: Columna de Si–carbonato Isolute eluyendo con metanol seguido por TLC preparativa eluyendo con 7% MeOH en EtOAc.

Método O: Manipular usando EtOAc seguido por TLC preparativa eluyendo con 10/1 EtOAc/amoniaco 2M en MeOH a 20/1 EtOH/amoniaco 2M en MeOH.

Método P: Columna Isolute Flash NH2 SPE eluyendo con MeOH.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

130: N–(2–Cloro–4–fluorofenil)–2–(1–metil–1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 3.88 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 11.3 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 342.0958 calculado para C19H15ClN8 [M+H]+: 342.0916 Usando el Ejemplo 27 y el método de purificación A. 0.51

131: N–(2–Cloro–4–(metisulfonil)fenil)–2–(1– metil– 1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6– amina 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 3.18 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.6 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 11.58 (s, 1H); ESI–HRMS Encontrado 402.0729, calculado para C18H16ClN5O2S[M+H]+: 342.0786 Usando el Ejemplo 28 y el método de purificación A. 0.024

132: N–(2–Cloro–4–(difluorometoxi)fenil)–2–(1– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 3.94 (s, 3H), 0.288

metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 6.44 (t, J=74Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.58 (s,

c]piridin–6–amina: 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (dd, J=2.7Hz, 9Hz, 1H), 7.2 (d, J= 2.7Hz, 1H), 7.78 (m, 3H), 8.53 (s, 1H), 9.49 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 390.0935, calculado para C18H15ClF2N5O [M+H]+: 390.0928 Usando el Ejemplo 29 y el método de purificación A.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

133: 3–Metoxi–N–metil–4–(2–(1–metil–1H– pirazol– 4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)etanona 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 2.78 (d, J=4.5Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.15 (s, br, 1H), 8.26 (s, br, 1H), 8.42 (s, 1H), 11.4 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 377.1232 calculado para C20H20N6O2 [M+H]+: 377.1235 Usando el Ejemplo 30 y el método de purificación B. 0.027

134: 3–Cloro–N–metil–4–(2–(1–metil–1H– pirazol– 4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)etanona 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 3.16 (d, J=5Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.1 (q, br, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.7 (dd, J= 2Hz, 8.1Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.3 (s, br, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.5 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 381.0713 calculado para C19H17ClN6O [M+H]+: 381.0711. Usando el Ejemplo 31 y el método de purificación C. 0.020

135: 2–(4–(6–(2,4–Dimetoxifenilamino)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–2–il)–1H–pirazol–1– il)– N,N–dimetilacetamida 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 2.86 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.62 (d, J= 2.7Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.2 (s, 1H). ESI– HRMS Encontrado 421.1959 calculado para C22H24N6O3 [M+H]+: 421.1983 Usando el Ejemplo 69 y el método de purificación C. 0.821

136: 1–(3–cloro–4–((2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–RMN (500 MHz, d5–DMSO): δ 2.04 (m, 0.018

1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–: 2H), 2.47 (t, J= 8.3Hz, 2H), 3.82 (t, J= 7Hz,

il)amino)fenil)pirrolidin–2–ona: 2H), 3.88 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.42 (d, J=9Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.9 (d, J=9Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.35(s, 1H), 11.35 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 407.1371 calculado para C21H19ClN6O [M+H]+: 407.1382 Usando el Ejemplo 32 y el método de purificación C.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

137: N–(2–metoxi–4–(pirrolidin–1– ilmetil)fenil)–2– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 1.68 (t, 0.025

(1–metil–1H–pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2–: J=3.3Hz, 4H), 2.43 (s, br, 4H), 3.5 (s, 2H),

c]piridin–6–amina: 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.8 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 11.25 (s, 1H). ESI– HRMS Encontrado 403.2236 calculado para C28H34N6O3 [M+H]+: 403.2241 Usando el Ejemplo 33 y el método de purificación C

138: N–(2–metoxi–4–((metilamino)metil)fenil)–2–(1– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 2.15 (s, 0.031

metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: br, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.84 (s,

c]piridin–6–amina: 3H), 3.88 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.95 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 11.2 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 363.1924, calculado para C20H22N6O [M+H]+: 363.1928. Usando el Ejemplo 34 y el método de purificación C.

139: N–(4–((dimetilamino)metil)–2–metoxifenil)–2– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 2.35 (s, 0.055

(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: br, 6H), 3.6 (s, br, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.88

c]piridin–6–amina: (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 11.25 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 377.2078, calculado para C21H24N6O [M+H]+: 377.2084 Usando el Ejemplo 35 y el método de purificación D.

140: N–(4–(Aminometil)–2–metoxifenil)–2–(1–metil– 1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– amina 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 3.66 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.8 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.9 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 11.25 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 371.1594, calculado para C19H20N6O [M+H]+: 371.1591 Usando la Preparación 131 y el método de purificación C. 0.043

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

141: 2–(3–(2–(1–Metil–1H–pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)fenoxi) acetonitrilo 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 3.89 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.51 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 11.3 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 345.1984, calculado para C19H16N6O [M+H]+: 345.1983 Usando el Ejemplo 36 y el método de purificación C. 0.132

142: (3–Cloro–4–(2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 3.22 (s, 0.010

pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)fenil)(3–: 3H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (m, 4H), 4.5 (s, br,,

metoxiazetidin–1–il)metanona: 1H), 6.57(s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.49 (dd, J =2.1Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.55 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 437.1757, calculado para C22H21ClN6O2 [M+H]+: 437.1772 Usando el Ejemplo 37 y el método de purificación C.

143: (3–Cloro–4–(2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)fenil)(S,S– dioxo–tiomorfolino)metanona 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 3.22 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (m, 4H), 4.5 (s, br,, 1H), 6.57(s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.49 (dd, J =2.1Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.55 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 437.1757, calculado para C22H21ClN6O2 [M+H]+: 437.1772 Usando el Ejemplo 38 y el método de purificación C. 0.006

144: 3–Cloro–N–etil–N–metil–4–(2–(1–metil– 1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)etanona 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 1.1 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.37 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.08 (m, 3H), 8.42 (s, 1H), 11.45 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 409.1537 calculado para C21H21ClN6O [M+H]+: 409.1538 Usando el Ejemplo 39 y el método de purificación C. 0.011

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

145: (3–Cloro–4–(2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 1.83(s, 0.012

pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)fenil)(pirrolidin–: br, 4H), 3.45 (s, br, 4H), 3.89(s, 3H), 6.56

1–il)metanona: (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.1 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 11.5 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 421.1535 calculado para C22H21ClN6O [M+H]+: 421.1538 Usando el Ejemplo 40 y el método de purificación C.

146: (3–Cloro–4–(2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 2.16 (s, 0.020

pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)fenil)(4–: 3H), 2.31 (s, br, 4H), 3.5 (s, br,, 4H), 3.89

metipiperazin–1–il) metanona: (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.42(s, 1H), 8.5 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); ESI–HRMS Encontrado 450.1888 calculado para C23H24ClN7O [M+H]+: 450.1881 Usando el Ejemplo 41 y el método de purificación C.

147: (3–Cloro–4–(2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 1.46 0.012

pirrolo[3,2–c]piridin–6– ilamino)fenil)(4–: (s,br, 2H), 1.85 (s, br,, 2H), 3.26 (s, br, 4H),

metoxipiperidin–1– il)metanona: 3.29 (s, 3H), 3.46 (s, br,1H), 3.9 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.43 (d, J= 1.9Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.1 (m, 3H), 8.42 (s, 1H), 11.5 (s, 1H).ESI–HRMS (Método D) Encontrado 465.1789 calculado para C24H25ClN6O2 [M+H]+: 465.18 Usando el Ejemplo 42 y el método de purificación C.

148: (3–Cloro–4–(2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 1.35 (m, 0.020

pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)fenil)(4–: 2H), 1.75 (s, br, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.32 (t,

(dimetilamino)piperidin– 1–il)metanona: J=7Hz, 1H), 2.9 (s, br, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.05 (s, br, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.43 (d, J=2Hz,1H), 7.89 (s, 1H), 8.09 (m, 3H), 8.42 (s, 1H), 11.45 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 478.2099, calculado para C25H28ClN7O [M+H]+: 478.2117 Usando el Ejemplo 43 y el método de purificación C.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

149: N–(2–Cloro–4–(1–metil–1H–pirazol–5– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 3.87 (s, 0.022

il)fenil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–: 3H), 3.9 (s, 3H), 6.39 (d, J=1.8Hz, 1H),

pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina: 6.56 (s, 1H), 7.44(d, J=1.9Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).ESI–HRMS Encontrado 404.1375 calculado para C21H18ClN7 [M+H]+: 404.1385 Usando el Ejemplo 44 y el método de purificación C.

150: N–(2–Cloro–4–(2,4–dimetiltiazol–5– il)fenil)–2– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 2.38 (s, 0.114

(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2–: 3H), 2.61 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.55 (s, 1H),

c]piridin–6–amina: 7.08 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 11.45 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 435.1159 calculado para C22H19ClN6S [M+H]+: 435.1153 Usando el Ejemplo 45 y el método de purificación C.

151: N–(2–Cloro–4–(2–metoxipiridin–4– il)fenil)–2– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 3.89 (s, 0.182

(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2–: 3H), 3.9 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 7.11 (s, 1H),

c]piridin–6–amina: 7.13 (s, 1H), 7.32 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.7 (d, J=2.2Hz 1H), 7.9 (s, 1H), 8.12 (d, J= 10Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.2(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.46 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 431.1315 calculado para C23H19ClN6O [M+H]+: 431.1312 Usando el Ejemplo 46 y el método de purificación C.

152: N–(2–Cloro–4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5– 1H–RMN (500 MHz, d6–DMSO): δ 2.34 (s, 0.005

il)fenil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–: 3H), 3.53 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.55 (s, 1H),

pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina: 6.85(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.26 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8 (s, 1H), 8.09(d, J=8.6Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 11.4 (s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 418.1531 calculado para C22H20ClN7 [M+H]+: 418.1541 Usando el Ejemplo 47 y el método de purificación C.

153: (3–Cloro–4–((2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 3.90 (s, 0.021

1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–il)amino)fenil)(3,3–: 3H), 4.60 (br s, 4H), 6.59 (s, 1H), 7.19 (s,

difluoroazetidin–1–il)metanona: 1H), 7.54 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.52 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 465.1006; calculado para C21H17ClF2N6ONa [M+Na]+: 465.1013. Usando el Ejemplo 50 y el método de purificación E.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

154: N–(2–cloro–4–(metisulfonil)fenil)–2–(1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– amina 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 3.18 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (br s, 2H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H). ESI– HRMS: Encontrado 388.0620, calculado para C17H15ClN5O2S [M+H]+: 388.0629. Usando la Preparación 164 y el método de purificación F. 0.002

155: N–(2–Fluoro–4–metoxifenil)–2–(1–metil– 1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3.2–c]piridin–6– amina 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 3.74 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.8, 10.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.14 (s, 1H). ESI– HRMS: Encontrado 338.1407, calculado para C18H17FN5O [M+H]+: 338.1412. Usando el Ejemplo 56 y el método de purificación C. 0.053

156: N–(2–Metoxi–4–(trifluorometil)fenil)–2–(1– 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 3.88 (s, 0.164

metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 3H), 3.96 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 7.13 (s, 1H),

c]piridin–6–amina: 7.18 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.41 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 388.1387, calculado para C19H17F3N5O [M+H]+: 388.1380. Usando el Ejemplo 57 y el método de purificación G.

157: N–(4–Fluoro–2–metoxifenil)–2–(1–metil– 1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– amina 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.70 (td, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.85 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 6.5, 8.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.22 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 338.1408. calculado para C18H17FN5O [M+H]+: 338.1412. Usando el Ejemplo 58 y el método de purificación H. 0.119

158: N–(4–Metoxifenil)–2–(1H–pirazol–4–il)– 1H– pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina 1H–RMN (d4–MeOH, 500MHz): δ 3.80 (s, 3H), 6.57 (d, J=0.95Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.83Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.83Hz, 2H), 7.97 (br s, 2H), 8.28 (d, J=0.95Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 306.1375, calculado para C17H16N5O [M+H]+: 306.1349. Usando la Preparación 35 y el método de purificación I. 0.035

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

159: N–(2–Metoxifenil)–2–(1H–pirazol–4–il)– 1H– pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina 1H–RMN (d4–MeOH, 500MHz): δ 3.92 (s, 3H), 6.61 (d, J=0.95Hz, 1H), 6.91–6.97 (m, 2H), 7.00–7.03 (m, 2H), 7.51 (dd, J–1.89, 7.57Hz, 1H), 8.00 (br s, 2H), 8.35 (d, J=0.95Hz, 1H). ESI–HRMS Encontrado 307.1384, calculado para C17H17N5O [M+2H]2+: 307.1422 Usando la Preparación 40 y el método de purificación I. 0.017

160: N–(2,4–Dimetoxifenil)–2–(1H–pirazol–4– il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.47–6.51 (m, 2H), 6.62 (d, J=2.52Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.83Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.08 (br s, 1H, NH), 12.95 (br s, 1H, NH). ESI– HRMS Encontrado 336.1456, calculado para C18H18N5O2 [M+H]+: 336.1455 Usando la Preparación 41 y el método de purificación I. 0.019

161: 2–(1H–Pirazol–4–il)–N–(4–(trifluorometil)fenil)– 1H– pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 6.57 (d, J=0.95Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.51Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.51Hz, 2H), 7.95 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.32 (br s, 1H, NH), 13.00 (br s, 1H, NH). 19F – RMN (CDCl3): δ – 59.34. ESI–HRMS Encontrado 344.1112, calculado para C17H13F3N5 [M+H]+: 344.1118 Usando la Preparación 42 y el método de purificación I. 1.065

162: N–(3,4–Dimetoxifenil)–2–(1H–pirazol–4– il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 3.74 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.83Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2.21, 8.51 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.52Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 11.11 (br s, 1H, NH), 12.96 (br s, 1H, NH). ESI– HRMS Encontrado 336.1468, calculado para C18H18N5O2 [M+H]+: 336.1455 Usando la Preparación 43 y el método de purificación I. 0.024

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

163: N–(2–Cloro–4–metoxifenil)–2–(1H– pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– amina 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 3.76 (s, 3H), 6.51 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.89 (dd, J=2.84, 8.83Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.84Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.83Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.12 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 11.15 (br s, 1H, NH), 12.96 (br s, 1H, NH). ESI–HRMS Encontrado 340.0971, calculado para C17H15ClN5O [M+H]+: 340.0960. Usando la Preparación 44 y el método de purificación I. 0.012

164: 2–(1H–Pirazol–4–il)–N–(2–(trifluorometil)fenil)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 6.56 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.09 (t, J=7.88Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.57Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (dd, J=1.58, 7.88Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.20Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.32 (br s, 1H, NH), 12.99 (br s, 1H, NH). 19F – RMN (d6– DMSO): δ –59.50. ESI–HRMS Encontrado 344.1124, calculado para C17H13F3N5 [M+H]+: 344.1118 Usando la Preparación 45 y el método de purificación I. 0.512

165: N–(2–Etoxifenil)–2–(1H–pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 1.40 (t, J=6.94Hz, 3H), 4.11 (q, J=6.94Hz, 2H), 6.54 (m, 1H), 6.79–6.89 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.97 (dd, J=1.58, 7.88Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.95 (dd, J=1.89, 7.88Hz, 1H) sobre 7.93 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 11.23 (br s, 1H, NH), 12.98 (br s, 1H, NH). ESI–HRMS Encontrado 321.1541, calculado para C18H18N5O [M+H]+: 321.1579 Usando la Preparación 46 y el método de purificación I. 0.017

166: N–(2–Metoxi–4–(1–metilpiperidin–4– 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 1.64 (m, 0.007

iloxi)fenil)–2–(1H–pirazol–4–il)–1H–: 2H), 1.93 (m, 2H), 2.20 (s, 3H sobre m,

pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina: 2H), 2.64 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.51 (dd, J=2.52, 8.83Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.52Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.08 (br s, 1H, NH), 12.95 (br s, 1H, NH). ESI–HRMS Encontrado 419.2194, calculado para C23H27N6O [M+H]+: 419.2190 Usando la Preparación 48 y el método de purificación I.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

167: 4–(2–(1H–Pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6–ilamino)–N,N– dimetibencenosulfonamida 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 2.57 (s, 6H), 6.59 (d, J=0.95Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.83Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.83Hz, 2H), 7.95 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 11.37 (s, 1H, NH), 13.01 (br s, 1H, NH). ESI–HRMS Encontrado 383.1293, calculado para C18H19N6O2S [M+H]+: 383.1285 Usando la Preparación 47 y el método de purificación I. 0.017

168: 4–(2–(1H–Pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6–ilamino)–N,N–dimetibenzamida 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.11 (s, 6H), 6.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.96 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 0.6 Hz, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 347.1631, calculado para C19H19N6O [M+H]+: 347.1615. Usando la Preparación 49 y el método de purificación J. 0.011

169: 1–(4–(4–(2–(1H–Pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6–ilamino) fenil)piperazin–1– il)etanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 2.16 (s, 3H), 3.10 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (br s, 2H), 8.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 402.2026; calculado para C22H24N7O [M+H]+: 402.2037. Usando la Preparación 50 y el método de purificación J. 0.080

170: N–(4–(2–Metoxietoxi)fenil)–2–(1H– pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– amina 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 3.31 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.90 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 12.97 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 350.1615; calculado para C19H20N5O2 [M+H]+: 350.1612. Usando la Preparación 51 y el método de purificación J. 0.009

171: N–(4–(Morfolinometil)fenil)–2–(1H–pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– amina 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 2.34 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.57 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 6.52 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 12.97 (s, 1H). ESI– HRMS: Encontrado 375.1942; calculado para C21H23N6O [M+H]+: 375.1928. Usando la Preparación 52 y el método de purificación J. 0.009

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

172: N–(2–Metoxifenil)–2–(1–metil–1H– pirazol–4– il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– amina 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.49 (d, J=0.95Hz, 1H), 6.81–6.89 (m, 2H), 6.93 (dd, J=7.88, 1.58Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.04–8.08 (s sobre dd, 2H), 8.36 (s, 1H), 11.23 (br s, 1H). ESI–HRMS Encontrado 320.1522, calculado para C18H18N5O [M+H]+: 320.1506 Usando el Ejemplo 59 y el método de purificación I. 0.085

173: N–(2,4–Dimetoxifenil)–2–(1–((5– metilisoxazol–3–il)metil)–1H–pirazol–4– il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 2.36 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 5.3 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.01 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 430.1769, calculado para C23H23N6O3 [M+H]+: 430.1754 Usando el Ejemplo 101 y el método de purificación K. 0.207

174: N–(4–((1H–Pirazol–1–il)metil)fenil)–2–(1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin– 6–amina 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 5.22 (s, 2H), 6.25 (d, J = 2Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 11.3 (s, 1H), 13 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 355.1548, calculado para C20H18N7 [M+H]+: 355.1545 Usando la Preparación 36 y el método de purificación J. 0.012

175: 2–(1H–Pirazol–4–il)–N–(4– 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6):δ 2.81 0.004

(tiomorfolinometil)fenil)–1H–pirrolo[3,2–: (m,br, 4H), 3.04 (m, br, 4H), 3.57 (s, 2H),

c]piridin–6–amina–S,S–dióxido: 6.51 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (br, s, 1H), 8.15 (br, s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.3 (s, 1H), 13 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 422.1535, calculado para C21H23N6O2S [M+H]+: 422.1525 Usando la Preparación 37 y el método de purificación J.

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

176: N–(4–(2–Morfolinoetoxi)fenil)–2–(1H–pirazol– 4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6):δ 2.49 (br, s, 4H), 2.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.1 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 12.96 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 404.1976, calculado para C22H25N6O2 [M+H]+: 404.1961 Usando la Preparación 38 y el método de purificación J. 0.030

177: 4–(2–(1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6–ilamino) benzonitrilo 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 11.3 (brs, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 13 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 300.1121, calculado para C17H12N6 [M+H]+: 300.1123 Usando la Preparación 39 y el método de purificación J. 0.150

178: 3–Cloro–4–(3–cloro–2–(oxazol–5–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)–N,N– dimetibenzamida 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 2.97 (s, 6H), 7.14 (d, J = 0.95Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.89, 8.51Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 12.16 (br s, 1H, NH). HRMS calculado para C19H16Cl2N5O4(M+H)+ 416.0676, encontrado 416.0668 Usando el Ejemplo 95 y el método de purificación L. 0.003

179: (3–Metoxi–4–(2–(oxazol–5–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–6–ilamino)fenil)(3–metoxiazetidin–1– il)metanona 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 3.22 (s, 3H), 3.83 (s, v br, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.19 (s, v br, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.50 (s, v br, 2H), 6.82 d, J = 0.95Hz, 1H), 7.16 (t, J = 0.95Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.89, 8.51 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H, NH), 8.33 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 11.80 (s, 1H, NH). HRMS calculado para C22H22N5O4(M+H)+ 420.1666, encontrado 420.1663 Usando el Ejemplo 97 y el método de purificación I. 0.003

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

180: 3–Cloro–N, N–d im etil–4–(2–(oxazol–5–il)– 1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)etanona 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 2.98 (s, 6H), 6.84 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 1.89, 8.51Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.86 (br s, 1H, NH). HRMS calculado para C19H17ClN5O2 (M+H)+ 382.1065, encontrado 382.1063 Usando el Ejemplo 98 y el método de purificación M. 0.005

181: N–(2–Metoxifenil)–2–(oxazol–5–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 3.86 (s, 3H), 6.78 (d, J = 0.95Hz, 1H), 6.84–6.91 (m, 2H), 6.96 (t, J = 0.95Hz, 1H), 6.98–7.01 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H, NH), 8.04–8.07 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 11.65 (br s, 1H, NH). HRMS calculado para C17H15N4O2 (M+H)+ 307.1190, encontrado 307.1186 Usando el Ejemplo 96 y el método de purificación A. 0.025

182: N–(2–Metoxifenil)–2–(1–(2,2,2– trifluoroetil)– 1H–pirazol–4–il)–1H– pirrolo[3,2–c]piridin–6– amina 1H–RMN (d6–acetona, 500MHz): δ 3.90 (s, 3H), 5.11 (q, J = 8.83Hz, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.81–6.93 (m, 2H), 6.96–7.00 (m, 2H), 7.21 (br s, 0.4H, NH), 8.02 (d, J = 0.63Hz, 1H), 8.14 (t of d, J = 1.89, 7.88Hz,1H), 8.25 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.53 (br s, 0.4H, NH). Las señales de NH parciales se deben al intercambio con la d6–acetona 19F – RMN (d6–acetona, 470.385MHz): –72.25. ESI– HRMS Encontrado 388.1369, calculado para C19H16F3N5O (M+H+): 388.1380. Usando el Ejemplo 99 y el método de purificación A. 0.049

183: 2–(1–(Difluorometil)–1H–pirazol–4–il)–N–(2– metoxifenil)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6– amina 1H–RMN (d6–acetona, 500MHz): δ 3–90 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.83–6.93 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.88Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.25 (br s, 0.5H, NH), 7.68 (t, J = 59.9Hz, 1H), 8.15, (t of d, J = 1.58, 7.88Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.58 (br s, 0.5H, NH). Las señlaes de NH parciales surgen del intercambio con la d6–acetona. 19F – RMN (d6–acetona, 470.385MHz): – 95.39. ESI– HRMS Encontrado 356.1322, calculado para C18H16F2N5O (M+H+): 356.1318. Usando el Ejemplo 100 y el método de purificación A. 0.482

Ejemplo No.: Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50(µM)

184: N–(2–Cloro–5–(1–metil–1H–pirazol–4– 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6):δ 3.84 (s, 0.548

il)fenil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– 1H–: 3H), 3.89 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.97 (s, 1H),

pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina: 7.10 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 11.35 (s, 1H). ESI–HRMS: Encontrado 404.1375; calculado para C21H19ClN7 (M+H)+: 404.1385. Usando el Ejemplo 62 y el método de purificación N.

185: N–(2–Cloro–4–(1–metil–1H–imidazol–5– 1H–RMN (CD3OD, 500MHz): δ 3.74 (s, 0.005

il)fenil)–2–(oxazol–5–il)–1H–pirrolo[3,2–: 3H), 6.92 (d, J = 0.95Hz, 1H), 7.04 (br s,

c]piridin–6–amina: 1H), 7.11 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.89, 8.51Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.89Hz, 1H)), 7.71 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.55 (s, 1H). ESI–HRMS calculado para C20H 35ClN O 16 6 (M+H)+ 391.1069, encontrado 391.1060 Usando el Ejemplo 91 y el método de purificación O

186: N–(2–Cloro–4–(1,2–dimetil–1H–imidazol–5– 1H–RMN (d6–DMSO, 500MHz): δ 2.34 (s, 0.001

il)fenil)–2–(oxazol–5–il)–1H–pirrolo[3,2–: 3H), 3.53 (s, 3H), 6.81 (d J = 0.95Hz, 1H),

c]piridin–6–amina: 6.85 (s, 1H), 7.07 (t, J = 0.95Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.21, 8.51Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.51Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H, NH), 8.48 (s, 1H), 8.53 (d, J = 0.95Hz, 1H), 11.9 (v br s, 1H, NH). HRMS calculado para C21H18 35ClN6O (M+H)+ 405.1225, encontrado 405.1214 Usando el Ejemplo 107 y el método de purificación P.

Ejemplo 187 N–(4–fluorofenil)–1–(metisulfonil)–2–(1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina

imagen75

Se agregó hidróxido de sodio acuoso (127 µL, 1 M, 0.127 mmol) a una solución de 4–(6–(4–fluorofenilamino)– 1– (metisulfonil)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–2–il)–1H–pirazol–1–carboxilato de tert–butilo (Preparación 53, 20 mg, 0.042 mmol) (mezclada con un poco de 4–(6–cloro–1–(metisulfonil)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–2–il)–1H–pirazol–1–

imagen76

imagen77

192: 3–Cloro–4–(3–cloro–1– 1H–RMN (500 MHz, CDCl3): δ 0.18–0.22 (m, 2H), 0.053

(ciclopropilmetil)–2–(1–metil–1H–: 0.52–0.56 (m, 2H), 1.03–1.11 (m, 1H), 3.11 (s, 6H),

pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–: 4.01 (d, J = 6.3Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.36

6–ilamino)–N,N–dimetibenzamida: (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.61 (s, 1H); ESI–HRMS (Método B) Encontrado 483.1459, calculado para C24H25Cl2N6O (M+H+): 483.1461. Usando el Ejemplo 66.

193: 3–Cloro–N–(2–clorofenil)–2–(1–metil– 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 4.01 (s, 3H), 6.96 (s, 0.421

1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–: 1H), 6.95–7.00 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0,

c]piridin–6–amina: 1.5Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 1.5Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H); ESI–HRMS (Método B) Encontrado 358.0615, calculado para C17H14Cl2N5 (M+H+): 358.0621. Usando el Ejemplo 122.

194: 3–Cloro–N–(2–cloro–4–(1–metil–1H– 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.93 (s, 3H), 3.99 (s, 0.128

pirazol–4–il)fenil)–2–(1–metil–1H–: 3H), 6.91 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.1Hz, 1H), 7.62 (d,

pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–: J = 2.1Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.78 (s, 1H),

6–amina: 7.91 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); ESI–HRMS (Método B) Encontrado 438.0986, calculado para C21H18Cl2N7 (M+H+): 438.0995. Usando el Ejemplo 123.

195: (3–cloro–4–(3–cloro–2–(1–metil–1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin– 6–ilamino)fenil)(3–metoxiazetidin–1– il)metanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.32 (m, 5H), 3.99 (s, 3H), 4.31 (s, 3H), 7.2(s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.51 (s, 1H); ESI–HRMS (Método D) Encontrado 471.1092, calculado para C22H20Cl2N6O2 (M+H+): 471.1098 Usando el Ejemplo 142 y el método de purificación A. 0.021

196: (3–Cloro–4–(3–cloro–2–(1–metil–1H– pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin– 6–ilamino)fenil)(S,S–dioxo– tiomorfolino)metanona 1H–RMN (500 MHz, CD3OD): δ 3.24 (s, br, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.1 (s, br, 4H), 7.13 (s, 1H), 7.41(dd, J =2.1Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.45 (s, 1H); ESI–HRMS Encontrado 519.0761, calculado para C22H20Cl2N6O3S (M+H+): 519.0767 Usando el Ejemplo 143 y el método de purificación A. 0.009

197: 3–Cloro–N–(2–cloro– 1H–RMN (500 MHz, DMSO–d6): δ 3.20 (s, 3H), 3.95 0.069

4–(metisulfonil)fenil)–2–(1–: (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H),

metil–1H–pirazol–4–il)–1H–: 7.87 (d, J = 2.2 Hz,. 1H), 8.03 (s, 1H), 8.24 (d, J =

pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina: 9.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 11.86 (s, 1H). ESI– HRMS: Encontrado 436.0395; calculado para C18H16Cl2N5O2S (M+H)+: 436.0396. Usando el Ejemplo 131 y el método de purificación B.

Claims

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

imagen7

6–(2–cloro–4–(S,S–dioxo–tiomorfolin–4–carbonil)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1Hpirrolo[3,2–c]piridin–1– carboxilato de tert–butilo;

N–(2–clorofenil)–1–(ciclohexilmetil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina; 3–cloro–N–(2–cloro–4–(1–metil–1H–pirazol–4–il)fenil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin– 6– amina;

3–cloro–N–(2–clorofenil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina; N–(2–clorofenil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina; N–(2–clorofenil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–amina; (3–cloro–4–(2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)fenil)(3–metoxiazetidin–1– il)metanona; 6–(2–cloro–4–(3–metoxiazetidin–1–carbonil)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–

carboxilato de tert–butilo;

6–(2–cloro–4–(1–metil–1H–pirazol–4–il) fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1– carboxilato; 6–(2–clorofenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo; 3–cloro–4–(1–isopropil–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)–N,N–dimetibenzamida; 3–cloro–4–(1–ciclopentil–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)–N,N–dimetilbenzamida; 3–cloro–4–(3–cloro–1–(ciclopentilmetilo)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)–N,N–

dimetibenzamida;

3–cloro–4–(3–cloro–1–(ciclopropilmetil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)–N,N– dimetibenzamida; 3,5–dicloro–N,N–dimetil–4–(2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)etanona; 6–(4–(dimetilcarbamoil)–2–(trifluorometoxi) fenilamino)–2–(l –metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–

carboxilato de tert–butilo;

6–(2,6–dicloro–4–(dimetilcarbamoil)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2– c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo; 3–cloro–4–(1–(ciclopropilmetil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)–N,N–

dimetibenzamida;

6–(2–cloro–4–(dimetilcarbamoil)fenilamino)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin– 1–carboxilato de cilcopentilo; 3–cloro–4–(1–(ciclohexilmetil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)–N,N–

dimetibenzamida;

3–cloro–4–(1–(4–fluorobencil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)–N,N– dimetibenzamida; 3–cloro–4–(1–(ciclopentilsulfonil)–2–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)–N,N–

dimetibenzamida; 3–cloro–4–(3–cloro–2–(oxazol–5–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)–N,N–dimetibenzamida; 6–(2–metoxifenilamino)–2–(oxazol–5–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–1–carboxilato de tert–butilo; 3–cloro–N,N–dimetil–4–((2–(l –metil–1H–pirazol–4–il)–1–((5–metilisoxazol–3–il)metil)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–

il)amino)etanona; (3–metoxi–4–(2–(oxazol–5–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin–6–ilamino)fenil)(3–metoxiazetidin–1–il)metanona; 6–(2–metoxi–4–(3–metoxiazetidin–1–carbonil)fenilamino)–2–(oxazol–5–il)–1H–pirrolo[3,2–c]piridin– 1–carboxilato de

tert–butilo;

138

imagen8

imagen9

imagen10

imagen11