ES2573858T3 - Parche anti-inflamatorio analgésico - Google Patents

Abstract

Un parche que comprende un soporte y una base adhesiva, conteniendo la base adhesiva una macromolécula del sistema del caucho que tiene un enlace doble al menos en una cadena principal de la misma y un ketoprofeno, un bloqueador UVA como estabilizador para la macromolécula del sistema del caucho, en el cual el bloqueador UVA es 4-terc-butil-4'-metoxidibenzoilmetano, y una combinación de un éster de colofonia hidrogenado y una resina terpénica como agente de adherencia.

Description

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DESCRIPCION

Parche anti-inflamatorio analgesico Campo Tecnico

La presente invencion se refiere a un parche que comprende una macromolecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble en una cadena principal de la misma, un farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal, y un bloqueador UVA y/o un bloqueador UVB como estabilizador para una base.

Antecedentes de la Tecnica

Desde que se utilizan parches por fijacion a la superficie de la piel, los mismos podnan verse expuestos a exteriores de luz solar dependiendo del sitio de aplicacion. Debido a esto, en un parche que contiene un compuesto que es susceptible de descomposicion por los rayos UV solares, presentan problemas en el sentido de que un farmaco dentro de una base se descompone y no puede exhibir su eficacia apropiada, sus productos de descomposicion podnan inducir efectos secundarios, etc.

Como via para la evitacion de tales efectos de los rayos UV, se procura habitualmente anadir un bloqueador UV a la base o el soporte de un parche.

Por ejemplo, se conocen una preparacion externa para administracion percutanea en la cual se anade un absorbedor UV, etc. a una base a fin de estabilizar ketoprofeno, que es inestable a la luz (ref. Publicacion de Patente 1), una preparacion anti-inflamatoria externa para la piel a la cual se anade oxido de titanio a fin de reprimir la fotosensibilidad a un agente antiinflamatorio no esteroidal (ref. Publicacion de Patente 2), una preparacion externa para la piel a fin de prevenir la inflamacion debida a exposicion a los rayos UV y la reaccion resultante de la piel, etc. (Publicacion de Patente 3). Adicionalmente, parches en los cuales se anade un absorbedor/bloqueador UV se anade a o se amasa con un soporte del parche (ref. Publicaciones de Patente 4 a 7), etc. han sido consignados tambien.

Publicacion de Patente 1 JP, B, 5-8169 Publicacion de Patente 2 JP, A, 9-169658 Publicacion de Patente 3 JP, A, 2000-136122 Publicacion de Patente 4 JP, A, 3-76285 Publicacion de Patente 5 JP, UA, 5-30118 Publicacion de Patente 6 JP, A, 10-652371 Publicacion de Patente 7 WO 01/68061

EP 1.238.664 A1 da a conocer un parche que comprende un caucho adhesivo tal como un copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno, un farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal tal como ketoprofeno y un bloqueador UVA como un compuesto que contiene benzotriazol. EP 0 781 553 A1 se refiere a un parche que comprende un copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno como caucho adhesivo, un agente de adherencia como un ester de colofonia hidrogenado y que incluye adicionalmente un farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal tal como ketoprofeno y un bloqueador UVA tal como benzofenona. EP 1.661.583 A1 da a conocer un parche que comprende un caucho adhesivo como un copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno mezclado con un agente de adherencia tal como un ester de colofonia hidrogenado y que comprende adicionalmente ketoprofeno y un bloqueador UVA seleccionado de compuestos que contienen dibenzoilmetano o benzotriazol.

Descripcion de la Invencion

Problemas a Resolver por la Invencion

Mientras se desarrollaba un parche que contiene un farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal, los autores de la presente invencion han encontrado un problema previamente desconocido de que un parche que contiene el farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal y una molecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble en una cadena principal de la misma en una base adhesiva es degradado por exposicion a rayos UV, etc., causando asf pegajosidad y correosidad, etc., y han desarrollado investigaciones ulteriores a fin de resolver dicho problema.

Es decir, es un objeto de la presente invencion resolver el problema arriba mencionado de un parche que contiene, en una capa base adhesiva, una molecula del sistema caucho que tiene un enlace doble en una cadena principal de la misma y un farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal.

Medios para Resolver los Problemas

Como resultado de una investigacion intensa por los presentes inventores a fin de resolver los problemas arriba mencionados, se ha descubierto el problema completamente nuevo y anteriormente desconocido de que no solo es una macromolecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble en una cadena principal de la misma facilmente degradada por exposicion a rayos UV y tiene fotoestabilidad deficiente cuando la molecula se encuentra

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en sf misma, sino cuando se utiliza en una combinacion con un farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal, la degradacion de una macromolecula del sistema caucho que tiene un enlace doble al menos en una cadena principal de la misma, tal como un copoUmero de bloques estireno-isobutileno-estireno, es tambien facilmente acelerada por los radicales formados como resultado de la descomposicion del farmaco debida a la exposicion a los rayos UV, etc.

Como resultado de investigacion ulterior por los presentes inventores, se ha encontrado que, por adicion de un bloqueador UVA y/o un bloqueador UVB, que reprime la descomposicion de un farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal eficazmente, es posible prevenir que la macromolecula del sistema caucho que tiene un enlace doble sea degradada por formacion de radicales, y sea completado asf la presente invencion.

Es decir, la presente invencion se refiere a un parche que comprende un soporte y una base adhesiva, conteniendo la base adhesiva una macromolecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble al menos en una cadena principal de la misma y un farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal, y que contiene adicionalmente un bloqueador UVA y/o un bloqueador UVB como estabilizador para la macromolecula del sistema del caucho.

Adicionalmente, la presente invencion se refiere al parche, en el cual la macromolecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble al menos en una cadena principal de la misma se selecciona del grupo que consiste en un copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno, un copolfmero de bloques estireno-butadieno-estireno, un copolfmero estireno-butadieno, poliisopreno, y polibutadieno.

Ademas, la presente invencion se refiere al parche, en el cual el farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal se selecciona del grupo constituido por ketoprofeno, acido tiaprofenico, suprofeno, tolmetina, carprofeno, benoxaprofeno, piroxicam, meloxicam, bencidamina, naproxeno, felbinaco, diclofenaco, ibuprofeno, diflunisal, azapropazona, etodolaco, valdecoxib, celecoxib, rofecoxib, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

La presente invencion se refiere al parche, en el cual el bloqueador UVA se selecciona del grupo constituido por un derivado de dibenzoilmetano y un derivado de benzotriazol.

Adicionalmente, la presente invencion se refiere al parche, en el cual el bloqueador UVA se selecciona del grupo constituido por 4-terc-butil-4'-metoxidibenzoilmetano, acido tereftalilideno-3,3'-dicanfo-10,10'-disulfurico, 2-(2H- benzotriazol-2-il)-4-metil-6-[2-metil-3-[1,3,3,3-tetrametil-1-[(trimetilsilil)oxi]disiloxanil]propil]-fenol, y 2-(2-hidroxi-5- metoxifenil)benzotriazol.

Ademas, la presente invencion se refiere al parche, en el cual el bloqueador UVB se selecciona del grupo constituido por un derivado de benzofenona, un derivado de acido cinamico, un derivado de alcanfor, un compuesto basado en aminoacidos, y un derivado de benzoilpinacolona.

La presente invencion se refiere al parche, en el cual un agente de adherencia anadido a la base adhesiva es uno o mas tipos seleccionados de un ester de colofonia, un ester de colofonia hidrogenado, un ester de colofonia modificado con acido maleico, una resina terpenica, y una resina de petroleo.

Ademas, la presente invencion se refiere al parche, en el cual el agente de adherencia anadido a la base adhesiva es una combinacion de un ester de colofonia hidrogenado y una resina terpenica.

Ademas, la presente invencion se refiere al parche, en el cual el mismo contiene 2 a 10% en peso del bloqueador UVA y/o el bloqueador UVB en la base adhesiva.

Adicionalmente, la presente invencion se refiere al parche, en el cual la cantidad de agente de adherencia anadida es 10 a 20% en peso.

Adicionalmente, la presente invencion se refiere al parche, en el cual el mismo contiene oxido de cinc o dioxido de titanio.

Dado que el parche de la presente invencion puede prevenir que una molecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble al menos en una cadena principal de la misma sea degradada por adicion, a una base adhesiva que contiene la macromolecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble en una cadena principal de la misma y un farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal, un bloqueador UVA y/o bloqueador UVB como estabilizador para la macromolecula del sistema del caucho, bloqueando eficazmente el bloqueador UVA y/o el bloqueador UVB los rayos UV, es posible reprimir una reduccion en la eficiencia del adhesivo.

Adicionalmente, por ajuste del bloqueador UVA y/o bloqueador UVB, un agente de adherencia anadido, y la cantidad anadida del mismo, es posible controlar eficazmente la penetrabilidad de la piel del farmaco analgesico anti- inflamatorio no esteroidal.

Modo Optimo de Realizacion de la Invencion

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A continuacion se explican en detalle realizaciones preferidas del parche de la presente invencion.

El parche de la presente invencion se caracteriza porque el mismo contiene, en una base adhesiva, un farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal, una macromolecula de sistema del caucho que tiene un enlace doble al menos en una cadena principal de la misma, y un bloqueador UVA y/o un bloqueador UVB como estabilizador para la macromolecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble.

El bloqueador UVA utilizado en el parche de la presente invencion puede ser un derivado de dibenzoilmetano, un derivado de benzotriazol, etc.

Como el derivado de dibenzoilmetano, es preferible 4-terc-butil-4'-metoxidibenzoilmetano, y como el derivado de benzotriazol, son preferibles 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-6-[2-metil-3-[1,3,3,3-tetrametil-1-[(trimetilsilil)oxi]- disiloxanil]propil]fenol y 2-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-benzotriazol.

En el parche de la presente invencion, un bloqueador UVA particularmente preferido es 4-terc-butil-4'- metoxidibenzoilmetano.

El bloqueador UVB utilizado en el parche de la presente invencion es un derivado de benzofenona, un derivado de acido cinamico, un derivado de alcanfor, un compuesto basado en aminoacidos, un derivado de benzoilpinacolona, etc.; como el derivado de benzofenona es preferible 2-(4-dietilamino-2-hidroxibenzoil)benzoato de n-hexilo, acido 4- hidroxi-3-metoxicinamico y un alquilester ramificado de acido 4-hidroxi-3-metoxicinamico, tal como 4-hidroxi-3- metoxicinamato de isoestearilo son preferibles como el derivado de acido cinamico y un ester del mismo, como el derivado de alcanfor es preferible acido tereftalilideno-3,3'-dicanfo-10,10'-disulfurico; como el compuesto basado en aminoacidos es preferible dimetoxibencilidenodioxoimidazolidinapropionato de 2-hexilo, y como el derivado de benzoilpinacolona es preferible 1-(3,4-dimetoxifenil-4,4-dimetil-1,3-pentanodiona.

La cantidad del bloqueador UVA y/o bloqueador UVB anadida al parche de la presente invencion no esta limitada particularmente, pero la misma es preferiblemente 0,5 a 20% en peso con relacion a la cantidad total de la preparacion, mas preferiblemente 1 a 15% en peso, y todavfa mas preferiblemente 2 a 10% en peso. Por hacer que la cantidad del bloqueador UVA y/o bloqueador UVB anadida este comprendida dentro del intervalo arriba mencionado, es posible prevenir eficazmente la degradacion de la macromolecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble en una cadena principal de la misma en tanto que se mantiene la eficiencia de la preparacion. Cuando la cantidad de bloqueador UVA y/o bloqueador UVB anadida es mayor que el intervalo arriba mencionado, aunque no se altera el efecto de prevencion de la degradacion, dado que existe posibilidad de que los mismos podnan interaccionar con el farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal, inhibiendo asf la penetrabilidad de la piel del farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal, es particularmente preferible que la cantidad este comprendida dentro del intervalo arriba mencionado.

El parche de la presente invencion puede contener adicionalmente un compuesto inorganico tal como oxido de cinc, dioxido de titanio, talco, caolm, alumina, o carbonato de calcio. Cuando el compuesto inorganico se anade como partfculas finas de 0,1 pm o menores, el mismo puede utilizarse como el bloqueador UVB, siendo preferible dioxido de titanio.

El parche de la presente invencion puede contener ademas dibutilhidroxitolueno como antioxidante. Por la adicion de dibutilhidroxitolueno, es posible mejorar la pegajosidad, etc. de la base adhesiva.

El farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal que puede utilizarse en el parche de la presente invencion no esta limitado particularmente con tal que el mismo se descomponga por exposicion a los rayos UV para formar asf un radical. Ejemplos del mismo incluyen ketoprofeno, acido tiaprofenico, suprofeno, tolmetina, carprofeno, benoxaprofeno, piroxicam, meloxicam, bencidamina, naproxeno, felbinaco, diclofenaco, ibuprofeno, diflunisal, azapropazona, etodolaco, valdecoxib, celecoxib, y rofecoxib, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables; entre ellos, son preferibles ketoprofeno, acido tiaprofenico, suprofeno y tolmetina, que tienen un entramado semejante a benzofenona en su estructura, y es particularmente preferible ketoprofeno, que tiene una estructura de benzofenona. Tales farmacos analgesicos anti-inflamatorios no esteroidales pueden utilizarse individualmente o en una combinacion de dos o mas tipos.

La cantidad de farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal anadida al parche de la presente invencion no esta limitada particularmente, pero la misma es 0,1 a 10% en peso con relacion a la cantidad total de la preparacion, y preferiblemente 0,5 a 5% en peso. El establecimiento de la cantidad de farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal anadida dentro del intervalo arriba mencionado hace posible que el efecto analgesico anti-inflamatorio se exhiba plenamente en tanto que se consigue la estabilidad de la preparacion.

Una base utilizada en el parche de la presente invencion es una macromolecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble al menos en una cadena principal de la misma, y ejemplos de ella incluyen un copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno, un copolfmero de bloques estireno-butadieno-estireno, un copolfmero estireno-butadieno, poliisopreno, y polibutadieno. Entre ellos, es preferible el copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno.

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Con tal que este presente una macromolecula de sistema del caucho que tiene un enlace doble al menos en una cadena principal de la misma, esta puede ser una macromolecula que tenga una cadena lateral.

Cuando se utiliza el copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno, el peso molecular medio ponderal es preferiblemente 100.000 a 300.000, y ejemplos del mismo incluyen Kraton D-KX401CS y D-1107CU (fabricado por Shell Chemical Corporation), SIS-5000 y SIS-5002 (fabricado por Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.), Quintac 3530, 3421, y 3570C (fabricado por Nippon Zeon Corporation), y Solprene 428 (fabricado por Phillips Petroleum Corporation). La base puede contener uno o mas de estos copolfmeros de bloques estireno-isopreno-estireno, y teniendo en cuenta la fuerza de cohesion y la facilidad de manipulacion, la cantidad de copolfmero anadida es preferiblemente 8 a 50% en peso con relacion a la cantidad total de la base, mas preferiblemente 10 a 40% en peso, y todavfa mas preferiblemente 13 a 30% en peso.

La base del parche de la presente invencion tiene su adhesion a la piel, dolor cuando se desprende, reaccion con la piel, etc. notablemente aumentados por contener un copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno que tiene el peso molecular medio ponderal arriba mencionado en la proporcion arriba mencionada, y preferiblemente por ajuste ulterior de la viscosidad y la fuerza adhesiva.

Adicionalmente, como la base del parche de la presente invencion, ademas de la macromolecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble en una cadena principal de la misma, pueden anadirse un caucho sintetico o un caucho natural tal como un caucho de poliisopreno, un caucho de poliisobutileno como un caucho natural, un copolfmero estireno-isopreno, un copolfmero de bloques estireno-isopreno-butadieno, un copolfmero de bloques estireno-etileno- propileno-estireno, etc.

Una base adhesiva preferida conforme a la presente invencion es una que contiene una macromolecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble en una cadena principal de la misma tal como un copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno, otra macromolecula del sistema del caucho tal como poliisobutileno, un agente de adherencia, y un plastificante, y se puede preparar por mezcladura del copolfmero de bloques estireno-isopreno- estireno, poliisobutileno y el agente de adherencia en una ratio deseada y ajuste, con el plastificante, de la viscosidad de la mixtura a fin de que esta tenga la viscosidad arriba mencionada. La fuerza adhesiva del parche de la presente invencion puede ajustarse por ajuste principalmente de la composicion de la base adhesiva.

El agente de adherencia tiene preferiblemente un punto de reblandecimiento de 60°C a 150°C; pueden utilizarse un ester de colofonia, un ester de colofonia hidrogenado, un ester de colofonia modificado con acido maleico, una resina terpenica, y una resina de petroleo; son particularmente preferibles un ester de colofonia hidrogenado, una resina terpenica, y una resina de petroleo, y es muy preferible una combinacion de un ester de colofonia hidrogenado y una resina terpenica. Ejemplos espedficos de los mismos incluyen Ester Gum A, AA-G, H, y HP (fabricado por Arakawa Chemical Industry Co., Ltd.), Hariester L, S, y P (fabricado por Harima Chemicals Co., Ltd.), Pine Crystal KE-100 y KE-311 (fabricado por Arakawa Chemical Industry Co., Ltd.), Hercolyn D (fabricado por Rika Hercules Inc.), Foral 85 y 105 (fabricado por Rika Hercules Inc.), Stebelite Ester 7 y 10 (fabricado por Rika Hercules Inc.), Pentalyn 4820 y 4740 (fabricado por Rika Hercules Inc.), Arkon P-85 y P-100 (fabricado por Arakawa Chemical Industry Co., Ltd.), Escorez 5300 (fabricado por Exxon Chemical Japan Ltd.), y Clearon K, M, P, resina YS, PX1000, PX1150 y PX1200 (fabricado por Yasuhara Chemical Co., Ltd.), y los mismos pueden utilizarse individualmente o en una combinacion de dos o mas tipos.

La cantidad de agente de adherencia anadida es preferiblemente 3 a 50% en peso con relacion a la cantidad total de la base, mas preferiblemente 5 a 45% en peso, y todavfa mas preferiblemente 7 a 40% en peso, y la viscosidad y la fuerza de adhesion de la base se ajustan de modo que esten dentro de los intervalos arriba mencionados. Cuando se cumple esta proporcion, la base asf obtenida se ve mejorada notablemente en terminos de fuerza de adhesion, adhesion a la piel, dolor cuando se desprende, reaccion de la piel, etc. Se ha encontrado que el agente de adherencia arriba mencionado afecta a la permeabilidad de la piel del farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal, debido a la interaccion con el farmaco analgesico fuertemente anti-inflamatorio no esteroidal, y el bloqueador UVA y/o bloqueador UVB utilizados en combinacion. Por esta razon, a fin de prevenir que los cristales del bloqueador uVa y/o bloqueador UVB precipiten en la base adhesiva e impidan la degradacion de la adhesion, y mantener una penetrabilidad alta de la piel para el farmaco analgesico anti-inflamatorio no esteroidal, la cantidad de agente de adherencia anadida es de modo particularmente preferible 10 a 20% en peso.

El plastificante tiene preferiblemente una viscosidad en solucion de 10-100 cSt (40°C); ejemplos del mismo incluyen aceite de almendras, aceite de oliva, aceite esencial de camelia, aceite persico, aceite de cacahuete, un acido olefrnico, y aceite de parafina, y los mismos pueden anadirse a la base adhesiva individualmente o como combinacion de dos o mas tipos. La proporcion anadida del mismo es preferiblemente 5 a 70% en peso, mas preferiblemente 10 a 60% en peso, y todavfa mas preferiblemente 15 a 55% en peso, con relacion a la cantidad total de la base; la misma se ajusta de tal modo que la viscosidad y la fuerza adhesiva de la base esten dentro del intervalo arriba mencionado. Conforme a esta proporcion, la base asf obtenida se ve mejorada notablemente en terminos de fuerza adhesiva, adhesion a la piel, dispersabilidad uniforme del farmaco en la base, dolor cuando se desprende, deterioro la capa cornea, reaccion de la piel, estabilidad termica, etc.

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La base adhesiva del parche de la presente invencion puede contener un filtro conocido convencionalmente, antioxidante, agente solubilizante, etc. Ejemplos de cargas que pueden utilizarse incluyen oxido de cinc, oxido de aluminio, dioxido de titanio, carbonato de calcio, silicato de aluminio sintetico, s^lice, oxido de magnesio, y una sal metalica de acido estearico. Ejemplos de antioxidantes que pueden utilizarse incluyen acido ascorbico, acetato de tocoferol, vitamina E natural, dibutilhidroxitolueno, y galato de propilo. Ejemplos de agentes solubilizantes que pueden utilizarse incluyen acido oleico, alcohol bendlico, miristato de isopropilo, crotamiton, alcohol oleflico, aceite esencial de eucalipto, limoneno, isopulegol, adipato de diisopropilo, sebacato de dietilo, y otros aceites refinados. Adicionalmente, un surfactante, una grasa, un acido graso superior, una fragancia, etc. pueden ponerse en contacto en caso necesario. Ademas, pueden anadirse estimulantes de la piel (contra-irritantes) tales como L-mentol, alcanfor, menta comun, extracto de pimiento rojo, capsaicina, nicotinato de bencilo, salicilato de metilo, y salicilato de glicol adecuadamente en caso necesario.

Con relacion al parche de la presente invencion, con tal que se forme la base adhesiva a partir de la composicion arriba mencionada y el parche tenga un soporte para soportar la base adhesiva, otras capas y componentes que formen las mismas no estan limitadas particularmente, y el parche puede comprender cualquier capa. Por ejemplo, el parche de la presente invencion puede contener, ademas del soporte y la capa adhesiva, una capa de revestimiento de desprendimiento provista sobre la capa adhesiva, etc.

El soporte puede estar formado, por ejemplo, por tela tejida, tela no tejida, poliuretano, poliester, poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilideno), polietileno, polietileno-tereftalato, polibutileno-tereftalato, papel, lamina delgada de aluminio, o un material compuesto de los mismos.

Adicionalmente, el soporte de la presente invencion puede ser un soporte descrito convencionalmente sobre el cual esta adsorbido un bloqueador UV, etc.

A continuacion se explica un proceso para produccion del parche de la presente invencion. Como ejemplo, la viscosidad y la fuerza adhesiva se ajustan primeramente por adicion de un agente de adherencia y un plastificante a un copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno y poliisobutileno, y se anaden opcionalmente una carga, un antioxidante, etc. en una ratio predeterminada para dar una mixtura, y se agita esta en una atmosfera de nitrogeno gaseoso mientras se calienta para obtener una solucion. La temperatura de agitacion es 100°C a 200°C, y el tiempo de agitacion es 30 a 120 minutos. Subsiguientemente, se anade un componente medicamente eficaz en un intervalo de temperatura de 100°C a 200°C mientras se agita la solucion, llevandose a cabo mezcladura ulterior durante 1 a 30 minutos para dar una solucion uniforme. Subsiguientemente, esta solucion puede esparcirse directamente sobre un soporte por un metodo estandar y cubrirse con un recubrimiento de desprendimiento, o extenderse primeramente sobre un recubrimiento de desprendimiento y transferirse luego a un soporte por compresion. El recubrimiento de desprendimiento puede seleccionarse adecuadamente de un papel de desprendimiento, celofan, o film tal como polietileno, polipropileno, o poliester que se ha sometido a un tratamiento de desprendimiento.

Ejemplos

Produccion de la preparacion

17 partes en peso de un copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno (SIS5200P: fabricado por JSR Corporation), l0 partes en peso de poliisobutileno (L-100: fabricado por Exxon Mobil), 13 partes en peso de una resina de petroleo (Arkon P-70; fabricado por Arakawa Chemical Industry Co., Ltd.), 44 partes en peso de aceite de parafina (Christol J-352: fabricado por Esso Petroleum Ltd.), y 2 partes en peso de silicato de aluminio sintetico se agitaron en una atmosfera de nitrogeno gaseoso mientras se calentaba para dar una solucion (Paso A). La temperatura de agitacion era 100°C a 200°C, y el tiempo de agitacion fue 30 a 120 minutos. Subsiguientemente, se anadieron 3 partes en peso de Crotamiton, 6 partes en peso de 4-terc-butil-4'-metoxi-dibenzoilmetano (abreviado en lo sucesivo a BM-DBM), 2 partes en peso de ketoprofeno, y 3 partes en peso de 1-mentol a la solucion arriba mencionada mientras la temperatura de agitacion de la misma estaba comprendida dentro del intervalo de 100°C a 200°C, y se mezclaron durante 5 a 30 minutos para dar una solucion uniforme, que era una base para una preparacion de emplasto (Paso B). Esta base se extendio sobre un film de poliester tratado con silicona en una proporcion de 1 g por 70 cm2, cubierta con una tela de poliester no tejida, se transfirio por compresion, y se corto a un tamano deseado para dar una preparacion de cinta de la presente invencion (Preparacion 1). Las Preparaciones 2 a 11 se obtuvieron de la misma manera arriba indicada utilizando formulaciones descritas en la Tabla 1.

Tabla 1

Prep. 1 Prep. 2 Prep. 3 Prep. 4 Prep. 5 Prep. 6 Prep. 7 Prep. 8 Prep. 9 Prep. 10 Prep. 11 Ej. Comp.

Copolfmero de bloques SIS

17 17 17 18 18 18 18 18 18 18 17 18

Poliisobutileno

10 10 10 10 10 11 10 10 10 10 10 11

Aceite de parafina

44 42 44 46 48 50 48 48 48 45 42 47

Resina de petroleo

13 - - - - 13 3 5 - - - 14

Resina de colofonia hidrogenada

15 13 13 11 8 8 6 6 8 8

Resina terpenica

- - - - - - - - 5 6 10 -

Silicato de aluminio sintetico-

2 2 2 2

Estearato de cinc

- - - 2 2 2 2 2 2 2 2 -

Crotamiton

3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 -

BM-DAM

6 6 6 3 3 3 3 3 3 3 3 3

L-mentol

3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

Ketoprofeno

2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

Total (% peso)

100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

Cantidad de KP transferida - Man [mg/9 cm2l

0,97 0,93 1,15 1,30

Cantidad de KP transferida - Hr [mg/1,77 cm2l

Aprox. 120 153,60 168,7 150,5 123,8

Cantidad de BM-DAM transferida [gg/3,14 cm2l

16,42 19,63

Cantidad de BM-DAM transferida [pg/1,77 cm2]

Aprox. 7 10,64 8,49 9 7,98

Cristales de BD-DAM observados

C B B A A C C C A A A

Adhesion a la piel

B B B A A A A A A A A -

Hr: abreviatura para raton lampino

Hr: Abreviatura para raton lampino

5 Ejemplo 1

La preparacion 1 y un ejemplo comparativo formado por exclusion de 4-ferc-butil-4'-metoxidibenzoilmetano (BM- DBM) de la formulacion de la preparacion 1 se sometieron a un test de estabilidad a la luz del farmaco y un test de degradacion de la base adhesiva como sigue.

(1) Test de estabilidad a la luz

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Cada preparacion se dejo en reposo en un lugar en el cual la misma estaba plenamente expuesta a luz solar directa con un lado del revestimiento orientado hacia arriba, y el porcentaje de farmaco que quedaba en la base al cabo de 4 horas se midio por cromatograffa l^quida. Los resultados se dan en la Tabla 2.

(2) Test de degradacion de la base adhesiva

Cada preparacion se dejo en reposo en un lugar en el que la misma estaba expuesta plenamente a luz solar directa con un lado del revestimiento orientado hacia arriba, y se examino la fuerza de cohesion (pegajosidad) de la base al cabo de 4 horas. Los resultados se dan en la Tabla 2.

Tabla 2

Cantidad de ketoprofeno remanente Estado de la base adhesiva

Sin bloqueador

53,0% Pegajoso

UVA

Correoso

Con bloqueador

99,7% No pegajoso

UVA

No correoso

Dado que la descomposicion del ketoprofeno puede reprimirse por la adicion de un bloqueador UVA y/o bloqueador UVB, la descomposicion del copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno debida a la formacion de radicales puede reprimirse, y puede prevenirse la pegajosidad, etc. de la base adhesiva.

Ejemplo 2

Test de transferencia del ketoprofeno a la piel (hombre)

Preparaciones de ketoprofeno (KP) al 2% de 3 cm x 3 cm (Preparaciones 2 a 5) producidas de acuerdo con las formulaciones de la Tabla 1 se fijaron a la espalda de 6 varones adultos sanos. Las preparaciones se desprendieron al cabo de 6 horas, y el ketoprofeno remanente en las preparaciones se extrajo y se midio luego cuantitativamente por HPLC. La cantidad de ketoprofeno transferida a la piel se calculo por sustraccion de la cantidad restante del contenido inicial de ketoprofeno en las preparaciones.

En las preparaciones que conteman 6% BM-DBM (Preparaciones 2 y 3), la cantidad de ester de colofonia hidrogenado (KE-311E) anadida tema poco efecto sobre la cantidad de ketoprofeno transferida a la piel. Por el contrario, en las preparaciones que conteman 3% BM-DBM (Preparaciones 4 y 5), cuanto menor es la cantidad de ester de colofonia hidrogenado anadida, tanto mayor era la cantidad de ketoprofeno transferida a la piel. Cuando la cantidad de ester de colofonia hidrogenado anadido era igual, la preparacion que contema 3% BM-DBM exhibfa una mayor cantidad de transferencia de ketoprofeno a la piel que lo hacfa la preparacion que contema 6% BM-DBM.

Se supone que, entre las resinas agente de adherencias, el ester de colofonia hidrogenado tiene caractensticas excelentes en terminos de disolucion del ketoprofeno.

Ejemplo 3

Test de transferencia del farmaco a la piel (raton lampino)

Preparaciones de ketoprofeno (KP) al 2% de 3 cm x 3 cm producidas conforme a las formulaciones de la Tabla 1 se fijaron a piel arrancada de ratones lampinos, y se guardaron durante 6 horas mientras se manteman a 32°C. Las preparaciones se desprendieron subsiguientemente de la piel, se homogeneizo la piel, y se extrajeron y se midieron cuantitativamente luego ketoprofeno y BM-DBM, calculandose las cantidades de los mismos por preparacion transferida a la piel.

En las preparaciones que conteman 3% de BM-DBM, una preparacion que tema una cantidad menor de ester de colofonia hidrogenado (KE-311E) anadida exhibfa una mayor cantidad de transferencia de ketoprofeno y BM-DBM a la piel. Se supone que dado que el ester de colofonia hidrogenado funciona como agente solubilizante para BM-DBM de la misma manera que para ketoprofeno, la ratio de distribucion a la piel aumenta.

Ejemplo 4

Test de estabilidad de la preparacion

Preparaciones de ketoprofeno (KP) al 2% de 10 cm x 7 cm producidas conforme a las formulaciones de la Tabla 1 se

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

examinaron visualmente en el momento de la produccion, y 1 mes y 3 meses mas tarde, realizandose una evaluacion en terminos de precipitacion de cristales de BM-DBM, etc. Los resultados se dan en la Tabla 1.

A: precipitacion nula de cristales despues de 3 meses, B: precipitacion nula de cristales despues de 1 mes, C: precipitacion nula de cristales en el momento de la produccion, D: precipitacion de cristales en el momento de la produccion.

Ejemplo 5

Test de fijacion de la preparacion (hombre)

Preparaciones de ketoprofeno (KP) al 2% de 10 cm x 7 cm producidas de acuerdo con las formulaciones de la Tabla 1 se fijaron a la rodilla de 30 individuos, y la adhesion al cabo de 6 horas (una evaluacion global del estado de fijacion, emplaste residual despues del desprendimiento de la preparacion, pegajosidad y picor despues del desprendimiento de la preparacion) se evaluaron basandose en criterios de evaluacion predeterminados. Los resultados se dan en la Tabla 1.

A: muy bueno, B: bueno, C: utilizable, D: deficiente.

Las Preparaciones 4 a 11 exhibfan una adhesion global satisfactoria. Las Preparaciones 1 a 3 exhibfan adhesion ligeramente deficiente, comparadas con las Preparaciones 4 a 11.

Claims (6)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   REIVINDICACIONES

   1. Un parche que comprende un soporte y una base adhesiva, conteniendo la base adhesiva una macromolecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble al menos en una cadena principal de la misma y un ketoprofeno, un bloqueador UVA como estabilizador para la macromolecula del sistema del caucho, en el cual el bloqueador UVA es 4-terc-butil-4'-metoxidibenzoilmetano, y una combinacion de un ester de colofonia hidrogenado y una resina terpenica como agente de adherencia.
2. 2. El parche conforme a la reivindicacion 1, en el cual la macromolecula del sistema del caucho que tiene un enlace doble al menos en una cadena principal de la misma se selecciona del grupo constituido por un copolfmero de bloques estireno-isopreno-estireno, un copolfmero de bloques estireno-butadieno-estireno, un copolfmero estireno-butadieno, poliisopreno, y polibutadieno.
3. 3. El parche conforme a las reivindicaciones 1 o 2, en el cual el mismo contiene un bloqueador UVB seleccionado del grupo constituido por un derivado de benzofenona, un derivado de acido cinamico, un derivado de alcanfor, un compuesto basado en aminoacidos, y un derivado de benzoilpinacolona.
4. 4. El parche conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual el mismo contiene 2 a 10% en peso de bloqueador UVA en la base adhesiva.
5. 5. El parche conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual la cantidad de agente de adherencia anadida es 10 a 20% en peso.
6. 6. El parche conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual el mismo contiene oxido de cinc o dioxido de titanio.