ES2574639T3

ES2574639T3 - Furanocarboxamidas sustituidas y su utilización

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Publication number: ES2574639T3
Application number: ES09803727.8T
Authority: ES
Inventors: Kai Thede; Susanne Greschat; Steffen Wildum; Daniela Paulsen
Original assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Current assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Priority date: 2008-12-17
Filing date: 2009-12-16
Publication date: 2016-06-21
Anticipated expiration: 2029-12-16
Also published as: WO2010075957A1; SMT201600217B; EP2376479A1; CY1117577T1; CA2747640A1; US20120022059A1; DE102008062878A1; EP2376479B1; HRP20160578T1; DK2376479T3; PT2376479E; PL2376479T3; SI2376479T1; US8324268B2; HUE027605T2

Abstract

Compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R1 representa fenilo, estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4), en los que alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4), a su vez, pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de entre la serie que comprende halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1-C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso, hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino, R2 representa fenilo, estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4), en los que alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4), a su vez, pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1- C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino, y R3 representa un radical heterociclilo unido mediante nitrógeno, pudiendo estar el radical heterociclilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, formilo, amino, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)carbonilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

Description

imagen1

para su utilización en oncoterapia. Por el documento WO 2008/090382 A1 se conocen furanocarboxamidas que se utilizan para el tratamiento de enfermedades provocadas por priones, cáncer y alteraciones del sistema nervioso central así como para la regulación de células madre.

5 Por tanto, un objetivo de la presente invención es poner a disposición nuevos compuestos con actividad antiviral igual o mejorada para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales en seres humanos y animales, que no presenten las desventajas descritas anteriormente.

Sorprendentemente, se halló que las furanocarboxamidas sustituidas descritas en la presente invención son eficaces 10 contra los virus.

Un objetivo de la invención son unos compuestos de fórmula

imagen2

15 en la que

R1 representa fenilo,

20 estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),

en los que

25 alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) a su vez pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de la serie que comprende halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1-C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,

30 pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar a su vez en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino,

R2 representa fenilo,

35 estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),

40 en los que

alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4)a su vez pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1-C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,

45 pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar a su vez en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino, y

R3

50 representa un radical heterociclilo unido mediante nitrógeno,

pudiendo estar el radical heterociclilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, formilo, amino, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)carbonilo,

55 y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Compuestos según la invención son los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) y sus sales, solvatos y solvatos de las

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

en la que R3

5 representa un radical heterociclilo unido mediante nitrógeno, pudiendo estar el radical heterociclilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes de entre el grupo de hidroxilo y oxo, R4

representa halógeno, ciano o metilo,

10

R5

representa hidrógeno o halógeno, R6

representa halógeno, ciano, metilo o metoxilo, y R7

15 representa hidrógeno o halógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. También son objeto de la invención compuestos de fórmula (Ia), en la que

20

R3 representa

imagen7

25 en las que

* significa el sitio de unión al grupo carbonilo, R4

representa halógeno, ciano o metilo,

30

R5

representa hidrógeno o halógeno, R6

representa halógeno, ciano, metilo o metoxilo, y R7

35 representa hidrógeno o halógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. También son objeto de la invención compuestos de fórmula (Ia), en la que

40

R3 representa

imagen7

en las que 5 * significa el sitio de unión al grupo carbonilo, R4

representa flúor, cloro, ciano o metilo, R5

representa hidrógeno o flúor,

10

R6

representa flúor, cloro, ciano, metilo o metoxilo, y R7

representa hidrógeno o flúor, 15 y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. También son objeto de la invención compuestos de fórmula (Ia), en la que R3

representa

imagen8

20

en las que

* significa el sitio de unión al grupo carbonilo, R4

25 representa cloro o ciano, R5

representa hidrógeno o flúor, R6

representa cloro o ciano, y

30 R7

representa hidrógeno o flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. 35 También son objeto de la invención compuestos de fórmula (Ia), en la que R3

representa

imagen9

en la que

* significa el sitio de unión al grupo carbonilo, R4

representa cloro o ciano, R5

5 representa hidrógeno o flúor, R6

representa cloro o ciano, y R7

representa hidrógeno o flúor, 10 y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Además, un objetivo de la invención es un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmulas (I) y (Ia), en el que se hacen reaccionar compuestos de fórmula 15

imagen10

en la que

20 R1 y R2 presentan el significado indicado anteriormente,

con compuestos de fórmula R3, con el significado indicado anteriormente, o una sal de los compuestos de fórmula R3

.

25 La reacción tiene lugar en general en disolventes inertes, en presencia de un reactivo de deshidratación, dado el caso en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura de desde -30 ºC hasta 50 ºC a presión normal.

Los disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o triclorometano,

30 hidrocarburos tales como benceno o tolueno, nitrometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida o acetonitrilo. Igualmente es posible utilizar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o tolueno.

Las bases son por ejemplo carbonatos de álcali, tales como por ejemplo carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o

35 de potasio o bases orgánicas tales como trialquilamina por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.

A este respecto, como reactivos de deshidratación son adecuados por ejemplo carbodiimidas tales como por ejemplo N,N’-dietil, N,N’-dipropil, N,N’-diisopropil, N,N’-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(340 dimetilaminoisopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-N’-propiloximetil-poliestireno (PScarbodiimida) o compuestos de carbonilo tal como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazolio, o compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’

45 tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), o N-hidroxisuccinimida, o mezclas de éstos, con bases.

50 Preferentemente se realiza la condensación con PyBOP, TBTU o con EDC en presencia de HOBt.

En un procedimiento alternativo pueden hacerse reaccionar los compuestos de fórmula (II) en primer lugar con cloruro de tionilo y en la segunda etapa con compuestos de fórmula R3 o una sal de compuestos de fórmula R3 en presencia de una base, tal como por ejemplo trietilamina.

55 Los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) producidos según el procedimiento indicado anteriormente portan dado el caso grupos protectores, que pueden desprenderse en condiciones conocidas por el experto en la materia, para obtener compuestos de fórmulas (I) y (Ia) adicionales.

Los compuestos de fórmula R3 o sales de los compuestos de fórmula R3 se conocen o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los eductos correspondientes.

Los compuestos de fórmula (II) se conocen o pueden producirse, saponificándose en los compuestos de fórmula

imagen11

en la que 10 R1 y R2 presentan el significado indicado anteriormente,

el éster con una base.

15 La saponificación del éster con una base tiene lugar en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de desde temperatura ambiente hasta reflujo del disolvente a presión normal.

Las bases son por ejemplo hidróxidos de alquilo tales como hidróxido de sodio, litio o potasio, o carbonatos de álcali tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o de potasio, se prefieren hidróxido de litio, potasio o sodio.

20 Los disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como dietil éter, metil terc-butil éter, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter o dietilenglicol dimetil éter, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol o terc-butanol, hidrocarburos tales como

25 benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones del petróleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina, o agua, o mezclas de disolventes. Como disolventes se prefieren 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y/o metanol. Se prefiere hidróxido de litio en mezclas de tetrahidrofurano -o 1,4-dioxano-agua o hidróxido de potasio en metanol.

30 Los compuestos de fórmula (III) se conocen o pueden producirse, haciendo reaccionar compuestos de fórmula

imagen12

en la que 35 R1 presenta el significado indicado anteriormente, en condiciones de acoplamiento de Suzuki con compuestos de fórmula 40 R2-Q (V), en la que R2 presenta el significado indicado anteriormente y

-K+

45 Q representa -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster pinacólico del ácido borónico, o -BF3 .

Los acoplamientos de Suzuki tienen lugar en general en disolventes inertes, en presencia de un catalizador, dado el caso en presencia de un reactivo de adición, preferentemente en un intervalo de temperatura de desde temperatura ambiente hasta 130 ºC a presión normal.

50 Los catalizadores son por ejemplo catalizadores de paladio habituales para las condiciones de reacción de Suzuki,

se prefieren catalizadores tales como por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)paladio, tetrakistrifenilfosfina-paladio (0), acetato de paladio (II), acetato de paladio (II)/trisciclohexilfosfina o cloruro de bis(difenilfosfanoferrocenil)-paladio (II)

o acetato de paladio (II) con un ligando tal como diciclohexil[2’,4’,6’-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano.

5 Los reactivos de adición son por ejemplo acetato de potasio, carbonato de cesio, potasio o sodio, terc-butilato de potasio, fluoruro de cesio o fosfato de potasio, se prefieren reactivos de adición tal como por ejemplo acetato de potasio y/o una disolución acuosa de carbonato de sodio.

Los disolventes inertes son por ejemplo éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano,

10 hidrocarburos tales como benceno, xileno o tolueno, o amidas de ácido carboxílico tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, alquilsulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, o N-metilpirrolidona, o mezclas de los disolventes con alcoholes tales como metanol o etanol y/o agua, se prefiere 1,2-dimetoxietano.

Los compuestos de fórmula (V) se conocen o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los 15 eductos correspondientes.

Los compuestos de fórmula (IV) se conocen o pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula

imagen13

20 en las condiciones de acoplamiento de Suzuki indicadas anteriormente con compuestos de fórmula R1-Q (VII), 25 enlaque R1 presenta el significado indicado anteriormente y -K+

Q representa -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster pinacólico del ácido borónico, o -BF3 . 30

Los compuestos de fórmula (VII) se conocen o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los

eductos correspondientes.

Además, un objetivo de la invención es un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula (I) y (Ia), 35 en el que se hacen reaccionar compuestos de fórmula

imagen14

en la que

40

R2 y R3 presentan el significado indicado anteriormente,

en las condiciones de acoplamiento de Suzuki indicadas anteriormente con compuestos de fórmula 45 R1-Q (VII),

en la que

R1 presenta el significado indicado anteriormente y

50

-K+

Q representa -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster pinacólico del ácido borónico, o -BF3 .

Los compuestos de fórmula (VIII) se conocen o pueden producirse haciendo reaccionar compuestos de fórmula

imagen15

5 en la que R2 presenta el significado indicado anteriormente, 10 con compuestos de fórmula R3, con el significado indicado anteriormente, o una sal de compuestos de fórmula R3, correspondientemente a la reacción indicada anteriormente de (II) con (I) o (Ia). Los compuestos de fórmula (IX) se conocen o pueden producirse, saponificándose en los compuestos de fórmula

imagen16

15

en la que

R2 presenta el significado indicado anteriormente,

20

el éster con una base, tal como se describe anteriormente en la reacción de (III) con (II). Los compuestos de fórmula (X) se conocen o pueden producirse bromando compuestos de fórmula

imagen17

25

en la que

R2 presenta el significado indicado anteriormente.

30 Los disolventes inertes para la bromación son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter o dietilenglicol dimetil éter, hidrocarburos tales como hexano o ciclohexano, ácidos carboxílicos orgánicos tal como ácido acético u otros disolventes tales como acetato de etilo,

35 dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Igualmente es posible utilizar mezclas de dichos disolventes. Se prefieren ácido acético, dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, triclorometano y/o tetraclorometano.

Como agentes de bromación son adecuados los reactivos orgánicos o inorgánicos habituales. A éstos pertenecen preferentemente bromo, N-bromosuccinimida, dibromuro de cobre, hidrotribromuro de piridina, tribromuro de 40 dimetilbencilamonio o tribromuro de feniltrimetilamonio. Se prefieren especialmente bromo y dibromuro de cobre.

La bromación se realiza en general en un intervalo de temperatura de desde -20 ºC hasta 150 ºC, preferentemente de desde 0 ºC hasta 80 ºC. La reacción puede tener lugar a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo de desde 0,5 hasta 5 bar). En general, la bromación tiene lugar a presión normal.

45

Los compuestos de fórmula (XI) se conocen o pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula

imagen18

5 en las condiciones de acoplamiento de Suzuki indicadas anteriormente con compuestos de fórmula R2-Q (V), en la que

10 R2 presenta el significado indicado anteriormente y -K+

Q representa -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster pinacólico de ácido borónico, o -BF3 .

15 El compuesto de fórmula (XII) se conoce o puede sintetizarse según procedimientos conocidos a partir del compuesto de fórmula (VI). La producción de los compuestos según la invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de síntesis.

20 Esquema de síntesis:

imagen19

imagen20

5

15

25

35

45

55

65

con dosis eficaces de sustancias antivirales eficaces, que se basan en los principios activos mencionados a continuación:

Inhibidores de la proteasa de VIH; a modo de ejemplo se mencionan: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir, tipranavir, darunavir;

Inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH nucleosídicos, nucleotídicos y no nucleosídicos; a modo de ejemplo se mencionan: zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, tenofovir, adefovir, emtricitabina, amdoxovir, apricitabina, racivir, nevirapina, delavirdina, efavirenz, etravirina, rilpivirina, UK-453.061;

Inhibidores de la integrasa de VIH, a modo de ejemplo se mencionan: raltegravir, elvitegravir;

Inhibidores de la fusión de VIH; a modo de ejemplo se menciona: enfuvirtid;

Inhibición de la interacción CXCR4/CCR5/gp120; a modo de ejemplo se mencionan: maraviroc, vicriviroc, INCB009471, AMD-070;

Inhibición de la maduración de las poliproteínas; a modo de ejemplo se menciona: bevirimat.

Esta selección debe servir para ilustrar las posibilidades de combinación, pero no para limitarse a los ejemplos citados en este caso; en principio cada combinación de los compuestos según la invención con sustancias antivirales eficaces se considera dentro del alcance de la invención.

Los compuestos según la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Para este fin, pueden administrarse de manera adecuada, como por ejemplo por vía oral, por vía parenteral, por vía pulmonar, por vía nasal, por vía sublingual, por vía lingual, por vía bucal, por vía rectal, por vía dérmica, por vía transdérmica, por vía conjuntiva, por vía ótica o como implante o endoprótesis.

Para estas vías de administración los compuestos según la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.

Para la administración oral son adecuadas formas de administración funcionales según el estado de la materia que suministran los compuestos según la invención de manera rápida y/o modificada, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos gastrorresistentes o de disolución retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, película/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, pastillas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones.

La administración parenteral puede producirse evitando una etapa de resorción (por ejemplo por vía intravenosa, por vía intraarterial, por vía intracardiaca, por vía intraespinal o por vía intralumbar) o recurriendo a una resorción (por ejemplo por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía intracutánea, por vía percutánea o por vía intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración entre otros preparaciones para inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para las demás vías de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas para inhalación (entre otros inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas, disoluciones, pulverizaciones nasales; comprimidos para la administración por vía lingual, por vía sublingual o por vía bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oftalmológicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tal como por ejemplo apósitos), leche, pastas, espumas, polvos finos, implantes o endoprótesis.

Los compuestos según la invención pueden transformarse en las formas de administración citadas. Esto puede producirse de manera conocida mediante el mezclado con excipientes farmacéuticamente adecuados inertes, no tóxicos. A estos excipientes pertenecen entre otros vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicol líquido), emulsionantes y agentes de dispersión o de reticulación (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tal como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o aroma.

Un objeto adicional de la presente invención son fármacos, que contienen por lo menos un compuesto según la invención, habitualmente junto con uno o varios excipientes farmacéuticamente adecuados inertes, no tóxicos, así como su utilización para los fines mencionados anteriormente.

En general se ha demostrado, tanto en la medicina humana como en la veterinaria, que es ventajoso administrar el o

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Compuestos de partida y productos intermedios: Ejemplo 1A

Ácido 4-bromofurano-2-carboxílico

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10 Se colocan 10,0 g (37,1 mmol) de ácido 4,5-dibromofurano-2-carboxílico en solución acuosa de amoniaco (al 7,3%) y se enfría a 0°C. Con agitación vigorosa se añaden en porciones 2,54 g (38,9 mmol) de cinc en polvo, de modo que la temperatura no sobrepase los 7ºC. Se agita 10 minutos a 0°C y a continuación se ajusta un valor del pH ácido mediante la adición de solución acuosa de HCl. Se extrae la suspensión con éster etílico del ácido acético, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se obtienen 7,27 g (el 99% d.t.) del compuesto del

15 título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,5 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).

CL-EM (procedimiento 1): Rr = 1,52 min; EM (ESI pos): m/z = 191 [M+H]+. 20

Ejemplo 2A

Éster etílico del ácido 4,5-dibromofurano-2-carboxílico

imagen24

25

Se colocan 25,0 g (92,6 mmol) de ácido 4,5-dibromofurano-2-carboxílico en 250 ml de etanol, se mezclan con 4,9 ml (92,6 mmol) de ácido sulfúrico (al 98 %) y se calienta durante la noche a reflujo. La mezcla de reacción se concentra y al residuo se añade solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio hasta un valor del pH básico. El

30 precipitado se evacua, se lava con agua y se seca a alto vacío. Se obtienen 26,9 g (el 97% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,62 (s, 1H), 4,30 (q, 2H), 1,29 (t, 3H).

35 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,43 min; EM (ESI pos): m/z = 297 [M+H]+.

Ejemplo 3A

Éster etílico del ácido 4-bromofurano-2-carboxílico 40

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La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 1A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 2A.. Se obtienen 19,1 g (el 89% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,22 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,29 (q, 2H), 1,29 (t, 3H). CG-EM (procedimiento 11): Rt = 3,89 min; EM (EI pos): m/z = 218 [M]+.

Ejemplo 4A

3-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenocarbonitrilo

imagen26

5

Se colocan bajo argón 3,60 g (18,0 mmol) de 3-bromo-5-fluorobencenocarbonitrilo, 5,03 g (19,8 mmol) de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano y 5,30 g (54,0 mmol) de acetato de potasio en 72 ml de 1,4dioxano/DMSO (10/1) desgasificado y se mezcla con 441 mg (0,54 mmol) de complejo 1,1'

10 bis(difenilfosfina)ferrocenodicloropaladio(II)-diclorometano. Se agita durante la noche a 90 ºC. A continuación se añade agua, se separan las fases, se extrae la fase acuosa con éster etílico del ácido acético y se concentran las fases orgánicas combinadas. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético 10:1). Se obtienen 4,48 g (el 92% d.t.) del compuesto del título.

15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,01 (ddd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 1,32 (s, 12H).

CG-EM (procedimiento 11): Rt = 4,94 min; EM (EI pos): m/z = 247 [M]+.

Ejemplo 5A

20 Éster etílico del ácido 4-bromo-5-(3-clorofenil)furano-2-carboxílico

imagen27

25 Se colocan 500 mg (1,68 mmol) del compuesto del ejemplo 2A y 276 mg (1,76 mmol) de ácido 3-clorofenilborónico bajo argón en 17 ml de tolueno desgasificado/agua (12:5) y se mezclan con 960 mg (9,06 mmol) de carbonato de sodio y 58,0 mg (0,05 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Se agita durante la noche a 100 ºC. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae una veces más con éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto bruto se purifica mediante HPLC

30 preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 190 mg (el 33% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,96-7,90 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).

35 CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,84 min; EM (ESI pos): m/z = 331 [M+H]+.

Ejemplo 6A

Éster etílico del ácido 4-bromo-5-(3-cloro-4-fluorofenil)furano-2-carboxílico 40

imagen28

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 2A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 5A. Se obtienen 0,84 g (el 72% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,08 (dd, 1H), 7,95 (ddd, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 4,34 (q, 2H), 1,31 (t, 3H). 5 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 3,08 min; EM (ESI pos): m/z = 349 [M+H]+.

Ejemplo 7A

10 Éster etílico del ácido 4-bromo-5-(4-fluorofenil)furano-2-carboxílico

imagen29

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 2A de manera análoga a la

15 síntesis del compuesto del ejemplo 5A. La extracción se realiza con diclorometano. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético 20:1). Se obtienen 13,8 g con una pureza del 79% (el 76% d. t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,03-7,96 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 4,33 (q, 2H), 1,31 (t, 3H). 20 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,99 min; EM (ESI pos): m/z = 313 [M+H]+.

Ejemplo 8A

25 Éster etílico del ácido 4-bromo-5-(3-cianofenil)furano-2-carboxílico

imagen30

Se colocan 3,00 g (10,1 mmol) del compuesto del ejemplo 2A bajo argón en 96 ml de 1,2-dimetoxietano y se

30 mezclan con 1,63 g (11,1 mmol) de ácido 3-cianofenilborónico, 9,84 g (30,2 mmol) de carbonato de cesio, 0,14 g (0,30 mmol) de diciclohexil[2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano y 0,16 g (0,71 mmol) de acetato de paladio(II). Se agita durante la noche a t.a. A continuación se añaden 0,44 g (3,02 mmol) de ácido 3-cianofenilborónico y se agita 24 h adicionales a t.a. Se concentra y el producto bruto se purifica por medio de cromatografía ultrarrápida (fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético 20:1). Se obtienen 1,15 g (el 36% d.t.) del compuesto del título.

35 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,31 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).

CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,34 min; EM (ESI pos): m/z = 320 [M+H]+. 40

Ejemplo 9A

Éster etílico del ácido 4-(3-clorofenil)furano-2-carboxílico

imagen31

5

Se colocan 100 mg (0,46 mmol) del compuesto del ejemplo 3A bajo argón en 3 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 107 mg (0,69 mmol) de ácido 3-clorofenilborónico, 2,4 ml (2,28 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio (al 10%) y 32 mg (0,03 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Se calienta 15 min a 80°C bajo

10 irradiación de microondas en un recipiente de vidrio cerrado. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 81,0 mg (el 71% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 15 4,31 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,85 min; EM (ESI pos): m/z = 251 [M+H]+.

Ejemplo 10A

20 Éster etílico del ácido 4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico

imagen32

25 Se colocan 700 mg (3,20 mmol) del compuesto del ejemplo 3A y 613 (3,52 mmol) de ácido 5-fluoro-3clorofenilborónico bajo argón en 20 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 16,9 ml (15,98 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio (al 10%) y 37 mg (0,03 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Se agita 2 horas a 80 ºC. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con éster etílico del ácido acético. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra y se seca a alto vacío. Se obtienen 604 mg con una pureza del

30 75% (53% d. t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,36 (dt, 1H), 4,32 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).

35 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,75 min; EM (ESI pos): m/z = 269 [M+H]+.

Ejemplo 11A

Éster etílico del ácido 4-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)furano-2-carboxílico 40

imagen33

Se colocan 1,45 g (4,53 mmol) del compuesto del ejemplo 8A bajo argón en 50 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 0,79 g (4,53 mmol) de ácido 3-cloro-5-fluorofenilborónico, 4,43 g (13,6 mmol) de carbonato de cesio, 45 0,15 g (0,32 mmol) de diciclohexil[2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano y 0,03 g (0,14 mmol) de acetato de paladio (II). Se agita durante la noche a 50 ºC. Se concentra y el producto bruto se purifica por medio de

cromatografía ultrarrápida (fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético 20:1). Se obtienen 1,05 g con una pureza del 68% (43% d. t.) del compuesto del título.

CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,57 min; EM (ESI pos): m/z = 370 [M+H]+.

Ejemplo 12A

Éster etílico del ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico

imagen34

10

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 6A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 11A. La purificación tiene lugar con la fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético (50:1). Se obtienen 1,07 g con una pureza del 81% (63% d. t.) del compuesto del título.

15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,74-7,68 (m, 2H), 7,57-7,45 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (dt, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 3,33 min; EM (ESI pos): m/z = 397 [M+H]+. 20

Ejemplo 13A

Éster etílico del ácido 4-(3-clorofenil)-5-(4-fluorofenil)furano-2-carboxílico

imagen35

25

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 7A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 11A. La extracción tiene lugar con diclorometano y la purificación con la fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético (30:1). Se obtienen 4,12 g con una pureza del 50% (41% d. t.) del

30 compuesto del título.

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 3,26 min; EM (ESI pos): m/z = 345 [M+H]+.

Ejemplo 14A

Éster etílico del ácido 4,5-bis(3-clorofenil)furano-2-carboxílico

imagen36

5

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 5A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 11A. La extracción tiene lugar con diclorometano y la purificación mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 452 mg (el 34% d.t.) del

10 compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,65 (s, 1H), 7,55-7,41 (m, 7H), 7,40-7,36 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).

CG-EM (procedimiento 12): Rt = 9,33 min; EM (EI pos): m/z = 360 [M]+. 15

Ejemplo 15A

Éster etílico del ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(3-ciano-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico

20

imagen37

Se colocan 400 mg (1,15 mmol) del compuesto del ejemplo 6A y 313 mg (1,27 mmol) del compuesto del ejemplo 4A bajo argón en 11 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 1,12 g (3,45 mmol) de carbonato de cesio, 38,4 mg (0,08 mmol) de diciclohexil[2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano y 7,8 mg (0,04 mmol) de acetato de paladio(II).

25 Se agita dos días a 50 ºC. Se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 34,0 mg (8% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,90 (ddd, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,32 (t, 3H). 30 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 3,04 min; EM (ESI pos): m/z = 388 [M+H]+.

Ejemplo 16A

Éster etílico del ácido 5-(3-clorofenil)-4-(3-ciano-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico

imagen38

5 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 5A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 15A. Se obtienen 111 mg (el 52% d.t.) del compuesto del título. 10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,90 (ddd, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,42 (dt, 1H), 4,36 (q, 2H), 1,33 (t, 3H). CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,57 min; EM (ESI pos): m/z = 370 [M+H]+. 15 Ejemplo 17A Éster etílico del ácido 4-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)furano-2-carboxílico

imagen39

20 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 8A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 15A. Se obtienen 190 mg (el 56% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,98-7,93 (m, 2H), 7,91 (ddd, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,72-7,64 (m, 25 2H), 4,36 (q, 2H), 1,33 (t, 3H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,71 min; EM (ESI pos): m/z = 361 [M+H]+.

Ejemplo 18A

30 Éster etílico del ácido 5-bromo-4-(3-clorofenil)furano-2-carboxílico

imagen40

35 Se colocan 0,82 g (3,27 mmol) del compuesto del ejemplo 9A en 21 ml de ácido acético, se mezclan con 0,17 ml (3,27 mmol) de bromo y se agita durante la noche a 60°C. Se añade cuidadosamente solución acuosa satur ada de carbonato de sodio y se extrae con éster etílico del ácido acético. Se lava la fase orgánica dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético 40:1). Se obtienen 1,05 g (el 91% d.t.) del compuesto del título.

40

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,85 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,71 (dt, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 4,33 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,87 min; EM (ESI pos): m/z = 329 [M+H]+.

Ejemplo 19A

Éster etílico del ácido 5-bromo-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico

imagen41

10

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 10A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18A. Después de la neutralización con solución acuosa saturada de carbonato de sodio, el precipitado producido se evacua, se lava con agua y se seca a alto vacío. Se obtienen 0,66 g con una

15 pureza del 78% (65% d. t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,92 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,62 (dt, 1H), 7,51 (dt, 1H), 4,33 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).

20 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,99 min; EM (ESI pos): m/z = 347 [M+H]+.

Ejemplo 20A

Ácido 4-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)furano-2-carboxílico 25

imagen42

Se colocan 1,05 g (2,84 mmol) del compuesto del ejemplo 11A en 30 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a temperatura ambiente con 0,68 g (28,4 mmol) de hidróxido de litio y 10 ml de agua. Se agita a temperatura ambiente

30 durante la noche, se añade a continuación solución acuosa de HCl 1 N hasta un valor del pH ácido, se extrae con éster etílico del ácido acético, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 0,60 g (el 62% d.t.) del compuesto del título.

35 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,5 (s, 1H), 7,97-7,89 (m, 2H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (dt, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (dt, 1H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,58 min; EM (ESI pos): m/z = 342 [M+H]+.

Ejemplo 21A

Ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico

imagen43

5

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 12A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 20A. El producto bruto se seca después de la extracción a alto vacío y se hace reaccionar posteriormente sin purificación cromatográfica. Se obtienen 0,65 g con una pureza del 75% (80% d. t.) del

10 compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,4 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (dt, 1H).

15 CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,43 min; EM (ESI neg): m/z = 367 [M-H]-.

Ejemplo 22A

Ácido 5-bromo-4-(3-clorofenil)furano-2-carboxílico 20

imagen44

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 18A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 20A. El producto bruto se seca después de la extracción a alto vacío y se hace 25 reaccionar posteriormente sin purificación cromatográfica. Se obtienen 47,0 mg (el 86% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,6 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,47 (dt, 1H).

30 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,70 min; EM (ESI pos): m/z = 301 [M+H]+.

Ejemplo 23A

Ácido 5-bromo-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico 35

imagen45

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 19A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 20A. El producto bruto se seca después de la extracción a alto vacío y se hace 40 reaccionar posteriormente sin purificación cromatográfica. Se obtienen 590 mg con una pureza del 80% del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,6 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (dt, 1 H), 7,51 (dt, 1H). CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,28 min; EM (ESI pos): m/z = 321 [M+H]+.

Ejemplo 24A

Ácido 4-bromo-5-(3-clorofenil)furano-2-carboxílico

imagen46

10 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 5A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 20A. El producto bruto se extrae con diclorometano en lugar de éster etílico del ácido acético y se hace reaccionar posteriormente sin purificación cromatográfica. Se obtienen 447 mg (el 98% d.t.) del compuesto del título.

15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,6 (s, 1H), 7,96-7,90 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 3H).

CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,95 min; EM (ESI pos): m/z = 301 [M+H]+.

20 Ejemplo 25A

Ácido 4,5-bis(3-clorofenil)furano-2-carboxílico

imagen47

25 Se colocan 760 mg (2,10 mmol) del compuesto del ejemplo 14A en 20 ml de dioxano y se mezclan a temperatura ambiente con 20 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 2 N. Se agita dos horas a 50 ºC y, a continuación, se concentra. Después se añade solución acuosa de HCl 1 N hasta un valor del pH ácido, se extrae con diclorometano, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 401 mg (el 57% d.t.) del

30 compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,50 (s, 2H), 7,47-7,43 (m, 4H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H).

CL-EM (procedimiento 9): Rt = 2,50 min; EM (ESI neg): m/z = 331 [M-H]-. 35

Ejemplo 26A

Ácido 4-(3-clorofenil)-5-(4-fluorofenil)furano-2-carboxílico

imagen48

5 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 13A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 25A. Se obtienen 4,03 g con una pureza del 52% del compuesto del título. 10 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,87 min; EM (ESI neg): m/z = 317 [M-H]-.

Ejemplo 27A

4-{[4-Bromo-5-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona 15

imagen49

Se colocan 440 mg (1,46 mmol) del compuesto del ejemplo 24A, 161 mg (1,61 mmol) de piperazin-2-ona y 1,14 g (2,19 mmol) de PyBOP en 10 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a temperatura ambiente con 0,53 ml (3,06 mmol)

20 de N,N-diisopropiletilamina. Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se purifica a continuación la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 435 mg (el 78% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,96-7,88 (m, 2H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 4,59-3,67 (m, 25 4H), 3,36-3,26 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,66 min; EM (ESI pos): m/z = 383 [M+H]+.

Ejemplo 28A

30 4-{[5-Bromo-4-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona

imagen50

35 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 22A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 27A. Se obtienen 48,0 mg (el 79% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,18 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 4,35-4,00 (m, 2H), 3,93-3,77 (m, 2H), 3,33-3,27 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,64 min; EM (ESI pos): m/z = 383 [M+H]+.

Ejemplo 29A

1-{[4-Bromo-5-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolin-4-ona

imagen51

10 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 24A y del compuesto del ejemplo 35A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 27A. Se utilizan 1,1 equivalentes de PyBOP y 2,5 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina. En la reacción precipita el producto. El precipitado se evacua, se lava con tetrahidrofurano y se seca a alto vacío. Se obtienen 870 mg (el 71% d.t.) del compuesto del título.

15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,80-8,71 (m, 1H), 8,00-7,90 (m, 2H), 7,65-7,51 (m, 3H), 5,32 (s, 0,5H), 4,87 (s, 1,5H), 4,43 (s, 1,5H), 3,95 (s, 0,5H).

CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,68 min; EM (ESI pos): m/z = 369 [M+H]+.

20 Ejemplo 30A

1-{[5-Bromo-4-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolin-4-ona

imagen52

25 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 22A y del compuesto del ejemplo 35A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 27A. Se utilizan 3,5 equivalentes de N,Ndiisopropiletilamina. En la reacción precipita el producto. El precipitado se evacua, se lava con tetrahidrofurano y se seca a alto vacío. Se obtienen 1,17 g (100% d.t.) del compuesto del título.

30 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,77 (s, 1H), 7,87-7,64 (m, 3H), 7,56-7,44 (m, 2H), 5,22 (s, 0,5H), 4,85 (s, 1,5H), 4,35 (s, 1,5H), 3,94 (s, 0,5H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,06 min; EM (ESI pos): m/z = 369 [M+H]+. 35

Ejemplo 31A

1-{[5-Bromo-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolin-4-ona

imagen53

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 23A y del compuesto del ejemplo 35A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 27A. Se utilizan 5 equivalentes de N,Ndiisopropiletilamina. Mediante la adición de agua a la solución de reacción se precipita el producto. El precipitado se

imagen54

Ejemplo 35A

Trifluoroacetato de imidazolidin-4-ona

imagen55

Se disuelven 28,4 g (97,9 mmoles) del compuesto del ejemplo 34A en 750 ml de etanol y se mezclan bajo argón con 4,5 g (42,3 mmoles) de paladio sobre carbón activado (al 5%). Se hidrogena 24 h bajo atmósfera de hidrógeno. Se

10 filtra la suspensión sobre Celite, se concentra y se seca a alto vacío. Se obtienen 19,2 g (el 98% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,1 (s, 2H), 8,89 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,63 (s, 2H).

15 CG-EM (procedimiento 11): Rt = 3,92 min.; EM (EI pos): m/z = 86 [M-CF3COOH]+. Ejemplos de realización: Ejemplo 1

20 3-[3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-(1,3-tiazolidin-3-ilcarbonil)furan-2-il]bencenocarbonitrilo

imagen56

25 Se colocan 250 mg (0,73 mmol) del compuesto del ejemplo 20A, 71,8 mg (0,81 mmol) de 1,3-tiazolidina y 571 mg (1,10 mmol) de PyBOP en 5 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a temperatura ambiente con 0,27 ml (1,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se purifica a continuación la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 207 mg (el 65% d.t.) del compuesto del título.

30 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,00 (s, 1H), 7,91 (dt, 1H), 7,80 (dt, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (dt, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (dt, 1H), 5,13-4,58 (m, 2H), 4,26-3,76 (m, 2H), 3,23-3,02 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,69 min; EM (ESI pos): m/z = 413 [M+H]+. 35

Ejemplo 2

[5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-il](1,3-tiazolidin-3-il)metanona

imagen57

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 21A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 1. Se obtienen 144 mg (el 48% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,76-7,72 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,35-7,30 (m, 5 1H), 5,10-4,60 (m, 2H), 4,20-3,80 (m, 2H), 3,20-3,07 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,56 min; EM (ESI pos): m/z = 440 [M+H]+.

Ejemplo 3

10 3-{3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[(1-oxido-1,3-tiazolidin-3-il)carbonil]furan-2-il}bencenocarbonitrilo

imagen58

15 Se colocan 95,0 mg (0,23 mmol) del compuesto del ejemplo 1 en 3 ml de diclorometano y se mezclan con 51,6 mg (0,23 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico. Se agita a temperatura ambiente durante la noche, se añade a continuación solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 63,0 mg (el 64% d.t.) del compuesto del título.

20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,04 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,68-7,56 (m, 1H), 7,51 (dt, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,30-4,05 (m, 4H), 3,37-2,98 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,79 min; EM (ESI pos): m/z = 429 [M+H]+. 25

Ejemplo 4

[5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furan-2-il](1-oxido-1,3-tiazolidin-3-il)metanona

30

imagen59

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 2 de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 3. Se obtienen 37,0 mg (el 89% d.t.) del compuesto del título.

35 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,77 (d, 1H), 7,68-7,55 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (dt, 1H), 5,25-4,90 (m, 1H), 4,87-4,70 (m, 0,5H), 4,60-4,00 (m, 2,5H), 3,40-2,95 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,56 min; EM (ESI pos): m/z = 456 [M+H]+.

Ejemplo 5

3-{3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[(1,1-dioxido-1,3-tiazolidin-3-il)carbonil]furan-2-il}bencenocarbonitrilo

imagen60

5

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 1 de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 3. En lugar de 1,0 equivalente de ácido meta-cloroperbenzoico se utilizan 2,2 equivalentes. Se obtienen 80,0 mg (el 78% d.t.) del compuesto del título.

10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,06 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69-7,61 (m, 2H), 7,51 (dt, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (dt, 1H), 5,40-4,00 (m, 4H), 3,65-3,50 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,08 min; EM (ESI pos): m/z = 445 [M+H]+. 15

Ejemplo 6

4-{[4-(3-Clorofenil)-5-(4-fluorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona

imagen61

Se colocan 200 mg (0,63 mmol) del compuesto del ejemplo 26A, 94,8 mg (0,95 mmol) de piperazin-2-ona y 493 mg (0,95 mmol) de PyBOP en 11 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a temperatura ambiente con 0,23 ml (1,33 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se purifica a continuación la mezcla

25 de reacción mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 52,0 mg (el 21% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 4,63-4,08 (m, 2H), 4,04-3,75 (m, 2H), 3,36-3,30 (m, 2H). 30 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,43 min; EM (ESI pos): m/z = 399 [M+H]+.

Ejemplo 7

4-{[5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-il]carbonil}piperazin-2-ona

imagen62

5

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 21A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 6. En lugar de 1,5 equivalentes de piperazin-2-ona se utilizan 1,1 equivalentes. Se obtienen 33,0 mg (el 53% d.t.) del compuesto del título.

10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,57-7,45 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (dt, 1H), 4,524,05 (m, 2H), 4,02-3,76 (m, 2H), 3,38-3,26 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,31 min; EM (ESI pos): m/z = 451 [M+H]+. 15

Ejemplo 8

3-{3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[(3-oxopiperazin-1-il)carbonil]furan-2-il}bencenocarbonitrilo

20

imagen63

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 20A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 6. En lugar de 1,5 equivalentes de piperazin-2-ona se utilizan 1,1 equivalentes. Se obtienen 55,0 mg (el 89% d.t.) del compuesto del título.

25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (dt, 1H), 4,50-3,80 (m, 4H), 3,36-3,29 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,19 min; EM (ESI pos): m/z = 424 [M+H]+. 30

Ejemplo 9

[5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furan-2-il](morfolin-4-il)metanona

imagen64

5

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 21A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 6. Se utilizan 1,5 equivalentes de morfolina. Se obtienen 205 mg (el 59% d.t.) del compuesto del título.

10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,69 (dd, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,41-7,37 (dt, 2H), 7,32 (dt, 1H), 3,88-3,61 (m, 8H).

CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,45 min; EM (ESI pos): m/z = 438 [M+H]+. 15

Ejemplo 10

3-[3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-([(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}furan-2-il]bencenocarbonitrilo

20

imagen65

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 20A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 6. Se utilizan 1,1 equivalentes de (3R)-pirrolidin-3-ol. Se obtienen 51,0 mg (el 85% d.t.) del compuesto del título.

25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (dt, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,41 (s, 0,5H), 4,32 (s, 0,5H), 4,02-3,90 (m, 1,5H), 3,75 (d, 0,5H), 3,65-3,44 (m, 2H), 2,06-1,78 (m, 2H).

30 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,26 min; EM (ESI pos): m/z = 411 [M+H]+.

imagen66

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 27A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 9A. Se obtienen 2,4 mg (el 4% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,67-6,63 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,44-7,35 5 (m, 3H), 4,58-3,73 (m, 4H), 3,38-3,29 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,30 min; EM (ESI pos): m/z = 433 [M+H]+.

Ejemplo 14

10 4-{[4-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona

imagen67

15 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 27A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 9A. Se obtienen 36,3 mg (el 64% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,22-8,17 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,53-7,41 (m, 5H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,33 (dt, 1H), 4,50-3,80 (m, 4H), 3,35-3,29 (m, 2H). 20 CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,39 min; EM (ESI pos): m/z = 433 [M+H]+.

Ejemplo 15

25 1-{[5-(3-clorofenil)-4-(3,5-difluorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolin-4-ona

imagen68

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 29A de manera análoga a la

30 síntesis del compuesto del ejemplo 9A. En lugar de 1,5 equivalentes de ácido borónico se utilizan 1,1 equivalentes y la reacción en microondas se lleva a cabo 30 minutos a 120 °C. Se obtienen 51,0 mg (el 94% d.t.) del c ompuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,80-8,73 (m, 1H), 7,62-7,44 (m, 5H), 7,30 (tt, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 5,34 (s, 35 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,34 min; EM (ESI pos): m/z = 403 [M+H]+.

Ejemplo 16

1-{[4-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolidin-4-ona

imagen69

5

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 29A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 9A. En lugar de 1,5 equivalentes de ácido borónico se utilizan 1,1 equivalentes y la reacción en microondas se lleva a acabo 30 minutos a 120 °C. Se obtienen 50,0 mg (el 88% d.t.) del compuesto

10 del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,80-8,74 (m, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,54-7,44 (m, 4H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,34 (s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H).

15 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,46 min; EM (ESI pos): m/z = 419 [M+H]+.

Ejemplo 17

4-{[5-(3-Clorofenil)-4-(3,5-difluorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona 20

imagen70

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 27A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 9A. La reacción en microondas se lleva a cabo 5 min a 80 ºC. Se obtienen 42,9 25 mg (el 79% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,56-7,41 (m, 5H), 7,30 (tt, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 4,55-3,75 (m, 4H), 3,37-3,28 (m, 2H).

30 CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,26 min; EM (ESI pos): m/z = 417 [M+H]+.

Ejemplo 18

4-{[4-(3-Clorofenil)-5-(3-metilfenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona 35

imagen71

Se colocan 50,0 mg (0,13 mmol) del compuesto del ejemplo 28A y 19,5 mg (0,14 mmol) de ácido (3

metilfenil)borónico bajo argón en 1 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 0,69 ml (0,65 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio al 10% y 4,5 mg (0,004 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Se agita 2 h a 80 ºC y se purifica a continuación la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 28,0 mg (el 54% d.t.) del compuesto del título.

5 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,34-7,17 (m, 3H), 4,49-4,06 (m, 2H), 4,03-3,70 (m, 2H), 3,36-3,28 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).

CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,25 min; EM (ESI pos): m/z = 395 [M+H]+. 10

Ejemplo 19

4-{[4-(3-Clorofenil)-5-(3,4-difluorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona

imagen72

15

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 28A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 17. En lugar de 1,1 equivalentes de ácido borónico se utilizan 1,5 equivalentes. Se obtienen 14,0 mg (el 12% d.t.) del compuesto del título.

20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 4,60-4,06 (m, 2H), 4,04-3,71 (m, 2H), 3,37-3,27 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,35 min; EM (ESI pos): m/z = 417 [M+H]+. 25

Ejemplo 20

3-{3-(3-Clorofenil)-5-[(3-oxopiperazin-1-il)carbonil]furan-2-il}bencenocarbonitrilo

imagen73

30 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 28A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18. Se obtienen 36,0 mg (el 66% d.t.) del compuesto del título. 35 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 3H), 7,40-7,36 (m, 1H), 4,55-3,80 (m, 4H), 3,35-3,27 (m, 2H). CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,12 min; EM (ESI pos): m/z = 406 [M+H]+.

Ejemplo 21

4-{[4-(3-Clorofenil)-5-(4-fluoro-3-metilfenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona

imagen74

5 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 28A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18. Se obtienen 17,0 mg (el 32% d.t.) del compuesto del título. 10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,40-3,85 (m, 4H), 3,36-3,27 (m, 2H), 2,24-2,21 (m, 3H). CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,00 min; EM (ESI pos): m/z = 413 [M+H]+. 15 Ejemplo 22 4-{[5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona

imagen75

20 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 28A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18. En lugar de 1,1 equivalentes de ácido borónico se utilizan 1,5 equivalentes. Se obtienen 18,0 mg (el 33% d.t.) del compuesto del título.

25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54-7,44 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,407,35 (m, 1H), 4,55-3,75 (m, 4H), 3,36-3,28 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,63 min; EM (ESI pos): m/z = 433 [M+H]+.

Ejemplo 23

5-{3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[(4-oxoimidazolidin-1-il)carbonil]furan-2-il}-2-fluoro-bencenocarbonitrilo

imagen76

5

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 31A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18. En lugar de 0,03 equivalentes de catalizador se utilizan 0,6 equivalentes. Se obtienen 2,0 mg (el 2% d.t.) del compuesto del título.

10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,77 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,89-7,80 (m, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,49 (dt, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,36 (s, 0,5H), 4,89 (s, 1,5H), 4,47 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,30 min; EM (ESI pos): m/z = 428 [M+H]+. 15

Ejemplo 24

5-{3-(3-Clorofenil)-5-[(3-oxopiperazin-1-il)carbonil]furan-2-il}-2-fluorobencenocarbonitrilo

20

imagen77

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 28A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18. Se obtienen 8,0 mg (el 14% d.t.) del compuesto del título.

25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,84-7,77 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,36 (dt, 1H), 4,50-3,80 (m, 4H), 3,34-3,28 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,30 min; EM (ESI pos): m/z = 424 [M+H]+.

Ejemplo 25

1-{[5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolidin-4-ona

imagen78

5

Se colocan 50,0 mg (0,14 mmol) del compuesto del ejemplo 30A y 26,0 mg (0,15 mmol) de ácido 3-cloro-4fluorofenilborónico bajo argón en 2 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 0,7 ml (0,68 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio al 10% y 4,7 mg (0,004 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Se agita durante la noche

10 a 80°C, se transfiere a continuación la mezcla de r eacción a un recipiente de microondas, se mezcla de nuevo con la misma cantidad de catalizador y ácido borónico y se calienta 30 minutos a 120 °C en un recipiente de v idrio cerrado con irradiación de microondas. A continuación la mezcla de reacción se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) y se obtienen 12,0 mg (el 21% d. t.) del compuesto del título.

15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,76 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 5,35 (s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,46 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H).

CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,04 min; EM (ESI pos): m/z = 419 [M+H]+. 20

Ejemplo 26

5-{3-(3-Clorofenil)-5-[(4-oxoimidazolidin-1-il)carbonil]furan-2-il}-2-fluorobencenocarbonitrilo

25

imagen79

La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 30A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 25. Se obtienen 11,0 mg (el 20% d.t.) del compuesto del título.

30 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,76 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,87-7,78 (m, 1H), 7,66-7,53 (m, 3H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 5,37 (s, 0,5H), 4,89 (s, 1,5H), 4,48 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H).

CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,82 min; EM (ESI pos): m/z = 410 [M+H]+.

Ejemplo 27

1-{[4-(3-Clorofenil)-5-(3-metoxifenil)furan-2-il]carbonil}imidazolin-4-ona

imagen80

5 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 30A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 25. Se obtienen 18,0 mg (el 34% d.t.) del compuesto del título. 10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,75 (s, 1H), 7,58-7,33 (m, 6H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H), 5,36 (s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H), 3,70 (s, 3H). CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,87 min; EM (ESI pos): m/z = 397 [M+H]+. 15 Ejemplo 28 4-{[5-(3-Clorofenil)-4-(3,5-dimetilfenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona

imagen81

20 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 27A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18. Se obtienen 15,0 mg (el 28% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,08-7,02 (m, 3H), 25 4,50-4,05 (m, 2H), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,36-3,27 (m, 2H), 2,27 (s, 6H).

CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,10 min; EM (ESI pos): m/z = 409 [M+H]+.

Ejemplo 29

30 4-{[5-(3-Clorofenil)-4-(3-metoxifenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona

imagen82

35 Se colocan 50,0 mg (0,13 mmol) del compuesto del ejemplo 27A en 5 ml de 1,2-dimetoxietano/agua (4:1), se mezclan con 19,8 mg (0,13 mmol) de ácido 3-metoxifenilborónico, 4,4 mg (0,009 mmol) de diciclohexil[2',4',6'tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano, 0,9 mg (0,004 mmol) de acetato de paladio (II) y 127 mg (0,39 mmol) de carbonato

de cesio y se calienta una hora a 120 °C con irradi ación de microondas en un recipiente de vidrio cerrado. A continuación, la mezcla de reacción se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 30,0 mg (el 56% d.t.) del compuesto del título.

5 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,18 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,03-6,94 (m, 3H), 4,55-3,80 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,37-3,27 (m, 2H). CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,84 min; EM (ESI pos): m/z = 411 [M+H]+. 10 Ejemplo 30 4-{[4,5-Bis(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona

imagen83

15 Se colocan 600 mg (1,07 mmol) del compuesto del ejemplo 25A en 14 ml de tolueno seco, se mezclan con 0,24 ml (3,22 mmol) de cloruro de tionilo y se calientan 2,5 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se recoge en 10 ml de diclorometano y se enfría a 0 °C . Después se añaden 0,24 ml (1,72 mmol) de trietilamina y después de ello 172 mg (1,72 mmol) de piperazin-2-ona y la mezcla de reacción se agita durante la noche a t.a. A

20 continuación se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 302 mg (el 68% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,49-7,37 (m, 7H), 4,52-3,75 (m, 4H), 3,37-3,27 (m, 2H). 25 CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,99 min; EM (ESI pos): m/z = 415 [M+H]+.

Ejemplo 31

30 3-{2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-[(4-oxoimidazolidin-1-il)carbonil]furan-3-il}-fluorobencenocarbonitrilo

imagen84

Se colocan 34,0 mg (0,09 mmol) del compuesto del ejemplo 15A en 1,5 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a

35 temperatura ambiente con 21,0 mg (0,88 mmol) de hidróxido de litio y 0,5 ml de agua. Se agita a temperatura ambiente durante la noche, se añade a continuación solución acuosa de HCl 1 N hasta un valor del pH ácido, se extrae con éster etílico del ácido acético, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto bruto se coloca junto con 30,0 mg (0,15 mmol) del compuesto del ejemplo 35A y 106 mg (0,20 mmol) de PyBOP en 2 ml de tetrahidrofurano y se mezcla a temperatura ambiente con 0,08 ml (0,44 mmol) de

40 N,N-diisopropiletilamina. Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se purifica a continuación la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 28,0 mg (el 74% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,79-8,75 (m, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 5,34 (s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,26 min; EM (ESI pos): m/z = 428 [M+H]+.

Ejemplo 32

3-{2-(3-Clorofenil)-5-[(4-oxoimidazolidin-1-il)carbonil]furan-3-il}-5-fluorobencenocarbonitrilo

imagen85

10 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 16A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 31. Se obtienen 29,9 mg (el 49% d.t.) del compuesto del título. 15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,80-8,75 (m, 1H), 7,90 (ddd, 1H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,56-7,42 (m, 3H), 5,34 (s, 0,5H), 4,89 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H). CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,22 min; EM (ESI pos): m/z = 410 [M+H]+. 20 Ejemplo 33 3-{2-(3-Clorofenil)-5-[(3-oxopiperazin-1-il)carbonil]furan-3-il}-5-fluorobencenocarbonitrilo

imagen86

25 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 16A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 32. Se obtienen 39,5 mg (el 62% d.t.) del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (s, 1H), 7,90 (ddd, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,71 (ddd, 1H), 7,56-7,45 (m, 4H), 7,42 30 (dt, 1H), 4,55-3,80 (m, 4H), 3,37-3,27 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,22 min; EM (ESI pos): m/z = 424 [M+H]+.

imagen87

imagen88

Se halló que los compuestos según la invención inhiben la replicación de VIH. En la tabla A se resumen los datos experimentales.

Ensayo para la determinación de la acción citotóxica de las sustancias de prueba

5 Para la determinación de la acción citotóxica de las sustancias de prueba en células no infectadas se pipetean las sustancias a concentraciones correspondientes en PMT de 96 pocillos transparentes y se incuban con células no infectadas (por ejemplo H9, PBL, THP-1, MT4 7F2, CEM, Jurkat) (de manera análoga a los ensayos descritos anteriormente). Tras 5 días, se añaden a las mezclas básicas de prueba por pocillo 1/10 volúmenes de AlamarBlue y

10 se incuban las PMT durante 3 horas a 37 ºC. A continuación tiene lugar la valoración fluorimétrica (544/590 nm). Los valores resultantes se encuentran en células no tratadas según el tipo celular entre 20.000 y 40.000. Se determina que los valores CC50 de las sustancias de prueba son la concentración a la que la fluorescencia asciende al 50% de las células no tratadas. Las sustancias de prueba, que muestran resultados citotóxicos en el intervalo de concentración de la actividad, no se valoraron con respecto a su eficacia antiviral.

15 Tabla A:

Ejemplo Nº: CI50 (nM) ensayo de RT CE50 (nM) células H9 HIV-1LAI 10% de FBS CE50 (nM) células MT4 7F2 HIV-1NLA-3 2% en peso de FBS CE50 (nM) células MT4 7F2 HIV-1NLA-3 K103N-Y181C 2% de FBS

Ejemplo 1: 65 4,5 550

Ejemplo 2: 135 40 1625

Ejemplo 3: 4,5 <1,5 160

Ejemplo 4: 12 <1,5 261

Ejemplo 5: 17,5 <1,5 305

Ejemplo 6: 400 48 283

Ejemplo 7: 46 5 186

Ejemplo 8: 7 1 160

Ejemplo 9: 100 19 500

Ejemplo 10: 14 1 183

Ejemplo 11: 370 77 20 255

Ejemplo 12: 30 2 163

Ejemplo 13: 160 15 325

Ejemplo 14: 52 1 173

Ejemplo 15: 110 9 350

Ejemplo 16: 75 2 200

Ejemplo 17: 135 6 350

Ejemplo 18: 200 45 300

Ejemplo 19: 250 43 450

Ejemplo 20: 50 2 137

Ejemplo 21: 200 15 120

Ejemplo 22: 113 7 185

Ejemplo 23: 18 2 100

Ejemplo 24: 47 4 320

Ejemplo 25: 225 18 250

Ejemplo 26: 150 20 250

Ejemplo 27: 200 14 700

Ejemplo 28: 200 30 400

Ejemplo 29: 450 53 400

Ejemplo 30: 750 200 25 650

Ejemplo 31: 80 8 80

Ejemplo 32: 70 2 150

Ejemplo 33: 25 <1,5 200

Ejemplo 34: 30 <1,5 300

Ensayo in vivo 20

Modelo animal:

Se adquieren ratones NOD Scid, por regla general de 5 -6 semanas de edad, de criadores comerciales (por ejemplo

Taconic o Jackson Laboratory). Se mantienen los animales en condiciones estériles (incluyendo paja y alimento) en 25 cámaras de aislamiento.

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imagen90

imagen91

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula

imagen1

5

en la que

R1 representa fenilo,

10 estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),

15 en los que

alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4), a su vez, pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de entre la serie que comprende halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1-C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,

20 pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso, hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino,

R2 representa fenilo,

25 estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),

30 en los que

alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4), a su vez, pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar los

35 radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino, y

R3 representa un radical heterociclilo unido mediante nitrógeno,

40 pudiendo estar el radical heterociclilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, formilo, amino, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)carbonilo,

45 o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que

R1

representa fenilo,

50 estando el fenilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),

R2

55 representa fenilo,

estando el fenilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo,

52

imagen2

estando el fenilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno y ciano, y

R3 representa

imagen3

en las que

10

* significa el sitio de unión al grupo carbonilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

15 6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que corresponde a la fórmula

imagen4

en la que R3

20 representa un radical heterociclilo unido mediante nitrógeno,

pudiendo estar el radical heterociclilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes de entre el grupo de hidroxilo y oxo,

R4

25 representa halógeno, ciano o metilo, R5

representa hidrógeno o halógeno, R6

representa halógeno, ciano, metilo o metoxilo, y 30 R7

representa hidrógeno o halógeno,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

35 7. Compuesto según la reivindicación 6, caracterizado por que R3

representa

54

imagen5

imagen6

en la que 5 * significa el sitio de unión al grupo carbonilo, R4

representa cloro o ciano, R5

representa hidrógeno o flúor, 10 R6

representa cloro o ciano, y R7

representa hidrógeno o flúor, 15 o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
10. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto

20

imagen7

en el que

R1 y R2 presentan el significado indicado anteriormente,

25 con un compuesto de fórmula R3, con el significado indicado en la reivindicación 1, o una sal de un compuesto de fórmula R3.
11. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por 30 que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula

imagen8

en el que 35 R2 y R3 presentan el significado indicado en la reivindicación 1, en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un compuesto de fórmula 40 R1-Q (VII), en la que R1 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, y 45 Q representa -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster pinacólico del ácido borónico,

-K+

o -BF3 .
12. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

56

imagen9