ES2575984T3 - Formulaciones estables de péptidos que contienen un análogo de GLP-1 acilado y una insulina basal - Google Patents

Formulaciones estables de péptidos que contienen un análogo de GLP-1 acilado y una insulina basal Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica estable al almacenamiento que contiene un análogo de GLP-1 acilado y una insulina basal, un conservante farmacéuticamente aceptable, un surfactante no iónico a una concentración entre 10 mg/L y 500 mg/L, y opcionalmente un modificador de la tonicidad farmacéuticamente aceptable, donde dicha composición tiene un pH en el intervalo entre 7.0 y 8.5, donde dicho análogo de GLP-1 acilado es Arg34, Lys26(Nε-(γ- Glu(Nα-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37) y dicha insulina basal es NεB29-tetradecanoil des(B30) insulina humana o NεB29- (Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu) desB30 insulina humana.

Description

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Una realización de la invención comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones anteriores, que contiene poloxámero 188 y polisorbato 20 o tween 80.
Una realización de la invención comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones previas, en la que el pH está en el intervalo entre 7.4 y 8.0.
Una realización de la invención comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones previas, que contiene un tampón que es un tampón de fosfato.
Una realización de la invención comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones anteriores, que contiene un tampón que es un tampón zwitteriónico.
Una realización de la invención comprende una composición farmacéutica según la realización anterior, en la que el tampón se elige del grupo que consiste en glicilglicina, TRIS, bicina, HEPES, MOBS, MOPS, TES y sus mezclas.
Una realización de la invención comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones previas, en la que el modificador de la tonicidad se elige del grupo que consiste en glicerol, propilenglicol y manitol.
Una realización de la invención comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones previas, en la que el conservante se elige del grupo que consiste en fenol, m-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo, phidroxibenzoato de propilo, 2-fenoxietanol, p-hidroxibenzoato de butilo, 2-feniletanol, alcohol bencílico, clorobutanol, tiomersal y sus mezclas.
Una realización de la invención comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones previas, en la que la concentración de dicho análogo de GLP-1 acilado está en el intervalo entre 0.1 mg/ml y 25 mg/ml, en el intervalo entre 1 mg/ml y 25 mg/ml, en el intervalo entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, en el intervalo entre 3 mg/ml y 10 mg/ml o en el intervalo entre 3 mg/ml y 5 mg/ml.
Una realización de la invención comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que la concentración de dicho análogo de GLP-1 acilado en la composición farmacéutica es entre 5 µg/mL y 10 mg/mL, entre 5 µg/mL y 5 mg/mL, entre 5 µg/mL y 5 mg/mL, entre 0.1 mg/mL y 3 mg/mL o entre 0.2 mg/mL y 1 mg/mL.
Una realización de la invención comprende una composición farmacéutica según la realización anterior, en la que dicha insulina basal es NεB29-tetradecanoil des(B30) insulina humana o NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu) desB30 insulina humana.
Una realización de la invención comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones previas, en la que la concentración de dicho insulina basal está en el intervalo entre 1.6 mg/mL y 5.6 mg/mL, o entre
2.6 mg/mL y 4.6 mg/mL, o entre 3.2 mg/mL y 4.0 mg/mL.
Una realización de la invención comprende un método para la preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones previas, que consiste en disolver dicho péptido insulinotrópico y mezclar el conservante y el modificador de la tonicidad, y finalmente mezclar la insulina basal disuelta.
Una realización de la invención comprende un método para la preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones anteriores, que consiste en disolver o suspender dicha insulina basal y mezclar el conservante y el modificador de la tonicidad, y finalmente mezclar el péptido insulinotrópico disuelto.
Una realización de la invención comprende el uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones anteriores para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hiperglucemia que consiste en la administración parenteral de dicho tratamiento a un mamífero que lo necesita.
Una realización de la invención comprende el uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones anteriores para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad, la deficiencia de células beta, IGT o dislipidemia, que consiste en la administración parenteral de dicho tratamiento a un mamífero que lo necesita.
El uso de excipientes como conservantes, agentes isotónicos y surfactantes en composiciones farmacéuticas es bien conocido por los expertos. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Edición, 1995.
El péptido semejante al glucagón parental se puede producir por síntesis peptídica, por ejemplo síntesis peptídica en fase sólida empleando química de t-Boc o F-Moc u otras técnicas bien establecidas. El péptido semejante al
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Cada corrida se inició incubando la placa a la temperatura del ensayo durante 10 min. La placa se midió cada 20 minutos durante normalmente 45 horas. Entre cada medición, la placa se agitó y se calentó como se describe.
Manipulación de los datos
5 Los puntos de medición se guardaron en formato Excel de Microsoft para el procesamiento posterior, y el trazado y el ajuste de la curva se realizaron usando GraphPad Prism. La emisión de fondo de ThT en ausencia de fibrillas fue insignificante. Los puntos de datos son habitualmente una media de ocho muestras y se muestran con barras de error de desviación estándar. Sólo los datos obtenidos en el mismo experimento (es decir, las muestras de la misma
10 placa) se presentan en el mismo gráfico asegurando una medida relativa de la fibrilación entre muestras individuales de un ensayo, en vez de la comparación entre ensayos diferentes. El conjunto de datos se puede ajustar a la ecuación (1). Sin embargo, puesto que en este caso las curvas sigmoidales completas generalmente no se alcanzan durante el tiempo de la medición, el grado de fibrilación se expresa como la florescencia de ThT a diversos tiempos, calculada como la media de las ocho muestras y mostrada con la desviación estándar
15 Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Ejemplo 1
20 Un ejemplo de una mezcla de una insulina basal y liraglutida podría ser una preparación de detemir 1.2 mM y liraglutida 1.2 mM en una formulación que contenga acetato de Zn 0.5 mM, tampón de fosfato de sodio 8 mM, cloruro de sodio 20 mM, fenol 60 mM y 14 mg/ml de propilenglicol a pH 7.7 con 200 ppm de polisorbato 20.
Ejemplo 2.
25 Otro ejemplo de una mezcla de una insulina basal y liraglutida podría ser una preparación de detemir 2.4 mM y liraglutida 3.0 mM en una formulación que contenga acetato de Zn 1.2 mM, tampón de fosfato de sodio 8 mM, cloruro de sodio 10 mM, fenol 20 mM, m-cresol 20 mM y 14 mg/ml de propilenglicol a pH 7.7 con 300 ppm de polisorbato 20.
30 Ejemplo 3
Otro ejemplo de una mezcla de una insulina basal y liraglutida podría ser una preparación de detemir 1.2 mM y liraglutida 1.67 mM en una formulación que contenga acetato de Zn 0.8 mM, tampón de glicilglicina 8 mM, cloruro de
35 sodio 10 mM, fenol 20 mM, m-cresol 20 mM y 14 mg/ml de propilenglicol a pH 7.7 con 100 ppm de poloxámero 188.
Ejemplo 4
Otro ejemplo de una mezcla de una insulina basal y liraglutida podría ser una preparación de detemir 2.4 mM y
40 liraglutida 1.2 mM en una formulación que contenga acetato de Zn 2.0 mM, tampón de fosfato de sodio 8 mM, cloruro de sodio 10 mM, fenol 20 mM, m-cresol 20 mM y 14 mg/ml de propilenglicol a pH 7.7 con 300 ppm de polisorbato 20.
Ejemplo 5
45 Mezclas de detemir 2.4 mM y liraglutida 1.2 mM en una formulación que contiene acetato de Zn 1.2 mM, glicilglicina 5 mM, cloruro de sodio 20 mM, fenol 60 mM y 14 mg/ml de propilenglicol a pH 7.7 (figura 1, diamantes) y la misma formulación pero con el agregado de 300 ppm de polisorbato 20 (tween 20). La fluorescencia de ThT se siguió mediante el procedimiento general descrito antes. Esta mezcla también se muestra con el agregado de 200 ppm de
50 polisorbato-20 o 1000 ppm de poloxámero-188.
Ejemplo 6
Mezclas de detemir 2.4 mM y liraglutida 1.2 mM en una formulación que contiene acetato de Zn 1.2 mM, glicilglicina
55 5 mM, cloruro de sodio 20 mM, fenol 60 mM y 14 mg/ml de propilenglicol a pH 7.7 (figura 2, diamantes) y la misma formulación pero con el agregado de 300 ppm de polisorbato 20 (tween 20) a tres valores de pH diferentes, triángulos (fig. 2) a pH 7.4, cuadrados (fig. 2) a pH 7.7 y círculos (fig. 2) a pH 8.1. La fluorescencia de ThT se siguió mediante el procedimiento general descrito antes.
60 Ejemplo 7
Mezclas de detemir 2.4 mM y liraglutida 2.4 mM en una formulación que contiene acetato de Zn 1.2 mM, tampón de fosfato de sodio 8 mM, cloruro de sodio 20 mM, fenol 60 mM y 14 mg/ml de propilenglicol a pH 7.7 (figura 3, cuadrados) y la misma formulación pero con el agregado de 300 ppm de polisorbato 20 que se muestra con
11
símbolos de estrellas (fig. 3). La fluorescencia de ThT se siguió mediante el procedimiento general descrito antes.
Ejemplo 8
5 Mezclas de detemir 2.4 mM y liraglutida 2.4 mM en una formulación que contiene acetato de Zn 1.2 mM, tampón de fosfato de sodio 8 mM, cloruro de sodio 20 mM, fenol 60 mM y 14 mg/ml de propilenglicol a pH 7.7 (figura 4, cuadrados) y la misma formulación pero con el agregado de 2 niveles de poloxámero 188, 100 ppm que se muestran con cruces (fig. 4) y 500 ppm con triángulos (fig. 4). La fluorescencia de ThT se siguió mediante el procedimiento general descrito antes.
10 Ejemplo 9
La formulación A consiste en: NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu) desB30 insulina humana 0.6 mM, Zn2+ 0.3 mM (correspondiente a 3 iones de Zn2+ por hexámero de insulina), fenol 60 mM, 14 mg/ml de propilenglicol, fosfato 5 mM
15 de pH 7.7 y liraglutida 1.2 mM. La mezcla comienza a formar fibrillas con un tiempo de retraso corto de aproximadamente una hora. Sin embargo, el agregado de 200 ppm de polisorbato-20 o 1000 ppm de poloxámero188 prolonga el tiempo de retraso a más de 30 horas. (fig. 5).
Ejemplo 10
20 La formulación B consiste en: NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu) desB30 insulina humana 0.6 mM, Zn2+ 0.5 mM (correspondiente a 5 iones de Zn2+ por hexámero de insulina), fenol 60 mM, 14 mg/ml de propilenglicol, fosfato 5 mM de pH 7.7 y liraglutida 1.2 mM. Se muestra la misma formulación con el agregado de 500 ppm de polisorbato-20 y de 2000 ppm de poloxámero-188 (fig 6).
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