ES2576850T3

ES2576850T3 - Preparación para su uso en oftalmología y cirugía de la retina

Info

Publication number: ES2576850T3
Application number: ES11738602.9T
Authority: ES
Inventors: Nadine Hagedorn; Stanislao Rizzo; Eduardo Rodrigues
Original assignee: Fluoron GmbH
Current assignee: Fluoron GmbH
Priority date: 2010-06-02
Filing date: 2011-06-03
Publication date: 2016-07-11
Anticipated expiration: 2031-06-03
Also published as: EP2576701B1; PT2576701E; WO2011151079A3; WO2011151079A2; EP2576701A2; DE102010022567A1; US20130084250A1; US8865131B2

Abstract

Preparación para su uso en oftalmología o cirugía de la retina que contiene al menos un alcano perfluorado, al menos un alcano semifluorado y al menos una sustancia colorante disuelta en el alcano semifluorado, seleccionándose el alcano semifluorado de: RFRH o RFRHRF en los que RF es un grupo perfluoroalquilo lineal o ramificado con de 3 a 20 átomos de carbono y RH es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado, con de 1 a 20 átomos de carbono, ascendiendo la longitud de cadena total a de 4 a 30 átomos de carbono y ascendiendo la razón del alcano perfluorado con respecto al alcano semifluorado, en volumen, a de 95:5 a 5:95.

Description

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DESCRIPCION

Preparacion para su uso en oftalmologfa y cirugfa de la retina Campo de la invencion

La invencion se refiere a una preparacion que contiene colorante para su uso en oftalmologfa y cirugfa de la retina. Antecedentes de la invencion

El ojo de los vertebrados es un organo importante y asimismo sensible. Si su capacidad funcional esta limitada o esta completamente ausente, entonces los animales en libertad a menudo ya no pueden sobrevivir. Aunque en el “vertebrado ser humano” la alteracion de la capacidad visual ya no es de importancia vital, disponer de ojos sanos sf que significa disponer de una gran calidad de vida y autonomfta. Debido a esto, las operaciones oculares que conservan la capacidad visual son cada vez mas significativas.

Las posibilidades de tratamiento de enfermedades en el ojo, en particular la retina, como por ejemplo desprendimiento de retina o alteracion de la retina, han aumentado enormemente en los ultimos anos. En la mayona de los casos, una parte de un tratamiento de este tipo es la retirada operatoria del humor vftreo (vitrectomfta). Para la retirada del humor vftreo se realizan tres pequenos cortes en la esclerotica del ojo, que llegan hasta la camara posterior del ojo, en la que se encuentra el humor vftreo. Entonces pueden introducirse en el interior del ojo a traves de los cortes los instrumentos de operacion correspondientes. Durante la intervencion se lava el campo operatorio, por regla general con solucion salina, ya que esta es compatible con el agua del humor vftreo, de modo que puede tener lugar un intercambio de ambos ftquidos sin problemas. Para que el ojo, debido a la perdida de presion durante la succion del humor vftreo que proporciona la estabilidad, no pierda la forma y sufra danos secundarios, en lugar del humor vftreo se introduce un ftquido sustitutivo en la cavidad, que mantiene la presion interna constante. Todos los medios interoperatorios utilizados en el interior del ojo, tales como disoluciones para infusion, disoluciones de lavado y aquellas disoluciones interoperatorias, que se introducen en el ojo para estabilizar la retina e impedir su curvatura y desprendimiento, tienen que ser fisiologicamente compatibles, ser faciles de introducir y poder retirarse de nuevo facilmente.

El documento WO 03/079927 propone el uso de alcanos perfluorados como ftquido de recambio y preparacion de taponamiento en el caso de intervenciones quirurgicas en el ojo, en particular para intervenciones operatorias en la retina. Los alcanos perfluorados tienen la ventaja de que debido a su alta densidad, que en la mayona de los casos se encuentra en un intervalo de desde 1,8 hasta 2,0 g/cm3, se acumulan especialmente en la parte inferior del humor vftreo y por consiguiente facilitan el tratamiento para el cirujano en la retina. A este respecto llenan la cavidad vftrea desde la retina posterior. Los alcanos perfluorados se caracterizan por una hidrofobicidad y lipofobicidad pronunciadas, es decir, no son solubles ni en aceite ni en agua y por tanto tampoco se mezclan con la sangre o ftquidos corporales, de modo que mantienen una alta transparencia y siempre permiten ver el sitio de operacion al cirujano sin enturbiarlo. Igualmente, los perfluoroalcanos no los absorbe el cuerpo y ademas tampoco se metabolizan. Ningun sistema enzimatico presente en el cuerpo humano o animal puede disgregar y descomponer los alcanos perfluorados. Por tanto, los perfluoroalcanos son ftquidos interoperatorios preferidos.

En los documentos DE-C1-19719280 y DE-A1-19536504 se usan en oftalmologfa entre otros tambien mezclas de alcanos parcialmente fluorados o perfluorados.

El documento RU-C2-2232001 (vease su resumen en la base de datos de Thomson Scientific, Londres) describe un procedimiento quirurgico para el tratamiento de una forma grave de desprendimiento de retina, en el que se utiliza el colorante verde de indocianina y PFOS (sulfonato de perfluorooctano).

El tratamiento de desprendimientos de retina complicados se estructura por regla general de la siguiente manera: tras haber realizado la vitrectomfta parcial o completa se aplica de nuevo la retina por medio de ftquidos pesados, es decir perfluorocarbonos o perfluoroalcanos, como por ejemplo perfluorooctano o perfluorodecalina. Debido a la baja viscosidad puede instilarse con canulas convencionales de desde 20 hasta 23 G directamente a traves de la papila optica. Debido a su alta densidad, los perfluorocarbonos se hunden hasta la retina posterior y llenan desde abajo lentamente la cavidad vftrea. Esta alta densidad convierte a los perfluorocarbonos en instrumentos intraoperatorios excelentes para las manipulaciones de la retina pendientes. Tras la intervencion quirurgica y la estabilizacion de la retina se succionan de nuevo el perfluorooctano o la perfluorodecalina de la cavidad vftrea y se sustituyen por taponamientos endooculares gaseosos o ftquidos tradicionales. Por tanto, para no poner en peligro el exito de la intervencion operatoria, es importante retirar de nuevo el ftquido interoperatorio, tal como los perfluoroalcanos, tras haberse realizado la operacion completamente de la cavidad vftrea. Si quedan peftculas delgadas o pequenas gotitas de alcano perfluorado en la retina, entonces esto puede conducir a efectos secundarios no deseados, tales como reacciones inflamatorias o deficiencias visuales secundarias. Debido a la alta transparencia de los perfluoroalcanos, a menudo es diffcil eliminarlos completamente del sitio de operacion. Ademas, debido a la buena miscibilidad es posible ajustar la coloracion de la preparacion individualmente para cada caso individual.

Por tanto, un objetivo es proporcionar una preparacion para su uso en oftalmologfa, en particular en la cirugfa de la retina, que facilite la intervencion operatoria y evite danos secundarios. Ademas, un objetivo es proporcionar una

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preparacion que pueda usarse de manera segura, pueda introducirse de manera dirigida y ademas conlleve la ventaja de que pueda visualizarse sin enturbiar la vision sobre el campo operatorio, de modo que pueda realizarse facilmente una comprobacion de su presencia o ausencia.

El objetivo se alcanza mediante una preparacion, tal como se define en la reivindicacion 1. Las reivindicaciones dependientes contienen perfeccionamientos ventajosos.

Sorprendentemente se encontro que una preparacion, que contiene al menos un alcano perfluorado, al menos un alcano semifluorado y al menos un colorante disuelto en el alcano semifluorado, seleccionandose el alcano semifluorado de compuestos de la siguiente formula

RfRh o RfRhRf

en la que Rf es un grupo perfluoroalquilo lineal o ramificado con de 3 a 20 atomos de carbono y Rh es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado, con de 1 a 20 atomos de carbono, presentando la cadena de carbonos en total de 4 a 30, preferiblemente de 8 a 20 atomos de carbono y ascendiendo la razon del alcano perfluorado con respecto al alcano semifluorado a de 95:5 a 5:95, es adecuada de manera optima como ftquido interoperatorio.

La preparacion segun la invencion puede producirse facilmente sin un gran esfuerzo tecnico, pudiendose obtener bien todos sus componentes. La preparacion se caracteriza por una alta compatibilidad fisiologica y un bajo potencial de irritacion y tiene una toxicidad suficientemente reducida, de manera que puede utilizarse en el sensible interior del ojo sin vacilar. Debido a la alta compatibilidad estructural del perfluoroalcano y el semifluoroalcano pueden producirse a partir de estos dos componentes mezclas en grandes intervalos, que se caracterizan por su homogeneidad y caracter monofasico. A este respecto, tanto el perfluoroalcano como el semifluoroalcano puede ser en cada caso a su vez una mezcla de perfluoroalcanos o semifluoroalcanos. La transparencia de la preparacion no se ve perjudicada negativamente, ya que los perfluoroalcanos y los alcanos semifluorados pueden mezclarse entre sf de manera homogenea en cualquier razon y la mezcla de la preparacion es monofasica y transparente, y sorprendentemente tambien sigue siendo transparente en el caso de anadir un colorante segun la invencion.

Ademas, mediante la combinacion segun la invencion de alcano perfluorado con alcano semifluorado puede ajustarse de manera optima la densidad de la preparacion. Eso es fundamental, ya que la densidad de algunos perfluoroalcanos se considera demasiado elevada, y en el caso de usarlos se ejercena demasiada presion sobre la retina, que entonces puede sufrir danos. Una alta densidad de la preparacion, es decir una densidad de mas de 1,33 g/cm3, preferiblemente de mas de 1,5 g/cm3 y en particular de mas de 1,7 g/cm3 es preferible segun la invencion, ya que esto garantiza un rapido hundimiento de la preparacion sobre la retina y acelera la estabilizacion y con ello la intervencion operatoria. Por otro lado, una densidad en este intervalo tampoco es tan alta, como para que la retina se dane por una presion demasiado elevada. La densidad de las disoluciones puede determinarse a temperatura ambiente (20-25°C) por ejemplo por medio del metodo de los cuerpos vibratorios.

Los alcanos perfluorados no pueden colorearse directamente debido a sus propiedades ffsicas, por tanto, segun la invencion se proporciona una preparacion que permita una coloracion de los perfluoroalcanos, al combinarse al menos un alcano perfluorado con al menos un alcano semifluorado y un colorante disuelto en el mismo. Se obtiene una disolucion monofasica, coloreada. Esto es atribuible tanto a la solubilidad de la sustancia colorante en el alcano semifluorado como a la solubilidad del alcano semifluorado en el perfluoroalcano y es fundamental para la preparacion segun la invencion.

La coloracion de la preparacion es importante para poder comprobar, durante el lavado de dicha preparacion interoperatoria, si tambien se han lavado completamente todos los restos de la preparacion. Los restos que queden podnan por otra parte conducir a irritaciones o inflamaciones y en casos graves al desprendimiento de retina. La preparacion segun la invencion posibilita, debido a sus propiedades ffsicas, y en particular a su cualidad inerte desde el punto de vista qmmico, fisiologico y biologico y a su densidad, con ello una estabilizacion optima de la retina antes, durante o tras la intervencion operatoria en el interior del ojo, es decir en particular antes de la introduccion del taponamiento del humor vftreo. Posibilita al mismo tiempo una retirada sin restos de la misma del interior del ojo, con lo que se previenen o se evitan danos secundarios tras la operacion. Dado que los componentes contenidos en la preparacion segun la invencion disponen de una alta estabilidad qmmica y ffsica, la preparacion tambien puede esterilizarse bien, lo que es importante para no provocar danos en el interior del ojo debido a germenes.

Por una preparacion interoperatoria en el sentido de la invencion se entiende un ffquido, que sirve para la estabilizacion de la retina antes, durante o despues de una intervencion operatoria, es decir, por ejemplo tras la succion del humor vftreo para impedir la curvatura o el desprendimiento completo de la retina antes de la introduccion del taponamiento del humor vftreo en la cavidad vftrea del ojo.

Los alcanos semifluorados se conocen en oftalmologfa y se describen, por ejemplo, en el documento EP 0 859 751, a cuyo contenido se hace referencia expresamente en este punto. Por el termino alcanos semifluorados se entienden en general compuestos, que presentan un bloque de un alcano lineal o ramificado saturado y uno o dos bloques de un alcano perfluorado. Por consiguiente, los alcanos semifluorados usados segun la invencion presentan una estructura en bloques, en la que hay bloques de restos alquilo perfluorados en la proximidad de restos alquilo saturados no fluorados. Por tanto, los alcanos semifluorados lineales tienen la siguiente estructura de dos bloques o

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de tres bloques:

F(CF2)m(CH2)nH 0 F(CF2)m(CH2)n(CF2)oF

en la que m y o son en cada caso numeros enteros de desde 3 hasta 20, preferiblemente desde 3 hasta 8 y n es un numero entero de desde 1 hasta 20, preferiblemente desde 4 hasta 8, ascendiendo la longitud total de la cadena de carbonos a de 4 a 30, preferiblemente de 8 a 20 atomos de carbono. Los alcanos semifluorados se nombran con frecuencia de manera abreviada con el numero de los atomos de C que portan F y que portan H, por ejemplo F6H6 para C6F13C6H13 o perfluorohexilhexano.

Los alcanos semifluorados ramificados, ademas de los componentes estructurales mencionados anteriormente, tambien pueden presentar en la parte perfluorada unidades FCX adicionales y en la parte de alcano unidades HCY adicionales, siendo X a su vez un resto perfluoroalquilo y presentando preferiblemente de 1 a 8 y de manera especialmente preferible de 2 a 4 atomos de carbono y siendo Y un resto alquilo con preferiblemente de 1 a 8 y de manera especialmente preferible de 2 a 4 atomos de carbono. De la misma manera, los grupos F3C y H3C marginales pueden estar sustituidos por FCX2 o F2CX o grupos HCY2 o grupos H2CY, presentando X e Y una estructura tal como la explicada anteriormente. Al igual que para los alcanos semifluorados lineales, tambien es aplicable para los alcanos semifluorados ramificados que la suma de atomos de carbono preferiblemente no supera los 20. Mediante tales modificaciones pueden producirse alcanos semifluorados individuales, que pueden variar segun el campo de aplicacion. Debido a la parte de alquilo no sustituida, los alcanos semifluorados se caracterizan por una lipofilicidad de reducida a media, es decir, que pueden disolverse en disolventes lipofilos adecuados o disolver en sf mismos componentes lipofilos. Esto es fundamental para la presente invencion, ya que solo debido a esta lipofilicidad es posible conferir color a la preparacion segun la invencion mediante la disolucion de la sustancia colorante igualmente lipofila.

Los alcanos semifluorados son en sf mismos lfquidos transparentes, que son fisiologicamente compatibles, pueden obtenerse en el mercado y no toxicos. Ademas se caracterizan por un bajo potencial de irritacion. Son inertes, es decir no reaccionan con los lfquidos corporales y las celulas presentes en el sitio de operacion, y tampoco se metabolizan y por tanto pueden utilizarse de manera optima como componente en lfquidos interoperatorios en la cirugfa de la retina.

Los alcanos perfluorados, en el sentido de la invencion, son alcanos lineales, ramificados o dclicos saturados con enlaces C-F. El experto en la tecnica conoce perfluoroalcanos adecuados, por ejemplo, por el documento WO 03/079927 y estos comprenden preferiblemente aquellos con de 4 a 20 y de manera especialmente preferible de 4 a 12 atomos de carbono, por ejemplo C4F10, C5F12, C6F14, C7F16, CsF18, C9F20, C10F18 o C10F22, C11F24 o C12F26 o

mezclas de los mismos. Se prefieren especialmente la perfluorodecalina y el perfluorooctano. Tambien son adecuadas mezclas de isomeros y/o mezclas de perfluoroalcanos con diferente longitud de cadena, por ejemplo una mezcla de perfluoroheptano, perfluorooctano y perfluorononano. Segun la invencion son adecuados los perfluoroalcanos lfquidos, que presentan un alto mdice de refraccion y una alta transparencia y se caracterizan ademas por una viscosidad, que hace que puedan introducirse facilmente en la cavidad vftrea y retirarse de nuevo de la misma. Esto es importante para no dejar ningun dano durante la intervencion operatoria, por ejemplo, en la esclerotica del ojo, a traves de la que debe introducirse el lfquido interoperatorio, lo que tiene lugar preferiblemente por medio de una aguja muy fina de calibre desde 20 hasta 23 o incluso 25.

Los perfluoroalcanos se utilizan en la cirugfa de la retina debido a su alta densidad y cualidad inerte. Sin embargo, los perfluoroalcanos no pueden mezclarse con otras sustancias utiles debido a su hidrofobicidad y lipofobicidad pronunciadas. Como ya se ha expuesto, se requiere un alto porcentaje de alcano perfluorado para llevar la densidad de la preparacion hasta un valor, de modo que la preparacion se hunda completamente y sin un retardo de tiempo considerable sobre la retina y estabilice con ello de manera optima la retina. Para conseguir este efecto positivo, es necesario que la razon de mezclado ascienda, en volumen, a de 95:5 a 5:95 de perfluoroalcano con respecto a alcano semifluorado. Cuando mayor sea el porcentaje de perfluoroalcano, mayor sera la densidad de la preparacion total y mas rapidamente y de manera mas completa se hundira la preparacion sobre la retina en el interior del ojo y la estabilizara. Es decir, la razon de mezclado se selecciona de tal manera que se consiguen las propiedades positivas mencionadas anteriormente de la composicion total. Sin embargo es necesario un determinado porcentaje de alcano semifluorado para proporcionar la coloracion de la preparacion segun la invencion. Mediante ensayos rutinarios, el experto en la tecnica puede averiguar la razon optima en funcion de los componentes usados.

Los perfluoroalcanos y los alcanos semifluorados (SFA) se mezclan en cualquier razon, por tanto la seleccion de los compuestos que deben mezclarse en cada caso no es cntica, siempre que sean lfquidos a temperatura ambiente (es decir a aproximadamente 25°C) y a la temperatura corporal (es decir a aproximadamente 37°C). Combinaciones preferidas son perfluoroalcanos con 8 o 10 atomos de carbono con alcanos semifluorados con de 8 a 16 atomos de carbono. Se obtienen mezclas ventajosas, por ejemplo, a partir de perfluorodecalina y/o perfluorooctano con C4F9C5H11, C6F13C6H13 y/o C6F13C8H17.

Preferiblemente, el porcentaje de alcano semifluorado asciende a del 5 al 60% en volumen con respecto al volumen total de la preparacion segun la invencion, preferiblemente del 7 al 50% en volumen, mas preferiblemente del 10 al 40% en volumen y de manera especialmente preferible del 10 al 30% en volumen. Si el porcentaje de alcano

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semifluorado se encuentra en el intervalo indicado, entonces puede disolverse en el mismo una cantidad suficiente de sustancia colorante, de modo que la preparacion segun la invencion presenta en total una intensidad cromatica que puede verse bien visualmente, que puede apreciarse bien en el sitio de aplicacion. Por regla general, un porcentaje de menos del 5% en volumen no es suficiente para conseguir una coloracion suficiente. En el caso de porcentajes de mas del 60% en volumen de alcano semifluorado, la densidad de la preparacion total disminuye hasta un valor, en el que la preparacion posiblemente ya no puede estabilizar la retina de manera suficiente en su sitio. La preparacion flota en la cavidad vftrea y existe el riesgo de que durante el lavado por encima del espacio de operacion simplemente tambien se lave.

Otro componente fundamental para la invencion adicional es un colorante como sustancia colorante, que se disuelve en el alcano semifluorado. Por colorantes se entienden en general sustancias, que a diferencia de los pigmentos se disuelven en disolventes. Ademas, por colorantes o sustancias colorantes se entienden, en el sentido de la invencion, aquellas sustancias que reflejan luz en la region de longitud de onda visible, es decir desde aproximadamente 350 hasta 750 nm, y/o pueden excitarse mediante la excitacion por medio de energfa por ejemplo en forma de calor o luz para reflejar luz de una longitud de onda en la region de longitud de onda visible.

Para la presente invencion son adecuados colorantes al disolvente y colorantes grasos, siempre que sean solubles en los alcanos semifluorados usados segun la invencion y sean fisiologicamente compatibles. Se denomina “colorante al disolvente” a una sustancia, que dispone de color propio en la region espectral visible de la luz y es soluble en disolventes lipofilos aproticos. Se caracteriza en la mayona de los casos por una estructura de base igualmente lipofila y por tanto tambien es muy soluble en los alcanos semifluorados usados segun la invencion. Se denominan colorantes grasos habitualmente a los colorantes solubles en grasa o aceite, es decir colorante que se disuelven en disolvente lipofilos. Ejemplos de un colorante graso son colorantes de la clase Sudan, como por ejemplo Sudan I, Sudan II, Sudan III y Sudan IV.

El colorante usado segun la invencion puede ser un colorante fluorescente, es decir, un colorante, que tras el efecto de energfa, en particular en forma de calor o luz, en general radiacion, se excita para emitir luz en la region espectral visible y entonces fluoresce. Tambien en el caso de los colorantes fluorescentes es fundamental una solubilidad suficiente en el alcano semifluorado, ya que de lo contrario no puede conseguirse ninguna coloracion de la preparacion total segun la invencion.

Segun la invencion se tienen en cuenta aquellos colorantes que se disuelven en alcanos semifluorados en tal medida, que la disolucion esta coloreada de manera visible. A este respecto, por “coloreada de manera visible” se entiende que a simple vista puede reconocerse que la disolucion presenta un color, por ejemplo cuando se observa delante de un fondo blanco. Por “disolver” se entiende que se disuelve de manera homogenea al menos tanto de la sustancia colorante a temperatura ambiente en el alcano semifluorado, que se consigue una coloracion suficiente de la preparacion en total y no se produce la formacion de una segunda fase. En la practica se disuelve tanta sustancia colorante en alcano semifluorado, hasta que tras el mezclado con la cantidad deseada de alcano perfluorado se consigue una intensidad de color suficiente de la preparacion total a la temperatura en el sitio de operacion (por regla general aproximadamente de 35 a 37°C). Dado que no existen lfmites con respecto a la miscibilidad, la razon puede ajustarse en cada caso de manera optima, es decir la intensidad de color puede adaptarse individualmente al sitio de aplicacion, cirujano, condiciones de luz, etc. La intensidad de color puede variarse variando el porcentaje de colorante, que esta disuelto en el alcano semifluorado, y/o variando el porcentaje de alcano semifluorado coloreado en la preparacion total. Los posibles porcentajes no disueltos de sustancia colorante tienen que eliminarse por filtracion antes del procesamiento adicional de la preparacion segun la invencion. La intensidad de color puede determinarse facilmente con medios conocidos para el experto en la tecnica, por ejemplo por medio de espectroscopfa UV-VIS u otros procedimientos fotometricos adecuados.

En principio puede usarse cualquier colorante soluble en el alcano semifluorado, si no es toxico en la concentracion empleada y dispone de una biocompatibilidad suficiente, de cualidad inerte desde el punto de vista fisiologico y qrnmico y de un bajo potencial de irritacion, de modo que el tejido no se dane durante la intervencion operatoria. La solubilidad de la sustancia colorante usada segun la invencion es tan alta a la temperatura que predomina en el sitio de operacion, que no se produce la formacion de una segunda fase, por ejemplo por la precipitacion de la sustancia colorante.

Preferiblemente se usa un colorante tal, que con la menor cantidad posible todavfa proporciona una coloracion visible. Ejemplos de colorantes especialmente adecuados, pero no limitados a los mismos, en el sentido de la invencion son los colorantes, seleccionados del grupo que consiste en: Azul Solvente 36, Azul Solvente 35, Verde Solvente 5, Violeta Solvente 13, Azul Solvente 8, Azul Solvente 18, Azul Solvente 63, Verde Solvente 3, Verde Solvente 7, Violeta Solvente 10, Violeta Solvente 12, Violeta Solvente 26, Rojo Solvente 27, Amarillo Solvente 56, Verde Solvente 3, Amarillo Solvente 33, Rojo Solvente 19, Rojo Solvente 1, Amarillo Solvente 16, prefiriendose Azul Solvente 36, Azul Solvente 35, Verde Solvente 5, Violeta Solvente 13, asf como Sudan I a IV debido a su compatibilidad fisiologica y propiedades de disolucion realmente buenas en alcanos semifluorados. Tambien pueden usarse mezclas de colorantes, por ejemplo cuando debe conseguirse un tono de color especial. Preferiblemente, para la preparacion se usa en cada caso solo un colorante.

El colorante segun la invencion se usa en una cantidad, que produce una coloracion suficiente. La cantidad

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adecuada en cada caso depende del colorante usado en cada caso y puede determinate de manera sencilla por parte del experto en la tecnica con ensayos rutinarios. Por regla general, en particular en el caso de los colorantes mencionados anteriormente como preferidos, es suficiente una cantidad de menos de 0,08 g/l, para obtener una coloracion suficientemente visible de la preparacion. Preferiblemente se utiliza el colorante en una cantidad de desde 0,08 hasta 0,001 g/l, mas preferiblemente de 0,07 a 0,003 g/l, por ejemplo de 0,06 g/l (=0,006%) a 0,006 g/l (=0,0006%). A este respecto, las cantidades indicadas en cada caso se refieren al peso total de la preparacion terminada.

La preparacion segun la invencion puede contener, ademas de los componentes descritos anteriormente, ademas componentes con efecto farmacologico tales como sustancias con efecto antibiotico, por ejemplo ciclosporina, glucocorticoides tales como triamcinolona, dexametasona o principios activos tales como indometacina, colchicina, heparina y agentes citostaticos. Ademas pueden anadirse a la mezcla antioxidantes liposolubles tales como lutema, zeaxantina, vitamina E.

La produccion de la preparacion segun la invencion puede tener lugar mezclando de manera homogenea la sustancia colorante en la cantidad prevista de alcano semifluorado con la ayuda de un aparato de agitacion adecuado y anadiendo a continuacion el perfluoroalcano. La preparacion se conserva durante la noche a temperatura ambiente en un recipiente cerrado y se filtra antes del procesamiento adicional. La preparacion segun la invencion puede mezclarse individualmente para cada intervencion. Preferiblemente se proporciona una disolucion mezclada previamente, de manera especialmente preferible en forma de una disolucion para infusion.

La preparacion segun la invencion es adecuada de manera ideal para su uso en oftalmologfa, en particular en la cirugfa de la retina, y es especialmente adecuada en vitrectoirna o para intervenciones quirurgicas en relacion con desprendimiento de retina.

Por tanto, tambien es objeto de la invencion el uso de la preparacion segun la invencion en oftalmologfa, en la cirugfa de la retina, en particular para vitrectomfa o intervenciones quirurgicas en relacion con desprendimiento de retina.

Ejemplos

Siempre que no se indique lo contrario, los datos de cantidades para el colorante se refieren a partes en peso con respecto al volumen total de la preparacion. Los datos de cantidades para los disolventes son en % en volumen y se refieren al volumen total. Para la coloracion se utilizaron disoluciones de base de colorante, que conteman en cada caso un colorante espedfico en una concentracion de 0,06 g/l en alcano semifluorado. De estas disoluciones de base se tomaron entonces para la produccion de las disoluciones de los ejemplos en cada caso los porcentajes en volumen indicados en las tablas y se mezclaron con perfluoroalcano en la cantidad indicada.

Ejemplo 1

Colorante: Contenido de alcano semifluorado C6F13-C8H17 Contenido de alcano perfluorado perfluorooctano Concentracion de colorante en g/l Densidad [g/cm3] Intensidad de color

Azul Solvente 36: 10% en volumen 90% en volumen 0,006 1,71 tenue

Azul Solvente 36: 20% en volumen 80% en volumen 0,012 1,66 suave

Azul Solvente 36: 30% en volumen 70% en volumen 0,018 1,62 media

Azul Solvente 36: 60% en volumen 40% en volumen 0,036 1,58 intensa

Colorante

imagen1

Formula: C20H22N2O2

Peso molecular: 322,41

Perfluorooctano: Punto de ebullicion: 105°C

Presion de vapor: 18,5 mbar a 25°C

A partir del alcano semifluorado y el colorante se produjo mediante mezclado con un agitador de paletas una disolucion homogenea, que a continuacion se mezclo de manera homogenea con el alcano perfluorado. Se determino la densidad de las disoluciones a temperatura ambiente (20°C) por medio del metodo de los cuerpos 5 vibratorios. En este sentido se uso el densfmetro DA-100M de la empresa Mettler-Toledo.

Se lleno simplemente una jeringuilla con una canula de calibre 25 con la preparacion y se vacio de nuevo la misma. Fue estable durante un tiempo de almacenamiento de 42 horas a 120°C, lo que corresponde a un tiempo de almacenamiento en las condiciones ambientales de aproximadamente 3 anos y 8 meses (teniendo en cuenta la ecuacion de van't Hoff una velocidad de reaccion de una hora a 100°C (reflujo de una disolucion acuosa) 10 corresponde a aproximadamente 32 dfas a 20°C). Tras este tiempo, la disolucion no mostraba visualmente ningun cambio bajo el microscopio, es decir ni separacion ni turbidez. Igualmente, la preparacion pudo esterilizarse sin cambios fundamentales visualmente apreciables mediante esterilizacion por medio de filtros esteriles con un tamano de poro de 0,2 |im.

Ejemplo 2

Colorante: Contenido de alcano semifluorado C6F13-C8H17 Contenido de alcano perfluorado perfluorodecalina Concentracion de colorante en g/l Densidad [g/cm3] Intensidad de color

Azul Solvente 36: 10% en volumen 90% en volumen 0,006 1,86 tenue

Azul Solvente 36: 20% en volumen 80% en volumen 0,012 1,80 suave

Azul Solvente 36: 30% en volumen 70% en volumen 0,018 1,73 media

Azul Solvente 36: 60% en volumen 40% en volumen 0,036 1,67 intensa

15 Perfluorodecalina: Punto de ebullicion: 142°C Presion de vapor: 8 mbar a 25°C

Dichos componentes se formularon como en el ejemplo 1 para dar una preparacion coloreada transparente. La densidad se determino como en el ejemplo 1.

Se lleno una jeringuilla con una canula de calibre 25 con la preparacion y se vacio de nuevo la misma. Fue estable 20 durante un tiempo de almacenamiento de 42 horas a 120°C. Tras este tiempo, la disolucion no mostraba visualmente ningun cambio bajo el microscopio, es decir ni separacion ni turbidez. Se esterilizo la preparacion por medio de calor seco a una temperatura de 135°C durante 5 horas, no cambiando de manera visualmente apreciable.

Ejemplo 3

Azul Solvente 35: 10% en volumen 90% en volumen 0,006 1,71 ninguna

Azul Solvente 35: 20% en volumen 80% en volumen 0,012 1,66 suave

Azul Solvente 35: 30% en volumen 70% en volumen 0,018 1,62 media

Azul Solvente 35: 60% en volumen 40% en volumen 0,036 1,58 intensa

Colorante

25 Azul Solvente 35

imagen2

A partir del alcano semifluorado y el colorante se produjo mediante mezclado con un agitador de paletas una disolucion homogenea, que a continuacion se mezclo de manera homogenea con el alcano perfluorado. Se determino la densidad de las disoluciones a temperatura ambiente (20°C) por medio del metodo de los cuerpos 30 vibratorios. En este sentido se uso el densfmetro DA-100M de la empresa Mettler-Toledo.

5

10

15

20

25

30

Se lleno simplemente una jeringuilla con una canula de calibre 25 con la preparacion y se vacio de nuevo la misma. Fue estable durante un tiempo de almacenamiento de 42 horas a 120°C, no mostraba visualmente ningun cambio bajo el microscopio, es decir ni separacion ni turbidez. Igualmente, la preparacion pudo esterilizarse sin cambios fundamentals visualmente apreciables mediante esterilizacion por medio de filtros esteriles con un tamano de poro de 0,2 |im.

Ejemplo 4

Azul Solvente 35: 10% en volumen 90% en volumen 0,006 1,86 tenue

Azul Solvente 35: 20% en volumen 80% en volumen 0,012 1,80 suave

Azul Solvente 35: 30% en volumen 70% en volumen 0,018 1,73 media

Azul Solvente 35: 60% en volumen 40% en volumen 0,036 1,67 intensa

Se lleno una jeringuilla con una canula de calibre 25 con la preparacion y se vacio de nuevo la misma. Fue estable durante un tiempo de almacenamiento de 42 horas a 120°C. Tras este tiempo, la disolucion no mostraba visualmente ningun cambio bajo el microscopio, es decir ni separacion ni turbidez. Se esterilizo la preparacion por medio de calor seco a una temperatura de 135°C durante 5 horas, no cambiando de manera visualmente apreciable.

Ejemplo 5

Violeta Solvente 13: 10% en volumen 90% en volumen 0,006 1,71 tenue

Violeta Solvente 13: 20% en volumen 80% en volumen 0,012 1,66 suave

Violeta Solvente 13: 30% en volumen 70% en volumen 0,018 1,62 media

Violeta Solvente 13: 60% en volumen 40% en volumen 0,036 1,58 intensa

A partir del alcano semifluorado y el colorante se produjo mediante mezclado con un agitador de paletas una disolucion homogenea, que a continuacion se mezclo de manera homogenea con el alcano perfluorado. Se determino la densidad de las disoluciones a temperatura ambiente (20°C) por medio del metodo de los cuerpos vibratorios. En este sentido se uso el densfmetro DA-100M de la empresa Mettler-Toledo.

Se lleno simplemente una jeringuilla con una canula de calibre 25 con la preparacion y se vacio de nuevo la misma. Fue estable durante un tiempo de almacenamiento de 42 horas a 120°C, no mostraba visualmente ningun cambio bajo el microscopio, es decir ni separacion ni turbidez. Igualmente, la preparacion pudo esterilizarse sin cambios fundamentales visualmente apreciables mediante esterilizacion por medio de filtros esteriles con un tamano de poro de 0,2 |im.

Ejemplo 6

Violeta Solvente 13: 10% en volumen 90% en volumen 0,006 1,86 tenue

Violeta Solvente 13: 20% en volumen 80% en volumen 0,012 1,80 suave

Violeta Solvente 13: 30% en volumen 70% en volumen 0,018 1,73 media

Violeta Solvente 13: 60% en volumen 40% en volumen 0,036 1,67 intensa

Se lleno simplemente una jeringuilla con una canula de calibre 25 con la preparacion y se vacio de nuevo la misma. Fue estable durante un tiempo de almacenamiento de 42 horas a 120°C, no mostraba visualmente ningun cambio bajo el microscopio, es decir ni separacion ni turbidez. Igualmente, la preparacion pudo esterilizarse sin cambios fundamentales visualmente apreciables mediante calentamiento hasta 135°C durante 5 horas.

5

10

15

20

25

Ejemplo 7

Colorante: Contenido de alcano semifluorado C6F13-C8H17 Contenido de alcano perfluorado perfluorooctano Densidad [g/cm3] Intensidad de color

Verde Solvente 5: 30% en volumen 70% en volumen 1,62 media

Verde Solvente 5: 60% en volumen 40% en volumen 1,58 media

Colorante: Verde Solvente 5 (Keyplast Yellow Green 7G) 3,9-Perilenodicarboxilato de diisobutilo ^ colorante fluorescente

imagen3

Perfluorooctano F6H8

Se produjo una preparacion con el colorante fluorescente Verde Solvente 5. Para ello, dichos componentes se formularon como en el ejemplo 1 para dar una preparacion coloreada transparente. La densidad se determino como en el ejemplo 1.

Se lleno una jeringuilla con una canula de calibre 25 con la preparacion y se vacio de nuevo la misma. Fue estable durante un tiempo de almacenamiento de 42 horas a 120°C. Tras este tiempo, la disolucion no mostraba visualmente ningun cambio bajo el microscopio, es decir ni separacion ni turbidez. Pudo esterilizarse la preparacion sin cambios fundamentales visualmente apreciables mediante esterilizacion por medio de filtros esteriles con un tamano de poro de 0,2 |im.

Ejemplo 8

Colorante: Contenido de alcano semifluorado C6F13-C8H17 Contenido de alcano perfluorado perfluorodecalina Densidad [g/cm3] Intensidad de color

Verde Solvente 5: 30% en peso 70% en peso 1,74 media

Verde Solvente 5: 60% en peso 40% en peso 1,68 media

Ejemplo 9

Colorante: Contenido de alcano semifluorado C4F9-C5H11 Contenido de alcano perfluorado perfluorodecalina Concentracion de colorante en g/l Densidad [g/cm3] Intensidad de color

Violeta Solvente 13: 10% en volumen 90% en volumen 0,006 1,86 tenue

Se produjo una preparacion con el colorante Violeta Solvente 13. Para ello, dichos componentes se formularon como en el ejemplo 1 para dar una preparacion coloreada transparente. La densidad se determino como en el ejemplo 1.

Ejemplo 10

Colorante: Contenido de Contenido de Concentracion Densidad Intensidad

: alcano alcano de colorante [g/cm3] de color

: semifluorado C6F13-C6H13 perfluorado perfluorodecalina en g/l

Violeta Solvente 13: 10% en volumen 90% en volumen 0,006 1,87 tenue

Claims

10 2. 3.

15
4.
5.

20
6.

25 7.
8.
9.

30
10.

35 11.
12.

40 13.
14.

45 15.

REIVINDICACIONES

Preparacion para su uso en oftalmologfa o cirugfa de la retina que contiene al menos un alcano perfluorado, al menos un alcano semifluorado y al menos una sustancia colorante disuelta en el alcano semifluorado, seleccionandose el alcano semifluorado de:

RfRh o RfRhRf

en los que Rf es un grupo perfluoroalquilo lineal o ramificado con de 3 a 20 atomos de carbono y Rh es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado, con de 1 a 20 atomos de carbono, ascendiendo la longitud de cadena total a de 4 a 30 atomos de carbono y ascendiendo la razon del alcano perfluorado con respecto al alcano semifluorado, en volumen, a de 95:5 a 5:95.

Preparacion para su uso segun la reivindicacion 1, caracterizada porque la sustancia colorante es un colorante al disolvente o colorante graso.

Preparacion para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada porque el colorante es un colorante al disolvente, seleccionado del grupo que consiste en: Azul Solvente 36, Azul Solvente 35, Verde Solvente 5, Violeta Solvente 13, Azul Solvente 8, Azul Solvente 18, Azul Solvente 63, Verde Solvente 3, Verde Solvente 7, Violeta Solvente 10, Violeta Solvente 12, Violeta Solvente 26, Rojo Solvente 27, Amarillo Solvente 56, Verde Solvente 3, Amarillo Solvente 33, Rojo Solvente 19, Rojo Solvente 1, Amarillo Solvente 16.

Preparacion para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada porque el colorante es un colorante graso, seleccionado del grupo que consiste en: Sudan I, Sudan II, Sudan III, Sudan IV.

Preparacion para su uso segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el colorante fluoresce, refleja la luz en la region de longitud de onda visible o puede excitarse mediante la excitacion por medio de energfa para reflejar luz de una longitud de onda en la region de longitud de onda visible.

Preparacion para su uso segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el colorante en la preparacion terminada esta contenido en una cantidad de desde 0,08 hasta 0,001 g/l, mas preferiblemente de 0,07 a 0,003 g/l, por ejemplo de 0,06 g/l a 0,006 g/l.

Preparacion para su uso segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el perfluoroalcano se selecciona del grupo que consiste en: C4F10, C5F12, C6F14, C7F16, CaF-ia, C9F20 y C10F22.

Preparacion para su uso segun una de las reivindicaciones anteriores, presentando la preparacion una densidad de mas de 1 g/cm3, midiendose la densidad a una temperatura ambiente de 20-25°C.

Preparacion para su uso segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la preparacion presenta una densidad de mas de 1,33 g/cm3 y preferiblemente de mas de 1,5 g/cm3, midiendose la densidad a una temperatura ambiente de 20-25°C.

Preparacion para su uso segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la cantidad de alcano semifluorado asciende a del 5 al 60% en volumen, preferiblemente del 10 al 40, y de manera especialmente preferible del 10 al 20% en volumen con respecto al volumen total de la preparacion.

Preparacion para su uso segun una de las reivindicaciones anteriores, que contiene ademas un componente con efecto farmacologico o antioxidante liposoluble.

Preparacion para su uso segun una de las reivindicaciones anteriores para su uso en oftalmologfa o cirugfa de la retina, en particular para vitrectoirna o intervenciones quirurgicas en relacion con desprendimiento de retina.

Preparacion para su uso segun una de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como lfquido de infusion en la cirugfa de la retina.

Procedimiento para la produccion de una preparacion segun una de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende mezclar de manera homogenea la sustancia colorante con un alcano semifluorado y anadir un perfluoroalcano.

Procedimiento segun la reivindicacion 14, que comprende ademas conservar la preparacion y filtrar la preparacion antes del procesamiento adicional.