PT2576701E - Preparação para utilização em oftalmologia e cirurgia da retina - Google Patents
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Description
Descri '2 o "Prepara'2o para utiliza'2o em of t al rrol ogi a e cirurgia da r et i na"
Canpo da I nven'2 o A inven'2o diz respeito a urna prepara'2o contendo corante para ser utilizada em of t al rrol ogi a e emcirurgia da ret i na.
Antecedentes da Inven'2o O olho dos vertebrados H um/frg2o inportante e tarrbUm sens°vel . Se a sua fun'2o estiver lirritada, ou faltar conpl et ament e, os animais selvagens deixam frequentemente de poder sobreviver. Apesar de danos na capacidade de vis2o do 'vertebrado ser humano, η2 o ser decisivo para a vida, dispor de olhos saud®/ei s representa uma parte inportante da qualidade de vida e i ndepend5 nci a. Por este motivo as opera'Pes of t al rrol Agi cas que mant5 m a capacidade de vis2o tornamse cada vez mai s significativas.
As possibilidades de tratamento de doen'as of t al rrol Agi cas, em particular da retina, corro por ex. do descolamento de retina ou altera'2o da retina aumentaram rruito nos β| t i rros anos. Uma parte do tratamento deste tipo H na maior parte das vezes a reno'2o cirBrgica do corpo v°treo (vi t rect orri a). Para remover o corpo v°treo s2o efectuados tr5s pequenos cortes na escler/Sica que v2 o atU c°mara posterior do olho, na qual se encontra o corpo v°treo. AtravUs dos cortes podem ser introduzidos no interior do olho os instrumentos para a opera'2o
correspondentes. Durante a interven'2o a ®rea da opera'2o H lavada, em regra com soro f i s i ol Agi co, uma vez que H conpat°vel com a (Egua do corpo v°treo, de rrodo que urra troca de arrbos os fluidos pode ocorrer sem probl erras. Para que o olho η2 o perca a forrra, devido ~ perda de press2o durante a aspira'2o do corpo v°treo que confere a estabilidade e η2 o sofra danos secundários, H introduzida na cavidade no lugar do corpo v°treo um fluido de substitui '2o que rrant Hm const ant e a press2o interna. Todos os agentes i nt r aoper®/ei s utilizados no interior do olho, corro infusPes, solu'Pes de lavagem e aquelas solu'Pes i nt raoper®/ei s que s2o introduzidas no olho para estabilizar a retina e evitar a sua curvatura e descolamento t; m de ser f i si ol ogi cament e acei t ®/ei s, serem fSteis de introduzir e serem novament e f®ceis de retirar. A V\D 03/079927 propPe a utiliza'2o de ai canos perfluorados corro fluido de substitui '2o e preparados tanponados em interven'Pes cirBrgicas aos olhos, em particular em interven'Pes na retina. Os ai canos perfluorados possuem a vantagerq devido _s suas densidades elevadas que se si t uam f requent ement e na garra de 1,8 atU 2,0 g/crrf, de se acurrul arem especi ai ment e na parte inferior do corpo v°treo e assim facilitarem o tratamento do c i r u r g i 2 o - retina. Preenchem assi rq o espa'o do corpo v°treo da retina posterior. Os ai canos perfluorados distinguemse através de urra hidrofobia e lipofobia, isto H, eles η2 o s2o solBveis nemem/Heo nem em (Êgua e por isso η2 o se rristuramcomo sangue ou fluidos corporais, de modo que rrant5 m a sua elevada t ranspar5 nci a e deixam o local da opera'2o per rranent ement e I 0 rrpi do para o operador. Os ai canos perfluorados η2 o s2o igual mente absorvidos pelo corpo e ainda tarrt>Hmn2o s2o met abol i zados. Nenhum s i st erra enzirrtEtico do corpo hurrano, ou ani rral tema capacidade de cindir e decompor ai canos perfluorados. Os ai canos perfluorados s2o por isso fluidos i nt raoper®/ei s pref eri dos.
No documento DE - C1 - 19719280, assim corro DE -A1-19536504 s2o aplicadas entre outras tarrbUm rristuras de al canos perfluorados ou parcial mente perfluorados em of t al rrol ogi a. A RU -C2- 2232001 (ver o seu resurro na base de dados da Thomson Scientific, Londres) descreve um processo cirBrgico para o tratamento de uma forma grave do descolamento da retina, no qual se utiliza o corante verde de i ndoci ani na e PFOS ( perf I uoroct anosul f onat o). O tratamento de descolamentos de retina complicados H em regra efectuado da forma seguinte: ap/ls uma vitrectorria conpleta, ou parcial bem sucedida, a retina H novamente colocada, através de fluidos densos, i . e. hi drocar bonet os perfluorados, ou al canos perfluorados corro por ex. perfluoro octano ou perfluoro decai i na. Devido _s baixas viscosidades pode-se instilar com c°nul as padr2o de 20 a 23 G directamente sobre a papila /tptica. Devido _s suas densidades elevadas os perf I uor ocar bonos descem sobre a retina posterior e enchem lentamente a partir de baixo a c°mara do corpo v°treo. Estas elevadas densidades tornamos perf I uorocar bonos instrumentos i nt raoperat/fri os excelentes para as futuras manipula'Pes da retina. ApAs a interven'2o cirBrgica e da estabi I i za'2o da retina o perfluoro octano ou perfluoro decal i na H novamente aspirado para fora da c°mara do corpo v°treo e substitu°do pelos tradicionais gases ou fluidos de tanponamento interno. Para η2 o por em risco o sucesso da interven'2o cirBrgica H por isso inportante remover conpl et ament e os fluidos i nt r aoper at Ar i os, tal corro os al canos perfluorados da c°mara do corpo v°treo, apAs uma opera'2o com sxito. Se permanecerem filmes finos ou pequenas gotas de al canos perfluorados na retina isto pode conduzir a efeitos secundários i ndesej ados, corro reac'Pes i nf I amatAri as, ou defici5ncias visuais. Devido - elevada t ranspar5 nci a dos al canos perf I uor ados, a rerro'2o conpleta dos mesmos do local de opera'2o H frequentemente dif°cil. Al Hm disso, H poss°vel devido a uma boa rri sci bi I i dade ajustar a cor da prepara'2o a cada caso individual. § por i sso objecti vo da inven'2o di sponi bi I i zar uma prepara'2o para ser utilizada em oftalmologia, em particular emcirurgia da retina que facilite a interven'2o cirBrgica e evite danos secundários. § ainda umobjectivo di s poni bi I i zar uma prepara'2o que seja segura na sua a pi i c a'2 o, que possa ser utilizada de forma eficaz e que possua ainda a vantagerq que sem turvar a vis2o da (Erea da opera'2o possa ser visualizada, de modo a que uma verifica'2o da sua presen'a, ou aus5 nci a, possa ser ver i f i cada f aci I ment e.
Oobjectivo H atingido, através de uma prepara '2 o corro H definida na r ei vi ndi ca'2 o 1. As r ei vi ndi ca ' Res dependentes cont 5 m concret i za ' Res vantajosas.
Foi constatado surpreendentemente que uma prepara'2o que contam pelo menos um al cano perf I uoroado, pelo menos um al cano serri - f I uorado e pelo menos um corante dissolvido no al cano serri - f I uorado, em que o al cano serri - f I uorado H sei ecci onado a partir de conpostos com as fArrrulas segui nt es:
RfRh ou RfRhRf em que RF H um grupo alquilo perf I uorado linear ou ranificado com 3 a 20 (Etorros de carbono e RH H um grupo alquilo linear ou ranificado com 1 a 20 (Etorros de carbono, em que a cadeia de (Etorros de carbono possui umtotal de 4 a 30, pref erenci al ment e de 8 a 20 (Etorros de carbono e em que a propor'2o entre o al cano perfl uorado e o al cano serri-fl uorado vai de 95:5 atU 5:95 adequa-se de forma Apt i ma corro fluido i nt r aoper at Ar i o. A prepara'2o de acordo com a inven'2o pode ser facilmente produzida sem um grande esfor'o tUcnico, em que todos os seus conponentes podem ser facilmente obtidos. A prepara'2o di st i ngue-se, através de uma elevada t ol erabi I i dade fisiol/lgica e um potencial de i r r i t a '2 o rrf ni rm e possui uma toxicidade suficientemente pequena para poder ser utilizada no interior sens°vel do olho sem problemas. Devido - elevada corrpati bi I i dade estrutural dos al canos perfluorados e al canos serri - f I uorados pode ser preparada uma larga gama de misturas a partir de ambos estes conponentes que se distinguerq através da sua homogeneidade e fase βη i ca. Neste contexto os al canos perfluorados, assim corro os al canos serri - f I uorados podem por sua vez ser respect i vament e uma rristura de al canos perfluorados ou al canos serri - f I uorados. A t ranspar5 nci a da prepara'2o η2 o H prejudicada desvantajosamente, uma vez que os al canos perfluorados e al canos serri - f I uorados se nisturamuns cornos outros em qual quer propor'2o de forma horrogUnea e a rristura da prepara'2o apresenta uma s/Efase e H transparente surpreendentemente t a mbUm quando se adiciona um corante de acordo coma inven'2o.
Al Hm disso, atravHs da combi na'2o de acordo com a inven'2o de al canos perfluorados cornai canos serri - f I uor ados pode-se ajustar de forma /fpt i ma a densidade da prepara'2o. Isto H essencial, uma vez que a densidade de muitos al canos perfluorados H considerada corro sendo demasiado elevada, e na sua utiliza'2o H exercida demasiada press2o na retina que pode sofrer danos. De acordo coma inven'2o H preferida uma densidade elevada da prepara'2o, isto H uma densidade superior a 1,33 g/crrí, pref erenci al ment e superior a 1,5 g/cmf e em particular superior a 1,7 g/cmf, uma vez que garante uma descida rnai s r®pi da da prepara'2o na retina e a estabi I i za'2o e consequentemente acelera a interven'2o cirBrgica. Por outro lado, uma densidade nesta gama η2 o H t2o elevada que a retina seja danificada, através de urna press2o demasiado elevada. A densidade das solu'Res pode ser deterninada ~ tenperatura arrbiente ( 20-25éC) por ex., através do rrlUtodo do corpo oscilante.
Os ai canos perfluorados devido _s suas propriedades f°sicas η2 o podem ser corados di rect ament e, por isso de acordo coma inven'2o H di sponi bi I i zada uma prepara'2o, que pernite a colora'2o dos ai canos perfluorados, na qual H corrbi nada pelo menos um ai cano perfluorado com pel o menos um ai cano serri - f I uorado e um corante nele dissolvido. Resulta uma solu'2o rronof ®si ca corada. Isto H devido tanto solubilidade da subst°ncia corante no ai cano serri-fl uorado corro também- solubilidade do ai cano serri - f I uorado no ai cano perfluorado e H essencial ~ prepara'2o de acordo com a i nven '2 o. A colora'2o da prepara'2o H inportante, para se poder verificar que na aspira'2o da dita prepara'2o intra- operat/fria todos os restos da prepara'2o foram conpl et ament e lavados. Res°duos remanescentes podem conduzir a irrita'Res ou inflama'Res e em casos graves ao deslocamento da retina. A prepara'2o de acordo com a i nven'2 o possi bi I i t a devi do _s suas propr i edades f0 si cas, e em particular devido - sua i nUrci a tanto qu°rrica corro fisiol/Igica e bi ο I /¾ i c a e - sua densidade uma estabi I i za'2o /φΐ i ma da retina antes, durante ou ap/B a interven'2o cirBrgica no interior do olho, t arrbUm em part i cul ar antes da introdu'2o do corpo v°treo tanponado. Ela pernite si mil t aneament e a sua separa'2o sem deixar res°duos do interior do olho, o que pode prevenir ou evitar efeitos secundários apAs a opera'2o. Uma vez que os conponentes contidos na prepara'2o de acordo com a inven'2o disphem tanto de uma elevada estabilidade qu°nica corro de uma elevada estabilidade f°sica, a prepara'2o H t arrbUm pass0 vel de ser bem esterilizada, o que H inportante, para que germes η2 o provoquem danos no interior do olho.
Entende-se por uma prepara'2o i nt ra-operat/fri a no ° rrbi t o da inven'2o umfluido que serve para estabilizar a retina antes, durante e ap/B uma interven'2o cirBrgica, tarrbUm por exemplo ap/B a aspira'2o do corpo v°treo para evitar o encurvament o, ou o deslocamento conpleto da retina antes da introdu'2o do corpo v°treo tanponado na c°mara do corpo v°t reo do ol ho. AI canos serri - f I uorados s2o conhecidos na oftalmologia e s2o por ex. descritos na EP 0 859 751, cujo conteBdo H aqui incorporado por refersncia. Entende-se em geral por al canos serri - f I uorados, compostos que apresentam um bloco de um al cano linear ou ramificado e um ou dois blocos de um al cano perfluorado. Os al canos serri - f I uorados utilizados de acordo com a inven'2o apresentam assim uma estrutura em blocos onde os blocos dos res°duos alquilo perfl uorados existem na vizinhan'a dos res°duos alquilo η2 o fl uorados saturados. Os al canos serri - f I uor ados lineares possuem por isso as seguintes estruturas em di bl ocos ou tri blocos:
F( CF2) ai CH2) nH ou F( CF2) n< CH2) n( CF2) oF em que m e o representam nBmeros inteiros de 3 a 20, pref erenci al ment e de 3 a 8 e η H um nBmero inteiro de 1 a 20, pref erenci al ment e de 4 a 8, em que o comprimento total da cadeia de hi drocar bonet os vai de 4 atU 30, pref erenci al ment e de 8 atU 20 (Etorros de carbono. Os al canos serri - f I uorados s2o frequentemente conhecidos pelas suas abreviaturas como nBmero dos (Etorms de C substitu°dos com F e com H, por ex. F6H6 representa C6Fi3C6Hi3 ou perfl uorohexi I hexano.
Al canos serri - f I uorados ramificados podem apresentar ainda na frac'2o perfl uorada para al Hm das unidades estruturais mencionadas acirra unidades FCX adicionais e na frac'2o al cano unidades HCY adicionais, em que X H novamente um res°duo alquilo perfluorado e apresenta pref erenci al ment e de 1 a 8 ®orros de carbono e es peei al ment e preferido de 2 a 4 (Etomos de carbono. Igual mente os grupos terrrinais F3C e H3C podem estar substitu°dos por FCX2 ou por grupos F2CX ou HCY2 ou H2CY, em que X e Y apresentam urra estrutura X e Y corro j® apresentado acirra. Corro para os al canos lineares serri-fluorados H t arrbUm v® i do para os al canos serri - f I uor ados ranificados que a sorra dos ®orros de carbono n2 0 ultrapasse pref erenci al ment e 20. Através de rrodi f i ca ' bes deste tipo podem ser preparados al canos individuais serri - f I uorados que podem ser variadas de acordo com a ®rea de aplica'2o. Através dos res°duos alqu°licos n2 0 substitu°dos os al canos serri - f I uorados di st i nguem se, através de urra I i pof i I i a rr? ni rra a rrlUdi a, isto H possuem a capacidade de dissolverem em solventes I i pof01 i c os adequados ou de dissolver conponentes I i pof01 i c os. Isto H essencial para a presente inven'2o, urra vez que s/E devi do a esta lipofilia H que H poss°vel conferir cor ~ prepara'2o de acordo com a inven'2o, através da sol ubi I i za'2 0 da subst°ncia que d® cor, igual mente I i pof01 i ca.
Os al canos serri - f I uorados s2o l°quidos transparentes que s2o conpat°veis f i si ol ogi cament e, podem ser obtidos comerei al ment e e n2 0 s2o tAxi cos. Distinguemse ainda por um bai xo pot enc i al de i r r i t abi I i da de. S2 0 i nert es, t arrbUm n2 0 reagem no local da opera'2o com fluidos corporais existentes e comas c ill u I as e tarrt>Hmn2o s2o met abol i zados e podem por isso ser utilizados de forma Apt i rra corro conponentes de l°quidos i nt r aoper at Ar i os na cirurgia da ret i na.
Al canos perfl uorados no 0 rrbi t 0 da inven'2o s2o al canos c°clicos saturados lineares, ranificados, ou c°clicos com liga'Pes C-F. AI canos perfluorados adequados s2o conhecidos dos peritos no estado da tUcnica por ex. da V\0 03/079927 e corrpreendem pref erenci ai ment e aqueles com 4 a 20 e es peei ai ment e preferidos com 4 a 12 ®onos de carbono, por ex. C4F101 C5F121 C6F14, C7F16, CsF-is, C9F20, C10F18 ou C10F221 C11F24 ou C12F26 ou suas rristuras. § es peei ai ment e preferida a perfluoro decal i na e 0 perfluoro octano. TarrbUm s2o adequadas rristuras de is/Breros e/ou rristuras de ai canos perfluorados de diferentes conpri mentos de cadeia, por ex. uma rristura de perfluoro heptano, perfluoro octano e perfluoro nonano. Adequadas de acordo com a inven'2o s2o ai canos perfluorados l°quidos, que apresentam um elevado °ndice de refrac'2o e uma elevada t ranspar5 nci a e se di st i nguem ai nda, atravUs de urna viscosidade que os torna f®ceis de introduzir no espa'o v°treo e novamente de os retirar. Isto % inportante para se poss°vel n2 0 deixar danos nas interven'Pes cirBrgicas, por ex. na escler/Bica do ol ho, através da interven'2o em que 0 fluido i nt r aoper ati 0 deve ser introduzido que H pref erenci ai ment e efectuada, através de uma agulha nxiito fi na de 20 a 23 ou atH de 25 Gauge.
Os ai canos perfluorados s2o utilizados na cirurgia da retina devido _s suas elevadas densidades e por serem inertes. Os ai canos perfluorados devido - sua excelente hidrofobia e lipofobia n2 0 podem ser rristurados com outras subst°ncias Bteis. Corro j® referido H necess®ria uma frac'2o elevada de ai cano perfluorado para ajustar a densidade da rristura para um vai or que fa'a a prepara'2o descer conpl et ament e e sem um atraso substancial sobre a retina e estabilize de forma /Ept i ma a retina. Para se conseguir este efeito positivo H necess®rio que a propor'2o da rristura em volume seja de 95:5 a 5:95 de ai cano perfluorado para ai cano serri - f I uorado. Quanto mai s elevada for a frac'2o de ai cano perfluorado, mai s elevada ser® a densidade da prepara'2o total e rrai s rapidamente e conpl et ament e a prepara'2o vai descer sobre a retina no interior do olho e a estabiliza. A propor'2o da nistura H assim escolhida de rmdo a que as propriedades positivas ant er i or ment e referidas possam ser atingidas. Contudo, H necess®ria uma deterrrinada frac'2o de al cano serri - f I uorado para di sponi bi I i zar a colora'2o da prepara'2o de acordo com a inven'2o. Através de experi5ncias de rotina si npl es, o perito no estado da tUcnica poder® encontrar a propor'2o Apt i ma dependendo dos componentes utilizados.
Os al canos perfluorados e os al canos serri - f I uor ados (SFA) s2o rrisc°veis em todas as propor'Pes, a escolha dos conpostos a rristurar η2 o H por isso cr°tica, desde que sejam l°quidos ~ temperatura ambiente (i . e. a cerca de 251 C) e - temperatura do corpo (i . e. a cerca de 371 C). Conbina'Pes preferidas s2o al canos perfluorados com 8 a 10 (Etorros de carbono com al canos serri - f I uorados com 8 a 16 ®orms de carbono. Msturas vantajosas s2o por exenplo obtidas a partir de perfluoro decai i na e/ou perfluoro octano com C4F9C5H11, C6F13C6H13 e/ou C6F13C8H17.
Pref erenci al ment e a frac'2o de al cano serri - f I uorado H de 5 a 60% vol . relativamente ao volume total da prepara'2o de acordo com a inven'2o, pref erenci al ment e de 7 a 50% vol., rrai s pref erenci al ment e de 10 a 40% vol. e es peei al ment e preferido de 10 a 30% vol . Se a frac'2o de al cano serri - f I uor ado se situar no dorri1 ni 0 indicado, pode-se dissolver nele a subst°ncia que confere cor nurra quantidade suficiente para que a prepara'2o de acordo coma inven'2o apresente no seu todo urra intensidade de cor bemvis°vel vi suai mente, que no local de a pl i c a'2 0 possa ser bem detectada. Urra frac'2o inferior a 5% vol . n2 0 H em regra suficiente para se conseguir urra colora'2o suficiente. Para frac'Pes de rrai s do que 60 % vol . de al cano serri - f I uor ado, a densidade da prepara'2o total desce para um vai or para 0 qual j® η2 o H poss°vel a prepara'2o estabilizar suficientemente a retina local mente. A prepara'2o flutua na c°mara do corpo v°treo e existe o perigo que durante a lavagem acima da ®rea de opera'2o seja sinplesmente ar rast ada.
Um outro conponente essencial da inven'2o H o corante corro subst°ncia que confere cor que se dissolve no ai cano serri - f I uorado. Por corante entende-se em geral subst°ncias que ao contr®rio dos pigmentos se di ssol vem em sol vent es. Entende-se ainda por corantes ou subst°ncias que conferem cor no ° rrbi t o da inven'2o, aquelas subst°ncias que reflectema luz na gama do vis°vel, isto H a cerca de 350 a 750 nm e/ou, que através de excita'2o com energi a por ex. na forma de calor ou luz podem ser estirroladas a reflectir a I uz num conpri mento de onda do vi s°vel . S2 o adequadas para a presente inven'2o corantes de solventes e subst°ncias I i poc r/Erri cas, desde que sejam sol Bvei s nos ai canos serri - f I uorados utilizados no ° rrbi t o da presente inven'2o e sejam conpat°veis do ponto de vista f i s i ol Agi co. § designada corro subst°ncia corante de solvente uma subst°ncia que dispPe de cor pr/fpria na gama do espectro de radia'2o el ect r omagnUt i ca do vis°vel e que H sol Bvel em solventes apr/Sicos, I i pof01 i c os. Ela distingue-se na maior parte das vezes, através de uma estrutura de base igual mente I i pof01 i c a e tarrbUm por isso dissolve-se bem nos ai canos serri - f I uorados utilizados no ° rrbi t o da presente inven'2o. S2 o designados corro subst°ncias I i pocr/Bri cas, corantes sol Bvei s em gorduras e em /H eos, isto H corantes que se di ssol vem em sol vent es I i pof01 i c os. Exenpl os de uma subst°ncia lipocr/frrica s2o corantes da classe do sud2o, corro por ex. sud2o I, sud2o II, sud2o III e sud2o IV. O corante ut i I i zado de acordo com a i nven'2o pode ser um corante fluorescente, isto H um corante que através da ac'2o de energia, es peei al ment e na forma de calor ou de luz radia'2o em geral, para a transrriss2o de luz e H estirrulado na gama espectral do vis°vel e ent2o fluorescente. TarrbUm no caso dos corantes fluorescentes H essencial uma solubilidade suficiente no al cano serri-fluorado, uma vez que de outro modo η2 o se consegue uma colora'2o da prepara'2o global de acordo coma inven'2o.
De acordo com a inven'2o consideramse aqueles corantes que se dissolvem numa deterrrinada medida nos al canos serri - f I uorados, de modo a que a solu'2o se torne visivelmente corada. Por 'visivelmente corada, entende-se que a olho nu se pode reconhecer que a solu'2o apresenta cor, por ex. quando H observada contra umfundo branco. Por 'dissolver, entende-se que uma subst°ncia que confere cor dissolve-se - tenperatura arriai ente no al cano serri - f I uorado pelo menos numa quantidade necess®ria para se conseguir uma colora'2o suficiente da prepara'2o total sem o surgimento de uma segunda fase. Na prdtica dissolve-se uma quantidade de subst°ncia que confere cor no al cano serri - f I uorado atU apAs a ut i I i z a '2 o com a quantidade desejada de al cano perfl uorado seja conseguida uma intensidade de cor da prepara'2o total - tenperatura no local de opera'2o (em regra cerca de 35 a 37+ C). Uma vez que no que diz respeito rri sci bi I i dade η2 o s2o colocadas fronteiras, a propor'2o pode ser ajustada de forma /tptima, i . e. a intensidade da cor pode ser ajustada i ndi vi dual ment e de acordo com I ocal de aplica'2o, operador, condi 'Pes I uni nosas etc. A intensidade da cor pode ser alterada variando a propor'2o do corante que H dissolvido no al cano serri - f I uorado e/ou a propor'2o de al cano serri - f I uorado corado na prepara'2o total. Eventuais frac'Pes η2 o dissolvidas de subst°ncia que confere a cor m que ser filtradas antes do processamento subsequente da prepara'2o de acordo com a inven'2o. A intensidade da cor pode ser facilmente deterrrinada cornos meios conhecidos do perito no estado da técnica, por ex. , através de espect roscopi a de UV-VIS ou outros processos f ot orrlHt r i cos adequados.
Em princ°pio pode ser utilizado qualquer corante sol Bvel no al cano serri - f I uorado, quando η2 o H t/Edco na concentra'2o utilizada e dispPes de urna bi ocorrpat i bi I i dade suficiente, H inerte do ponto de vista fisiol/lgico e qu°rrico e possui um bai xo potencial de irrita'2o, de rrodo a que os tecidos η2 o sejam danificados nas interven'Pes cirBrgicas. A solubilidade da subst°ncia que confere cor utilizada de acordo com a inven'2o H t2o elevada tenperatura do local de opera'2o que η2 o se formam duas fases por precipita'2o da subst°ncia que confere cor.
Pref erenci al ment e H utilizado umdeterrrinado corante que nas menores quantidades poss°veis di s poni bi I i za uma cor ainda vis°vel. Exenpl os es peei al ment e adequados de corantes no 0 rrbi t o da inven'2o, mas que η2 o s2o lirritativos s2o corantes sei ecci onados a partir do grupo que consiste em Solvent Blue 36, Solvent Blue 35, Solvent Green 5, Solvent Violet 13, Solvent Blue 8, Solvent Blue 18, Solvent Blue 63, Solvent Green 3, Solvent Green 7, Solvent Violet 10, Solvent Violet 12, Solvent Violet 26, Solvent Red 27,
Solvent Yellow 56, Solvent Green 3, Solvent Yellow 33,
Solvent Red 19, Solvent Red 1, Solvent Yellow 16, em que Solvent Blue 36, Solvent Blue 35, Solvent Green 5, Solvent Violet 13, assi m corro Sud2o I a IV s2o preferidos devido sua excelente corrpat i bi dade fisiolAgica e boas propriedades de solubilidade nos al canos serri - f I uorados. TarrbUm podem ser utilizadas rristuras de corantes, por ex. quando dever® ser conseguido um tom de cor especial. Pref erenci al ment e H utilizado apenas umeorante na prepara'2o. O corante de acordo com a inven'2o H utilizado numa quantidade para conferir uma cor suficiente. As respectivas quantidades adequadas dependem do corante respectivo utilizado e pode ser deterrri nada facilmente pelo perito no estado da tHcnica, atravHs de experi5ncias de rotina. § em regra suficiente, em particular es peei al ment e para os corantes acirra referidos corro preferidos utilizar quantidades inferiores a 0,08 g/L para se obter urra cor suficientemente vis°vel da prepara'2o. Pref erenci al ment e o corante H utilizado nurra quantidade de 0,08 a 0,001 g/L, pref erenci al ment e de 0,07 a 0,003 g/L, por exenplo de 0,06 g/L (=0,006°/^ a 0,006 g/L ( =0, 0006°/Q . Neste caso as quantidades indicadas dizem respeito ao peso total da prepara'2o pronta. A prepara'2o de acordo coma inven'2o pode conter para al Hm dos componentes acirra mencionados componentes adicionais de princ°pios activos de medicamentos corro subst°ncias com ac'2o antibi/Sica, por ex. ci cl ospori na, gl ucocort i coi des corro t r i anxi nol on, dexametason ou princ°pio activos corro i ndomet aci na, colquizina, hepari na e ci t ost ®t i cos. Al Hm disso, podem ser adicionadas ant i oxi dant es sol Bvei s emgordura corro lute°na, zeaxantina, vi t arri na E. A produ'2o da prepara'2o de acordo coma inven'2o pode ser efectuada misturando homogeneamente a subst°ncia que confere cor nas quantidades previstas de al cano serri-fluorado com um aux°lio de um instrumento de agita'2o adequado e seguindo-se a adi'2o do al cano perfluorado. A prepara'2o H guardada de um di a para o outro - temperatura ambiente num recipiente fechado e filtrado antes do processamento subsequente. A prepara'2o de acordo com a inven'2o pode ser misturada i ndi vi dual ment e para cada interven'2o. Pref erenci al ment e H preparada urra solu'2o previ amente homogeneizada, especi al ment e na forrra de urra sol u'2 o de i nf us2 o. A prepara'2o de acordo com a inven'2o H adequada ideal mente para utiliza'2o of t al rrol Agi ca, es peei al ment e na cirurgia da retina e H es peei al ment e adequada na vitrectorria ou em i nt erven' Pes cirBrgicas relacionadas com o deslocamento da retina. § por isso objecto da inven'2o a utiliza'2o da prepara'2o de acordo com a inven'2o em of t al rrol ogi a, cirurgia da retina, es peei al ment e para a vitrectorria ou para i nt erven' Pes cirBrgicas relacionadas com des I ocament o da r et i na.
Exenplos
Desde que η2 o indicado de outro rmdo as quantidades indicadas para o corante referemse em partes em peso do volume total da prepara'2o. As quantidades indicadas para o solvente s2o em % vol . e referemse ao volume total. Para a colora'2o foram preparadas solu'Pes rrf e de corante com uma concentra'2o do corante especifico de 0,06 g/ L em al cano serri - f I uorado. Destas solu'Pes rrf e forament2o retiradas as frac'Pes em vol ume indicadas na tabela e rristuradas como al cano perfl uorado nas quantidades indicadas para a prepara'2o das solu'Pes dos Exenpl os.
Exenplo 1
Corant e
Sol vent Bl ue 36 F/B* rruI a: C20H22N2Q Peso Mol ecul ar: 322, 41
Perf I uoroct ano: ponto de ebuli'2o: 105éC Press2o de vapor: 18,5 rrbar a 25éC
Foi preparada urna solu'2o horrogUnea rristurando 0 al cano serri - f I uorado e 0 corante com um rristurador de p®s que seguidamente foi rristurado homogeneamente com 0 al cano perf I uorado. A densidade das solu'Pes foi deterrrinada tenperatura arrbiente (201C) através do rrlUtodo do corpo oscilante. Foi utilizado 0 medidor de densidades DA-100M da enpresa IVfet11 er-Tol edo. A prepara'2o foi extra°da com uma seringa com uma c°nula de 25 Gauge e novamente esvaziada. IVhnteve-se est®/el durante um tenpo de armazenamento de 42 horas a 1201C, 0 que corresponde a um tenpo de armazenamento nas condi 'Pes arrbi entes de cerca de 3 anos e 8 meses (com base na equa'2o de van“t-Hoff uma velocidade de reac'2o de uma hora a 1001C (refluxo de uma solu'2o aquosa) corresponde a cerca de 32 dias a 201C). ApAs este tenpo a solu'2o n2 0 mostrou nenhuma altera'2o no nicrosc/fpio do vis°vel, tarrbUm nenhuma separa'2o nem turva'2o. Igual mente a prepara'2o pxde ser esterilizada com filtros estareis com tamanho de poro de 0,2 im sem altera'Pes essenciais observadas vi suai ment e.
Exenplο 2
Os referidos conponentes foram forrmlados numa prepara'2o transparente corada corro no Exenpl ο 1. A densidade foi deterrrinada corro no Exenpl ο 1. A prepara'2o foi extra°da com urna seringa com urna c°nula de 25 Gauge e novarronte esvaziada. IVhnteve-se est®/el durante um tenpo de armazenamento de 42 horas a 120tC. ApAs este tenpo a solu'2o η2 o rrostrou nenhuma altera'2o no microsc/^io do vis°vel, tarrbUm nenhuma separa'2o nem turva'2o. A prepara'2o foi esterilizada, através de calor seco a urna tenperatura de 135+ C durante 5 horas sem que f ossem observadas visual mente altera'bes.
Exenplo 3
Corant e
Sol vent Bl ue 35
Foi preparada urna solu'2o homogénea nisturando o al cano serri - f I uorado e o corante com um rristurador de p®s que seguidamente foi rristurada homogeneamente com o al cano perf I uorado. A densidade das solu'bes foi deterrrinada tenperatura arrbiente (201 C) atravUs do rrliltodo do corpo oscilante. Foi utilizado o medidor de densidades DA-100M da enpresa IVfet 11 er-Tol edo. A prepara'2o foi extra°da com uma seringa com uma c°nula de 25 Gauge e novamente esvaziada. IVhnteve-se est®/el durante um tenpo de armazenamento de 42 horas a 120+ C, η2 o mostrou nenhuma altera'2o no nicrosc/fpio do vis°vel, t a rrbUm nenhuma separa'2o nem turva'2o. Igual mente a prepara'2o pxde ser esterilizada comfiltros estareis com tamanho de poro de 0,2 im sem altera'hes essenciais observadas vi suai mente.
Exenplo 4
Os referidos conponentes foram fornxilados numa prepara'2o transparente corada corm no Exenpl o 1. A densidade foi deterninada corm no Exenpl o 1. A prepara'2o foi extra°da com urna seringa com urna c°nula de 25 Gauge e novamente esvaziada. IVhnteve-se est®/el durante um tenpo de armazenamento de 42 horas a 120fC. Ap/ts este tenpo a solu'2o n2 o mostrou nenhuma altera'2o no nicrosc/Ipio do vis°vel, tarrbUm nenhuma separa'2o nem turva'2o. A prepara'2o foi esterilizada, através de calor seco a uma temperatura de 135+ C durante 5 horas sem que f ossem observadas visual mente altera'bes.
Exenplo 5
Foi preparada uma solu'2o horrogUnea rristurando o al cano serri - f I uorado e o corante com um rri st ur ador de p®5 que seguidamente foi rristurado homogeneamente como al cano perf I uorado. A densidade das solu'bes foi deterninada tenperatura arrbiente (20+ C) atravUs do rrlUtodo do corpo oscilante. Foi utilizado o medidor de densidades DA-100M da enpresa IVfet11 er-Tol edo. A prepara'2o foi extra°da sinplesmente com uma seringa com uma c°nula de 25 Gauge e novamente esvaziada. IVhnteve-se est®/el durante um tenpo de armazenamento de 42 horas a 120+ C η2 o mostrou nenhuma altera'2o no nicrosc/ípio do vis°vel, t arrt>Hm nenhuma separa'2o nem turva'2o. Igual mente a prepara'2o pxde ser esterilizada comfiltros estareis com tamanho de poro de 0,2 im sem altera'bes essenciais observadas vi suai mente.
Exenplo 6
Foi preparada uma solu'2o homogénea rristurando o ai cano serri - f I uorado e o corante com um rri sturador de p(SS que seguidamente foi rristurada homogeneamente como ai cano perfl uorado. A densidade das solu'bes foi deterrrinada tenperatura arrbiente (201C) através do rrlUtodo do corpo oscilante. Foi utilizado o medidor de densidades DA-100M da enpresa IVfet11 er-Tol edo. A prepara'2o foi extra°da com uma seringa com uma c°nula de 25 Gauge e novamente esvaziada. IVhnteve-se est®/el durante um tenpo de armazenamento de 42 horas a 120+ C η2 o mostrou nenhuma altera'2o no nicrosc/ípio do vis°vel, t a rrbUm nenhuma separa'2o nem turva'2o. Igual mente a prepara'2o pxde ser esterilizada aquecendo a 135+ C durante 5 horas sem que fossem observadas vi suai mente altera' bes.
Exenplο 7
Corante: Solvent Green 5 ( Keypl ast Yel I ow Green 7G) Diisobutil 3, 9-per i I enedi car boxi I at o " corante fluorescente
F/B*rruI a: C30H28O4 Peso IVblecular: 452,54 Perfluoro octano F6H8
Foi produzida urna prepara'2o com 0 corante fluorescente Solvent Green 5. Com este fim os referidos conponentes foram fornxil ados numa prepara'2o transparente corada corro no Exenpl ο 1. A densidade foi determ nada corro no Exenplο 1. A prepara'2o foi extra°da com uma seringa com uma c°nula de 25 Gauge e novarronte esvaziada. IVhnteve-se est®/el durante umtenpo de armazenamento de 42 horas a 120tC. ApAs este tenpo a solu'2o n2 0 rrostrou nenhuma altera'2o no nicrosc/Ipio do vis°vel, tarrbUm nenhuma separa'2o nem turva'2o. A prepara'2o pxde ser esterilizada com filtros estareis com tamanho de poro de 0,2 im sem altera'Pes essenciais observadas vi suai mente.
Exenplο 8
Foi produzida urra prepara'2o com o corante fluorescente Solvent Green 5. Com este fim os referidos conponentes foram fornxil ados nurra prepara'2o transparente corada corro no Exenpl o 1. A densidade foi deterrrinada corro no Exenplo 1. A prepara'2o foi extra°da com urra seringa com urra c°nula de 25 Gauge e novamente esvaziada. IVhnteve-se est®/el durante umtenpo de armazenamento de 42 horas a 1201C. Ap/B este tenpo a solu'2o η2 o rrostrou nenhurra altera'2o no nicrosc/Ipio do vis°vel, tarrbUm nenhurra separa'2o nem turva'2o. A prepara'2o pxde ser esterilizada comcalor seco a 135+ C durante 5 horas sem que fossem observadas visual mente altera'bes.
Exenplo 9
Foi produzida urra prepara'2o com o corante Solvent Violet 13. Com este fim os referidos conponentes foram forrrolados nurra prepara'2o transparente corada corro no Exenpl o 1. A densidade foi deterrrinada corro no Exenpl o 1.
Exenplo 10
Foi produzida urna prepara'2o com o corante Solvent Violet 13. Com este fim os referidos conponentes foram forrrulados numa prepara'2o transparente corada corro no Exenpl o 1. A densidade foi deterrrinada corro no Exenpl o 1.
Lisboa, 16 de Junho de 2016.
Claims (15)
1. Prepara'2o para ser utilizada em oftalmologia ou cirurgia da retina contendo pelo menos um al cano perfluorado, pelo menos um al cano serri - f I uorado e pelo menos uma subst°ncia corante dissolvida no al cano serri-fl uorado, em que o al cano serri - f I uorado H sei ecci onado a part i r de: RfRh ou RfRhRf em que RF H um grupo alquilo perfluorado linear ou rarrificado com 3 a 20 (Etorros de carbono, e Rh H um grupo alquilo saturado rarrificado ou linear com 1 a 20 (Etorros de carbono, em que o conpri mento total da cadeia H de 4 a 30 (Etorros de carbono, e em que a propor'2o entre o al cano perfluorado e o al cano serri - f I uorado, em rei a'2o ao volume, H de 95:5 para 5:95.
2. Prepara'2o para ser utilizada de acordo com a r ei vi ndi ca'2 o 1, caract eri zada por a subst°ncia corante ser um corante sol Bvel em solventes ou uma subst°ncia I i pocr/frri ca.
3. Prepara'2o para ser utilizada de acordo com as r ei vi ndi ca ' Pes 1 ou 2, caract eri zada por o corante ser um corante que se dissolve em solventes, que H sei ecci onado a partir do grupo que consiste em Solvent Blue 36, Solvent Blue 35, Solvent Green 5, Solvent Violet 13, Solvent Blue 8, Solvent Blue 18, Solvent Blue 63, Solvent Green 3, Solvent Green 7, Solvent Violet 10, Solvent Violet 12, Sol vent Vi ol et 26, Sol vent Red 27, Sol vent Yel I ow 56, Solvent Green 3, Solvent Yel I ow 33, Solvent Red 19, Solvent Red 1, Solvent Yel low 16.
4. Prepara'2o para ser utilizada de acordo com as r ei vi ndi ca ' Pes 1 ou 2, caract eri zada por o corante ser urna subst°ncia lipocr/frrica sei ecci onada a partir do grupo constitu°do por: Sud2o I, Sud2o II, Sud2o III, Sud2o IV.
5. Prepara'2o para ser utilizada de acordo com qualquer uma das rei vi ndi ca ' Pes anteriores, caract eri zada por o corante fluorescer, reflect! r a I uz no conpri mento de onda do vis°vel ou poder ser excitado para reflect! r I uz possuindo um conpr i ment o de onda na garna de conpri mentos de onda do vis°vel, atravUs de excita'2o com energi a.
6. Prepara'2o para ser utilizada de acordo com qualquer uma das r ei vi ndi ca ' Pes anteriores, caract eri zada por o corante se encontrar presente na prepara'2o acabada numa quantidade de 0,08 a 0,001 g/L, pref erenci al ment e de 0,07 a 0,003 g/L, por exenpl o, 0,06 g/L a 0,006 g/L.
7. Prepara'2o para ser utilizada de acordo com qualquer uma das r ei vi ndi ca ' Pes anteriores, caract eri zada por o al cano perfluorado ser sei ecci onado a partir do grupo constitu°do por: C4F10, C5F12, CõFm, C7F16, CsF-is, C9F20 e C1 oF22.
8. Prepara'2o para ser utilizada de acordo com qualquer uma das rei vi ndi ca ' Pes anteriores, caract eri zada por a prepara'2o possuir uma densidade superior a 1 g/crrB, em que a densidade H medida - tenperatura arrbiente de 20-25éC.
9. Prepara'2o para ser utilizada de acordo com qualquer uma das r ei vi ndi ca ' Pes anteriores, caract eri zada por a prepara'2o possuir uma densidade superior a 1,33 g/crrí, e pref erenci al merit e de rrai s do que 1,5 g/crrf, em que a densidade H medida - tenperatura arrioiente de 20-25éC.
10. Prepara'2o para ser utilizada de acordo com qualquer urna das r ei vi ndi ca ' Pes anteriores, caract eri zada por a quantidade de al cano serri - f I uorado ser de 5 a 60% vol . , pref erenci al ment e de 10 a 40, e ainda rrai s pref erenci al ment e de 10 a 20% vol . relativamente ao volume total da prepara'2o.
11. Prepara'2o para ser utilizada de acordo com qualquer urra das r ei vi ndi ca ' Pes anteriores, conpr eendendo ainda urn princ°pio activo ou urn ant i oxi dant e I i possol Bvel .
12. Prepara'2o para ser utilizada de acordo com qualquer urra das r ei vi ndi ca ' Pes anteriores em of t al rml ogi a, ou cirurgia da retina, es peci al ment e para vitrectorria ou procedimentos cirBrgicos relacionados como deslocamento da r et i na.
13. Prepara'2o para ser utilizada de acordo com qualquer urra das r ei vi ndi ca ' Pes 1 a 10 corro fluido de infus2o na ci rurgi a da ret i na.
14. Processo de prepara'2o de urra conposi'2o de acordo com qualquer urra das r ei vi ndi ca ' Pes 1 a 10, conpr eendendo rristurar homogeneamente urra subst°ncia corante com urn a I cano serri - f I uorado e adi '2 o de um a I cano per f I uorado.
15. Processo de acordo com a r ei vi ndi ca'2 o 14, conpr eendendo ainda o armazenamento da prepara'2o e a f i 11 r a '2 o da prepara'2o antes do processamento posterior. Lisboa, 16 de Junho de 2016.
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