JPH08336393A - 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 - Google Patents

光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法

Info

Publication number
JPH08336393A
JPH08336393A JP8085517A JP8551796A JPH08336393A JP H08336393 A JPH08336393 A JP H08336393A JP 8085517 A JP8085517 A JP 8085517A JP 8551796 A JP8551796 A JP 8551796A JP H08336393 A JPH08336393 A JP H08336393A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
genus
acid ester
substituted
aureobasidium
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8085517A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiro Yamagishi
正博 山岸
Makoto Ueda
誠 上田
Yukie Takai
幸恵 高井
Mari Yasuda
磨理 安田
Takashi Mikawa
隆 三川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corp filed Critical Mitsubishi Chemical Corp
Priority to JP8085517A priority Critical patent/JPH08336393A/ja
Priority to US08/630,623 priority patent/US5700670A/en
Priority to EP96105792A priority patent/EP0737751B1/en
Priority to DE69614174T priority patent/DE69614174T2/de
Priority to ES96105792T priority patent/ES2159330T3/es
Publication of JPH08336393A publication Critical patent/JPH08336393A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungi isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/911—Microorganisms using fungi

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Botany (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学純度の高い光学活性γ−置換−β−ヒド
ロキシ酪酸エステルを短時間のうちに高蓄積濃度、高収
率で製造する方法を提供する。 【解決手段】 γ−置換−アセト酢酸エステルにヤロウ
ィア属、フィロバシディウム属、メツニコウィア属、ガ
ラクトマイセス属、アンブロジオジマ属、トリコスポロ
ノイデス属、オーレオバシディウム属、フェオコッコマ
イセス属、ロズロマイセス属、ドチチザ属、エメリセロ
プシス属、カロネクトリア属、コレトトリクム属及びセ
ラトシステス属からなる群より選ばれる微生物、好まし
くはオーレオバシディウム属に属する微生物の菌体及び
／又はそれらの調製物を作用させて、そのβ位のカルボ
ニル基を立体特異的に還元することで光学活性なγ−置
換−β−ヒドロキシ酪酸エステルを製造する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は光学活性γ−置換−
β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法及び新規な微生物
に関し、詳しくは特定の微生物を利用した、高光学純度
の光学活性γ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの効
率的な製造法及びオーレオバシディウム属に属する新規
な微生物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】光学活
性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルは、種々の
医薬品、農薬等に利用される光学活性化合物あるいはこ
れらの合成中間体の合成原料として有用であり、例え
ば、コンパクチン、プラバスタチン等各種のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ還元酵素阻害剤（高脂血症治療薬）に共通する光学
活性なヒドロキシ酸誘導体の側鎖部分へ導くことができ
る。この光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エス
テルの製造にあたっては、従来より、微生物の不斉還元
能を利用することが検討され、その製造例の報告は多数
にわたっている。
【０００３】この様な光学活性なγ−置換−β−ヒドロ
キシ酪酸エステルの製造方法のうちでも、特に、光学活
性γ−ハロゲン化−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造
方法としては、例えば、キャンディダ属、デバリオマイ
セス属、サッカロマイセス属、ピキア属、ハンゼヌラ属
等に属する酵母等の菌体を用いる方法（特公平４−７１
９５号公報）、ステムフィリウム属、アルタナリア属、
コリネスポラ属、プロイシア属等に属する糸状菌の培養
液あるいは分離した菌体を用いる方法（特開平６−３８
７７６号公報）、ブレビバクテリウム属、エッシェリシ
ア属、ラクトバチルス属等に属する細菌、クルイベロマ
イセス属、サッカロマイコプシス属、ステファノアスカ
ス属等に属する酵母等の菌体を用いる方法（特開平６−
２０９７８２号公報）、さらにロドトルラ属、フザリウ
ム属、パエシロマイセス属、バーティシラム属等に属す
る酵母・糸状菌等の酵素を用いて水−有機溶媒の二相系
で反応せしめる方法（特開昭６３−３０９１９５号公
報）などが知られている。
【０００４】しかしながら、上記製造方法においては何
れも、使用できる微生物の種類が限られており、反応速
度が小さく、反応に時間がかかる、生成物の蓄積濃度が
上がらない、また、光学純度の低い生成物しか得られな
いなどの問題点があった。この様な状況から、高光学純
度の光学活性γ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルを
高蓄積濃度、高収率で製造することができる経済性に優
れた製造法の確立が望まれていた。
【０００５】本発明は、上記観点からなされたものであ
り、光学純度の高い光学活性γ−置換−β−ヒドロキシ
酪酸エステルを短時間のうちに高蓄積濃度、高収率で製
造する方法を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、光学活性γ−置換−β−ヒドロキシ
酪酸エステルの効率的な製造法を開発すべく鋭意研究を
行ったところ、上記各文献には未記載の特定の微生物の
菌体及び／又はそれらの調製物をγ−置換−アセト酢酸
エステルに作用させることにより、高光学純度の光学活
性γ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルが、短時間の
うちに高蓄積濃度、高収率で得られることを見出し、ま
た、上記製造法に有用な微生物を検索するうちに、オー
レオバシディウム属に属する新規な微生物を取得するこ
とに成功し、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち本発明は、一般式（１）：
【０００８】
【化３】
【０００９】（但し式（１）中、Ｘはハロゲン原子、シ
アノ基又は保護されていてもよいアミノメチル基を表
し、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるγ−置換
−アセト酢酸エステルのβ位のカルボニル基を立体特異
的に還元する能力を有する、ヤロウィア属、フィロバシ
ディウム属、メツニコウィア属、ガラクトマイセス属、
アンブロジオジマ属、トリコスポロノイデス属、オーレ
オバシディウム属、フェオコッコマイセス属、ロズロマ
イセス属、ドチチザ属、エメリセロプシス属、カロネク
トリア属、コレトトリクム属及びセラトシステス属から
なる群より選ばれる微生物の菌体及び／又はそれらの調
製物を、前記一般式（１）で示されるγ−置換−アセト
酢酸エステルに作用させて、そのβ位のカルボニル基を
立体特異的に還元することを特徴とする、一般式
（２）：
【００１０】
【化４】
【００１１】（但し式（２）中、Ｘ及びＲは上記式
（１）中のＸ及びＲと同義である。）で示される光学活
性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法で
ある。さらに、本発明は菌糸の細胞壁が肥厚化しないオ
ーレオバシディウム・プルランスを新規な微生物として
提供する。
【００１２】以下、本発明を詳細に説明する。 （１）本発明の製造法により得られる光学活性なγ−置
換−β−ヒドロキシ酪酸エステル 本発明の製造方法では、原料として上記一般式（１）で
示される「γ−置換−アセト酢酸エステル」を用い、こ
れに上記特定の微生物の菌体及び／又はそれらの調製物
を作用させて、一般式（２）で示される「光学活性なγ
−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステル」を製造する。上
記一般式（１）及び（２）において、Ｘはともにハロゲ
ン原子、シアノ基又は保護されていてもよいアミノメチ
ル基を表すが、この様なハロゲン原子として、例えば、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。ま
た、上記保護されていてもよいアミノメチル基として
は、アミノメチル基の他に、ベンジルオキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基で保護されて
いるアミノメチル基が挙げられる。これらの内でもＸ
は、ハロゲン原子、アミノメチル基、またはベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル基であることが本発明にお
いては好ましい。
【００１３】また、上記一般式（１）及び（２）におい
てＲは低級アルキル基を表すが、この様な低級アルキル
基として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基等の炭素数１〜４の低級アルキル基を好ましいものと
して挙げることができる。
【００１４】なお、一般式（２）で表される光学活性な
γ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルについては、Ｘ
がハロゲン原子の場合は（３Ｓ）−ヒドロキシ体であ
り、Ｘがシアノ基又は保護されていてもよいアミノメチ
ル基の場合は（３Ｒ）−ヒドロキシ体となる。
【００１５】さらに、本発明の製造法においては、上記
一般式（１）及び（２）のＸが塩素原子であって、Ｒが
エチル基であることがより好ましい。つまり、本発明の
製造法によれば、原料としてγ−クロロ−アセト酢酸エ
チルを用いた場合に（Ｓ）−γ−クロロ−β−ヒドロキ
シ酪酸エチルをより効率的に（高蓄積濃度、高収率で）
製造することが可能である。
【００１６】（２）本発明の製造方法に用いる微生物の
菌体及び／又はそれらの調製物、並びに本発明の新規微
生物 本発明の製造方法においては、この様な一般式（１）で
示されるγ−置換−アセト酢酸エステルに、ヤロウィア
（Yarrowia）属、フィロバシディウム（Filobasidium）
属、メツニコウィア（Metschnikowia）属、ガラクトマ
イセス（Galactomyces）属、アンブロジオジマ（Ambros
iozyma）属、トリコスポロノイデス（Trichosporonoide
s）属、オーレオバシディウム（Aureobasidium）属、フ
ェオコッコマイセス（Phaeococcomyces）属、ロズロマ
イセス（Rosulomyces）属、ドチチザ（Dothichiza）
属、エメリセロプシス（Emericellopsis）属、カロネク
トリア（Calonectria）属、コレトトリクム（Colletotr
ichum）属及びセラトシステス（Ceratocystis）属から
なる群より選ばれる微生物の菌体及び／又はそれらの調
製物を作用させて、そのβ位のカルボニル基を立体特異
的に還元することで、一般式（２）で示される光学活性
なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルを製造する。
【００１７】本発明の製造方法に用いる上記微生物とし
ては、γ−置換−アセト酢酸エステルのβ位のカルボニ
ル基に作用してこれを立体特異的に還元（不斉還元）す
る能力を有するものであれば特に制限されるものではな
く、例えば、ヤロウィア・リポリティカ(Yarrowia lipo
lytica)、フィロバシディウム・カプスリゲナム(Filoba
sidium capsuligenum)、メツニコウィア・ルナタ(Metsc
hnikowia lunata)、メツニコウィア・ビカスピダタ(Met
schnikowia bicuspidata)、ガラクトマイセス・レシイ
(Galactomyces reesii)、アンブロジオジマ・プラチポ
ディス(Ambrosiozyma platypodis)、トリコスポロノイ
デス・スパチュラタ(Trichosporonoides spathulata)、
オーレオバシディウム・プルランス(Aureobasidium pul
lulans)、フェオコッコマイセス・ニグリカンス(Phaeoc
occomyces nigricans)、ロズロマイセス・アルスロスポ
リオイデス(Rosulomyces arthrosporioides)、ドチチザ
・フェルギネア(Dothichiza ferruginea)、エメリセロ
プシス・シンネマティコラ(Emericellopsis synnematic
ola)、カロネクトリア・キョウトエンシス(Calonectria
kyotoensis)、コレトトリクム・ピシ(Colletotrichum
pisi)、セラトシステス・バシロスポラ(Ceratocystis b
acillospora)等を、γ−置換−アセト酢酸エステルのβ
位のカルボニル基に作用してこれを立体特異的に還元す
る能力の点から好ましいものとして挙げることができ
る。また、これらの微生物のうちでも前記還元能力の点
でより好ましい微生物として、オーレオバシディウム属
に属する微生物を挙げることができ、さらに好ましくは
オーレオバシディウム・プルランスを挙げることができ
る。
【００１８】上記の微生物の具体的な菌株としては、例
えば、ヤロウィア・リポリティカ(Yarrowia lipolytic
a) IFO1209 、ヤロウィア・リポリティカ(Yarrowia lip
olytica) ATCC8661 、フィロバシディウム・カプスリゲ
ナム(Filobasidium capsuligenum) IFO1119 、メツニコ
ウィア・ルナタ(Metschnikowia lunata) IFO1605 、メ
ツニコウィア・ビカスピダタ(Metschnikowia bicuspida
ta) IFO1408 、 ガラクトマイセス・レシイ(Galactomyces reesii) IFO1
112 、アンブロジオジマ・プラチポディス(Ambrosiozym
a platypodis) IFO1471 、トリコスポロノイデス・スパ
チュラタ(Trichosporonoides spathulata) CBS241.79
、オーレオバシディウム・プルランス(Aureobasidium
pullulans) CBS105.22 、オーレオバシディウム・プル
ランス(Aureobasidium pullulans) CBS702.76 、オーレ
オバシディウム・プルランス(Aureobasidium pullulan
s) ATCC34621 、オーレオバシディウム・プルランス(Au
reobasidium pullulans) MCI3251 、オーレオバシディ
ウム・プルランス(Aureobasidium pullulans) MCI3252
、フェオコッコマイセス・ニグリカンス(Phaeococcomy
ces nigricans) CBS652.76、ロズロマイセス・アルスロ
スポリオイデス(Rosulomyces arthrosporioides) CBS50
6.76 、ドチチザ・フェルギネア(Dothichiza ferrugine
a) ATCC11918 、エメリセロプシス・シンネマティコラ
(Emericellopsis synnematicola) IFO9042、カロネクト
リア・キョウトエンシス(Calonectria kyotoensis) ATC
C18834 、コレトトリクム・ピシ(Colletotrichum pisi)
ATCC12520 、セラトシステス・バシロスポラ(Ceratocy
stis bacillospora) ATCC26400等の菌株を挙げることが
できる。上記微生物は、野生株、変異株、あるいは細胞
融合もしくは遺伝子組換え法などの遺伝学的手法により
誘導される組換え株などのいずれの株であってもよい。
【００１９】また、上記の菌株のうちオーレオバシディ
ウム・プルランス MCI3251及びオーレオバシディウム・
プルランス MCI3252以外の菌株は全て公知の菌株であ
り、それぞれ、(財)発酵研究所(IFO) 、アメリカンタイ
プカルチャーコレクション(ATCC)、セントラルビューロ
ーフォーシュメルカルチャーズ(CBS) から容易に入手す
ることができる。
【００２０】上記オーレオバシディウム・プルランス M
CI3251及びオーレオバシディウム・プルランス MCI3252
については、本発明者が新たに自然界より見出した菌株
であり、これらは、平成８年２月２７日に通商産業省工
業技術院生命工学工業技術研究所（郵便番号３０５ 日
本国茨城県つくば市東一丁目１番３号）に、それぞれ微
生物受託番号第FERM BP-5425、FERM BP-5426として寄託
されている。これら菌株の菌学的性質を以下に示す。
【００２１】ア）オーレオバシディウム・プルランス M
CI3251 形態学的性質 ・ポテトデキストロース寒天培地（ＰＤＡ）上、２４℃
培養で菌の生育は旺盛である。 ・コロニーは滑らかで、はじめ薄茶色を呈し、次第に周
縁部が黄褐色〜黒色に変色する。 ・若い菌糸は、巾３．８〜６．３μｍであり、隔壁を有
し、分枝し、無色である。菌糸は古くなると褐色に変色
し、厚膜化して分節型の胞子に切れる。 ・厚膜胞子は、大きさが７．８〜９．４×１０〜１４μ
ｍであり、１細胞〜２細胞性である。形状は楕円形で、
平滑であり、褐色を呈する。 ・分生子形成細胞は未分化であり、菌糸から側生した刺
状突起から成る。また、分生子は刺状突起より、出芽に
より同調的に形成され、第１次分生子から酵母状の出芽
により第２次分生子を生じる。分生子は粘塊状に固ま
り、変異に富み、大きさは３．０〜５×５〜１１．６μ
ｍである。形状は楕円形〜長楕円形であり、無色、平
滑、１細胞性である。
【００２２】 生理的性質 生育範囲は、以下の通りである。 ｐＨ ： ３〜１１（ＬＣＡ液体培地中、７日間培養） 温度 ： ４〜３５℃（ＰＤＡ寒天培地、１２日間培養） 最適生育温度 ： ２０〜３０℃
【００２３】 分類学的考察 オーレオバシディウム属は、1)分化の見られない菌糸か
ら同調的に出芽型分生子を形成する、2)培養が古くなる
と菌糸が褐色に変色し分節型に切断して分節型の厚膜胞
子を形成する、ことにより特徴づけられている。近縁の
菌にホルモネマ（Hormonema）属があるが、この属は分
生子は求基的に生じること、褐色菌糸は切断しないこと
からオーレオバシディウム属から区別される。
【００２４】本菌株MCI3251は、1)出芽型分生子を形成
する、2)古い菌糸は褐色化して分節型の胞子に切れる、
という特徴を有することからオーレオバシディウム属に
帰属することが判明した。さらに、E.J.Hermanides-Nij
hofの１９７７年のモノグラフ、オーレオバシディウム
・アンド・アライド・ジネラ（Aureobasidium and alli
ed Genera）の１４１〜２２３頁に拠って、本菌株MCI32
51の種レベルの検索を行った。その結果、本菌株が、分
生子の長さが２２μｍ以下の大きさであること、分生子
は湾曲しない、分生子座を培地中に形成しない、古い培
養では菌糸が褐色化し細胞壁は著しく厚膜化するという
特徴を有し、この特徴がオーレオバシディウム・プルラ
ンスの性状とよく合致することから、本菌株MCI3251を
オーレオバシディウム・プルランスと同定した。
【００２５】イ）オーレオバシディウム・プルランス M
CI3252 形態学的性質 ・ポテトデキストロース寒天培地（ＰＤＡ）上、２４℃
培養で菌の生育は旺盛である。 ・コロニーは放射状に拡散し、滑らかで、はじめ薄い肌
色〜薄黄色を呈する。培養が古くなると周縁部に白色〜
褐色の気中菌糸が発達する。 ・若い菌糸は、巾２．８〜３．４μｍであり、隔壁を有
し、分枝し、無色である。古くなると淡褐色の菌糸が局
部的に生じる。古い菌糸は、巾３．１〜７．８μｍであ
り、隔壁を有し、分枝する。また、細胞壁は薄く、褐色
化菌糸は分節型の切断が極めて少ない。 ・分生子形成細胞は未分化であり、菌糸から側生した刺
状突起から成る。また、分生子は刺状突起の先端より、
出芽により同調的に形成され、第１次分生子から酵母状
の出芽により第２次分生子を生じる。分生子は粘塊状に
固まり、大きさは２．２〜３．８×５．３〜９．１μｍ
である。形状は細長い楕円形〜卵形であり、無色、平
滑、１細胞性である。
【００２６】 生理的性質 生育範囲は、以下の通りである。 ｐＨ ： ３〜１１（ＬＣＡ液体培地中、７日間培養） 温度 ： ４〜３５℃（ＰＤＡ寒天培地、１２日間培養） 最適生育温度 ： ２０〜３０℃
【００２７】 分類学的考察 本菌株MCI3252は、1)出芽型分生子を同調的に形成す
る、2)培養が古くなると菌糸が褐色化し、時々分節型に
切れる、という特徴を有することからオーレオバシディ
ウム属に帰属することが判明した。E.J.Hermanides-Nij
hofの１９７７年のモノグラフ、オーレオバシディウム
・アンド・アライド・ジネラ（Aureobasidium and alli
ed Genera）の１４１〜２２３頁に記載されているオー
レオバシディウム属の種の検索表に従って、本菌株MCI3
252の種レベルの検索を行った。
【００２８】その結果、本菌株は、分生子が長さ２２μ
ｍ以下である、分生子は湾曲しない、分生子座を培地中
に形成しない、分生子の大きさが２．２〜３．８×５．
３〜９．１μｍであるという特徴を有し、この特徴がオ
ーレオバシディウム・プルランスの性状と合致した。し
かし、菌糸の細胞壁の特徴に関して、本菌株は代表的な
オーレオバシディウム・プルランスの様に壁の肥厚化が
見られず、終生薄膜である点においてオーレオバシディ
ウム・プルランスとは異なっていた。この様な菌糸の細
胞壁の肥厚の度合いの違いは種内の変異と考えられ、種
の識別形質である分生子の大きさ・形態が、上記E.J.He
rmanides-Nijhofのオーレオバシディウム・プルランス
に関する記載の範囲内（３．７〜７×７．５〜１６μ
ｍ）に入ることから、本菌株MCI3252をオーレオバシデ
ィウム・プルランスと同定した。
【００２９】オーレオバシディウム・プルランス MCI32
52は、上述のように菌糸の細胞壁が終生にわたって肥厚
化しない点でこれまでに知られるオーレオバシディウム
・プルランスとは異なる新規なオーレオバシディウム・
プルランスである。この様な菌糸の細胞壁が肥厚化しな
い性質を有するオーレオバシディウム・プルランスは、
具体的には以下の方法で取得することができる。
【００３０】採取地を特に限定せずに日本各地より採取
した枯死植物を、通常菌類が生育できるような培地、例
えば、ポテトデキストロース寒天培地上に、直接接種
（direct inoculation法）して、２７℃で３〜７日間培
養し、培地上に出現したコロニーを検鏡して、オーレオ
バシディウム属に属する微生物のコロニーと思われるコ
ロニーを選別する。選別されたコロニーから得られる菌
株のそれぞれについて上記と同様にして菌学的性質を調
査し、オーレオバシディウム属に属する微生物と同定さ
れた菌株について、E.J.Hermanides-Nijhofの１９７７
年のモノグラフ、オーレオバシディウム・アンド・アラ
イド・ジネラ（Aureobasidium and alliedGenera）の１
４１〜２２３頁に記載されているオーレオバシディウム
属の種の検索表に従って種を同定するが、この際に、種
の識別形質である分生子の大きさ・形態が前記検索表の
オーレオバシディウム・プルランスの性状と一致する
が、菌糸の細胞壁が終生肥厚化しない菌株を選別する。
この様にして得られるオーレオバシディウム・プルラン
スが、本発明の新規オーレオバシディウム・プルランス
である。
【００３１】本発明の製造方法においては、上述したγ
−置換−アセト酢酸エステルのβ位のカルボニル基に作
用してこれを立体特異的に還元（不斉還元）する能力を
有する微生物の１種あるいは２種以上が、菌体及び／又
はそれらの調製物のかたちで用いられる。具体的には、
上記微生物を培養して得られた菌体をそのまま、あるい
は培養して得られた菌体をアセトン処理したもの、凍結
乾燥処理したもの、菌体を物理的又は酵素的に破砕した
もの等の調製物を用いることができる。また、これらの
菌体又は調製物から、上記一般式（１）で表されるγ−
置換−アセト酢酸エステルのβ位のカルボニル基に作用
してこれを立体特異的に還元（不斉還元）して一般式
（２）で表される光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ
酪酸エステルへ変換する能力を有する酵素画分を粗製物
あるいは精製物として取り出して用いることも可能であ
る。さらには、この様にして得られた菌体、調製物、酵
素画分等をポリアクリルアミドゲル、カラギーナンゲル
等の担体に固定化したもの等を用いることも可能であ
る。そこで、本明細書において「菌体及び／又はそれら
の調製物」の用語は、上述の菌体、調製物、酵素画分、
及びそれらの固定化物全てを含有する概念として用いら
れる。
【００３２】本発明の製造方法においては、この様な微
生物の菌体及び／又はそれらの調製物を上記一般式
（１）で示されるγ−置換−アセト酢酸エステルに、通
常の方法に従って作用させて、例えば、微生物の菌体及
び／又はその調製物と前記原料化合物とを水性媒体中で
接触させ反応させて、反応生成物として上記一般式
（２）で示される光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ
酪酸エステルを得る。
【００３３】この様な本発明の製造方法によれば、用い
る微生物が、γ−置換−アセト酢酸エステルのβ位のカ
ルボニル基に作用してこれを立体特異的に還元（不斉還
元）する能力を有することから、光学純度の高い光学活
性γ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルを短時間で高
収率、高蓄積濃度で製造することが可能である。
【００３４】
【発明の実施の形態】以下に、本発明の光学活性なγ−
置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法を具体的
に説明する。
【００３５】本発明の製造方法では、原料として上記一
般式（１）で示される「γ−置換−アセト酢酸エステ
ル」を用い、これに上記特定の微生物の菌体及び／又は
それらの調製物を作用させて、一般式（２）で示される
「光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステル」
を製造する。
【００３６】本発明の製造方法において微生物は、通
常、培養して用いられるが、この培養については定法通
り用うことができる。培養に使用する培地としては、グ
ルコース、シュークロース、グリセリン、クエン酸等の
炭素源、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム等の無機窒
素源、酵母エキス、ペプトン、尿素、肉エキス、コーン
スティープリカー等の有機窒素源、マグネシウム、カリ
ウム等の無機塩類、リン酸等を適宜組み合わせて含有し
たものを用いればよい。また、これらの成分以外にも、
反応活性を促進するための物質として、無機塩類、微量
金属類、アミノ酸類、あるいはビタミン類を添加するこ
とも可能である。培養は、培地のｐＨを４〜１０の範囲
に調整し、温度２０〜４５℃で、１〜１０日の範囲で活
性が最大になるまで行うことが好ましい。
【００３７】本発明においては、この様に培養して得ら
れる微生物の菌体及び／又はその調製物と上記一般式
（１）で示されるγ−置換−アセト酢酸エステルとを水
性媒体中で接触させて反応させ、反応生成物として一般
式（２）で示される光学活性なγ−置換−β−ヒドロキ
シ酪酸エステルを得る。ここで用いられる水性媒体とし
ては、水、緩衝液または培養液等が挙げられるが、この
水性媒体には、水溶性有機溶媒または脂溶性有機溶媒を
適宜含有させることも可能である。また、反応に際し
て、反応液にグルコース、シュークロース、フルクトー
ス、エタノール、メタノール等の炭素源をエネルギー源
として添加することにより収量が向上することが明らか
である。
【００３８】反応液に添加するγ−置換−アセト酢酸エ
ステルの量はその反応液中の濃度が０．０１〜５０ｗ／
ｖ％となる程度の量であり、添加されたγ−置換−アセ
ト酢酸エステルは反応液中で水性媒体に必ずしも完全に
溶解していなくてもよい。また、反応に基質阻害が起こ
る場合には、反応が進むにつれて消費されるγ−置換−
アセト酢酸エステルを消費された量だけ連続的にあるい
は間歇的に添加していくことにより生成物の蓄積量をよ
り向上させることが可能である。反応液に添加する微生
物の菌体及び／又はその調製物の量は、菌体を添加する
場合は反応液にその菌体濃度が０．０１〜２０ｗ／ｖ％
程度となるように添加する、あるいは酵素のような調製
物を用いる場合には、酵素の比活性を求め、添加したと
きに上記菌体濃度に相当する酵素濃度になるような量を
添加する。この反応における好ましい反応条件は、反応
温度が氷点〜７０℃、好ましくは１０〜５０℃、ｐＨが
３〜１１、好ましくは５〜９、反応時間が１〜１００時
間程度である。
【００３９】上記反応により反応生成物として光学活性
なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルが得られる
が、反応液から目的生成物である光学活性なγ−置換−
β−ヒドロキシ酪酸エステルを単離する方法としては、
遠心分離等にて菌体及び／又はその調製物を除去した
後、反応液よりクロロホルム、酢酸エチル等の有機溶媒
で光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルを
抽出し、蒸留、カラムクロマトグラフィ等の公知の方法
を利用して単離する等の方法を挙げることができる。
【００４０】
【実施例】以下に本発明の実施例を説明する。
【００４１】
【実施例１】第１表に示す各種微生物の菌体をそれぞ
れ、グルコース４．０ｗ／ｖ％、酵母エキスｗ／ｖ２．
０％、麦芽エキス１．０ｗ／ｖ％、ポリペプトン１．０
ｗ／ｖ％を含み、ｐＨ６．０とした培地の１０ｍｌずつ
に植菌し、２７℃で１〜２日間好気的に振盪培養した。
培養終了後、遠心分離により菌体を集め、リン酸緩衝液
（０．１Ｍ、ｐＨ６．５）にて洗浄した後、これらの菌
体のそれぞれをφ２１ｍｍの試験管に移して、培養液の
２倍の菌体濃度になるように、グルコース５．０ｗ／ｖ
％を含む同緩衝液５．０ｍｌに懸濁させた。これら菌体
懸濁液のそれぞれにγ−クロロ−アセト酢酸エチルを１
５０ｍｇずつ添加して、３０℃で４時間の振盪反応を実
施した。
【００４２】反応終了後、各反応液から遠心分離により
菌体を除去し、この反応上清をメタノールで希釈し、逆
相ＨＰＬＣ分析［コスモシール５Ｃ１８、溶離液；２０
％アセトニトリル水溶液、流速；０．５ｍｌ／分、Ｕ
Ｖ；２２０ｎｍ］を行い、上記反応で生成した（Ｓ）−
γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エチルの生成量を測定
して反応収率を求めた。また、各反応上清に酢酸エチル
を１０ｍｌずつ添加し抽出を行い、濃縮後ヘキサンに溶
解して光学分割ＨＰＬＣ分析［カラム；ダイセルＣＨＩ
ＲＡＬＰＡＫ ＡＳ、溶離液；ヘキサン／イソプロパノ
ール／エタノール／シクロヘキサノール＝８０／２／１
／０．２、流速；０．７ｍｌ／分、検出ＵＶ；２２０ｎ
ｍ］により光学純度測定を行うと共に絶対配置を求め
た。得られた結果を第１表に示す。なお、第１表中の生
成量は、培養液当たりに換算した反応物生成量（単位；
g/L/broth）を示すものである。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【実施例２】実施例１と同様の手順に従って、微生物菌
体としてロズロマイセス・アルスロスポリオイデス(Ros
ulomyces arthrosporioides) CBS506.76を用い、反応基
質としてγ−クロロ−アセト酢酸メチルを用いて、
（Ｓ）−γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸メチルを製造
した。この反応で得られた（Ｓ）−γ−クロロ−β−ヒ
ドロキシ酪酸メチルの反応収率及び光学純度を上記実施
例１と同様の方法で測定した。結果は反応収率が９８
％、光学純度は９６％e.e.であった。
【００４５】
【実施例３】実施例１と同様の手順に従って、微生物菌
体としてロズロマイセス・アルスロスポリオイデス(Ros
ulomyces arthrosporioides) CBS506.76を用い、反応基
質としてγ−ブロモ−アセト酢酸エチルを用いて、
（Ｓ）−γ−ブロモ−β−ヒドロキシ酪酸エチルを製造
した。この反応で得られた（Ｓ）−γ−ブロモ−β−ヒ
ドロキシ酪酸エチルの反応収率及び光学純度を上記実施
例１と同様の方法で測定した。結果は反応収率が８４
％、光学純度は９８％e.e.であった。
【００４６】
【実施例４】実施例１と同様の手順に従って、微生物菌
体としてロズロマイセス・アルスロスポリオイデス(Ros
ulomyces arthrosporioides) CBS506.76を用い、反応基
質として５−アミノ−３−オキソ吉草酸エチルを用い
て、（Ｒ）−５−アミノ−３−ヒドロキシ吉草酸エチル
を製造した。この反応で得られた（Ｒ）−５−アミノ−
３−ヒドロキシ吉草酸エチルの反応収率及び光学純度を
上記実施例１と同様の方法で測定した。結果は反応収率
が８０％、光学純度は９２％e.e.であった。
【００４７】
【実施例５】実施例１と同様の手順に従って、微生物菌
体としてロズロマイセス・アルスロスポリオイデス(Ros
ulomyces arthrosporioides) CBS506.76を用い、反応基
質として５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オ
キソ吉草酸エチルを用いて（Ｒ）−５−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−ヒドロキシ吉草酸エチルを製造
した。この反応で得られた（Ｒ）−５−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−ヒドロキシ吉草酸エチルの反応
収率及び光学純度を上記実施例１と同様の方法で測定し
た。結果は反応収率が６６％、光学純度は９４％e.e.で
あった。
【００４８】
【実施例６】オーレオバシディウム・プルランス ATCC3
4621および、本発明者が自然界より新たに分離したオー
レオバシディウム・プルランス MCI3251、同じく自然界
より上記に示す様にして新たに分離したオーレオバシデ
ィウム・プルランス MCI3252を用いて、以下の通り
（Ｓ）−γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エチルを製造
した。
【００４９】上記各微生物の菌体をそれぞれ、グルコー
ス４．０ｗ／ｖ％、酵母エキス２．０ｗ／ｖ％、コーン
スティープリカー０．５ｗ／ｖ％を含み、ｐＨ６．０と
した培地の１００ｍｌずつに植菌し、２７℃で１〜２日
間好気的に振盪培養した。培養終了後、遠心分離により
菌体を集め、リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．５）に
て洗浄した後、これらの菌体のそれぞれを、培養液と同
一の菌体濃度になるように、グルコース３．０ｗ／ｖ％
を含む同緩衝液１００ｍｌに懸濁させた。これら菌体懸
濁液のそれぞれにγ−クロロ−アセト酢酸エチルを０．
５ｇずつ添加して２７℃で振盪反応を開始し、１ＭのＮ
ａ2ＣＯ3水溶液でｐＨ６．５に維持しながら、さらに１
時間おきに６回、γ−クロロ−アセト酢酸エチルをそれ
ぞれ０．５ｇずつ添加していき、７時間目まで振盪反応
を行った。
【００５０】反応終了後、各反応で得られた（Ｓ）−γ
−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エチルについて、上記実
施例１と同様の方法で、生成量及び光学純度の測定を行
うと共に絶対配置を求めた。結果を第２表に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】以上の結果から、上記本発明の製造方法に
よれば、光学純度の高い光学活性γ−置換−β−ヒドロ
キシ酪酸エステルを短時間で高収率、高蓄積濃度で製造
できることがわかる。また、上記実施例に用いた微生物
のうちでもオーレオバシディウム・プルランスを本発明
の製造方法に用いれば、生成される光学活性γ−置換−
β−ヒドロキシ酪酸エステルの反応収率（生成量）や光
学純度がより高くなることがわかる。
【００５３】さらに、本発明の製造方法は、γ−クロロ
−アセト酢酸エチルから（Ｓ）−γ−クロロ−β−ヒド
ロキシ酪酸エチルの生成を行う際により効果的であるこ
とがわかる。
【００５４】
【発明の効果】本発明の製造方法により、光学純度の高
い光学活性γ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルを短
時間で高収率、高蓄積濃度で製造することが可能であ
り、工業的に極めて有利である。また、本発明のオーレ
オバシディウム・プルランスは、これまでに知られるオ
ーレオバシディウム・プルランスには見られない、菌糸
の細胞壁が肥厚化しないという特徴を有する新規な微生
物である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｃ 255/19 9357−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 255/19 (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:645） Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 安田 磨理 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地三 菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 三川 隆 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地三 菱化学株式会社横浜総合研究所内

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 （但し式（１）中、Ｘはハロゲン原子、シアノ基又は保
    護されていてもよいアミノメチル基を表し、Ｒは低級ア
    ルキル基を表す。）で示されるγ−置換−アセト酢酸エ
    ステルのβ位のカルボニル基を立体特異的に還元する能
    力を有する、ヤロウィア属、フィロバシディウム属、メ
    ツニコウィア属、ガラクトマイセス属、アンブロジオジ
    マ属、トリコスポロノイデス属、オーレオバシディウム
    属、フェオコッコマイセス属、ロズロマイセス属、ドチ
    チザ属、エメリセロプシス属、カロネクトリア属、コレ
    トトリクム属及びセラトシステス属からなる群より選ば
    れる微生物の菌体及び／又はそれらの調製物を、前記一
    般式（１）で示されるγ−置換−アセト酢酸エステルに
    作用させて、そのβ位のカルボニル基を立体特異的に還
    元することを特徴とする、一般式（２）： 【化２】 （但し式（２）中、Ｘ及びＲは上記式（１）中のＸ及び
    Ｒと同義である。）で示される光学活性なγ−置換−β
    −ヒドロキシ酪酸エステルの製造法。
  2. 【請求項２】 前記微生物がオーレオバシディウム属に
    属する微生物である請求項１記載の製造法。
  3. 【請求項３】 前記微生物がオーレオバシディウム・プ
    ルランスである請求項２記載の製造法。
  4. 【請求項４】 前記一般式（１）で示されるエステルが
    γ−クロロ−アセト酢酸エチルであって、一般式（２）
    で示されるエステルが（Ｓ）−γ−クロロ−β−ヒドロ
    キシ酪酸エチルである請求項１〜３の何れか１項に記載
    の製造法。
  5. 【請求項５】 菌糸の細胞壁が肥厚化しないオーレオバ
    シディウム・プルランス。
JP8085517A 1995-04-13 1996-04-08 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 Pending JPH08336393A (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8085517A JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-04-08 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US08/630,623 US5700670A (en) 1995-04-13 1996-04-10 Method for producing optically active ester of γ-substituted-β-hydroxybutyric acid
EP96105792A EP0737751B1 (en) 1995-04-13 1996-04-12 Method for producing optically active ester of gamma-substituted-beta-hydroxybutyric acid
DE69614174T DE69614174T2 (de) 1995-04-13 1996-04-12 Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven Gamma-substituierte-Hydroxy-Buttersäure-Ester
ES96105792T ES2159330T3 (es) 1995-04-13 1996-04-12 Metodo para producir un ester opticamente activo de acido gamma-sustituido-beta-hidroxibutirico.

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7-87934 1995-04-13
JP8793495 1995-04-13
JP8085517A JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-04-08 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH08336393A true JPH08336393A (ja) 1996-12-24

Family

ID=26426520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8085517A Pending JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-04-08 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5700670A (ja)
EP (1) EP0737751B1 (ja)
JP (1) JPH08336393A (ja)
DE (1) DE69614174T2 (ja)
ES (1) ES2159330T3 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998035025A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Kaneka Corporation Novel carbonyl reductase, gene that encodes the same, and method of utilizing these
KR100461561B1 (ko) * 1998-07-24 2005-04-06 삼성정밀화학 주식회사 (s)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법

Families Citing this family (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5891685A (en) * 1996-06-03 1999-04-06 Mitsubishi Chemical Corporation Method for producing ester of (S)-γ-halogenated-β-hydroxybutyric acid
CA2315371A1 (en) * 1997-12-25 1999-07-08 Saburo Chida A novel microorganism and a process for producing polyol by use of the same
JP4012299B2 (ja) 1998-02-25 2007-11-21 ダイセル化学工業株式会社 ハロゲン置換を含む光学活性アルコールの製造方法
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
JP4578240B2 (ja) * 2002-08-09 2010-11-10 コデクシス， インコーポレイテッド ４−置換３−ヒドロキシ酪酸誘導体の生成のための酵素的プロセス
JP2007502111A (ja) * 2003-08-11 2007-02-08 コデクシス， インコーポレイテッド ４−置換３−ヒドロキシ酪酸誘導体およびビシナルなシアノ，ヒドロキシ置換カルボン酸エステルの生成のための酵素的プロセス
US7498298B2 (en) 2003-11-06 2009-03-03 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
KR20120064120A (ko) 2004-06-01 2012-06-18 제넨테크, 인크. 항체 약물 접합체 및 방법
KR101270829B1 (ko) 2004-09-23 2013-06-07 제넨테크, 인크. 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체
WO2006132670A2 (en) 2004-11-12 2006-12-14 Seattle Genetics, Inc. Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the n terminus
JP5171621B2 (ja) 2005-07-07 2013-03-27 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド フェニルアラニン側鎖修飾をｃ末端に有するモノメチルバリン化合物
US8871720B2 (en) * 2005-07-07 2014-10-28 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus
US7879585B2 (en) * 2006-10-02 2011-02-01 Codexis, Inc. Ketoreductase enzymes and uses thereof
WO2008070740A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
CN101627116B (zh) * 2007-02-08 2013-07-10 科德克希思公司 酮还原酶及其用途
DK2474557T3 (da) 2007-07-16 2014-11-10 Genentech Inc Anti-CD79b-antistoffer og immunkonjugater og fremgangsmåder til anvendelse
NZ583318A (en) 2007-07-16 2012-07-27 Genentech Inc Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
CN101784669B (zh) * 2007-08-24 2015-02-18 科德克希思公司 用于(r)-3-羟基四氢噻吩的立体选择性制备的改善的酮还原酶多肽
KR101586503B1 (ko) 2007-09-13 2016-01-18 코덱시스, 인코포레이티드 아세토페논의 환원을 위한 케토리덕타제 폴리펩티드
WO2009042607A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine p13k inhibitor compounds and methods of use
WO2009042984A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides and uses thereof
WO2009046153A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of azetidinone
SG187517A1 (en) 2008-01-31 2013-02-28 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
EP2265283B1 (en) 2008-03-18 2014-09-03 Seattle Genetics, Inc. Auristatin drug linker conjugates
NZ602675A (en) 2008-03-18 2014-03-28 Genentech Inc Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use
CN102159248B (zh) 2008-07-15 2013-09-11 健泰科生物技术公司 蒽环类衍生物缀合物、它们的制备方法以及它们作为抗肿瘤化合物的用途
HUE026181T2 (en) 2008-08-27 2016-05-30 Codexis Inc Ketoreductase polypeptide for the preparation of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from 3-aryl-3-ketopropanamine
US8288141B2 (en) * 2008-08-27 2012-10-16 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
WO2010027710A2 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides and uses thereof
CN102186972B (zh) 2008-08-29 2014-08-20 科德克希思公司 用于立体选择性生产(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮的酮还原酶多肽
CN102369011A (zh) 2009-03-12 2012-03-07 健泰科生物技术公司 用于治疗造血恶性肿瘤的磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化学治疗剂的组合
WO2010120561A1 (en) 2009-04-01 2010-10-21 Genentech, Inc. Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
CN102482648B (zh) 2009-06-22 2014-12-10 科德克希思公司 酮还原酶介导的产生α氯代醇的立体选择性途径
JP2012531212A (ja) 2009-07-03 2012-12-10 アビペップ ピーティーワイ リミテッド イムノコンジュゲート及びその作製方法
SG178456A1 (en) 2009-08-19 2012-04-27 Codexis Inc Ketoreductase polypeptides for the preparation of phenylephrine
ES2557316T3 (es) 2009-09-08 2016-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de piridín-3-il-carboxamida 4-sustituidos y métodos de utilización
ES2570569T3 (es) 2009-09-28 2016-05-19 Hoffmann La Roche Compuestos de benzoxazepina como inhibidores de la PI3K y métodos de uso
ES2558742T3 (es) 2009-09-28 2016-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos inhibidores de PI3K de benzoxepina y métodos de uso
EP2507381A4 (en) 2009-12-04 2016-07-20 Hoffmann La Roche MULTISPECIFIC ANTIBODIES, ANTIBODY ANALOGS, COMPOSITIONS AND METHODS
SG181814A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them 2
WO2011100265A2 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Codexis, Inc. Processes using amino acid dehydrogenases and ketoreductase-based cofactor regenerating system
DK2528625T3 (da) 2010-04-15 2013-10-14 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepiner og konjugater deraf
WO2011140219A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Codexis, Inc. Biocatalysts for ezetimibe synthesis
BR112012030311A2 (pt) 2010-06-08 2017-01-24 Genentech Inc anticorpo
JP5889912B2 (ja) 2010-11-17 2016-03-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド アラニニルメイタンシノール抗体コンジュゲート
CN103313989B (zh) 2010-12-16 2016-05-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三环pi3k抑制剂化合物和使用方法
WO2012135440A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Arizona Board Of Regents, For And On Behalf Of, Arizona State University Auristatin tyramine phosphate salts and auristatin aminoquinoline derivatives and prodrugs thereof
KR102021157B1 (ko) 2011-04-01 2019-09-11 제넨테크, 인크. Ａｋｔ 억제제 화합물 및 아비라테론의 조합물, 및 사용 방법
TR201815685T4 (tr) 2011-04-01 2018-11-21 Genentech Inc Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
EP2699597B1 (en) 2011-04-21 2016-06-01 Garvan Institute of Medical Research Modified variable domain molecules and methods for producing and using them b
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
AU2012257513B2 (en) 2011-05-19 2017-05-11 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
JP6104257B2 (ja) 2011-10-14 2017-03-29 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピンおよびそのコンジュゲート
RU2628616C2 (ru) 2011-11-03 2017-08-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения пиперазина
WO2013067264A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Genentech, Inc. 8-fluorophthalazin-1 (2h) - one compounds as inhibitors of btk activity
MX2014005289A (es) 2011-11-03 2014-05-30 Hoffmann La Roche Compuestos de piperazina alquilados.
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
EP2780448B1 (en) 2011-11-18 2019-09-11 Codexis, Inc. Biocatalysts for the preparation of hydroxy substituted carbamates
WO2013182668A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer
DE102012017026A1 (de) 2012-08-28 2014-03-06 Forschungszentrum Jülich GmbH Sensor für NADP(H) und Entwicklung von Alkoholdehydrogenasen
MX361157B (es) 2012-08-30 2018-11-28 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de pi3k de dioxino- y oxazin-[2,3-d]pirimid ina y métodos de uso.
CN104837502B (zh) 2012-10-12 2018-08-10 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
US10695433B2 (en) 2012-10-12 2020-06-30 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP2906249B1 (en) 2012-10-12 2018-06-27 MedImmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
DK2906298T3 (en) 2012-10-12 2018-12-17 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US10751346B2 (en) 2012-10-12 2020-08-25 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine—anti-PSMA antibody conjugates
AU2013328674B2 (en) 2012-10-12 2017-06-22 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
ES2649990T3 (es) 2012-10-12 2018-01-16 Medimmune Limited Conjugados de anticuerpos anti-CD22-pirrolobenzodiazepinas
EP2906250B1 (en) 2012-10-12 2018-05-30 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
AU2013328625B2 (en) 2012-10-12 2016-12-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN105189507A (zh) 2012-12-21 2015-12-23 斯皮罗根有限公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
CN105246894A (zh) 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
CA2901126C (en) 2013-02-25 2022-01-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for detecting and treating drug resistant akt mutant
NZ710746A (en) 2013-03-13 2018-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CA2905181C (en) 2013-03-13 2020-06-02 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof for providing targeted therapy
SG11201507214SA (en) 2013-03-13 2015-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
WO2014170917A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Council Of Scientific & Industrial Research Designer cells for enantioselective reduction of ketones and use thereof in efficient production of enantioenriched alcohols
RU2016101548A (ru) 2013-07-03 2017-08-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения амидов гетероарилпиридона и азапиридона
EP3033111B1 (en) 2013-08-12 2019-03-13 Genentech, Inc. 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment
EP3054986B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US10010624B2 (en) 2013-10-11 2018-07-03 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015082583A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
BR112016013258A2 (pt) 2013-12-16 2018-01-16 Genentech Inc composto conjugado anticorpo-droga, composição farmacêutica, método para tratar câncer e kit
US9133488B2 (en) 2013-12-30 2015-09-15 University Of Alaska Fairbanks Synthetic methods and compounds related thereto
JP2017507964A (ja) 2014-03-13 2017-03-23 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト エストロゲン受容体モジュレーターを用いた治療的組合せ
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates
JP6531166B2 (ja) 2014-09-10 2019-06-12 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
MX2017003123A (es) 2014-09-12 2017-05-12 Genentech Inc Anticuerpos y conjugados modificados geneticamente con cisteina.
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2016040825A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech, Inc. Anthracycline disulfide intermediates, antibody-drug conjugates and methods
US20160074527A1 (en) 2014-09-17 2016-03-17 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and antibody disulfide conjugates thereof
JP6507234B2 (ja) 2014-10-02 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトンチロシンキナーゼ（ｂｔｋ）によって介入される障害の処置における使用のためのピラゾールカルボキサミド化合物
AU2015352545B2 (en) 2014-11-25 2020-10-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2016130412A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the synthesis of chiral compounds
WO2016164916A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Thomas Jefferson University Methods and compositions for treating cancers and enhancing therapeutic immunity by selectively reducing immunomodulatory m2 monocytes
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506389D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
DK3341376T3 (da) 2015-08-26 2021-03-29 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Kondenserede tricykliske forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
CA2996902C (en) 2015-10-02 2020-06-02 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody drug conjugates and methods of use
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
US10596129B2 (en) 2017-11-22 2020-03-24 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US11185518B2 (en) 2017-12-19 2021-11-30 Axcess Global Sciences, Llc S-beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with S-enantiomer
US11103470B2 (en) 2017-11-22 2021-08-31 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US10245242B1 (en) 2017-11-22 2019-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US11241403B2 (en) 2016-03-11 2022-02-08 Axcess Global Sciences, Llc Beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions and methods of use
US10596130B2 (en) 2017-12-19 2020-03-24 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use
US10736861B2 (en) 2016-03-11 2020-08-11 Axcess Global Sciences, Llc Mixed salt compositions for producing elevated and sustained ketosis
US10245243B1 (en) 2017-12-19 2019-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use
US10596131B2 (en) 2017-11-22 2020-03-24 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US10973792B2 (en) 2019-02-13 2021-04-13 Axcess Global Sciences, Llc Racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions and methods of use
US10973786B2 (en) 2016-03-11 2021-04-13 Axcess Global Sciences, Llc R-beta-hydroxybutyrate, S-beta-hydroxybutyrate, and RS-beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions
US12599579B2 (en) 2016-04-19 2026-04-14 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and compounds containing ketone bodies and/or ketone body precursors and one or more amino acids
US20230346721A1 (en) 2018-04-18 2023-11-02 Axcess Global Sciences, Llc Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for delivery of ketone bodies
US11806324B2 (en) 2018-04-18 2023-11-07 Axcess Global Sciences, Llc Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies
US12521378B2 (en) 2016-04-19 2026-01-13 Axcess Global Sciences, Llc Administration of R-beta-hydroxybutyrate salt blend and related compounds in humans
US12533346B2 (en) 2016-04-19 2026-01-27 Axcess Global Sciences, Llc Administration of berberine metabolites
US10925843B2 (en) 2018-04-18 2021-02-23 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate
US12329734B2 (en) 2017-12-19 2025-06-17 Axcess Global Sciences, Llc Use of S-beta-hydroxybutyrate compounds for induction and maintenance of flow
US11202769B2 (en) 2017-11-22 2021-12-21 Axcess Global Sciences, Llc Ketone body esters of s-beta-hydroxybutyrate and/or s-1,3-butanediol for modifying metabolic function
US12109182B2 (en) 2016-04-19 2024-10-08 Axcess Global Sciences, Llc Administration of R-beta-hydroxybutyrate and related compounds in humans
US12496283B2 (en) 2016-04-19 2025-12-16 Axcess Global Sciences, Llc Administration of R-beta-hydroxybutyrate and related compounds in humans
US11944598B2 (en) 2017-12-19 2024-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Compositions containing s-beta-hydroxybutyrate or non-racemic mixtures enriched with the s-enatiomer
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
TW201808936A (zh) 2016-05-18 2018-03-16 美商梅爾莎納醫療公司 吡咯并苯并二氮呯類及其共軛物
US10639378B2 (en) 2016-06-06 2020-05-05 Genentech, Inc. Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use
CN109641910A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯二氮*及其缀合物
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
SI3579883T1 (sl) 2017-02-08 2021-12-31 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin-protitelo
MX375569B (es) 2017-02-08 2025-03-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de pirrolobenzodiazepinas y anticuerpos
PT3612537T (pt) 2017-04-18 2022-08-29 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina
ES2977788T3 (es) 2017-04-20 2024-08-30 Adc Therapeutics Sa Terapia combinada con un conjugado de anticuerpo anti-AXL y fármaco
CA3061133A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides and polynucleotides
MX2019015042A (es) 2017-06-14 2020-08-06 Adc Therapeutics Sa Regimen de dosificacion.
DK3668874T3 (da) 2017-08-18 2022-02-14 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepin-konjugater
IL273387B2 (en) 2017-09-20 2023-10-01 Ph Pharma Co Ltd Thylanstatin analogs
US12090129B2 (en) 2017-11-22 2024-09-17 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US11241401B2 (en) 2020-02-06 2022-02-08 Axcess Global Sciences, Llc Enantiomerically pure r-beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions
US11129802B2 (en) 2018-08-27 2021-09-28 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for delivering cannabidiol and ketone bodies
US10980772B2 (en) 2018-08-27 2021-04-20 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for delivering tetrahydrocannabinol and ketone bodies
US11419836B2 (en) 2019-02-13 2022-08-23 Axcess Global Sciences, Llc Racemic and near racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions
ES2975412T3 (es) 2018-06-21 2024-07-05 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Proceso enzimático para la preparación de droxidopa
KR102890251B1 (ko) 2019-03-15 2025-11-25 메드임뮨 리미티드 암의 치료에 사용하기 위한 아제티도벤조디아제핀 이량체 및 이를 포함하는 컨쥬게이트
US12472200B2 (en) 2019-05-15 2025-11-18 Axcess Global Sciences, Llc Autobiotic compositions and method for promoting healthy gut microbiome
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US11033553B2 (en) 2019-06-21 2021-06-15 Axcess Global Sciences, Llc Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies
US11950616B2 (en) 2019-06-21 2024-04-09 Axcess Global Sciences, Llc Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies
US11969430B1 (en) 2023-03-10 2024-04-30 Axcess Global Sciences, Llc Compositions containing paraxanthine and beta-hydroxybutyrate or precursor for increasing neurological and physiological performance
US12167993B2 (en) 2019-06-21 2024-12-17 Axcess Global Sciences, Llc Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies
US12186297B2 (en) 2020-08-26 2025-01-07 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for increasing lean-to-fat mass ratio
EP4313986A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Genentech, Inc. Processes for making bicyclic ketone compounds
EP4637833A2 (en) 2022-12-23 2025-10-29 Genentech, Inc. Cereblon degrader conjugates, and uses thereof
IL322082A (en) 2023-01-12 2025-09-01 Novartis Ag Engineered ketoreductase polypeptides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60251890A (ja) * 1984-05-30 1985-12-12 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
JPS62126997A (ja) * 1985-11-28 1987-06-09 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 光学活性のγ−ハロ−βヒドロキシ酪酸エステルの製造法
JP2566962B2 (ja) * 1987-06-11 1996-12-25 電気化学工業株式会社 γ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エステルの製造法
JP2591714B2 (ja) * 1987-10-29 1997-03-19 日本合成化学工業株式会社 ３（ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5057493A (en) * 1988-07-19 1991-10-15 Takara Shuzo Co., Ltd. Novel antibiotics r106
JPH047195A (ja) * 1990-04-25 1992-01-10 Victor Co Of Japan Ltd 光記録媒体
JP3163338B2 (ja) * 1992-05-28 2001-05-08 味の素株式会社 （Ｓ）−γ−ハロゲン化−β−ハイドロキシ酪酸エステルの製造方法
JP3155107B2 (ja) * 1993-01-12 2001-04-09 ダイセル化学工業株式会社 光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998035025A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Kaneka Corporation Novel carbonyl reductase, gene that encodes the same, and method of utilizing these
US6218156B1 (en) 1997-02-07 2001-04-17 Kaneka Corporation Gene encoding carbonyl reductase, and methods for its use
US6448052B2 (en) 1997-02-07 2002-09-10 Kaneka Corporation Carbonyl reductase enzyme and methods for its use
KR100461561B1 (ko) * 1998-07-24 2005-04-06 삼성정밀화학 주식회사 (s)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
US5700670A (en) 1997-12-23
ES2159330T3 (es) 2001-10-01
DE69614174T2 (de) 2002-04-11
EP0737751A3 (en) 1997-01-29
DE69614174D1 (de) 2001-09-06
EP0737751A2 (en) 1996-10-16
EP0737751B1 (en) 2001-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH08336393A (ja) 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5891685A (en) Method for producing ester of (S)-γ-halogenated-β-hydroxybutyric acid
EP0195717B1 (en) Process for the biotechnological preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids
JP2844354B2 (ja) Ｄ―パントラクトンの製造法
US5166061A (en) Process for the production of 4-halo-3-hydroxybutyronitrile with Corynebacterium or Microbacterium
US20100248337A1 (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF (s)-5-CHLORO-2-ISOPROPYLPENT-4-ENOIC ACID ESTERS
CA1239363A (en) Process for producing l-phenylalanine
US5457051A (en) Enantioselective hydrolysis of ketoprofen esters by beauveria bassiana and enzymes derived therefrom
JP4818507B2 (ja) 光学活性３−キヌクリジノールの製造法
JP3941184B2 (ja) 光学活性１−アシロキシ−３−クロロ−２−プロパノール、及び光学活性３−クロロ−１，２−プロパンジオールの製造法
ES2284620T3 (es) Proceso para la produccion de beta-amino alcoholes opticamente activos.
JP3149265B2 (ja) 光学活性な３，５−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体の製造法
EP0952227B1 (en) A bio-resolution process
JPH06184194A (ja) 新規化合物、その生産方法及びそれを産生する新規微生物
JP2840723B2 (ja) ４‐ハロ‐３‐ヒドロキシブチロニトリルの製造法
JPH0559718B2 (ja)
JP4711367B2 (ja) 光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法
JP3866357B2 (ja) 熱安定性耐溶媒性エステル分解酵素
FR2508766A1 (fr) Nouvelle substance antifongique obtenue a partir d'une souche de bacillus subtilis, son procede d'obtention et ses applications comme antifongique
JP3434860B2 (ja) Ｆｏ−２５４６物質およびその製造法
JP2624296B2 (ja) γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
JP2639651B2 (ja) 光学活性カルボン酸及びその対掌体エステルの製造法
JPH0532035B2 (ja)
JPH0533995B2 (ja)
JP2002017386A (ja) インドール−３−カルボン酸誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050405

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050606

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050712

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050912

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20050912

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20051108