ES2581573T3 - Derivado de quinazolina - Google Patents

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Abstract

Derivados de quinazolina representados por la fórmula (I)**Fórmula** en la fórmula, R1 representa grupos heterocíclicos fenílicos o aromáticos que están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 que contiene 1 a 6 átomos de halógeno y alcoxi C1-6; y n es un número entero de 1 a 3 o una de sus sales.

Description

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temperatura de reflujo de la mezcla de reacción en presencia de un álcali tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico o similar. La relación de utilización del álcali al compuesto de fórmula (IV) no es crítica, aunque el álcali generalmente puede utilizarse dentro de un intervalo comprendido aproximadamente entre 1 y 20 moles, por mol del compuesto de fórmula (IV).
5 Estos derivados de de ácido antranílico representados por la fórmula (II) que se utilizan como materiales de partida en la reacción de método (a) anterior se conocen ya en su mayor parte y están fácilmente disponibles en el mercado. Aun cuando se utilice un nuevo derivado de ácido antranílico, puede sintetizarse fácilmente a partir de compuestos conocidos.
Se conocen también la mayoría de los compuestos de nitrilode fórmula (III) utilizados como materiales de partida en
10 la reacción de método (a) anterior. Aun cuando se utilice un nuevo compuesto, puede sintetizarse fácilmente siguiendo métodos de síntesis conocidos de por sí, por ejemplo, el método descrito en la bibliografía de referencia: Synthesis, 1980, 150-151 o Bioorg. medicamento. Chem. Lett., 2002 (12), 1275-1278.
Los compuestos de fórmula (I) producidos por el método (a) pueden aislarse de las mezclas de reacción y purificarse por los medios conocidos de por sí, por ejemplo, recipiente, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina y
15 similares.
Esos derivados de quinazolina representados por la fórmula (I) o sus sales proporcionadas por la presente invención, presentan potente actividad inhibidora de PDE9 y son útiles para los agentes terapéuticos y de tratamiento para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas a la descomposición de cGMP por PDE9 (enfermedades asociadas a PDE), por ejemplo, síndrome de la vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria,
20 disuria en hiperplasia prostática benigna, vejiga neurógena, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil, deterioro cognitivo, neuropatía, enfermedad de Alzheimer, hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, cardiopatía isquémica, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, arterioesclerosis, trombosis, embolia, diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2.
Entre los derivados de quinazolina representados por la fórmula (I) y sus sales proporcionados por la presente
25 invención, los que presentan ligera actividad inhibidors de PDE5 además de su actividad inhibidora de de PDE9 cabe esperar que consigan también los efectos funcionales basados en la actividad inhibidora de PDE5.
La actividad inhibidora de PDE9 y la actividad inhibidora de PDE5 de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales se demuestranmediantelos experimentos siguientes.
(1) Medición dela actividad inhibidora de PDE9:
30 1) Preparación de la proteína PDE9 biotecnológica humana
Basándose en la secuencia de bases de las hsPDE9A1 registrada con la base de datos GenBank (nº de registro: AF048837), se amplió el fragmento hsPDE9A1 por reacción en cadena de la polimerasa en las siguientes condiciones, utilizando la secuencia siguiente (Amasham Pharmacia Biotech) como cebador y la biblioteca de ADNc MATCHMAKER de próstata humana (CLONTECH) como ADN plantilla, con Pfu Turbo DNA polymerase
35 (STRATAGENE):
cebador hPDE9-5A: CCTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCC
cebador hPDE9-3A: TTTTCCTTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCCACAGTCTCCTTCACTG
Condiciones de la RCP: [95ºC, 5 min] x 1 ciclo, [95ºC, 1 min], (58ºC, 2 min), (72ºC, 3 min) x 25 ciclos, [72ºC, 10 min] x 1ciclo
40 El fragmento hsPDE9A1 obtenido de este modo se administró en un tratamiento enzimático restringido con NheI y NotI, y a continuación se insertó en el vector de expresión pcDNA 3.1(+) (Invitrogen) para permitirle servir como vector de expresión de PDE9 humana.
Se incubó en masa Escherichia coli transformada con el vector de expresión de PDE9 humana para producir una gran cantidad de vector de expresión de PDE9 humana, que se transfectó temporalmente en células COS-1, con
45 LIPOFECTAMINE 2000 Reagent (GIBCO). Las células se homogeneizaron en tampón A enfriado con hielo (40 mmol/l de Tris-HCl, pH 7,5, 15 mmol/l de benzamidina, 15 mmol/l de 2-mercaptoetanol, 1 µg/ml de Pepstatina A, 1 µ/ml de Leupeptina, 5 mmol/l de EDTA) y se centrifugaron a 4ºC, 14.000 x g durante 10 minutos. Se aisló el sobrenadante para proporcionar solución de proteína PDE9 biotecnológica humana.
2) Medición de la actividad inhibidora de PDE9
50 A 150 µl de solución de tampón B (70 mmol/l de Tris-HCl, pH 7,5, 16,7 mmol/l de MgCl2, 33,3 nmol/l de [3H]-cGMP) que contiene [3H]-cGMP (actividad específica = 244,2 GBq/mmol) a una concentración de 33,3 nmol/l, se añadieron bajo enfriamiento con hielo 50 µl de una solución del compuesto que va a evaluarse (formada al disolver el compuesto en DMSO y diluirlo con agua destilada a una concentración de DMSO de 5%) y 50 µl de la solución de
8
imagen7
Tabla A
Compuesto
Fórmula estructural Actividad inhibidora (valor de CI50 o porcentaje de inhibición a 1 μM)
PDE9
PDE5
Ejemplo 1
imagen8 CI50=18 nM CI50=6.210 nM
Ejemplo 2
imagen9 CI50=35 nM CI50=1.435 nM
Ejemplo 3
imagen10 Inhibición =11% -
Ejemplo 4
imagen11 CI50=1.290 nM -
Ejemplo 5
imagen12 Inhibición =41% -
Ejemplo 6
imagen13 CI50=1.360 nM -
Ejemplo 7
imagen14 Inhibición =30% -
Ejemplo 8
imagen15 CI50=93 nM -
Ejemplo de referencia 1
imagen16 CI50=4.659 nM -
10
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
Utilizando 4-oxo-2-(2-piridilmetil)-3,4-dihidroquinazolina-7-carboxilato de metilo que se sintetizó en el ejemplo de producción 6, se obtuvo el compuesto del título demanera similar ala del ejemplo 2. MS(m/z): 281 (M+), 280 (base). Ejemplo 7 5 Ácido 4-oxo-2-(3-piridilmetil)-3,4-dihidroquinazolina-7-carboxílico
imagen21
Utilizando 4-oxo-2-(3-piridilmetil)-3,4-dihidroquinazolina-7-carboxilato de metilo que se sintetizó en el ejemplo de producción 7, se sintetizó el compuesto del título demanera similar ala del ejemplo 2. MS(m/z): 281 (M+), 280 (base). 10 Ejemplo 8 Ácido 4-oxo-2-(2-tienilmetil)-3,4-dihidroquinazolina-7-carboxílico
imagen22
Utilizando 4-oxo-2-(2-tienilmetil)-3,4-dihidroquinazolina-7-carboxilato de metilo que se sintetizó en el ejemplo de
producción 8, se obtuvo el compuesto del título demanera similar ala del ejemplo 2.
1H-RMN (DMSO-d6, δ): 4,15 (2H, s), 6,9-7,0 (1H, m), 7,0-7,1 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,9-8,0 (1H, m), 8,08 (1H,
d, J=1,1 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,3 Hz), 12,57 (1H, s ancho), 13,38 (1H, s ancho).
MS(m/z): 286 (M+, base).
Ejemplo dereferencia 1
Ácido 2-(3-clorobencil).3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-7-carboxílico
imagen23
20 Utilizando 2-(3-clorobencil).3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-7-carboxilato de metilo que se sintetizó en el ejemplo de producción 9, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la del ejemplo 1. 1H-RMN (DMSO-d6, δ): 3,51 (3H, s), 4,34 (2H, s), 7,2-7,5 (4H, m), 7,98 (1H, dd, J=1,4, 8,5 Hz), 8,05 (1H, d, J=1,4 Hz), 8,22 (1H, d, J=8,5 Hz), 13,43 (1H, s ancho). 25 MS(m/z):327(M+-1,base).
15
imagen24

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  1. imagen1
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