ES2581917T3 - Anticuerpos anti-IFNAR1 con afinidad de ligando de Fc reducida - Google Patents

Anticuerpos anti-IFNAR1 con afinidad de ligando de Fc reducida Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo monoclonal de clase IgG modificado específico para IFNAR1, en el que dicho anticuerpo comprende en la región Fc una sustitución de aminoácidos de L234F, numerada según el índice EU tal como se expone en Kabat y en el que dicho anticuerpo muestra afinidad reducida por al menos un ligando de Fc en comparación con un anticuerpo no modificado.

Description

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representan el aminoácido no modificado y su posición y la segunda letra representa el aminoácido sustituido en dicha posición.
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden comprender además una región Fc que comprende al menos una adición, sustitución, o eliminación de un resto de aminoácido que está correlacionado con la estabilidad aumentada del anticuerpo. La adición, sustitución, o eliminación de un resto de aminoácido puede ser en la posición 228 de la región Fc, en el que el sistema de numeración de la región constante es el del índice EU, tal como se expone en Kabat et al. Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden comprender una región Fc que comprende una sustitución de aminoácidos en la posición 228, en el que la sustitución es un resto de serina. Los anticuerpos del subtipo IgG4 pueden comprender una sustitución de aminoácidos de serina en la posición 228 de la región Fc. Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden ya comprender un resto de serina en la posición 228 de la región Fc; en dichos anticuerpos, no se necesitan modificaciones. Como alternativa, los anticuerpos descritos en el presente documento pueden no necesitar la modificación del resto 228 de la región Fc o pueden ya comprender serina en dicha posición.
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden ser cualquiera de cualquier clase (por ejemplo, pero sin limitación, IgG, IgM, e IgE). Los anticuerpos descritos en el presente documento son miembros de la clase IgG de anticuerpos. En una realización específica, los anticuerpos descritos en el presente documento son de subclase IgG1. En otra realización específica, los anticuerpos descritos en el presente documento son de subclase IgG1 y comprenden las siguientes sustituciones de aminoácidos: 234F, 235E y 33IS de la región Fc. En realizaciones alternativas, los anticuerpos descritos en el presente documento son de subclase IgG4. Los anticuerpos descritos en el presente documento de subclase IgG4 pueden comprender las siguientes sustituciones de aminoácidos: S228P y L235E de la región Fc.
Los anticuerpos modificados pueden producirse combinando un dominio variable, o un fragmento del mismo, con un dominio Fc que comprende una o más de las sustituciones de aminoácidos divulgadas en el presente documento. Los anticuerpos modificados pueden producirse modificando un anticuerpo que contiene un dominio Fc introduciendo una
o más sustituciones de restos de aminoácidos en el dominio Fc.
5.1 Unión reducida a ligandos de Fc
Un experto en la materia entenderá que los anticuerpos descritos en el presente documento pueden tener propiedades de unión a FcγR y/o C1q alteradas (en relación a un anticuerpo no modificado) (los ejemplos de propiedades de unión incluyen, pero sin limitación, especificidad de unión, constante de equilibrio de disociación (KD), velocidades de disociación y asociación (KOFF y KON, respectivamente), afinidad y/o avidez de unión) y que determinadas alteraciones son más o menos deseables. Se sabe en la técnica que la constante de equilibrio de disociación (KD) se define como Koff/Kon. Un experto en la materia puede determinar qué parámetro cinético es el más importante para una aplicación del anticuerpo dada. Por ejemplo, una modificación que reduce la unión a uno o más reguladores positivos (por ejemplo, FcγRIIIA) y/o unión potenciada a un receptor de Fc inhibidor (por ejemplo, FcγRIIB) podría ser adecuada para reducir la actividad de ADCC. Por consiguiente, la proporción de las afinidades de unión (por ejemplo, las constantes de equilibrio de disociación (KD)) pueden indicar si está potenciada o reducida la actividad de ADCC de un anticuerpo. Además, podría ser adecuada una modificación que reduzca la unión a C1q para reducir o eliminar la actividad de CDC.
Las afinidades y propiedades de unión de un receptor de Fc por su ligando, pueden determinarse mediante una diversidad de métodos de ensayo in vitro (ensayos de base bioquímica o inmunológica) conocidos en la técnica para determinar las interacciones Fc-FcγR, es decir, unión específica de una región Fc a un FcγR incluyendo, pero sin limitación, métodos de equilibrio (por ejemplo, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) o radioinmunoensayo (RIA)), o cinéticos (por ejemplo, análisis BIACORE®), y otros métodos, tales como ensayos de unión indirectos, ensayos de inhibición competitiva, transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET), electroforesis en gel y cromatografía (por ejemplo, filtración en gel). Estos y otros métodos pueden utilizar un marcador en uno o más de los componentes que se estén examinando y/o emplear una diversidad de métodos de detección incluyendo, pero sin limitación, marcadores cromogénicos, fluorescentes, luminiscentes, o isotópicos. Puede encontrarse una descripción detallada de las afinidades y cinéticas de unión en Paul, W.E., ed., Fundamental Immunology, 4ª Ed., Lippincott-Raven, Philadelphia (1999).
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidad de unión reducida por uno o más receptores de Fc incluyendo, pero sin limitación, FcγRI (CD64) incluyendo las isoformas FcγRIA, FcγRIB, y FcγRIC; FcγRII (CD32 incluyendo las isoformas FcγRIIA, FcγRIIB, y FcγRIIC); y FcγRIII (CD16, incluyendo las isoformas FcγRIIIA y FcγRIIB) en comparación con un anticuerpo no modificado. Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden no comprender un aumento concomitante en la unión al receptor FcγRIIB en comparación con un anticuerpo no modificado (por ejemplo, que contiene una región Fc de tipo silvestre).
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidades reducidas por FcγRI en relación a un anticuerpo no modificado. Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidades por el receptor FcγRI que son al menos 2 veces, o al menos 3 veces, o al menos 5 veces, o al menos 7 veces, o al menos 10
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veces, o al menos 20 veces, o al menos 30 veces, o al menos 40 veces, o al menos 50 veces, o al menos 60 veces, o al menos 70 veces, o al menos 80 veces, o al menos 90 veces, o al menos 100 veces, o al menos 200 veces menores que las de un anticuerpo no modificado.
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidades por el receptor FcγRI que son al menos un 90 %, al menos un 80 %, al menos un 70 %, al menos un 60 %, al menos un 50 %, al menos un 40 %, al menos un 30 %, al menos un 20 %, al menos un 10 %, o al menos un 5 % menores que las de un anticuerpo no modificado.
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidad reducida por el receptor FcγRIIIA en relación a un anticuerpo no modificado. Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidades por el receptor FcγRIIIA que son al menos 2 veces, o al menos 3 veces, o al menos 5 veces, o al menos 7 veces, o al menos 10 veces, o al menos 20 veces, o al menos 30 veces, o al menos 40 veces, o al menos 50 veces, o al menos 60 veces, o al menos 70 veces, o al menos 80 veces, o al menos 90 veces, o al menos 100 veces, o al menos 200 veces menores que las de un anticuerpo no modificado.
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidades por el receptor FcγRIIIA que son al menos un 90 %, al menos un 80 %, al menos un 70 %, al menos un 60 %, al menos un 50 %, al menos un 40 %, al menos un 30 %, al menos un 20 %, al menos un 10 %, o al menos un 5 % menores que las de un anticuerpo no modificado.
Se entiende en la técnica que la variante alélica F158V del receptor FcγRIIIA tiene características de unión a anticuerpos alteradas. Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden unirse con afinidades reducidas a FcγRIIIA (F158V) en relación a un anticuerpo no modificado. Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidades por el receptor FcγRIIIA (F158V) que son al menos 2 veces, o al menos 3 veces, o al menos 5 veces, o al menos 7 veces, o al menos 10 veces, o al menos 20 veces, o al menos 30 veces, o al menos 40 veces, o al menos 50 veces, o al menos 60 veces, o al menos 70 veces, o al menos 80 veces, o al menos 90 veces, o al menos 100 veces, o al menos 200 veces menores que las de un anticuerpo no modificado. Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidades por el receptor FcγRIIIA (F158V) que son al menos un 90 %, al menos un 80 %, al menos un 70 %, al menos un 60 %, al menos un 50 %, al menos un 40 %, al menos un 30 %, al menos un 20 %, al menos un 10 %, o al menos un 5 % menores que las de un anticuerpo no modificado.
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidades de unión aumentadas por el receptor FcγRIIB en comparación con un anticuerpo no modificado. Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidades por el receptor FcγRIIB que no cambian o aumentadas en al menos 2 veces, o al menos 3 veces, o al menos 5 veces, o al menos 7 veces, o al menos 10 veces, o al menos 20 veces, o al menos 30 veces, o al menos 40 veces, o al menos 50 veces, o al menos 60 veces, o al menos 70 veces, o al menos 80 veces, o al menos 90 veces, o al menos 100 veces, o al menos 200 veces que las de un anticuerpo no modificado. Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidades por el receptor FcγRIIB que están aumentadas en al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 %, o al menos un 95 % que las de un anticuerpo no modificado.
Los anticuerpos descritos en el presente documento por los receptores FcγRI, FcγRIIIA, o FcγRIIIA (F158V) que son de entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 100 µΜ, o de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 10 µΜ, o de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 1 µΜ, o de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 100 µΜ, o de aproximadamente 10 nΜ a aproximadamente 100 µΜ, o de aproximadamente 1 µΜ a aproximadamente 100 µΜ, o de aproximadamente 10 µΜ a aproximadamente 100 µΜ. Los anticuerpos descritos en el presente documento por los receptores FcγRI, FcγRIIIA, o FcγRIIIA (F158V) que son mayores de 1 µΜ, mayores de 5 µΜ, mayores de 10 µΜ, mayores de 25 µΜ, mayores de 50 µΜ, o mayores de 100 µΜ.
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidades por el receptor FcγRIIB que son de entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 100 µΜ, o de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 10 µΜ, o de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 1 µΜ, o de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 100 µΜ, o de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 100 µΜ, o de aproximadamente 1 µΜ a aproximadamente 100 µΜ, o de aproximadamente 10 µΜ a aproximadamente 100 µΜ. Los anticuerpos descritos en el presente documento por los receptores FcγRI, FcγRIIIA, o FcγRIIIA (F158V) que son menores de 100 µΜ, menores de 50 µΜ, menores de 10 µΜ, menores de 5 µΜ, menores de 2,5 µΜ, menores de 1 µΜ, o menores de 100 nM, o menores de 10 nM.
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden mostrar afinidades por el receptor FcγRIIB que son de entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 100 µΜ, o de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 10 µΜ, o de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 1 µΜ, o de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 100 µΜ, o de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 100 µΜ, o de aproximadamente 1 µΜ a aproximadamente 100 µΜ, o de aproximadamente 10 µΜ a aproximadamente 100 µΜ. Los anticuerpos descritos en el presente documento por los receptores FcγRI, FcγRIIIA, o FcγRIIIA (F158V) que son menores de 100 µΜ, menores de 50 µΜ, menores de 10 µΜ, menores de 5 µΜ, menores de 2,5 µΜ, menores de 1 µΜ, o menores de 100 nM, o menores de 10 nM.
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propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, usando un recubrimiento como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. En muchos casos, será adecuado incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol o cloruro de sodio en la composición. Puede lograrse la absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el principio activo en la cantidad necesaria en un disolvente adecuado con uno o con una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por microfiltración. En general, se preparan dispersiones incorporando el principio activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de entre aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son las técnicas secado al vacío y criodesecación (liofilización) que producen un polvo del principio activo más cualquier otro ingrediente adicional deseado a partir de una solución previamente esterilizada por filtración del mismo.
En una realización, las composiciones (por ejemplo, formulaciones líquidas) descritas en el presente documento son formulaciones sin pirógenos que están sustancialmente libres de endotoxinas y/o sustancias pirógenas relacionadas. Las endotoxinas incluyen toxinas que están confinadas dentro de un microorganismo y que se liberan cuando los microorganismos se descomponen o mueren. Las sustancias pirógenas también incluyen sustancias inductoras de fiebre termoestables (glucoproteínas) de la membrana externa de bacterias y otros microorganismos. Ambas de estas sustancias pueden provocar fiebre, hipotensión y choque si se administran a seres humanos. Debido a los potenciales efectos perjudiciales, es ventajoso eliminar cantidades incluso pequeñas de endotoxinas de las soluciones farmacéuticas de fármaco administradas por vía intravenosa. La Food & Drug Administration ("FDA") ha establecido un límite máximo de 5 unidades de endotoxina (UE) por dosis por kilogramo de peso corporal en un solo periodo de una hora para aplicaciones de fármaco intravenoso (The United States Pharmacopeial Convention, Pharmacopeial Forum 26 (1):223 (2000)). Cuando las proteínas terapéuticas se administran en cantidades de varios cientos o miles de miligramos por kilogramo de peso corporal, como puede ser el caso de los anticuerpos monoclonales, es ventajoso eliminar incluso cantidades traza de endotoxina. Los niveles de endotoxina y pirógenos en la composición son preferentemente menores de 10 UE/mg, o de menos de 5 UE/mg, o de menos de 1 UE/mg, o de menos de 0,1 UE/mg,
o de menos de 0,01 UE/mg, o de menos de 0,001 UE/mg. Los niveles de endotoxina y pirógenos en la composición pueden ser de menos de aproximadamente 10 UE/mg, o de menos de aproximadamente 5 UE/mg, o de menos de aproximadamente 1 UE/mg, o de menos de aproximadamente 0,1 UE/mg, o de menos de aproximadamente 0,01 UE/mg, o de menos de aproximadamente 0,001 UE/mg.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material transportador para producir una forma de dosis unitaria variará dependiendo del sujeto que se esté tratando, y del modo de administración particular. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material transportador para producir una forma de dosis unitaria será generalmente aquella cantidad de la composición que produce un efecto terapéutico. En general, de un cien por ciento, esta cantidad estará en el intervalo de aproximadamente un 0,01 por ciento hasta aproximadamente un noventa y nueve por ciento de principio activo, también de aproximadamente un 0,1 por ciento a aproximadamente un 70 por ciento, también de aproximadamente un 1 por ciento a aproximadamente un 30 por ciento de principio activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las pautas de dosificación se ajustan para proporcionar la respuesta óptima deseada (por ejemplo, una respuesta terapéutica). Por ejemplo, puede administrarse un solo bolo, pueden administrarse varias dosis divididas a lo largo del tiempo o puede reducirse o aumentarse la dosis proporcionalmente según esté indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular las composiciones parenterales en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La forma de dosis unitaria usada en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los sujetos que se van a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico necesario. Las especificaciones para las formas de dosis unitaria descritas en el presente documento están regidas y dependen directamente de (a) las características únicas del principio activo y del efecto terapéutico concreto que se va a lograr, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de formular compuestos, tales como un principio activo para el tratamiento de la sensibilidad en individuos.
Para la administración de un anticuerpo, la dosificación varía desde aproximadamente 0,0001 a 100 mg/kg, y más normalmente de 0,01 a 5 mg/kg, del peso corporal del hospedador. Por ejemplo, las dosis pueden ser de 0,3 mg/kg de peso corporal, 1 mg/kg de peso corporal, 3 mg/kg de peso corporal, 5 mg/kg de peso corporal o 10 mg/kg de peso corporal o dentro del intervalo de 1-10 mg/kg. Un régimen de tratamiento puede implicar la administración una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez al mes, una vez cada 3 meses o una vez cada tres a 6 meses. Los regímenes de administración para un anticuerpo anti-IFNAR1 descrito en el presente documento incluyen 1 mg/kg de peso corporal o 3 mg/kg de peso corporal mediante administración intravenosa, administrándose el anticuerpo mediante el uso de una de las siguientes pautas de dosificación: (i) cada cuatro semanas hasta seis dosis, después cada tres meses; (ii) cada tres semanas; (iii) 3 mg/kg de peso corporal una vez seguido de 1 mg/kg de peso corporal cada tres semanas.
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La miositis por cuerpos de inclusión (MIC) está caracterizada por debilidad muscular y debilitamiento progresivo. La MIC es similar a la polimiositis, pero tiene sus propias características distintivas. La aparición de la debilidad muscular es generalmente gradual (a lo largo de meses o años) y afecta a los músculos tanto proximales como distales. La debilidad muscular puede afectar solo a un lado del organismo. Se observan pequeños agujeros denominados vacuolas en las células de las fibras musculares afectadas. Los síntomas de la MIC más perceptibles son caídas y tropiezos. Para algunos pacientes, el trastorno comienza con debilidad en las muñecas y dedos, lo que causa dificultad para pellizcar, abotonar, y agarrar objetos. Puede haber debilidad de los músculos de la muñeca y los dedos y atrofia (adelgazamiento o pérdida de masa muscular) en los músculos del antebrazo y los músculos del cuádriceps en las piernas. En aproximadamente la mitad de los casos de MIC se produce dificultad para tragar. Los síntomas de la enfermedad comienzan normalmente a partir de los 50, aunque la enfermedad puede aparecer antes. A diferencia de la polimiositis y la dermatomiositis, la MIC aparece más frecuentemente en hombres que en mujeres.
La miositis juvenil tiene algunas similitudes con la dermatomiositis del adulto y la polimositis. Típicamente afecta a niños con edades comprendidas entre los 2 a los 15 años, con síntomas que incluyen debilidad muscular proximal progresiva e inflamación, edema (una acumulación anormal de fluidos en los tejidos corporales que produce inflamación), dolor muscular, fatiga, erupciones cutáneas, dolor abdominal, fiebre, y contracturas (contracción crónica de músculos o tendones alrededor de las articulaciones, causada por la inflamación en los tendones del músculo, lo que impide que las articulaciones se muevan con libertad). Los niños con miositis juvenil también pueden tener dificultades para tragar y respirar, y pueden tener afectación del corazón. Aproximadamente de un 20 a un 30 por ciento de los niños con dermatomiositis juvenil desarrollan calcinosis. Los pacientes juveniles pueden no mostrar niveles mayores de lo normal de la enzima muscular creatinina cinasa en su sangre, pero tienen niveles por encima de lo normal de otras enzimas musculares.
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden ser útiles para la prevención, tratamiento, o mejora de la miositis, miositis inflamatoria, miositis idiopática, polimiositis, dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión (MCI), miositis juvenil o síntomas asociados con estas afecciones.
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden ser útiles para la prevención, tratamiento, o mejora de los síntomas asociados con la vasculitis.
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden ser útiles para el tratamiento de la esclerodermia. Los métodos para el tratamiento de la esclerodermia se describen en la Patente de Estados Unidos titulada "Methods of Treating Scleroderma" con número de serie de la solicitud 60/996.175, presentada el 5 de noviembre de 2007 y la Solicitud PCT n.º PCT/US2008/82481 (WO 2009/061818).
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden ser útiles para la prevención, tratamiento, o mejora de los síntomas asociados con la sarcoidosis. La sarcoidosis (también denominada sarcoide o enfermedad de Besnier-Boeck) es un trastorno del sistema inmunitario caracterizado por granulomas no necrotizantes (pequeños nódulos inflamatorios). Puede verse afectado prácticamente cualquier órgano; sin embargo, los granulomas aparecen con mayor frecuencia en los pulmones o en los nódulos linfáticos. Los síntomas en ocasiones pueden aparecer repentinamente pero normalmente aparecen de manera gradual. Cuando se observan los pulmones con rayos X, la sarcoidosis puede tener la apariencia de tuberculosis o linfoma.
También se describen en el presente documento kits que comprenden las composiciones (por ejemplo, anticuerpos anti-IFNAR1) descritas en el presente documento e instrucciones para su uso. El kit puede comprender además al menos un reactivo adicional, y uno o más anticuerpos adicionales descritos en el presente documento (por ejemplo, un anticuerpo que tenga una actividad complementaria que se une a un epítopo en el antígeno diana distinto a aquel del primer anticuerpo). El kit incluye típicamente un marcador que indica el uso previsto de los contenidos del kit. El término etiqueta incluye cualquier material escrito, o grabado que se suministra sobre o con el kit, o que de otro modo acompaña al kit.
5.12 Combinaciones
Las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse en terapias combinadas, tales como, en combinación con otros agentes. Por ejemplo, la terapia combinada puede incluir un anticuerpo anti-IFNAR1 descrito en el presente documento combinado con al menos un inmunosupresor distinto.
En algunos métodos, se administran simultáneamente dos o más anticuerpos monoclonales con diferentes especificidades de unión, en cuyo caso la dosificación de cada anticuerpo administrado se encuentra dentro de los intervalos indicados. El anticuerpo se administra normalmente en múltiples ocasiones. Los intervalos entre dosis individuales pueden ser, por ejemplo, semanales, mensuales, cada tres meses o cada año. Los intervalos también pueden ser irregulares, tal como se indica mediante la medición de los niveles de anticuerpo en sangre para el antígeno diana en el paciente. En algunos métodos, se ajusta la dosis para lograr una concentración de anticuerpo en plasma de aproximadamente 1-1000 µg/ml y en algunos métodos de aproximadamente 25-300 µg/ml.
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6. EJEMPLOS
A continuación se describe la invención con referencia a los siguientes ejemplos.
6.1 Ejemplo 1: Perfil IHC de múltiples anticuerpos anti-IFNAR1
Propósito: Evaluar el perfil IHC de anticuerpos anti-IFNAR1 en un diverso conjunto de tejidos.
Métodos: Las técnicas de inmunohistoquímica para estudiar las características de unión del anticuerpo se conocen ampliamente en la técnica y por ejemplo, pueden llevarse a cabo aislando las células o tejidos deseados y preparándolos para microscopía mediante técnicas de fijación y montaje convencionales.
Macrófagos de ratón: Se centrifugó una suspensión celular para formar un sedimento suelto. El sedimento se congeló en medio de congelación OCT para formar un bloque. Se cortaron secciones para portaobjetos de 5 micrómetros de grosor, se empaparon en acetona durante 10 minutos y se dejaron secar con desecante durante toda la noche. Antes de su uso, los portaobjetos se empaparon en formalina tamponada neutra al 10 % durante 10 segundos y se lavaron 3X en tampón (TBS 1X con Tween20 al 0,01 %).
Monocitos humanos: Se practicó un frotis/punteado de una suspensión celular directamente sobre los portaobjetos. Se dejaron secar los portaobjetos durante toda la noche y después se empaparon en acetona durante 10 min y se dejaron secar al aire. Antes de su uso, los portaobjetos se empaparon en formalina tamponada neutra al 10 % durante 10 segundos y se lavaron 3X en tampón (TBS 1X con Tween20 al 0,01 %).
Tejido cerebral y cardíaco humano: Se congelaron muestras de tejido de donantes en medio de congelación OCT para formar un bloque. Se cortaron secciones para portaobjetos de 5 micrómetros de grosor, se empaparon en acetona durante 10 minutos y se dejaron secar con desecante durante toda la noche. Antes de su uso, los portaobjetos se empaparon en formalina tamponada neutra al 10 % durante 10 segundos y se lavaron 3X en tampón (TBS 1X con Tween20 al 0,01 %).
Marcaje con anticuerpos: Se conjugaron anticuerpos a biotina mediante el siguiente protocolo. Se mezclaron aproximadamente 500 µg de anticuerpo con un exceso de 20 veces de biotina y se incubó durante 2 en la oscuridad a 4°C. Después de 2 horas de incubación, se aplicó la mezcla de anticuerpo/biotina a una columna PDIO preequilibrada con PBS 1X. Posteriormente, se concentraron los anticuerpos conjugados a biotina hasta una concentración deseada usando un tubo de concentración Centricon YM-30.
Tinción de los portaobjetos: Después de lavar en tampón, se trataron los portaobjetos para inactivar a las peroxidasas endógenas mediante tratamiento con una solución de glucosa oxidasa (1 U/ml, Sigma G0543), B-D(+) glucosa (10 mM, Sigma G5250), azida de sodio (1 mM, Sigma, S8032) durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces se enjuagaron los portaobjetos en tampón de lavado (TBS 1X con Tween 20 al 0,01 %). Se colocaron los portaobjetos en una solución de bloqueo de proteínas (PBS 1X, pH 7,2, caseína al 0,5 %, N-Z amina, Sigma C0626), BSA al 1 % (Sigma A7906), suero normal de cabra al 1,5 % (Jackson Labs n.º 005-000-001) durante 30 min a temperatura ambiente. El anticuerpo biotinilado (véase lo anterior) se aplicó a los portaobjetos mediante dilución en la solución de bloqueo de proteínas. La incubación de los portaobjetos con el anticuerpo biotinilado se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 2 horas. Los portaobjetos se enjuagaron 3X en tampón de lavado (TBS 1X, Tween 20 al 0,01 %). La detección de anticuerpo se llevó a cabo usando un kit Vectastain (Vector Laboratories). Los portaobjetos se lavaron y contratiñeron con hematoxilina. Se deshidrataron los portaobjetos y se montaron con cubreobjetos antes de observarlos.
Resultados: En la figura 6A se presentan los resultados de un análisis IHC de tejido de cerebro humano teñido con diversos anticuerpos anti-IFNAR1 y de control. Los anticuerpos MDX-1333 (75 µg/ml) y 4G5 (50 µg/ml) mostraron fuerte tinción del tejido cerebral, tal como se ejemplifica por la tinción de color pardo/oscura observada en las muestras. El anticuerpo 9D4 (50 µg/ml) no tiñó la muestra de tejido cerebral humano tan bien como MDX-1333 y 4G5, tal como se demuestra por la tinción de color pardo/oscuro reducida en la muestra. Se incluyó un control de isotipo de IgG1 para demostrar la especificidad de unión de los anticuerpos individuales.
En la figura 6B se presentan los resultados de un análisis IHC de monocitos teñidos con diversos anticuerpos anti-IFNAR1 y de control. Los anticuerpos MDX-1333 (50 y 20 µg/ml), 4G5 (50 µg/ml) y 9D4 (50 y 20 µg/ml) mostraron una tinción prominente en monocitos humanos, tal como se demuestra por la tinción de color pardo/oscuro de las muestras. El anticuerpo de control de isotipo R3-47 (50 µg/ml) no mostró una tinción prominente en los monocitos humanos. Además, MDX-1333 (50 µg/ml) no tiñó a los macrófagos de ratón purificados.
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Interferón de tipo I
CI50 (nM) de 9D4-TM
IFN-α1
0,004 +/-0,01
IFN-α21
0,01 +/-0,002
IFN-α7
0,04 +/-0,01
IFN-α4b
0,02 +/-0,01
IFN-β1
6,8 +/-9,4
IFN-ω
0,1 +/-0
Tal como se muestra, 9D4-TM muestra valores de CI50 en el intervalo sub-nanomolar para múltiples isoformas de interferón alfa, Interferón de leucocitos, e interferón omega.
Conclusiones: El anticuerpo anti-IFNAR1 modificado, 9D4-TM, demuestra la capacidad para inhibir la señalización atribuida a múltiples subtipos específicos de interferón alfa así como a interferón alfa de leucocitos en un ensayo indicador.
6.11 Ejemplo 11: Determinación del punto isoeléctrico de 9D4, 9D4DM y 9D4TM
Propósito: Evaluar las características biofísicas del anticuerpo 9D4 parental no modificado en comparación con los anticuerpos modificados 9D4-DM y 9D4-TM.
Métodos: Se llevó a cabo electroforesis en gel de poliacrilamida de isoelectroenfoque nativa (IEF-PAGE) del modo siguiente: Se cargaron geles de anfolina precolados (Amersham Biosciences, intervalo de pi 3,5-9,5) con 8 µg de proteína. Las muestras de proteína se dializaron en histidina 10 mM, pH 6 antes de cargarlas en el gel. Se usaron patrones marcadores de pi de amplio intervalo (Amersham, intervalo de pi 3-10, 8 µl) para determinar el pi relativo para los Mab. La electroforesis se llevó a cabo a 1500 V, 50 mA durante 105 minutos. El gel se fijó durante 45 minutos usando una solución de fijación de Sigma (5x) diluida con agua purificada a 1X. La tinción se llevó a cabo durante toda la noche a temperatura ambiente usando colorante Simply Blue (Invitrogen). La destinción se llevó a cabo con una solución que consistía en etanol al 25 %, ácido acético al 8 % y agua purificada al 67 %. Los puntos isoeléctricos se determinaron usando un densitómetro Bio-Rad GS-800 con el programa informático Quantity One Imaging.
Resultados: En la figura 12 se ilustra la determinación del punto isoeléctrico (pi) para los anticuerpos 9D4-TS, 9D4DM, y 9D4TM. Las muestras de los anticuerpos se ejecutaron de acuerdo con los métodos anteriores y mostraron las siguientes características. El anticuerpo 9D4-TS mostró bandas de proteínas prominentes correspondientes a 8,2, 8,35 y 8,51. El anticuerpo 9D4-DM mostró una sola banda de proteína prominente correspondiente a 7,13. El anticuerpo 9D4-TM mostró bandas de proteína prominentes correspondientes a 8,09 y 8,18.
Conclusiones: Tal como se presenta en este ejemplo, los anticuerpos modificados 9D4-DM y 9D4-TM muestran características biofísicas (pi) muy similares respecto del anticuerpo parental no modificado 9D4.
6.12 Ejemplo 12: Termoestabilidad de 9D4, 9D4-DM y 9D4-TM
Propósito: Evaluar las características biofísicas del anticuerpo 9D4 parental no modificado en comparación con los anticuerpos modificados 9D4-DM y 9D4-TM.
Métodos: Se llevó a cabo la calorimetría diferencial de barrido del modo siguiente: se midieron las temperaturas de fusión térmica (Tm) con un dispositivo VP-DSC (MicroCal, LLC) usando una velocidad de barrido de 1,0°C/min y un intervalo de temperatura de 20 -110°C. Se usó un periodo de filtro de 8 segundos junto con un barrido previo de 15 minutos. Las muestras se prepararon mediante diálisis en histidina-HCl 10 mM, pH 6 usando casetes de diálisis de Pierce (3,5 kD). Las concentraciones de Mab fueron 0,14 mg/ml, 0,79 mg/ml, y 0,64 mg/ml determinadas mediante A280. Las temperaturas de fusión se determinaron siguiendo los procedimientos del fabricante usando el programa informático Origin, proporcionado con el sistema. En resumen, se ejecutaron múltiples mediciones basales con tampón en las celdas tanto de muestra como de referencia para establecer el equilibrio térmico. Después se restó el valor basal del termograma de la muestra, y los datos se normalizaron a la concentración.
Resultados: Los anticuerpos 9D4, 9D4-DM, 9D4-TM se sometieron a calorimetría de barrido diferencial tal como se detalla anteriormente, presentándose los datos en la figura 12B. Cada uno de los anticuerpos estudiados mostró temperaturas de fusión similares en el ensayo. Específicamente, los anticuerpos mostraron las siguientes temperaturas de fusión: 9D4 TS = 70,41°C, 9D4-DM = 70,41°C, y 9D4-TM = 70,88°C.
Conclusiones: Tal como se presenta en este ejemplo, los anticuerpos modificados 9D4-DM y 9D4-TM muestran características biofísicas (Tm) muy similares respecto del anticuerpo parental no modificado 9D4.
6.13 Ejemplo 13: Los anticuerpos anti-IFNAR subrogados protegen a ratones frente a la proteinuria inducida por IFNα
Propósito: Demostrar que los anticuerpos anti-IFNAR protegen a ratones frente a la proteinuria inducida en un modelo de LES.
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Conclusiones: Estos resultados sugieren que los anticuerpos anti-IFNAR1 modificados 9D4-DM y 9D4-TM tienen una afinidad reducida por el receptor FcγRIIIA en comparación con el anticuerpo anti-IFNAR1 no modificado, 9D4. Además, la afinidad reducida por el receptor de Fc específico podría dar lugar a una reducción en la función efectora de ADCC.
6.22 Ejemplo 22: Los anticuerpos modificados 9D4DM y 9D4TM muestran unión reducida al receptor de Fc FcγRIIIA.
Propósito: Demostrar la unión reducida de un receptor de Fc específico a los anticuerpos modificados 9D4DM y 9D4TM.
Métodos: Se recubrieron cincuenta µg/ml de variantes de FcγRIIIA (FcγRIIIA-10 158F y FcγRIIIA-10 158V) en PBS sobre una placa de microtitulación Immunlon IV durante toda la noche a 4°C. Tras lavar y bloquear con leche al 4 % durante 1 h a temperatura ambiente se añadieron los anticuerpos biotinilados 9D4, 9D4TM, y 9D4DM a los pocillos de la placa bloqueada a 100 µg/ml. La placa se lavó una hora después y se incubó con avidina conjugada a HRP. Los materiales no unidos se retiraron mediante lavado una hora después de la incubación. La señal de unión se detectó con el sustrato TMB.
Resultados: Los resultados de un ensayo de unión basado en ELISA entre los receptores de Fc FcγRIIIA de alta y baja afinidad y los anticuerpos anti-IFNAR1 (9D4WT, 9D4DM, y 9D4TM) se presentan en la figura 22 (A, B, C). En la figura 22 (A) el anticuerpo anti-IFNAR1 no modificado, 9D4, a concentraciones mayores de 3 ng/ml, se une eficazmente al receptor FcγRIIIA de alta afinidad inmovilizado sobre la placa de ELISA, mientras que el anticuerpo muestra unión limitada al receptor FcγRIIIA de baja afinidad a todas las concentraciones ensayadas. En la figura 22 (B) el anticuerpo anti-IFNAR1 modificado 9D4DM no se une eficazmente a los receptores FcγRIIIA de alta o baja afinidad inmovilizados a cualquier concentración ensayada en comparación con el anticuerpo anti-IFNAR1 no modificado, 9D4WT. Del mismo modo, en la figura 22 (C) el anticuerpo anti-IFNAR1 modificado 9D4TM no se une eficazmente a los receptores FcγRIIIA de alta o baja afinidad inmovilizados a cualquier concentración ensayada en comparación con el anticuerpo anti-IFNAR1 no modificado, 9D4WT.
Conclusiones: Este ejemplo demuestra que los anticuerpos modificados 9D4DM y 9D4TM muestran afinidad aumentada por el receptor de Fc, FcγRIIIA en comparación con el anticuerpo parental no modificado 9D4. Esta afinidad reducida podría dar lugar a una reducción de la función efectora de ADCC mediada por FcγRIIIA en comparación con el anticuerpo parental.
6.23 Ejemplo 23: Neutralización de subtipos de IFNα por anticuerpos anti-IFNAR1.
Propósito: Demostrar la capacidad de los anticuerpos anti-IFNAR1 MDX-1333, 9D4WT, y 9D4TM para neutralizar subtipos específicos de IFNα en un ensayo indicador.
Métodos: Se han documentado en la técnica ensayos indicadores para la neutralización de IFNα. En este ejemplo, la neutralización de IFNα se mide mediante un ensayo indicador basado en HiL3. Un ejemplo de cómo funciona un ensayo de neutralización de IFNα usando células HiL3 como indicador es el siguiente: se transfectó una línea celular de hepatoma humano HiL3 con un plásmido que contenía un elemento de respuesta estimulado por IFNα —luciferasa (ISRE-Luc), y un gen de resistencia a neomicina. Estas células fueron amablemente proporcionadas por el Dr. Michael Tovey (CNRS, París, Francia). Hil3, a 30.000 células/pocillo, se cultivaron en placas blancas reflexivas de 96 pocillos de color blanco (DYNEX Microlite) y se cultivaron durante toda la noche en medio Eagle modificado de Dulbecco que contenía suero fetal bovino al 10 % y 1 mg/ml de G418 (+penicilina/estreptomicina/L-glutamina). Después de esta incubación, se añadieron varias formas de interferón y las placas se cultivaron durante 18 horas. La reacción se terminó añadiendo 10 ml de tampón de lisis a un vial de sustrato de luciferasa (kit Luc Lite Plus, Perkin-Elmer); se añadieron 100 µl de esta solución de sustrato a cada pocillo y se leyó en un dispositivo Top Count durante 10 minutos (10 minutos de espera en la oscuridad, después 1 segundo de lectura/pocillo). Se determinaron las cuentas por segundo (cps) a cada concentración de IFN y la concentración de IFN o las cps en cada muestra se calcularon a partir de la curva de titulación de IFN usando el programa informático Prism (San Diego, CA) con parámetros de regresión lineal.
Resultados: La capacidad de neutralización de los anticuerpos anti-IFNAR1 por varias especies de IFN en un ensayo indicador de HiL3 se presenta en la figura 23 (A-E). Los anticuerpos anti-IFNAR1 MDX-1333, 9D4WT y 9D4TM inhiben múltiples subtipos de interferón de tipo I con potencia similar. Los anticuerpos anti-IFNAR1 MDX-1333, 9D4WT y 9D4TM neutralizan a IFNα10 (A) con valores de CI50 de 0,09880 µg/ml, 0,008345 µg/ml, y 0.004287 µg/ml, respectivamente. Los anticuerpos anti-IFNAR1 MDX-1333, 9D4WT y 9D4TM neutralizan a IFN de leucocitos humanos
(B) con valores de CI50 de 1,121 µg/ml, 0,02104 µg/ml y 0,02120 µg/ml, respectivamente. Los anticuerpos anti-IFNAR1 MDX-1333, 9D4WT y 9D4TM neutralizan a IFNα 2b (C) con valores de CI50 de 0,0006462 µg/ml, 0,002789 µg/ml y 0,0008279 µg/ml, respectivamente. Los anticuerpos anti-IFNAR1 MDX-1333, 9D4WT y 9D4TM neutralizan a IFNω (D) con valores de CI50 de 5,323 µg/ml, 0,01015 µg/ml y 0,01423 µg/ml, respectivamente. Los anticuerpos anti-IFNAR1 MDX-1333, 9D4WT y 9D4TM neutralizan a IFNβ (E) con valores de CI50 de 18,97 µg/ml, 0,7403 µg/ml, y 0.2611 µg/ml, respectivamente.
51
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5
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Anticuerpos
Exp. I Exp. II Exp. III
% de lisis de diana
% de lisis de diana
% de lisis de diana
R3-47
14 ± 1 18 ± 3
9D4-WT
14 ± 2 20 ± 2 17,5 ± 1,6
9D-TM
14 ± 2 20 ± 2 ND
Exp. I/II/III: experimentos I/II/III. ND: no efectuado.
Conclusiones: Estos resultados demuestran que el anticuerpo anti-IFNAR1 modificado 9D4-TM no estimula actividad de ADCC detectable dirigida a células diana que expresan IFNAR1.
6.33 Ejemplo 33: Estructuras tridimensionales de región Fc humana que comprende mutaciones L234F/L235E/P331S.
Propósito: Determinar las estructuras tridimensionales de la región Fc de IgG1 humana que comprende las mutaciones L234F/L235E/P331S (Fc-TM).
Métodos:
Purificación de Fc-TM: Se obtuvo el fragmento Fc/TM humano a partir de la escisión enzimática de 9D4-TM. La digestión se llevó a cabo usando ficina inmovilizada de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Pierce). La purificación se llevó a cabo en primer lugar en columnas de proteína A HiTrap según las instrucciones del fabricante (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Después de diálisis en NaOAc 50 mM, pH 5,2, se aplicó la solución de proteína a una columna SP HP HiTrap (GE Healthcare) y se recogió el flujo pasante. Se cargó el flujo pasante en una columna HiTrap Q (GE Healthcare) y se eluyó en un gradiente de NaCl para dar una preparación homogénea de Fc/TM, tal como se juzgó mediante SDS-PAGE reductora y no reductora. El perfil de SDS-PAGE de Fc-TM mostró la presencia solo de una banda de aproximadamente 25 kDa o 50 kDa en condiciones reductoras o no reductoras, respectivamente. Esta observación demostró claramente la presencia de al menos un enlace disulfuro intercadena en las posiciones C226 y/o C229. Por consiguiente, los restos mutados "cadena abajo" F234 y E235 estaban presentes en la cadena de polipéptido que comprendía el cristal.
Cristalización de Fc-TM: El Fc-TM purificado se concentró a aproximadamente 5 mg/ml usando un concentrador Centricon (Millipore, Billerica MA, valor de corte 30 KDa). Las condiciones de cristalización se identificaron usando las exploraciones comerciales de Hampton Research (Hampton Research, Aliso Viejo, CA), Emerald BioSystems (Emerald BioSystems, Inc., Bainbridge Island, WA) y Molecular Dimensions (Molecular Dimensions Inc., Apopka, FL). Cada exploración produjo varias condiciones de cristalización potencialmente útiles. Tras la optimización, se obtuvieron cristales con calidad de difracción a partir de acetato de cinc 0,2 M, imidazol-malato 0,1 M, pH 8,0, PEG 3350 al 5 %, glicerol al 5 % a una concentración de proteína de 2,0 mg/ml. En estas condiciones, crecieron cristales bien formados con tres dimensiones en el intervalo de 0,1 a 0,2 mm en 2-3 días.
Recogida de datos: Los datos de difracción se recogieron a partir de un solo cristal en el Center for Advanced Research in Biotechnology (CARB, University of Maryland Biotechnology Institute, Rockville, MD) usando un generador de ánodo rotatorio Rigaku MicroMax™ 007 con una placa para obtención de imágenes R-AXIS IV++ (Rigaku/MSC, The Woodlands, TX). Antes de enfriar, se mantuvo al cristal durante unos minutos en su solución de crecimiento suplementada con glicerol al 20 %. Entonces se enfriaron los cristales a 105 K con un enfriador criogénico X-stream 2000 (Rigaku/MSC). Se logró una difracción de hasta 2,3 Å tras una ronda de hibridación, tal como se ha descrito (Oganesyan et al., 2007). Los datos de difracción que comprendían 234 imágenes se recogieron usando un intervalo de oscilación de 0,5°, una distancia cristal/detector de 200 mm y un tiempo de exposición de 600 s. Los datos se integraron y escalaron usando el programa informático HKL 2000 (Otwinowski y Minor, 1997).
Determinación de la estructura: El reemplazo molecular, refinado, y el cálculo de densidad electrónica se llevaron a cabo usando el paquete de programas CCP4 (Collaborative Computational Project). El cristal ortorrómbico centrado en la cara C tenía un 58 % de contenido de disolvente y un Vm de 2,9, suponiendo un polipéptido de Fc en la unidad asimétrica de la celda. La estructura cristalina de Fc/TM se determinó mediante reemplazo molecular y refinado a una resolución de 2,3 Å. La estructura de Fc humano correspondiente al número de ID de PDB 2DTQ (Matsumiya et al., (2007) J. Mol. Biol. 368:767-779) se usó como modelo debido a su alta resolución y estado no ligado. En particular, se tomaron en consideración los dominios CH2 y CH3 por separado para minimizar cualquier sesgo en términos de la conformación relativa de los dominios. Se usaron datos de hasta 3,0 Å para el problema de reemplazo molecular usando Phaser (McCoy et al., (2005) Acta Cryst. D61, 458-464). Tras el refinado de las soluciones, la ganancia LL final y la puntuación Z fueron 1192 y 31, respectivamente. La densidad electrónica ponderada calculada con FWT/PHWT a 3,0 Å mostró una buena coincidencia con el modelo con la excepción de algunos bucles en los dominios Ch2 y Ch3. Fue visible una fuerte diferencia electrónica positiva calculada con DELFWT/PHDELWT en el lugar esperado de los restos de carbohidrato unidos en N unidos a N297. No hubo densidad presente para cualquier resto bisagra que precediese a aquel en la posición 236, un resultado que puede atribuirse a la alta flexibilidad de esta región. Se destaca que solo dos estructuras de Fc humano no ligadas descritas previamente pudieron revelar las posiciones 234 y 235 (2DTQ/2DTS; Matsumiya et al., (2007) J. Mol. Biol. 368:767-779). Del mismo modo, no pudieron visualizarse los restos en las posiciones 446 y 447. El resto en la posición 331 se modeló en primer lugar como alanina.
56
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NOTA
3 T33: 0,1938 T12: 0,0293
NOTA
3 T13: 0,0582 T23: 0,3819
NOTA
3 TENSOR L
NOTA
3 L11: 13,1107 L22: 0,0678
NOTA
3 L33: 1,6932 L12: 0,9209
NOTA
3 Ll3: -1,5605 L23: -0,0412
NOTA
3 TENSOR S
NOTA
3 S11: -0,1532 S12: -2,3239 S13: -2,6014
NOTA
3 S21: -0,0410 S22: -0,1484 S23: -0,1293
NOTA
3 S31: 0,3788 S32: 0,2592 S33: 0,3017
NOTA
3
NOTA
3
NOTA
3 MODELADO DISOLV. BRUTO.
NOTA
3 MÉTODO USADO: MASC.
NOTA
3 PARÁMETROS PARA CÁLCULO MÁSCARA
NOTA
3 RADIO SONDA VDW 1,20
NOTA
3 RADIO SONDA IÓN 0,80
NOTA
3 RADIO DE REDUCC. 0,80
NOTA
3
NOTA
3 OTRAS NOTAS DE REFINADO: NULO
NOTA
3
SSBOND
1 CYS A 321 CYS A 261
SSBOND
2 CYS A 425 CYS A 367
UNIÓN
C1 NAG C 1 1,439 ND2 ASN A 297
NAG-ASN
CISPEP
1 TYR A 373 PRO A 374 0,00
UNIÓN
NAG C 1 NAG C 2
BETA1-4
UNIÓN
NAG C 2 BMA C 3
BETA1-4
UNIÓN
BMA C 3 MAN C 4
ALPHA1-3
UNIÓN
MAN C 4 NAG C 5
BETA1-2
UNIÓN
BMA C 3 MAN C 7
ALPHA1-6
UNIÓN
MAN C 7 NAG C 8
BETA1-2
UNIÓN
NAG C 8 GAL C 9
BETA1-4
UNIÓN
NAG C 1 FUC C 11
ALPHA1-6
MODRES
NAG C 1 NAG-b-D
RENOMB
MODRES
NAG C 2 NAG-b-D
RENOMB
MODRES
MAN C 4 MAN-a-D
RENOMB
MODRES
NAG C 5 NAG-b-D
RENOMB
MODRES
MAN C 7 MAN-a-D
RENOMB
MODRES
NAG C 8 NAG-b-D
RENOMB
MODRES
GAL C 9 GAL-b-D
RENOMB
MODRES
FUC C 11 FUC-a-L
RENOMB
CRISTl
50,178 147,301 75,473 90,00 90,00 90,00 C 2 2 21
ESCALA1
0,019929 0,000000 0,000000 0,00000
ESCALA2
0,000000 0,006789 0,000000 0,00000
61
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C
ANISOU
60 CA PRO A 244 5074 5000 5099 -2 16 -66
C
ÁTOMO
61 CB PRO A 244 10,819 15,510 -10,373 1,00 40,24
C
ANISOU
61 CB PRO A 244 5091 5057 5139 -22 19 -62
C
ÁTOMO
62 CG PRO A 244 12,252 15,834 -10,700 1,00 40,53
C
ANISOU
62 CG PRO A 244 5047 5064 5287 -14 -26 -70
C
ÁTOMO
63 CD PRO A 244 12,334 17,315 -10,494 1,00 40,31
C
ANISOU
63 CD PRO A 244 5051 5061 5203 -28 -12 -57
C
ÁTOMO
64 C PRO A 244 10,810 15,760 -7,881 1,00 39,34
C
ANISOU
64 C PRO A 244 5004 4929 5012 10 -25 -82
C
ÁTOMO
65 O PRO A 244 11,848 16,049 -7,315 1,00 39,44
O
ANISOU
65 O PRO A 244 5071 4916 4996 11 -14 -147
O
ÁTOMO
66 N PRO A 245 9,943 14,861 -7,397 1,00 38,79
N
ANISOU
66 N PRO A 245 4967 4861 4907 1 -10 -50
N
ÁTOMO
67 CA PRO A 245 10,374 14,051 -6,266 1,00 38,61
C
ANISOU
67 CA PRO A 245 4913 4858 4895 -18 -64 -80
C
ÁTOMO
68 CB PRO A 245 9,108 13,286 -5,850 1,00 38,29
C
ANISOU
68 CB PRO A 245 4913 4765 4870 -17 -31 -43
C
ÁTOMO
69 CG PRO A 245 7,963 13,883 -6,657 1,00 38,73
C
ANISOU
69 CG PRO A 245 4943 4859 4914 -8 -25 -82
C
ÁTOMO
70 CD PRO A 245 8,576 14,533 -7,845 1,00 38,57
C
ANISOU
70 CD PRO A 245 4919 4821 4912 41 -48 -19
C
ÁTOMO
71 C PRO A 245 11,490 13,073 -6,621 1,00 38,77
C
ANISOU
71 C PRO A 245 4914 4890 4926 -38 -52 -39
C
ÁTOMO
72 O PRO A 245 11,863 12,917 -7,800 1,00 37,94
O
ANISOU
72 O PRO A 245 4774 4779 4862 -114 -92 -2
O
ÁTOMO
73 N LYS A 246 12,028 12,430 -5,589 1,00 39,37
N
ANISOU
73 N LYS A 246 4984 4983 4991 -16 -60 -30
N
ÁTOMO
74 CA LYS A 246 12,931 11,318 -5,796 1,00 39,82
C
ANISOU
74 CA LYS A 246 5023 5058 5050 14 -26 -33
C
ÁTOMO
75 CB LYS A 246 13,669 10,947 -4,509 1,00 40,23
66
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ÁTOMO
135 C ILE A 253 3,622 4,327 0,280 1,00 39,88
C
ANISOU
135 C ILE A 253 5183 5139 4829 56 53 44
C
ÁTOMO
136 O ILE A 253 2,795 5,089 0,776 1,00 40,73
O
ANISOU
136 O ILE A 253 5278 5260 4936 23 76 42
O
ÁTOMO
137 N SER A 254 4,683 3,892 0,950 1,00 40,46
N
ANISOU
137 N SER A 254 5255 5229 4888 63 59 23
N
ÁTOMO
138 CA SER A 254 4,863 4,181 2,364 1,00 40,63
C
ANISOU
138 CA SER A 254 5276 5248 4914 9 50 -9
C
ÁTOMO
139 CB SER A 254 5,567 3,005 3,055 1,00 40,37
C
ANISOU
139 CB SER A 254 5254 5212 4870 59 53 -23
C
ÁTOMO
140 OG SER A 254 6,984 3,119 2,972 1,00 40,90
O
ANISOU
140 OG SER A 254 5421 5224 4893 -34 108 -21
O
ÁTOMO
141 C SER A 254 5,628 5,488 2,550 1,00 40,97
C
ANISOU
141 C SER A 254 5312 5271 4982 -19 76 25
C
ÁTOMO
142 O SER A 254 5,603 6,114 3,632 1,00 41,28
O
ANISOU
142 O SER A 254 5346 5328 5007 -41 116 79
O
ÁTOMO
143 N ARG A 255 6,307 5,897 1,484 1,00 41,20
N
ANISOU
143 N ARG A 255 5344 5362 4946 -17 73 -22
N
ÁTOMO
144 CA ARG A 255 7,116 7,128 1,464 1,00 40,77
C
ANISOU
144 CA ARG A 255 5217 5295 4977 -30 15 -71
C
ÁTOMO
145 CB ARG A 255 8,312 6,960 0,520 1,00 41,05
C
ANISOU
145 CB ARG A 255 5254 5318 5025 -26 19 -59
C
ÁTOMO
146 CG ARG A 255 9,203 5,754 0,873 1,00 41,23
C
ANISOU
146 CG ARG A 255 5241 5314 5109 -16 -53 -75
C
ÁTOMO
147 CD ARG A 255 10,479 5,781 0,055 1,00 42,71
C
ANISOU
147 CD ARG A 255 5282 5481 5463 -20 -70 -52
C
ÁTOMO
148 NE ARG A 255 11,486 4,874 0,595 1,00 44,95
N
ANISOU
148 NE ARG A 255 5686 5632 5761 -23 -8 6
N
ÁTOMO
149 CZ ARG A 255 12,800 5,096 0,570 1,00 44,62
C
ANISOU
149 CZ ARG A 255 5581 5638 5732 -42 -75 37
C
71
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ÁTOMO
210 O VAL A 263 15,194 31,243 -4,773 1,00 42,24
O
ANISOU
210 O VAL A 263 5419 5263 5365 -9 12 -77
O
ÁTOMO
211 N VAL A 264 15,594 31,819 -6,915 1,00 42,34
N
ANISOU
211 N VAL A 264 5407 5261 5417 -40 15 -20
N
ÁTOMO
212 CA VAL A 264 16,912 32,371 -6,640 1,00 42,34
C
ANISOU
212 CA VAL A 264 5355 5321 5408 -44 -15 0
C
ÁTOMO
213 CB VAL A 264 18,086 31,458 -7,123 1,00 42,32
C
ANISOU
213 CB VAL A 264 5369 5281 5427 -74 -22 5
C
ÁTOMO
214 CGl VAL A 264 18,307 30,333 -6,151 1,00 42,89
C
ANISOU
214 CGl VAL A 264 5398 5442 5455 11 -96 65
C
ÁTOMO
215 CG2 VAL A 264 17,862 30,926 -8,536 1,00 42,03
C
ANISOU
215 CG2 VAL A 264 5346 5351 5270 -55 -7 25
C
ÁTOMO
216 C VAL A 264 17,003 33,756 -7,271 1,00 42,94
C
ANISOU
216 C VAL A 264 5419 5400 5493 -38 -13 22
C
ÁTOMO
217 O VAL A 264 16,131 34,135 -8,077 1,00 43,29
O
ANISOU
217 O VAL A 264 5396 5527 5525 -14 -27 41
O
ÁTOMO
218 N ASP A 265 18,057 34,500 -6,918 1,00 42,97
N
ANISOU
218 N ASP A 265 5466 5374 5487 -58 -15 -6
N
ÁTOMO
219 CA ASP A 265 18,204 35,890 -7,353 1,00 43,20
C
ANISOU
219 CA ASP A 265 5502 5401 5511 -43 11 9
C
ÁTOMO
220 CB ASP A 265 18,142 36,018 -8,889 1,00 43,15
C
ANISOU
220 CB ASP A 265 5545 5394 5456 -50 -12 -19
C
ÁTOMO
221 CG ASP A 265 19,371 35,453 -9,579 1,00 44,92
C
ANISOU
221 CG ASP A 265 5679 5711 5678 -48 12 -4
C
ÁTOMO
222 ODl ASP A 265 19,303 35,191 -10,803 1,00 46,63
O
ANISOU
222 ODl ASP A 265 5857 6021 5836 -140 -10 -71
O
ÁTOMO
223 0D2 ASP A 265 20,411 35,263 -8,906 1,00 47,21
O
ANISOU
223 0D2 ASP A 265 5935 5986 6016 -141 -96 -22
O
ÁTOMO
224 C ASP A 265 17,117 36,728 -6,695 1,00 43,08
C
ANISOU
224 C ASP A 265 5496 5395 5475 -37 49 -4
C
76
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
ÁTOMO
285 CGl VAL A 273 8,629 35,110 -4,669 1,00 45,42
C
ANISOU
285 CGl VAL A 273 5681 5791 5783 -59 0 -59
C
ÁTOMO
286 CG2 VAL A 273 10,363 36,439 -3,429 1,00 45,73
C
ANISOU
286 CG2 VAL A 273 5844 5761 5769 -107 2 -86
C
ÁTOMO
287 C VAL A 273 6,749 35,756 -2,202 1,00 44,66
C
ANISOU
287 C VAL A 273 5681 5592 5694 0 3 -104
C
ÁTOMO
288 O VAL A 273 6,687 35,353 -1,029 1,00 44,72
O
ANISOU
288 O VAL A 273 5778 5509 5704 26 36 -129
O
ÁTOMO
289 N LYS A 274 5,811 35,522 -3,108 1,00 43,97
N
ANISOU
289 N LYS A 274 5556 5534 5616 10 13 -109
N
ÁTOMO
290 CA LYS A 274 4,568 34,833 -2,807 1,00 43,21
C
ANISOU
290 CA LYS A 274 5485 5435 5495 -5 21 -75
C
ÁTOMO
291 CB LYS A 274 3,407 35,759 -3,179 1,00 42,77
C
ANISOU
291 CB LYS A 274 5436 5394 5419 0 -19 -102
C
ÁTOMO
292 CG LYS A 274 2,050 35,407 -2,597 1,00 41,82
C
ANISOU
292 CG LYS A 274 5335 5189 5365 -22 -50 -111
C
ÁTOMO
293 CD LYS A 274 0,997 36,393 -3,092 1,00 42,08
C
ANISOU
293 CD LYS A 274 5342 5275 5370 -13 -1 -45
C
ÁTOMO
294 CE LYS A 274 0,899 36,385 -4,614 1,00 44,59
C
ANISOU
294 CE LYS A 274 5681 5789 5470 -483 152 -326
C
ÁTOMO
295 NZ LYS A 274 -0,045 37,398 -5,185 1,00 40,06
N
ANISOU
295 NZ LYS A 274 5019 4610 5590 369 -248 81
N
ÁTOMO
296 C LYS A 274 4,498 33,570 -3,651 1,00 43,36
C
ANISOU
296 C LYS A 274 5514 5454 5504 -3 30 -52
C
ÁTOMO
297 O LYS A 274 4,678 33,627 -4,873 1,00 43,92
O
ANISOU
297 O LYS A 274 5587 5567 5534 35 17 -66
O
ÁTOMO
298 N PHE A 275 4,229 32,431 -3,024 1,00 43,43
N
ANISOU
298 N PHE A 275 5510 5465 5523 17 5 -41
N
ÁTOMO
299 CA PHE A 275 4,007 31,206 -3,803 1,00 43,22
C
ANISOU
299 CA PHE A 275 5474 5466 5480 9 9 -42
C
81
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
ÁTOMO
360 C GLY A 281 -5,889 24,672 -11,425 1,00 44,05
C
ANISOU
360 C GLY A 281 5544 5513 5679 30 -12 3
C
ÁTOMO
361 O GLY A 281 -6,548 25,727 -11,535 1,00 44,55
O
ANISOU
361 O GLY A 281 5577 5596 5754 17 20 -60
O
ÁTOMO
362 N VAL A 282 -5,968 23,871 -10,367 1,00 43,31
N
ANISOU
362 N VAL A 282 5472 5421 5561 14 -8 19
N
ÁTOMO
363 CA VAL A 282 -6,851 24,121 -9,241 1,00 43,04
C
ANISOU
363 CA VAL A 282 5464 5380 5508 26 -25 -11
C
ÁTOMO
364 CB VAL A 282 -7,691 22,860 -8,916 1,00 43,44
C
ANISOU
364 CB VAL A 282 5511 5459 5536 37 4 -16
C
ÁTOMO
365 CGl VAL A 282 -8,661 23,101 -7,753 1,00 44,12
C
ANISOU
365 CGl VAL A 282 5583 5557 5621 14 21 -60
C
ÁTOMO
366 CG2 VAL A 282 -8,442 22,350 -10,169 1,00 42,54
C
ANISOU
366 CG2 VAL A 282 5348 5334 5481 10 -71 16
C
ÁTOMO
367 C VAL A 282 -5,948 24,480 -8,073 1,00 43,28
C
ANISOU
367 C VAL A 282 5520 5394 5528 31 -9 0
C
ÁTOMO
368 O VAL A 282 -4,938 23,807 -7,830 1,00 43,32
O
ANISOU
368 O VAL A 282 5586 5392 5480 -4 -7 0
O
ÁTOMO
369 N GLU A 283 -6,269 25,552 -7,361 1,00 43,39
N
ANISOU
369 N GLU A 283 5533 5428 5524 46 -30 -15
N
ÁTOMO
370 CA GLU A 283 -5,332 26,039 -6,359 1,00 43,99
C
ANISOU
370 CA GLU A 283 5588 5513 5614 39 -27 -44
C
ÁTOMO
371 CB GLU A 283 -5,541 27,527 -6,015 1,00 44,14
C
ANISOU
371 CB GLU A 283 5616 5518 5637 22 -32 -77
C
ÁTOMO
372 CG GLU A 283 -4,233 28,237 -5,566 1,00 45,14
C
ANISOU
372 CG GLU A 283 5698 5626 5824 1 -30 -88
C
ÁTOMO
373 CD GLU A 283 -4,371 29,755 -5,272 1,00 45,52
C
ANISOU
373 CD GLU A 283 5808 5640 5847 63 -22 -79
C
ÁTOMO
374 OEl GLU A 283 -5,169 30,449 -5,936 1,00 45,98
O

ANISOU 374 OEl GLU A 283 5903 5748 5817 168 -129 -128 O
86
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imagen73
imagen74
imagen75
ÁTOMO
435 CB PRO A 291 12,554 30,682 7,462 1,00 46,82
C
ANISOU
435 CB PRO A 291 5971 5895 5921 -11 -80 -5
C
ÁTOMO
436 CG PRO A 291 12,624 29,199 7,753 1,00 46,92
C
ANISOU
436 CG PRO A 291 6015 5881 5931 -28 -125 7
C
ÁTOMO
437 CD PRO A 291 11,585 28,578 6,870 1,00 47,19
C
ANISOU
437 CD PRO A 291 6015 5909 6005 -25 -71 32
C
ÁTOMO
438 C PRO A 291 13,261 31,147 5,075 1,00 46,64
C
ANISOU
438 C PRO A 291 5925 5886 5910 5 -30 -4
C
ÁTOMO
439 O PRO A 291 14,133 30,296 4,863 1,00 47,04
O
ANISOU
439 O PRO A 291 5987 5882 6001 31 -44 -33
O
ÁTOMO
440 N ARG A 292 13,264 32,364 4,520 1,00 46,46
N
ANISOU
440 N ARG A 292 5884 5850 5915 18 -40 -33
N
ÁTOMO
441 CA ARG A 292 14,214 32,738 3,462 1,00 46,02
C
ANISOU
441 CA ARG A 292 5853 5808 5821 13 -28 -46
C
ÁTOMO
442 CB ARG A 292 13,794 34,046 2,798 1,00 46,45
C
ANISOU
442 CB ARG A 292 5904 5847 5896 2 -27 -71
C
ÁTOMO
443 CG ARG A 292 13,611 35,259 3,741 1,00 47,04
C
ANISOU
443 CG ARG A 292 6025 5960 5886 9 -27 -61
C
ÁTOMO
444 CD ARG A 292 13,483 36,560 2,938 1,00 47,13
C
ANISOU
444 CD ARG A 292 6000 5923 5984 -61 -73 -30
C
ÁTOMO
445 NE ARG A 292 12,698 37,551 3,667 1,00 47,83
N
ANISOU
445 NE ARG A 292 6097 5602 6472 -52 16 -335
N
ÁTOMO
446 CZ ARG A 292 13,127 38,770 4,014 1,00 57,33
C
ANISOU
446 CZ ARG A 292 7795 7019 6967 93 -377 229
C
ÁTOMO
447 NHl ARG A 292 14,348 39,183 3,676 1,00 49,57
N
ANISOU
447 NHl ARG A 292 5617 6420 6794 -337 306 19
N
ÁTOMO
448 NH2 ARG A 292 12,320 39,589 4,688 1,00 48,78
N
ANISOU
448 NH2 ARG A 292 5976 6056 6501 282 328 -326
N
ÁTOMO
449 C ARG A 292 15,654 32,829 3,962 1,00 46,46
C
ANISOU
449 C ARG A 292 5866 5923 5862 7 -4 -68
C
91
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
ÁTOMO
510 O THR A 299 20,734 36,055 -1,103 1,00 44,52
O
ANISOU
510 O THR A 299 5722 5570 5623 -99 -47 -90
O
ÁTOMO
511 N TYR A 300 18,656 36,609 -1,809 1,00 44,50
N
ANISOU
511 N TYR A 300 5713 5554 5640 -37 1 -53
N
ÁTOMO
512 CA TYR A 300 18,007 35,534 -1,007 1,00 44,78
C
ANISOU
512 CA TYR A 300 5706 5632 5674 -53 22 -106
C
ÁTOMO
513 CB TYR A 300 16,841 36,048 -0,117 1,00 45,79
C
ANISOU
513 CB TYR A 300 5829 5719 5847 -42 30 -116
C
ÁTOMO
514 CG TYR A 300 17,195 37,233 0,822 1,00 47,96
C
ANISOU
514 CG TYR A 300 6051 6119 6052 4 19 -11
C
ÁTOMO
515 CDl TYR A 300 17,216 38,547 0,337 1,00 46,79
C
ANISOU
515 CDl TYR A 300 6033 5674 6069 -83 -3 -132
C
ÁTOMO
516 CEl TYR A 300 17,531 39,614 1,158 1,00 47,40
C
ANISOU
516 CEl TYR A 300 6116 6018 5876 -35 4 -148
C
ÁTOMO
517 CZ TYR A 300 17,834 39,387 2,495 1,00 47,96
C
ANISOU
517 CZ TYR A 300 6083 6090 6048 47 -15 45
C
ÁTOMO
518 OH TYR A 300 18,148 40,465 3,318 1,00 46,29
O
ANISOU
518 OH TYR A 300 6171 5754 5662 -44 -150 -180
O
ÁTOMO
519 CE2 TYR A 300 17,804 38,096 3,006 1,00 47,39
C
ANISOU
519 CE2 TYR A 300 6071 5825 6109 49 -44 -39
C
ÁTOMO
520 CD2 TYR A 300 17,490 37,029 2,170 1,00 46,41
C
ANISOU
520 CD2 TYR A 300 5977 5849 5807 -92 -119 -95
C
ÁTOMO
521 C TYR A 300 17,585 34,279 -1,817 1,00 44,23
C
ANISOU
521 C TYR A 300 5614 5568 5621 -41 28 -39
C
ÁTOMO
522 O TYR A 300 17,452 34,291 -3,056 1,00 44,14
O
ANISOU
522 O TYR A 300 5567 5606 5598 -57 27 -81
O
ÁTOMO
523 N ARG A 301 17,383 33,193 -1,085 1,00 43,82
N
ANISOU
523 N ARG A 301 5560 5519 5571 14 -13 -43
N
ÁTOMO
524 CA ARG A 301 16,918 31,936 -1,647 1,00 43,57
C
ANISOU
524 CA ARG A 301 5505 5506 5542 -3 -7 -33
C
96
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
ÁTOMO
585 CB LEU A 309 -1,545 11,939 -3,388 1,00 40,44
C
ANISOU
585 CB LEU A 309 5114 5151 5098 6 -34 -12
C
ÁTOMO
586 CG LEU A 309 -2,214 12,728 -2,261 1,00 41,27
C
ANISOU
586 CG LEU A 309 5230 5236 5213 32 -21 0
C
ÁTOMO
587 CDl LEU A 309 -3,692 12,898 -2,547 1,00 42,21
C
ANISOU
587 CDl LEU A 309 5289 5393 5355 41 -69 23
C
ÁTOMO
588 CD2 LEU A 309 -2,011 12,051 -0,896 1,00 42,35
C
ANISOU
588 CD2 LEU A 309 5357 5365 5366 17 -14 3
C
ÁTOMO
589 C LEU A 309 0,561 10,988 -4,429 1,00 39,55
C
ANISOU
589 C LEU A 309 4964 5033 5027 -2 -36 -27
C
ÁTOMO
590 O LEU A 309 0,800 11,310 -5,591 1,00 38,60
O
ANISOU
590 O LEU A 309 4763 4962 4938 33 -16 -94
O
ÁTOMO
591 N HIS A 310 0,816 9,795 -3,922 1,00 39,07
N
ANISOU
591 N HIS A 310 4906 4954 4982 4 -10 -70
N
ÁTOMO
592 CA HIS A 310 1,381 8,692 -4,663 1,00 38,71
C
ANISOU
592 CA HIS A 310 4886 4959 4862 -8 4 -35
C
ÁTOMO
593 CB HIS A 310 1,371 7,441 -3,778 1,00 37,81
C
ANISOU
593 CB HIS A 310 4801 4808 4757 22 -8 -14
C
ÁTOMO
594 CG HIS A 310 1,655 6,180 -4,519 1,00 36,41
C
ANISOU
594 CG HIS A 310 4652 4701 4480 -32 -3 59
C
ÁTOMO
595 NDl HIS A 310 2,932 5,690 -4,685 1,00 34,00
N
ANISOU
595 NDl HIS A 310 4396 4421 4101 -33 -38 -4
N
ÁTOMO
596 CEl HIS A 310 2,880 4,568 -5,376 1,00 34,94
C
ANISOU
596 CEl HIS A 310 4527 4316 4434 -5 -4 140
C
ÁTOMO
597 NE2 HIS A 310 1,614 4,314 -5,667 1,00 34,85
N
ANISOU
597 NE2 HIS A 310 4517 4245 4480 61 16 113
N
ÁTOMO
598 CD2 HIS A 310 0,829 5,307 -5,140 1,00 35,34
C
ANISOU
598 CD2 HIS A 310 4432 4621 4373 9 62 95
C
ÁTOMO
599 C HIS A 310 0,644 8,427 -5,973 1,00 38,70
C
ANISOU
599 C HIS A 310 4902 4960 4840 -15 -27 -46
C
101
imagen84
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imagen87
ÁTOMO
660 O LYS A 317 0,980 15,859 -12,440 1,00 37,06
O
ANISOU
660 O LYS A 317 4756 4804 4520 -34 84 -155
O
ÁTOMO
661 N GLU A 318 -0,525 17,462 -12,941 1,00 37,60
N
ANISOU
661 N GLU A 318 4848 4817 4621 -12 -30 -99
N
ÁTOMO
662 CA GLU A 318 0,452 18,519 -13,238 1,00 40,15
C
ANISOU
662 CA GLU A 318 5164 5032 5058 -54 -30 -117
C
ÁTOMO
663 CB GLU A 318 0,052 19,263 -14,523 1,00 39,10
C
ANISOU
663 CB GLU A 318 5034 4963 4859 -60 -36 -45
C
ÁTOMO
664 CG GLU A 318 0,271 18,492 -15,799 1,00 41,10
C
ANISOU
664 CG GLU A 318 5181 5159 5275 -19 9 -184
C
ÁTOMO
665 CD GLU A 318 0,118 19,357 -17,031 1,00 38,29
C
ANISOU
665 CD GLU A 318 4479 5157 4911 107 25 128
C
ÁTOMO
666 OEl GLU A 318 1,126 19,619 -17,700 1,00 46,87
O
ANISOU
666 OEl GLU A 318 6088 5866 5854 -27 -89 -299
O
ÁTOMO
667 0E2 GLU A 318 -0,997 19,815 -17,354 1,00 46,71
O
ANISOU
667 0E2 GLU A 318 6297 5852 5598 -240 197 -211
O
ÁTOMO
668 C GLU A 318 0,583 19,530 -12,092 1,00 38,57
C
ANISOU
668 C GLU A 318 4938 4896 4818 -31 -53 -85
C
ÁTOMO
669 O GLU A 318 -0,425 20,012 -11,578 1,00 38,13
O
ANISOU
669 O GLU A 318 4923 4789 4774 -39 -135 -122
O
ÁTOMO
670 N TYR A 319 1,821 19,851 -11,705 1,00 38,78
N
ANISOU
670 N TYR A 319 4998 4868 4867 -48 -21 -87
N
ÁTOMO
671 CA TYR A 319 2,079 20,701 -10,529 1,00 39,04
C
ANISOU
671 CA TYR A 319 5000 4916 4916 -26 -53 -60
C
ÁTOMO
672 CB TYR A 319 2,884 19,937 -9,476 1,00 38,84
C
ANISOU
672 CB TYR A 319 4972 4905 4879 -26 -72 -93
C
ÁTOMO
673 CG TYR A 319 2,172 18,689 -8,973 1,00 37,38
C
ANISOU
673 CG TYR A 319 4832 4650 4719 -86 32 -11
C
ÁTOMO
674 CDl TYR A 319 2,258 17,460 -9,673 1,00 38,12
C
ANISOU
674 CDl TYR A 319 4829 4759 4893 7 -6 -24
C
106
imagen88
imagen89
imagen90
imagen91
ÁTOMO
735 O LYS A 326 9,180 44,487 -6,654 1,00 48,18
O
ANISOU
735 O LYS A 326 6284 6034 5987 -48 39 -1
O
ÁTOMO
736 N ALA A 327 8,916 43,299 -8,570 1,00 48,04
N
ANISOU
736 N ALA A 327 6153 6097 6003 -80 76 -72
N
ÁTOMO
737 CA ALA A 327 10,266 43,501 -9,120 1,00 48,25
C
ANISOU
737 CA ALA A 327 6151 6154 6027 -80 65 -43
C
ÁTOMO
738 CB ALA A 327 11,322 42,844 -8,247 1,00 48,36
C
ANISOU
738 CB ALA A 327 6156 6153 6064 -60 40 -40
C
ÁTOMO
739 C ALA A 327 10,305 42,901 -10,522 1,00 48,66
C
ANISOU
739 C ALA A 327 6209 6190 6089 -90 89 -47
C
ÁTOMO
740 O ALA A 327 11,017 43,403 -11,396 1,00 49,36
O
ANISOU
740 O ALA A 327 6216 6343 6195 -143 160 -32
O
ÁTOMO
741 N LEU A 328 9,531 41,834 -10,732 1,00 48,61
N
ANISOU
741 N LEU A 328 6214 6128 6125 -66 61 -36
N
ÁTOMO
742 CA LEU A 328 9,411 41,216 -12,056 1,00 48,46
C
ANISOU
742 CA LEU A 328 6198 6118 6096 -1 44 -5
C
ÁTOMO
743 CB LEU A 328 8,993 39,743 -11,934 1,00 48,19
C
ANISOU
743 CB LEU A 328 6138 6070 6100 13 48 9
C
ÁTOMO
744 CG LEU A 328 10,002 38,667 -11,520 1,00 48,23
C
ANISOU
744 CG LEU A 328 6153 6038 6133 9 15 36
C
ÁTOMO
745 CDl LEU A 328 9,283 37,550 -10,802 1,00 46,88
C
ANISOU
745 CDl LEU A 328 5933 5924 5956 -6 2 89
C
ÁTOMO
746 CD2 LEU A 328 10,797 38,134 -12,728 1,00 46,84
C
ANISOU
746 CD2 LEU A 328 6059 5772 5966 30 -18 8
C
ÁTOMO
747 C LEU A 328 8,377 41,962 -12,905 1,00 48,82
C
ANISOU
747 C LEU A 328 6215 6170 6161 42 47 3
C
ÁTOMO
748 O LEU A 328 7,346 42,391 -12,370 1,00 49,39
O
ANISOU
748 O LEU A 328 6288 6214 6264 62 78 -17
O
ÁTOMO
749 N PRO A 329 8,627 42,096 -14,233 1,00 48,99
N

ANISOU 749 N PRO A 329 6230 6210 6172 52 35 N
111
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imagen93
imagen94
imagen95
ÁTOMO
810 CB SER A 337 3,495 16,104 -14,717 1,00 38,30
C
ANISOU
810 CB SER A 337 4878 4805 4869 -19 -98 -9
C
ÁTOMO
811 OG SER A 337 3,996 15,979 -16,037 1,00 37,12
O
ANISOU
811 OG SER A 337 4890 4556 4658 -36 -329 74
O
ÁTOMO
812 C SER A 337 5,671 15,117 -13,992 1,00 37,26
C
ANISOU
812 C SER A 337 4761 4669 4727 -28 -55 -53
C
ÁTOMO
813 O SER A 337 6,763 15,356 -14,454 1,00 36,64
O
ANISOU
813 O SER A 337 4712 4560 4646 -72 -77 -119
O
ÁTOMO
814 N LYS A 338 5,259 13,888 -13,696 1,00 36,86
N
ANISOU
814 N LYS A 338 4689 4665 4651 34 -19 -58
N
ÁTOMO
815 CA LYS A 338 5,995 12,667 -14,048 1,00 36,00
C
ANISOU
815 CA LYS A 338 4571 4534 4570 -3 -18 -52
C
ÁTOMO
816 CB LYS A 338 5,191 11,468 -13,542 1,00 35,29
C
ANISOU
816 CB LYS A 338 4455 4494 4457 5 24 -42
C
ÁTOMO
817 CG LYS A 338 5,828 10,099 -13,681 1,00 33,67
C
ANISOU
817 CG LYS A 338 4244 4375 4173 27 -21 32
C
ÁTOMO
818 CD LYS A 338 4,832 8,999 -13,385 1,00 30,62
C
ANISOU
818 CD LYS A 338 3883 4010 3741 34 -66 1
C
ÁTOMO
819 CE LYS A 338 3,843 8,803 -14,522 1,00 29,42
C
ANISOU
819 CE LYS A 338 3949 3572 3656 25 104 81
C
ÁTOMO
820 NZ LYS A 338 4,576 8,396 -15,745 1,00 27,21
N
ANISOU
820 NZ LYS A 338 3843 3118 3374 -83 -117 132
N
ÁTOMO
821 C LYS A 338 6,258 12,571 -15,572 1,00 35,50
C
ANISOU
821 C LYS A 338 4535 4440 4512 -21 -20 -80
C
ÁTOMO
822 O LYS A 338 5,479 13,073 -16,374 1,00 34,30
O
ANISOU
822 O LYS A 338 4439 4209 4381 -34 4 -116
O
ÁTOMO
823 N ALA A 339 7,366 11,950 -15,968 1,00 35,70
N
ANISOU
823 N ALA A 339 4573 4471 4517 -35 -30 -65
N
ÁTOMO
824 CA ALA A 339 7,638 11,750 -17,393 1,00 36,15
C
ANISOU
824 CA ALA A 339 4615 4521 4599 -15 -13 -58
C
116
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imagen97
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imagen99
ÁTOMO
885 CA GLN A 347 11,631 -7,507 -18,254 1,00 35,53
C
ANISOU
885 CA GLN A 347 4553 4530 4414 0 -45 -78
C
ÁTOMO
886 CB GLN A 347 11,789 -8,075 -19,670 1,00 36,10
C
ANISOU
886 CB GLN A 347 4629 4569 4515 5 -25 -114
C
ÁTOMO
887 CG GLN A 347 10,539 -7,907 -20,521 1,00 37,59
C
ANISOU
887 CG GLN A 347 4887 4687 4707 85 -90 -113
C
ÁTOMO
888 CD GLN A 347 10,854 -7,408 -21,902 1,00 40,93
C
ANISOU
888 CD GLN A 347 5327 5075 5147 -59 -3 9
C
ÁTOMO
889 OEl GLN A 347 11,724 -7,946 -22,587 1,00 42,38
O
ANISOU
889 OEl GLN A 347 5289 5375 5436 61 68 117
O
ÁTOMO
890 NE2 GLN A 347 10,135 -6,381 -22,337 1,00 41,52
N
ANISOU
890 NE2 GLN A 347 5299 5090 5385 92 -137 -75
N
ÁTOMO
891 C GLN A 347 12,969 -7,538 -17,513 1,00 34,81
C
ANISOU
891 C GLN A 347 4451 4436 4337 -31 7 -68
C
ÁTOMO
892 O GLN A 347 13,907 -6,895 -17,937 1,00 34,34
O
ANISOU
892 O GLN A 347 4438 4322 4286 -90 -26 -42
O
ÁTOMO
893 N VAL A 348 13,034 -8,283 -16,409 1,00 34,50
N
ANISOU
893 N VAL A 348 4388 4352 4366 -33 16 -8
N
ÁTOMO
894 CA VAL A 348 14,195 -8,336 -15,520 1,00 34,25
C
ANISOU
894 CA VAL A 348 4345 4345 4324 -31 17 -6
C
ÁTOMO
895 CB VAL A 348 13,798 -8,061 -14,027 1,00 34,35
C
ANISOU
895 CB VAL A 348 4334 4344 4372 -35 28 27
C
ÁTOMO
896 CGl VAL A 348 14,988 -8,250 -13,096 1,00 33,51
C
ANISOU
896 CGl VAL A 348 4238 4355 4138 -36 50 -12
C
ÁTOMO
897 CG2 VAL A 348 13,222 -6,668 -13,844 1,00 33,93
C
ANISOU
897 CG2 VAL A 348 4281 4316 4294 5 17 -7
C
ÁTOMO
898 C VAL A 348 14,833 -9,720 -15,601 1,00 34,64
C
ANISOU
898 C VAL A 348 4404 4383 4373 -32 6 27
C
ÁTOMO
899 O VAL A 348 14,156 -10,730 -15,359 1,00 34,49
O
ANISOU
899 O VAL A 348 4366 4418 4317 -11 -34 44
O
121
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imagen102
imagen103
ÁTOMO
960 CB GLU A 356 36,460 -16,024 -20,406 1,00 46,56
C
ANISOU
960 CB GLU A 356 5923 5802 5963 -14 -29 55
C
ÁTOMO
961 CG GLU A 356 35,478 -16,076 -21,574 1,00 48,71
C
ANISOU
961 CG GLU A 356 6157 6172 6178 -18 -52 -43
C
ÁTOMO
962 CD GLU A 356 35,388 -14,734 -22,325 1,00 44,20
C
ANISOU
962 CD GLU A 356 5022 5601 6171 -315 -566 188
C
ÁTOMO
963 OEl GLU A 356 36,355 -13,927 -22,227 1,00 50,80
O
ANISOU
963 OEl GLU A 356 6751 6418 6131 327 68 47
O
ÁTOMO
964 0E2 GLU A 356 34,348 -14,493 -23,006 1,00 52,20
O
ANISOU
964 0E2 GLU A 356 7079 5919 6833 -107 191 -53
O
ÁTOMO
965 C GLU A 356 36,487 -16,133 -17,917 1,00 45,96
C
ANISOU
965 C GLU A 356 5812 5714 5934 -1 -14 67
C
ÁTOMO
966 O GLU A 356 37,654 -16,022 -17,533 1,00 46,16
O
ANISOU
966 O GLU A 356 5833 5670 6036 10 -15 75
0
ÁTOMO
967 N GLU A 357 35,465 -15,585 -17,259 1,00 46,00
N
ANISOU
967 N GLU A 357 5832 5718 5928 -5 -1 46
N
ÁTOMO
968 CA GLU A 357 35,658 -14,822 -16,022 1,00 46,17
C
ANISOU
968 CA GLU A 357 5858 5789 5893 -19 -29 37
C
ÁTOMO
969 CB GLU A 357 34,500 -13,832 -15,807 1,00 46,20
C
ANISOU
969 CB GLU A 357 5855 5775 5922 -22 -31 25
C
ÁTOMO
970 CG GLU A 357 34,741 -12,830 -14,672 1,00 46,03
C
ANISOU
970 CG GLU A 357 5890 5813 5786 -3 20 5
C
ÁTOMO
971 CD GLU A 357 33,511 -12,050 -14,288 1,00 45,84
C
ANISOU
971 CD GLU A 357 5810 5736 5870 18 -15 23
C
ÁTOMO
972 OEl GLU A 357 32,394 -12,574 -14,466 1,00 47,43
O
ANISOU
972 OEl GLU A 357 5997 5800 6223 -69 19 64
O
ÁTOMO
973 0E2 GLU A 357 33,665 -10,908 -13,793 1,00 47,18
O
ANISOU
973 0E2 GLU A 357 6018 5915 5990 -47 69 47
O
ÁTOMO
974 C GLU A 357 35,791 -15,713 -14,789 1,00 46,48
C
ANISOU
974 C GLU A 357 5902 5797 5962 2 -60 36
C
126
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imagen107
ÁTOMO
1035 CD2 LEU A 365 26,697 -13,782 -9,784 1,00 39,06
C
ANISOU
1035 CD2 LEU A 365 5102 4928 4808 -9 -43 35
C
ÁTOMO
1036 C LEU A 365 25,801 -9,848 -11,985 1,00 39,79
C
ANISOU
1036 C LEU A 365 4994 5066 5057 24 -48 75
C
ÁTOMO
1037 O LEU A 365 25,823 -8,677 -11,582 1,00 38,88
O
ANISOU
1037 O LEU A 365 4910 4982 4882 74 -17 36
O
ÁTOMO
1038 N THR A 366 25,099 -10,244 -13,044 1,00 39,92
N
ANISOU
1038 N THR A 366 5000 5095 5069 45 -33 66
N
ÁTOMO
1039 CA THR A 366 24,421 -9,292 -13,933 1,00 39,88
C
ANISOU
1039 CA THR A 366 4988 5034 5128 11 -42 67
C
ÁTOMO
1040 CB THR A 366 24,903 -9,487 -15,393 1,00 39,60
C
ANISOU
1040 CB THR A 366 4964 5029 5051 11 -16 62
C
ÁTOMO
1041 OGl THR A 366 26,320 -9,308 -15,459 1,00 38,90
O
ANISOU
1041 OGl THR A 366 5015 4949 4816 -20 -181 162
O
ÁTOMO
1042 CG2 THR A 366 24,235 -8,512 -16,335 1,00 38,62
C
ANISOU
1042 CG2 THR A 366 4770 4839 5062 -13 46 66
C
ÁTOMO
1043 C THR A 366 22,871 -9,311 -13,869 1,00 39,94
C
ANISOU
1043 C THR A 366 4957 5035 5180 37 -21 65
C
ÁTOMO
1044 O THR A 366 22,232 -10,335 -14,103 1,00 39,93
O
ANISOU
1044 O THR A 366 4869 5040 5262 43 12 60
O
ÁTOMO
1045 N CYS A 367 22,280 -8,161 -13,565 1,00 39,76
N
ANISOU
1045 N CYS A 367 4930 5062 5115 29 -27 86
N
ÁTOMO
1046 CA CYS A 367 20,852 -7,960 -13,805 1,00 39,32
C
ANISOU
1046 CA CYS A 367 4931 4985 5022 26 -8 80
C
ÁTOMO
1047 CB CYS A 367 20,233 -7,205 -12,634 1,00 39,39
C
ANISOU
1047 CB CYS A 367 4944 5076 4946 21 -2 117
C
ÁTOMO
1048 SG CYS A 367 18,472 -7,483 -12,391 1,00 39,53
S
ANISOU
1048 SG CYS A 367 4830 5094 5094 24 -129 170
S
ÁTOMO
1049 C CYS A 367 20,601 -7,210 -15,139 1,00 38,81
C
ANISOU
1049 C CYS A 367 4865 4957 4923 15 -1 46
C
131
imagen108
imagen109
imagen110
imagen111
ÁTOMO
1110 CA SER A 375 13,189 5,833 -17,672 1,00 35,64
C
ANISOU
1110 CA SER A 375 4661 4565 4316 56 -9 -5
C
ÁTOMO
1111 CB SER A 375 14,180 6,826 -18,293 1,00 35,47
C
ANISOU
1111 CB SER A 375 4643 4554 4277 90 -42 37
C
ÁTOMO
1112 OG SER A 375 14,059 8.122 -17,713 1,00 35,13
O
ANISOU
1112 OG SER A 375 46L5 4635 4097 -15 -115 99
O
ÁTOMO
1113 C SER A 375 L3.422 5,744 -16,151 1,00 36,11
C
ANISOU
1113 C SER A 375 4725 4626 4366 77 20 5
C
ÁTOMO
1114 O SER A 375 14.398 5.153 -15,722 1,00 35,49
O
ANISOU
1114 O SER A 375 4766 4553 4165 116 99 -42
O
ÁTOMO
1115 N ASP A 376 L2.533 6,347 -15,358 1,00 36,79
N
ANISOU
1115 N ASP A 376 4838 4675 4462 79 35 8
N
ÁTOMO
1116 CA ASP A 376 L2.622 6,326 -13,893 1,00 37,26
C
ANISOU
1116 CA ASP A 376 4809 4708 4637 54 59 -73
C
ÁTOMO
1117 CB ASP A 376 11,505 7,175 -13,281 1,00 37,66
C
ANISOU
1117 CB ASP A 376 4923 4705 4679 39 24 -73
C
ÁTOMO
1118 CG ASP A 376 11,316 8,474 -14,010 1,00 37,98
C
ANISOU
1118 CG ASP A 376 5073 468L 4676 103 74 -82
C
ÁTOMO
1119 ODL ASP A 376 LO.L9L 8,720 -14,495 1,00 38,29
O
ANISOU
1119 ODL ASP A 376 5022 4872 4652 110 58 -124
O
ÁTOMO
1120 0D2 ASP A 376 L2.302 9,227 -14,118 1,00 35,66
O
ANISOU
1120 0D2 ASP A 376 4760 4253 4535 135 89 -76
O
ÁTOMO
1121 C ASP A 376 L2.549 4,905 -13,354 1,00 37,15
C
ANISOU
1121 C ASP A 376 48L7 47L8 4579 80 84 -76
C
ÁTOMO
1122 O ASP A 376 11.569 4,191 -13,564 1,00 36,68
O
ANISOU
1122 O ASP A 376 4770 46L5 455L 97 140 -112
O
ÁTOMO
1123 N ILE A 377 L3.600 4,508 -12,657 1,00 37,17
N
ANISOU
1123 N ILE A 377 48L3 4723 4588 72 69 -107
N
ÁTOMO
1124 CA ILE A 377 L3.763 3. L28 -12,208 1,00 37,39
C
ANISOU
1124 CA ILE A 377 4797 4801 4607 45 40 -64
C
136
imagen112
imagen113
imagen114
imagen115
ÁTOMO
1185 ODl ASN A 384 22,561 -14,139 3,771 1,00 51,62
O
ANISOU
1185 ODl ASN A 384 6694 6509 6407 -81 -122 -51
O
ÁTOMO
1186 ND2 ASN A 384 22,030 -15,768 2,276 1,00 50,24
N
ANISOU
1186 ND2 ASN A 384 6461 6386 6242 154 -7 90
N
ÁTOMO
1187 C ASN A 384 19,305 -12,315 3,720 1,00 47,46
C
ANISOU
1187 C ASN A 384 6002 5998 6034 3 30 68
C
ÁTOMO
1188 O ASN A 384 19,988 -12,138 4,745 1,00 47,50
O
ANISOU
1188 O ASN A 384 5997 6046 6002 -31 14 128
O
ÁTOMO
1189 N GLY A 385 18,354 -11,468 3,321 1,00 48,01
N
ANISOU
1189 N GLY A 385 6027 6061 6150 -4 39 51
N
ÁTOMO
1190 CA GLY A 385 17,871 -10,396 4,198 1,00 48,23
C
ANISOU
1190 CA GLY A 385 6064 6061 6200 13 51 19
C
ÁTOMO
1191 C GLY A 385 18,621 -9,098 4,087 1,00 48,46
C
ANISOU
1191 C GLY A 385 6080 6127 6205 -3 47 15
C
ÁTOMO
1192 O GLY A 385 18,014 -8,041 3,849 1,00 49,13
O
ANISOU
1192 O GLY A 385 6172 6193 6300 0 74 -4
O
ÁTOMO
1193 N GLN A 386 19,938 -9,186 4,258 1,00 48,32
N
ANISOU
1193 N GLN A 386 6069 6151 6136 -3 -15 14
N
ÁTOMO
1194 CA GLN A 386 20,841 -8,054 4,091 1,00 48,32
C
ANISOU
1194 CA GLN A 386 6053 6229 6077 -28 -15 30
C
ÁTOMO
1195 CB GLN A 386 22,184 -8,360 4,790 1,00 48,91
C
ANISOU
1195 CB GLN A 386 6138 6313 6130 -23 -19 49
C
ÁTOMO
1196 CG GLN A 386 22,173 -8,184 6,332 1,00 49,93
C
ANISOU
1196 CG GLN A 386 6349 6323 6297 12 17 -18
C
ÁTOMO
1197 CD GLN A 386 21,542 -6,872 6,784 1,00 53,93
C
ANISOU
1197 CD GLN A 386 7210 6843 6437 62 21 77
C
ÁTOMO
1198 OEl GLN A 386 22,249 -5,898 7,064 1,00 52,63
O
ANISOU
1198 OEl GLN A 386 6586 6564 6846 -191 -29 -6
0
ÁTOMO
1199 NE2 GLN A 386 20,209 -6,839 6,856 1,00 50,58
N
ANISOU
1199 NE2 GLN A 386 6207 6607 6405 -46 59 43
N
141
imagen116
imagen117
imagen118
imagen119
ÁTOMO
1260 C THR A 393 24,399 1,248 -13,221 1,00 33,43
C
ANISOU
1260 C THR A 393 4164 4382 4153 14 6 11
C
ÁTOMO
1261 O THR A 393 24,712 2,402 -12,916 1,00 32,42
O
ANISOU
1261 O THR A 393 3933 4348 4036 27 -28 52
O
ÁTOMO
1262 N THR A 394 24,280 0,831 -14,475 1,00 33,41
N
ANISOU
1262 N THR A 394 4194 4326 4173 -21 1 -3
N
ÁTOMO
1263 CA THR A 394 24,354 1,770 -15,604 1,00 32,96
C
ANISOU
1263 CA THR A 394 4273 4227 4022 -7 8 -20
C
ÁTOMO
1264 CB THR A 394 24,438 1,072 -17,010 1,00 32,13
C
ANISOU
1264 CB THR A 394 4197 4083 3928 -5 10 -4
C
ÁTOMO
1265 OGl THR A 394 23,164 0,562 -17,403 1,00 30,15
O
ANISOU
1265 OGl THR A 394 4301 3693 3462 100 189 -92
O
ÁTOMO
1266 CG2 THR A 394 25,420 -0,023 -17,015 1,00 32,17
C
ANISOU
1266 CG2 THR A 394 4155 4105 3960 10 -1 -49
C
ÁTOMO
1267 C THR A 394 23,180 2,745 -15,578 1,00 33,10
C
ANISOU
1267 C THR A 394 4317 4262 3996 22 -31 -57
C
ÁTOMO
1268 O THR A 394 22,111 2,399 -15,084 1,00 31,47
O
ANISOU
1268 O THR A 394 4242 4074 3640 41 -14 -63
O
ÁTOMO
1269 N PRO A 395 23,384 3,974 -16,096 1,00 33,99
N
ANISOU
1269 N PRO A 395 4452 4367 4095 17 0 -46
N
ÁTOMO
1270 CA PRO A 395 22,219 4,810 -16,436 1,00 34,48
C
ANISOU
1270 CA PRO A 395 4508 4400 4191 5 0 -2
C
ÁTOMO
1271 CB PRO A 395 22,838 6,025 -17,138 1,00 34,62
C
ANISOU
1271 CB PRO A 395 4510 4435 4207 39 10 16
C
ÁTOMO
1272 CG PRO A 395 24,252 6,053 -16,758 1,00 34,22
C
ANISOU
1272 CG PRO A 395 4486 4452 4064 2 -63 -21
C
ÁTOMO
1273 CD PRO A 395 24,661 4,648 -16,377 1,00 33,86
C
ANISOU
1273 CD PRO A 395 4399 4344 4121 12 -25 -108
C
ÁTOMO
1274 C PRO A 395 21,270 4,066 -17,399 1,00 34,85
C
ANISOU
1274 C PRO A 395 4538 4450 4251 -27 24 75
C
146
imagen120
imagen121
imagen122
imagen123
ÁTOMO
1335 CEl PHE A 404 15,644 6,447 -21,816 1,00 26,39
C
ANISOU
1335 CEl PHE A 404 3482 3882 2662 -15 8 -185
C
ÁTOMO
1336 CZ PHE A 404 14,347 6,978 -21,858 1,00 32,27
C
ANISOU
1336 CZ PHE A 404 4351 4333 3573 50 -33 -132
C
ÁTOMO
1337 CE2 PHE A 404 13,225 6,145 -21,550 1,00 29,16
C
ANISOU
1337 CE2 PHE A 404 3933 3731 3415 -11 40 -51
C
ÁTOMO
1338 CD2 PHE A 404 13,445 4,805 -21,208 1,00 30,50
C
ANISOU
1338 CD2 PHE A 404 4166 4173 3248 -128 106 -201
C
ÁTOMO
1339 C PHE A 404 15,373 0,499 -21,608 1,00 34,61
C
ANISOU
1339 C PHE A 404 4525 4477 4146 26 99 -204
C
ÁTOMO
1340 O PHE A 404 14,573 -0,420 -21,433 1,00 33,02
O
ANISOU
1340 O PHE A 404 4344 4311 3889 47 220 -276
O
ÁTOMO
1341 N PHE A 405 16,690 0,368 -21,449 1,00 34,74
N
ANISOU
1341 N PHE A 405 4575 4438 4184 43 52 -212
N
ÁTOMO
1342 CA PHE A 405 17,272 -0,759 -20,737 1,00 34,42
C
ANISOU
1342 CA PHE A 405 4502 4382 4192 -2 44 -125
C
ÁTOMO
1343 CB PHE A 405 17,776 -1,837 -21,701 1,00 32,43
C
ANISOU
1343 CB PHE A 405 4151 4159 4010 -72 155 -97
C
ÁTOMO
1344 CG PHE A 405 19,014 -1,437 -22,476 1,00 33,02
C
ANISOU
1344 CG PHE A 405 4397 3928 4220 8 -32 -287
C
ÁTOMO
1345 CDl PHE A 405 20,277 -1,889 -22,081 1,00 29,57
C
ANISOU
1345 CDl PHE A 405 4067 3437 3730 -38 -280 -316
C
ÁTOMO
1346 CEl PHE A 405 21,400 -1,541 -22,787 1,00 25,41
C
ANISOU
1346 CEl PHE A 405 3611 3087 2955 -141 -47 125
C
ÁTOMO
1347 CZ PHE A 405 21,292 -0,716 -23,897 1,00 32,01
C
ANISOU
1347 CZ PHE A 405 4279 3768 4114 -148 -68 -437
C
ÁTOMO
1348 CE2 PHE A 405 20,048 -0,245 -24,310 1,00 27,60
C
ANISOU
1348 CE2 PHE A 405 3778 3209 3499 -32 -193 -158
C
ÁTOMO
1349 CD2 PHE A 405 18,915 -0,607 -23,606 1,00 29,13
C
ANISOU
1349 CD2 PHE A 405 4022 3536 3508 -50 -6 -170
C
151
imagen124
imagen125
imagen126
imagen127
ÁTOMO
1410 CA ASP A 413 33,828 -13,058 -3,794 1,00 44,45
C
ANISOU
1410 CA ASP A 413 5685 5613 5589 20 -20 37
C
ÁTOMO
1411 CB ASP A 413 34,281 -13,268 -2,345 1,00 45,14
C
ANISOU
1411 CB ASP A 413 5771 5740 5638 27 -24 76
C
ÁTOMO
1412 CG ASP A 413 34,976 -12,041 -1,745 1,00 46,83
C
ANISOU
1412 CG ASP A 413 6015 5966 5809 -56 -80 52
C
ÁTOMO
1413 ODl ASP A 413 35,210 -11,035 -2,457 1,00 48,90
O
ANISOU
1413 ODl ASP A 413 6156 6319 6102 -40 23 125
O
ÁTOMO
1414 0D2 ASP A 413 35,288 -12,084 -0,535 1,00 49,87
O
ANISOU
1414 0D2 ASP A 413 6489 6388 6071 -31 -24 57
O
ÁTOMO
1415 C ASP A 413 33,345 -14,385 -4,372 1,00 44,46
C
ANISOU
1415 C ASP A 413 5701 5572 5620 -1 2 46
C
ÁTOMO
1416 O ASP A 413 32,224 -14,799 -4,093 1,00 44,32
O
ANISOU
1416 O ASP A 413 5691 5550 5596 4 41 42
O
ÁTOMO
1417 N LYS A 414 34,185 -15,020 -5,195 1,00 44,94
N
ANISOU
1417 N LYS A 414 5770 5623 5682 8 -7 53
N
ÁTOMO
1418 CA LYS A 414 33,820 -16,224 -5,971 1,00 45,58
C
ANISOU
1418 CA LYS A 414 5844 5751 5721 -21 -31 35
C
ÁTOMO
1419 CB LYS A 414 34,997 -16,633 -6,850 1,00 45,72
C
ANISOU
1419 CB LYS A 414 5836 5796 5740 -19 -14 37
C
ÁTOMO
1420 CG LYS A 414 34,725 -17,758 -7,819 1,00 45,82
C
ANISOU
1420 CG LYS A 414 5880 5705 5824 30 -23 30
C
ÁTOMO
1421 CD LYS A 414 35,966 -18,024 -8,634 1,00 47,84
C
ANISOU
1421 CD LYS A 414 6077 6009 6089 18 52 -1
C
ÁTOMO
1422 CE LYS A 414 35,693 -18,974 -9,784 1,00 48,47
C
ANISOU
1422 CE LYS A 414 6126 6229 6062 23 11 -100
C
ÁTOMO
1423 NZ LYS A 414 36,972 -19,359 -10,462 1,00 49,66
N
ANISOU
1423 NZ LYS A 414 6253 6358 6256 15 38 -89
N
ÁTOMO
1424 C LYS A 414 33,401 -17,438 -5,138 1,00 46,06
C
ANISOU
1424 C LYS A 414 5882 5808 5809 -53 -60 44
C
156
imagen128
imagen129
imagen130
imagen131
ÁTOMO
1485 C ASN A 421 23,213 -17,924 -3,095 1,00 45,79
C
ANISOU
1485 C ASN A 421 5772 5862 5764 76 -20 43
C
ÁTOMO
1486 O ASN A 421 23,401 -18,062 -4,327 1,00 45,60
O
ANISOU
1486 O ASN A 421 5768 5864 5693 63 -16 71
O
ÁTOMO
1487 N VAL A 422 22,089 -17,454 -2,553 1,00 45,55
N
ANISOU
1487 N VAL A 422 5739 5837 5731 49 -11 67
N
ÁTOMO
1488 CA VAL A 422 21,035 -16,834 -3,337 1,00 45,24
C
ANISOU
1488 CA VAL A 422 5704 5739 5744 26 10 70
C
ÁTOMO
1489 CB VAL A 422 19,661 -17,027 -2,690 1,00 45,54
C
ANISOU
1489 CB VAL A 422 5700 5790 5810 24 9 65
C
ÁTOMO
1490 CGl VAL A 422 18,638 -16,039 -3,274 1,00 46,04
C
ANISOU
1490 CGl VAL A 422 5848 5757 5887 73 42 96
C
ÁTOMO
1491 CG2 VAL A 422 19,197 -18,476 -2,879 1,00 45,88
C
ANISOU
1491 CG2 VAL A 422 5756 5710 5965 34 -24 7
C
ÁTOMO
1492 C VAL A 422 21,346 -15,357 -3,459 1,00 44,78
C
ANISOU
1492 C VAL A 422 5682 5693 5638 10 15 94
C
ÁTOMO
1493 O VAL A 422 21,613 -14,670 -2,457 1,00 44,88
O
ANISOU
1493 O VAL A 422 5745 5738 5570 0 98 124
O
ÁTOMO
1494 N PHE A 423 21,369 -14,880 -4,698 1,00 44,38
N
ANISOU
1494 N PHE A 423 5592 5648 5622 7 -27 107
N
ÁTOMO
1495 CA PHE A 423 21,495 -13,452 -4,933 1,00 43,56
C
ANISOU
1495 CA PHE A 423 5497 5571 5482 0 -24 111
C
ÁTOMO
1496 CB PHE A 423 22,798 -13,133 -5,646 1,00 43,29
C
ANISOU
1496 CB PHE A 423 5394 5556 5497 -7 -79 107
C
ÁTOMO
1497 CG PHE A 423 24,008 -13,224 -4,759 1,00 44,33
C
ANISOU
1497 CG PHE A 423 5633 5632 5577 -92 29 161
C
ÁTOMO
1498 CDl PHE A 423 24,936 -14,249 -4,937 1,00 42,42
C
ANISOU
1498 CDl PHE A 423 5139 5468 5509 38 -37 193
C
ÁTOMO
1499 CEl PHE A 423 26,047 -14,339 -4,131 1,00 42,33
C
ANISOU
1499 CEl PHE A 423 5468 5273 5342 -127 119 -44
C
161
imagen132
imagen133
imagen134
imagen135
ÁTOMO 1560 C ALA A 431 4,901 -1,891 -14,129 1,00 37,11
C
ANISOU
1560 C ALA A 431 4752 4712 4633 -16 12 -11
C
ÁTOMO
1561 O ALA A 431 4,366 -2,798 -14,764 1,00 37,32
O
ANISOU
1561 O ALA A 431 4770 4750 4656 -49 59 -15
O
ÁTOMO
1562 N LEU A 432 5,562 -2,117 -13,003 1,00 36,79
N
ANISOU
1562 N LEU A 432 4741 4648 4588 -2 5 7
N
ÁTOMO
1563 CA LEU A 432 5,501 -3,419 -12,333 1,00 37,15
C
ANISOU
1563 CA LEU A 432 4763 4747 4605 -3 -9 8
C
ÁTOMO
1564 CB LEU A 432 6,813 -3,728 -11,587 1,00 36,16
C
ANISOU
1564 CB LEU A 432 4697 4593 4448 14 -19 45
C
ÁTOMO
1565 CG LEU A 432 8,039 -3,920 -12,494 1,00 35,48
C
ANISOU
1565 CG LEU A 432 4565 4483 4433 11 -70 72
C
ÁTOMO
1566 CDl LEU A 432 9,375 -3,695 -11,782 1,00 33,76
C
ANISOU
1566 CDl LEU A 432 4494 4326 4005 44 -80 116
C
ÁTOMO
1567 CD2 LEU A 432 8,019 -5,273 -13,221 1,00 34,94
C
ANISOU
1567 CD2 LEU A 432 4448 4511 4315 30 -64 152
C
ÁTOMO
1568 C LEU A 432 4,287 -3,470 -11,401 1,00 37,38
C
ANISOU
1568 C LEU A 432 4819 4804 4578 -12 -9 34
C
ÁTOMO
1569 O LEU A 432 3,802 -2,445 -10,931 1,00 37,28
O
ANISOU
1569 O LEU A 432 4766 4889 4509 32 1 67
O
ÁTOMO
1570 N HIS A 433 3,768 -4,663 -11,178 1,00 38,17
N
ANISOU
1570 N HIS A 433 4911 4926 4663 -24 -11 39
N
ÁTOMO
1571 CA HIS A 433 2,747 -4,869 -10,161 1,00 38,86
C
ANISOU
1571 CA HIS A 433 4958 5015 4789 -27 -2 49
C
ÁTOMO
1572 CB HIS A 433 2,447 -6,358 -10,078 1,00 39,24
C
ANISOU
1572 CB HIS A 433 4992 5068 4847 -27 6 41
C
ÁTOMO
1573 CG HIS A 433 1,480 -6,722 -9,003 1,00 41,29
C
ANISOU
1573 CG HIS A 433 5182 5325 5179 -26 27 73
C
ÁTOMO
1574 NDl HIS A 433 0,117 -6,574 -9,150 1,00 42,44
N
ANISOU
1574 NDl HIS A 433 5238 5453 5433 -68 34 41
N
166
imagen136
imagen137
imagen138
imagen139
ÁTOMO
1635 N SER A 440 15,946 -13,796 -8,655 1,00 46,72
N
ANISOU
1635 N SER A 440 5934 5839 5979 -31 -11 81
N
ÁTOMO
1636 CA SER A 440 17,032 -14,454 -7,942 1,00 46,85
C
ANISOU
1636 CA SER A 440 5928 5897 5975 -7 -17 88
C
ÁTOMO
1637 CB SER A 440 16,496 -15,469 -6,913 1,00 47,28
C
ANISOU
1637 CB SER A 440 5941 6005 6016 -9 -20 46
C
ÁTOMO
1638 OG SER A 440 16,183 -14,836 -5,671 1,00 48,78
O
ANISOU
1638 OG SER A 440 6002 6424 6105 -24 17 60
O
ÁTOMO
1639 C SER A 440 17,973 -15,124 -8,918 1,00 46,89
C
ANISOU
1639 C SER A 440 5980 5868 5969 -17 -17 95
C
ÁTOMO
1640 O SER A 440 17,545 -15,633 -9,959 1,00 47,05
O
ANISOU
1640 O SER A 440 6023 5846 6007 -34 -57 109
O
ÁTOMO
1641 N LEU A 441 19,258 -15,097 -8,571 1,00 47,27
N
ANISOU
1641 N LEU A 441 6010 5908 6042 16 -21 93
N
ÁTOMO
1642 CA LEU A 441 20,323 -15,741 -9,329 1,00 47,61
C
ANISOU
1642 CA LEU A 441 6027 5975 6087 14 1 78
C
ÁTOMO
1643 CB LEU A 441 21,264 -14,677 -9,907 1,00 47,64
C
ANISOU
1643 CB LEU A 441 6073 5959 6066 37 7 102
C
ÁTOMO
1644 CG LEU A 441 22,391 -15,101 -10,862 1,00 47,04
C
ANISOU
1644 CG LEU A 441 5967 5906 5997 40 6 66
C
ÁTOMO
1645 CDl LEU A 441 21,849 -15,691 -12,147 1,00 47,09
C
ANISOU
1645 CDl LEU A 441 6088 5875 5927 76 24 60
C
ÁTOMO
1646 CD2 LEU A 441 23,266 -13,921 -11,162 1,00 47,11
C
ANISOU
1646 CD2 LEU A 441 5985 5891 6020 25 -6 88
C
ÁTOMO
1647 C LEU A 441 21,101 -16,740 -8,437 1,00 48,31
C
ANISOU
1647 C LEU A 441 6136 6022 6196 33 -7 89
C
ÁTOMO
1648 O LEU A 441 21,434 -16,440 -7,269 1,00 47,92
O
ANISOU
1648 O LEU A 441 6026 5982 6196 0 -72 71
O
ÁTOMO
1649 N SER A 442 21,366 -17,924 -8,998 1,00 49,31
N
ANISOU
1649 N SER A 442 6259 6162 6314 38 26 67
N
171
imagen140
imagen141
imagen142
imagen143
ÁTOMO
1710 04 BMA C 3 18,694 21,909 -13,353 1,00 69,61
O
ANISOU
1710 04 BMA C 3 8791 8790 8869 -4 63 40
O
ÁTOMO
1711 C5 BMA C 3 19,565 23,304 -11,562 1,00 68,25
C
ANISOU
1711 C5 BMA C 3 8529 8638 8763 43 25 26
C
ÁTOMO
1712 C6 BMA C 3 19,992 22,163 -10,656 1,00 66,92
C
ANISOU
1712 C6 BMA C 3 8364 8482 8579 9 30 -59
C
ÁTOMO
1713 06 BMA C 3 20,187 22,675 -9,336 1,00 64,81
O
ANISOU
1713 06 BMA C 3 8159 8199 8264 28 -14 -16
O
ÁTOMO
1714 05 BMA C 3 20,426 24,412 -11,292 1,00 68,53
O
ANISOU
1714 05 BMA C 3 8472 8748 8818 3 -2 14
O
ÁTOMO
1715 Cl MAN C 4 18,485 24,451 -16,100 1,00 80,48
C
ANISOU
1715 Cl MAN C 4 10175 10231 10170 54 -11 39
C
ÁTOMO
1716 C2 MAN C 4 17,857 23,471 -17,095 1,00 83,30
C
ANISOU
1716 C2 MAN C 4 10595 10536 10515 -34 3 -45
C
ÁTOMO
1717 02 MAN C 4 16,758 24,059 -17,785 1,00 86,66
O
ANISOU
1717 02 MAN C 4 10987 10961 10976 56 -72 11
O
ÁTOMO
1718 C3 MAN C 4 18,909 22,950 -18,097 1,00 83,53
C
ANISOU
1718 C3 MAN C 4 10571 10594 10570 -3 -6 -16
C
ÁTOMO
1719 03 MAN C 4 18,291 22,361 -19,225 1,00 83,93
O
ANISOU
1719 03 MAN C 4 10617 10659 10610 21 0 -35
O
ÁTOMO
1720 C4 MAN C 4 19,916 24,011 -18,569 1,00 83,25
C
ANISOU
1720 C4 MAN C 4 10531 10556 10544 0 21 -13
C
ÁTOMO
1721 04 MAN C 4 21,086 23,342 -18,983 1,00 82,77
O
ANISOU
1721 04 MAN C 4 10525 10482 10441 -7 36 -14
O
ÁTOMO
1722 C5 MAN C 4 20,281 25,007 -17,461 1,00 82,93
C
ANISOU
1722 C5 MAN C 4 10477 10508 10524 23 16 -3
C
ÁTOMO
1723 C6 MAN C 4 21,110 26,187 -17,945 1,00 82,33
C
ANISOU
1723 C6 MAN C 4 10560 10453 10268 -61 -54 -113
C
ÁTOMO
1724 06 MAN C 4 21,526 26,916 -16,808 1,00 84,80
O
ANISOU
1724 06 MAN C 4 10612 10772 10835 71 57 111
O
176
imagen144
imagen145
imagen146
imagen147
ÁTOMO
1785 05 FUC C 11 24,873 28,467 -3,681 1,00 79,38
O
ANISOU
1785 05 FUC C 11 9928 9876 10085 -4 13 -44
O
ÁTOMO
1786 ZN ZN I 1 1,011 2,625 -6,522 1,00 37,90
ZN
ANISOU
1786 ZN ZN I 1 5916 5645 2837 -109 -134 -300
ZN
ÁTOMO
1787 ZN ZN I 2 -2,850 29,288 0,411 1,00 66,11
ZN
ANISOU
1787 ZN ZN I 2 8310 7792 9014 476 23 -269
ZN
ÁTOMO
1788 ZN ZN I 3 0,081 21,125 -18,851 0,50 60,89
ZN
ANISOU
1788 ZN ZN I 3 7926 7551 7656 24 -73 15
ZN
ÁTOMO
1789 ZN ZN I 4 4,094 -7,924 -14,198 0,50 63,49
ZN
ANISOU
1789 ZN ZN I 4 7915 7950 8259 -54 190 -25
ZN
ÁTOMO
1790 OW HOH W 1 -2,686 -4,705 -7,680 1,00 51,42
O
ANISOU
1790 OW HOH W 1 6584 6695 6258 169 -102 48
O
ÁTOMO
1791 OW HOH W 2 15,326 7,920 -11,915 1,00 41,62
O
ANISOU
1791 OW HOH W 2 5180 5671 4961 -35 -220 -272
O
ÁTOMO
1792 OW HOH W 3 11,705 21,084 -15,919 1,00 53,41
O
ANISOU
1792 OW HOH W 3 6696 6842 6755 76 -83 53
O
ÁTOMO
1793 OW HOH W 4 4,028 8,613 -6,717 1,00 24,34
O
ANISOU
1793 OW HOH W 4 3616 2379 3251 0 -336 632
O
ÁTOMO
1794 OW HOH W 5 4,904 7,310 -3,564 1,00 23,00
O
ANISOU
1794 OW HOH W 5 3808 3315 1615 -69 307 -476
O
ÁTOMO
1795 OW HOH W 6 2,707 2,220 -14,972 1,00 23,50
O
ANISOU
1795 OW HOH W 6 3794 2827 2306 91 -630 374
O
ÁTOMO
1796 OW HOH W 7 0,086 8,821 -15,891 1,00 13,87
O
ANISOU
1796 OW HOH W 7 2598 1403 1268 195 51 -373
O
ÁTOMO
1797 OW HOH W 8 23,163 6,265 -13,153 1,00 41,03
O
ANISOU
1797 OW HOH W 8 5402 4550 5636 147 229 45
O
ÁTOMO
1798 OW HOH W 9 20,619 3,699 -13,114 1,00 23,85
O
ANISOU
1798 OW HOH W 9 3742 2526 2794 -240 -69 -539
O
ÁTOMO
1799 OW HOH W 10 -2,466 -6,638 -5,878 1,00 44,21
O
ANISOU
1799 OW HOH W 10 5803 5719 5275 -213 103 100
O
181
imagen148
imagen149
imagen150
imagen151
5
10
15
20
25
30
35
40
ÁTOMO
1860 OW HOH W 71 19,184 33,621 -4,885 1,00 59,40
O
ANISOU
1860 OW HOH W 71 7601 7341 7625 -69 -45 -52
O
ÁTOMO
1861 OW HOH W 72 11,411 47,589 -7,153 1,00 50,72
O
ANISOU
1861 OW HOH W 72 6739 6215 6314 -100 -123 -98
O
ÁTOMO
1862 OW HOH W 73 -2,721 22,353 -19,060 1,00 50,88
O
ANISOU
1862 OW HOH W 73 6801 6612 5916 38 18 -78
O
ÁTOMO
1863 OW HOH W 74 -2,520 30,795 -12,887 1,00 44,98
O
ANISOU
1863 OW HOH W 74 5923 5326 5838 -14 57 136
O
ÁTOMO
1864 OW HOH W 75 35,811 -10,347 -12,530 1,00 32,21
O
ANISOU
1864 OW HOH W 75 4854 4402 2979 196 130 6
O
FIN
Conclusión: Se observó que la estructura tridimensional de Fc/TM era muy similar a la de otras regiones Fc humanas no ligadas y no mutadas. Los dramáticos efectos funcionales de amplio espectro del conjunto TM de sustituciones no estaban provocados por grandes reordenamientos estructurales en la estructura de Fc, sino por la pérdida localizada de unas pocas interacciones en los sitios de mutación.
6.34 Ejemplo 34: Internalización de anticuerpos anti-IFNAR1
Propósito: Investigar la capacidad de los anticuerpos anti-IFNAR1 para internalizarse en células.
Métodos: Se cultivaron células THP-1 en medio RPMI-1640 que contenía 2-mercaptoetanol 0,05 M y suero bovino fetal al 10 % a 37°C en un incubador con CO2 al 5 %. Se sembraron las células THP-1 a 2 x 105 células/ml en medio de crecimiento reciente un día antes de los experimentos. En el día del experimento, se lavaron las células, se contaron y se resuspendieron en PBS a 3 x 106 células/ml. Las células se tiñeron con CFSE 1 µΜ en un incubador a 37°C con CO2 durante 10 min. Después de dos lavados adicionales con PBS, las células se colocaron sobre hielo y se incubaron con bloqueador de FcR usando 20 µl por cada 106 sobre hielo durante 5 min y después se tiñeron con 1 µg/ml de Alexa647-9D4-TM o Alexa 647-R347 (anticuerpo de control no específico) sobre hielo durante 1 h. Tras retirar el mAb no unido mediante 3 lavados con PBS, las células se resuspendieron en PBS que contenía BSA al 2 % y azida de sodio. La internalización se inició transfiriendo las células a una cámara de ambiente controlado a 37°C, CO2 al 5 % y humedad del 70 % y se registró la cinética de internalización de Alexa647-9D4-TM a lo largo del tiempo obteniendo las imágenes de la fluorescencia de las células.
Las imágenes de fluorescencia de las células se analizaron usando un algoritmo. El algoritmo usó el colorante citosólico CFSE para identificar la frontera entre una célula y una región de membrana. El algoritmo cuantificó la fluorescencia asociada a 9D4-TM dentro de las células así como en la membrana. La velocidad de la fluorescencia acumulada dentro de las células se calculó mediante un ajuste modelo de los datos usando el programa informático SAAMII.
Resultados: Alexa647-9D4-TM se unió a células THP-1. No se observó unión de Alexa647-R347, el control de isotipo de 9D4-TM, en las mismas células. Este resultado demostró la unión específica a células THP-1 por 9D4-TM (figura 33). A 4°C, la unión de 9D4-TM se localizó predominantemente en la superficie celular (0 min -figura 33). Una vez que se incubaron las células a 37°C, se redujo significativamente la señal de fluorescencia para la tinción de 9D4-TM desde la superficie celular y se acumuló en el compartimento citosólico en forma de manchas punteadas. Las imágenes cinéticas registradas durante 60 min indicaron una migración gradual de fluorescencia desde la superficie celular hasta las manchas punteadas localizadas en el compartimento citosólico (instantes de 15, 30 y 50 min, figura 33). El resultado demostró claramente la internalización de 9D4-TM en células THP-1.
6.35 Ejemplo 35: Ausencia de actividad de CDC mediada por 9D4-TM
Propósito: Se llevó a cabo una serie de experimentos para determinar si 9D4-TM es incapaz de inducir actividad de CDC.
186

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