RS64263B1 - Stabilna anti-ifnar1 formulacija - Google Patents

Stabilna anti-ifnar1 formulacija

Info

Publication number
RS64263B1
RS64263B1 RS20230447A RSP20230447A RS64263B1 RS 64263 B1 RS64263 B1 RS 64263B1 RS 20230447 A RS20230447 A RS 20230447A RS P20230447 A RSP20230447 A RS P20230447A RS 64263 B1 RS64263 B1 RS 64263B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
formulation
lysine
buffer
histidine
Prior art date
Application number
RS20230447A
Other languages
English (en)
Inventor
Roberto Depaz
Natalie Dejesus
Jared Bee
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58052002&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64263(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS64263B1 publication Critical patent/RS64263B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava putem reference obuhvata spisak sekvenci podnet zajedno sa prijavom putem EFS-Web kao tekstualnu datoteku pod nazivom „IFNAR-350WO1_SL.txt“ kreiranu 18. avgusta 2016. godine, veličine 2490.
POZADINA PRONALASKA
Oblast pronalaska
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na stabilnu formulaciju antitela male viskoznosti, pri čemu formulacija sadrži visoku koncentraciju antitela koje specifično vezuje receptor 1 interferona alfa (IFNAR1) ili njegov antigen vezujući fragment. U otelotvorenjima, formulacija antitela sadrži anifrolumab ili njegov antigen vezujući fragment.
[0003] U nekim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na stabilnu formulaciju antitela koja sadrži od oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml antitela ili njegovog fragmenta koji specifično vezuje IFNAR1, od oko 25 mM do oko 130 mM lizin ili so lizina; nenaelektrisani ekscipijens; surfaktant; i pufer za formulaciju. U nekim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na ambalažu, dozni oblik i komplet. U nekim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na postupak za proizvodnju i korišćenje stabilne formulacije antitela.
Pozadina pronalaska
[0004] Antitela se koriste u lečenju različitih bolesti i stanja usled njihove specifičnosti prepoznavanja cilja, čime nastaju veoma selektivni ishodi nakon sistemske primene. Kako bi antitela ostala delotvorna, ona moraju očuvati svoju biološku aktivnost tokom proizvodnje, prečišćavanja, transporta i skladištenja. Razvijene su nove tehnike proizvodnje i prečišćavanja kako bi se omogućila proizvodnja velikih količina veoma prečišćenih monoklonskih antitela. Međutim, stabilizacija ovih antitela radi transporta i skladištenja i dalje predstavlja izazov, a još veći izazov predstavlja dobijanje antitela u doznom obliku koji je pogodan za primenu.
[0005] Denaturacija, agregacija, kontaminacija i formiranje čestica mogu biti značajne prepreke u formulaciji i skladištenju antitela. Usled velike raznovrsnosti antitela, ne postoje univerzalne formulacije ni uslovi pogodni za skladištenje svih antitela. Optimalne formulacije jednog antitela često su specifične za to antitelo. Pored toga, može biti potrebno da se formulacije antitela dalje prilagode specifičnom antitelu u zavisnosti od koncentracije antitela i/ili željene fizičke osobine, npr. viskoznosti, formulacije antitela. Formulacije za skladištenje antitela često predstavljaju značajan deo procesa istraživanja i razvoja kod komercijalnog antitela.
[0006] Dostupni su različiti postupci za rešavanje problema vezanih za stabilnost antitela. Na primer, u nekim slučajevima, antitelo može biti liofilizovano, a zatim rekonstituisano neposredno pre primene. Međutim, rekonstitucija dodaje još jedan korak u procesu primene, i može uvesti kontaminante u formulaciju. Pored toga, rekonstituisana antitela mogu da podležu agregaciji i formiranju čestica. Zato postoji potreba za obezbeđivanjem stabilnih formulacija antitela koje mogu da reše probleme vezane za transport i skladištenje.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0007] Predmetni pronalazak se odnosi na stabilnu formulaciju antitela male viskoznosti, pri čemu formulacija sadrži visoku koncentraciju antitela na receptor 1 interferona alfa ili njegov antigen vezujući fragment. Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja sadrži:
a. od 125 do 175 mg/ml anifrolumaba;
2.
b. od 0,02% do 0,08% surfaktanta, pri čemu je surfaktant izabran iz grupe koja se sastoji od polisorbata 20, polisorbata 80 i poloksamera;
4.
c. od 100 mM do 150 mM nenaelekstrisanog ekscipijensa, pri čemu je nenaelektrisani ekscipijens izabran iz grupe koja se sastoji od glukoze, saharoze, trehaloze i glicerola; 6.
d. pufer za formulaciju; i e. od 25 do 130 mM so lizina;
8.
pri čemu formulacija ima pH vrednost od 5,5 do 6,5 i pri čemu formulacija ima viskoznost manju ili jednaku 20 mPas na 25°C
[0008] Takođe je opisana formulacija antitela koja sadrži od oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml anifrolumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta; od oko 40 mM do oko 60 mM lizin HCl; od oko 100 mM do oko 160 mM trehalozu dihidrat; od oko 0,02% do oko 0,1% polisorbata 80; od oko 15 mM do oko 35 mM histidin/histidin HCl, pri čemu formulacija ima pH vrednost od oko 5,5 do 6,5.
[0009] U dodatnim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja sadrži od oko 145 mg/ml do oko 155 mg/ml anifrolumaba; od oko 45 mM do oko 55 mM lizin HCl; od oko 120 mM do oko 140 mM trehalozu dihidrat; od oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata 80; i od oko 20 mM do oko 30 mM histidin/histidin HCl, pri čemu formulacija ima pH vrednost od oko 5,8 do oko 6,1.
[0010] U nekim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja sadrži:
oko 150 mg/ml anifrolumaba; oko 50 mM lizin HCl;
oko 130 mM trehalozu dihidrat; oko 0,05% polisorbata 80; i oko 25 mM histidin/histidin HCl, pri čemu formulacija ima pH vrednost oko 5,9.
[0011] U nekim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja sadrži:
150 mg/ml anifrolumaba, 50 mM lizin HCl; 130 mM trehalozu dihidrat; 0,05% polisorbata 80; 25 mM histidin/histidin HCl, pri čemu formulacija ima pH vrednost oko 5,9.
[0012] U dodatnim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja sadrži: 150 mg/ml anifrolumaba, 50 mM lizin HCl; 130 mM trehalozu dihidrat; 0,05% polisorbata 80; 25 mM histidin/histidin HCl, pri čemu formulacija ima pH vrednost 5,9.
[0013] Takođe je opisan farmaceutski jedinični dozni oblik pogodan za parenteralnu primenu na čoveku, koji sadrži bilo koju od formulacija antitela koje su ovde opisane u odgovarajućoj ambalaži.
[0014] Takođe je opisan komplet koji sadrži bilo koju formulaciju antitela koja je ovde opisana, ambalažu koja je ovde opisana, jedinični dozni oblik koji je ovde opisan, ili prethodno napunjen špric koji je ovde opisan.
[0015] Takođe je opisan postupak za proizvodnju stabilne formulacije antitela, pri čemu postupak obuhvata prečišćavanje antitela do oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml anti-IFNAR antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, ubacivanje izolovanog antitela u stabilizujuću formulaciju za dobijanje stabilne formulacije antitela, pri čemu nastala stabilna formulacija antitela sadrži 100 mg/ml do 200 mg/ml antitela;
25 mM do 130 mM lizin ili so lizina; 100 mM do 150 mM nenaelektrisanog ekscipijensa; 0,02% do 0,1% surfaktanta; i pufer za formulaciju.
[0016] Takođe je opisan postupak za lečenje bolesti ili poremećaja posredovanih sa IFN tipa I kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine formulacije antitela bilo koje formulacije antitela koja je ovde opisana.
KRATAK OPIS SLIKA
[0017] U svrhe ilustrovanja pronalaska, na slikama su prikazana određena otelotvorenja pronalaska. Međutim, pronalazak nije ograničen na precizno uređenje i instrumente otelotvorenja koja su prikazana na slikama.
Slika 1 prikazuje viskozitet kao funkciju pH u postupku na bazi visokopropusnih perlica za skrining.
Slika 2 prikazuje viskozitet kao funkciju koncentracije lizin HCl koristeći postupak na bazi visokopropusnih perlica za skrining.
Slika 3 prikazuje viskozitet kao funkciju koncentracije antitela (anifrolumab) za formulacije koje sadrže 25 mM histidin/histidin-HCl, 25 mM lizin, 130 mM trehalozu na pH 6,0 (krugovi); i 25 mM histidin/histidin-HCl, 50 mM lizin, 130 mM trehalozu na pH 6,0 (romboidi).
Slika 4 prikazuje viskozitet kao funkciju koncentracije antitela (anifrolumab) za rastvore koji sadrže: 0 mM lizin (romboidi); 5 mM lizin (kvadrati); 12,5 mM lizin (trouglovi); 25 mM lizin (x); i 50 mM lizin (zvezdice).
Slika 5 prikazuje viskozitet kao funkciju koncentracije lizin HCl za rastvore koji sadrže: 135 mg/ml anifrolumaba (romboidi); 150 mg/ml anifrolumaba (kvadrati); i 180 mg/ml anifrolumaba (trouglovi).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0018] Pre detaljnog opisa predmetnog pronalaska, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične kompozicije ili procesne korake, jer oni mogu da budu različiti. Mora se imati u vidu da, kako se koriste u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju ukazivanje na množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Pojmovi „jedan“, kao i pojmovi „jedan ili više“ i „najmanje jedan“ ovde se mogu koristiti naizmenično.
[0019] Osim toga, „i/ili“, kada se ovde koristi, treba razumeti kao specifično objavljivanje svake od dve naznačene karakteristike ili komponente sa onom drugom ili bez nje. Dakle, pojam „i/ili“, kako se koristi u frazi kao što je „A i/ili B“, ovde je predviđen da obuhvati „A i B“, „A ili B“, (samo) „A“ i (samo) „B“. Slično tome, termin „i/ili“, kako se koristi u frazi poput „A, B i/ili C“, treba da obuhvati svako od sledećih otelotvorenja: A, B i C; A, B, ili C; A ili C; A ili B; B ili C; A i C; A i B; B i C; (samo) A; (samo) B; i (samo) C.
[0020] U celom predmetnom otkriću, svi izraženi procenti, odnosi i slično su „težinski“, ako nije drugačije naznačeno. Kako se ovde koristi, „težinski“ je sinonim termina „maseno“, i ukazuje da je odnos ili procenat ovde definisan prema težini a ne prema zapremini, debljini, ili nekoj drugoj meri.
[0021] Termin „oko“ se ovde koristi da znači približno, u predelu, otprilike ili oko. Kada se termin „oko“ koristi zajedno sa numeričkim rasponom, on modifikuje taj raspon tako što produžava granice iznad i ispod zadatih numeričkih vrednosti. Termin „oko“ se ovde uopšteno koristi da izmeni numeričku vrednost iznad i ispod navedene vrednosti sa varijansom od 10%.
[0022] Ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je poznato osobi sa uobičajenim znanjem u oblasti na koju se pronalazak odnosi. Na primer, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2. izd., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3. izd., 1999, Academic Press; i Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press, pružaju osobi sa veštinama opšti rečnik mnogih termina koji se koriste u ovom pronalasku.
[0023] Jedinice, prefiksi i simboli su naznačeni u svom prihvaćenom obliku iz Međunarodnog sistema jedinica (SI). Numerički rasponi uključuju brojeve koji definišu opseg. Osim ako nije drugačije naznačeno, aminokiselinske sekvence se pišu sleva nadesno u smeru od amino do karboksi. Ovde dati naslovi ne predstavljaju ograničenje različitih aspekata ili otelotvorenja pronalaska, koji se može dobiti uvidom u specifikaciju kao celinu. Shodno tome, termini koji su neposredno definisani u nastavku su potpunije definisani uvidom u specifikaciju u celini.
[0024] Podrazumeva se da uvek kada su otelotvorenja ovde opisana izrazom „obuhvata“, takođe su data analogna otelotvorenja opisana terminima „sastoji se od“ i/ili „suštinski se sastoji od“.
[0025] Aminokiseline se ovde pominju bilo u vidu opšte poznatih simbola od tri slova ili simbola od jednog slova preporučenih od strane IUPAC-IUB Komisije za biohemijsku nomenklaturu (IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission). Slično tome, nukleotidi se označavaju svojim opšteprihvaćenim jednoslovnim šiframa.
[0026] Kao što se ovde koristi, termin „injekciona sila“ je pritisak (u njutnima) koji je potreban da se formulacija antitela propusti kroz iglu.
[0027] Kao što se ovde koristi, termin „autoimuna bolest“ odnosi se na poremećaj, oboljenje ili stanje povezano sa nastankom autoantitela koja su reaktivna na pacijentove sopstvene ćelije, što dovodi do nastanka kompleksa antigen-antitelo. Termin „autoimuna
bolest“ uključuje stanja kao što su, npr. sistemski eritemski lupus, kao i poremećaje koji su izazvani specifičnim eksternim agensom, npr. akutna reumatska groznica. Primeri za autoimune bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimuni hepatitis, Bergerovu bolest, sindrom hroničnog umora, Kronovu bolest, dermatomiozitis, fibromijalgiju, Grejvsovu bolest, Hašimotov tiroiditis, idiopatsku trombocitopeniju purpuru, lichen planus, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis, psorijazu, reumatsku groznicu, reumatoidni artritis, sklerodermu, Sjogrenov sindrom, sistemski eritemski lupus, dijabetes tipa 1, ulcerozni kolitis i vitiligo. U specifičnim aspektima, autoimuna bolest je sistemski eritemski lupus (SEL), skleroderma (SSe), miozitis ili lupus nefritis.
[0028] Termini „receptor-1 interferona alfa“, „IFNARI“ i „UFNAR“ koriste se naizmenično, i uključuju varijante, izooblike, vrste koje su homolozi humanog IFNAR1 i analoge koji imaju najmanje jedan zajednički epitop sa IFNARI. Vidite, npr. de Weerd et al., J. Biol.
Chem. 282:20053-20057 (2007). Shodno tome,. humana antitela koja su specifična za humani IFNARI, u određenim slučajevima, unakrsno reaguju sa IFNARI drugih vrsta koje nisu ljudske, ili drugim proteinima koji su strukturno povezani sa humanim IFNAR1 (npr. homolozi humanog IFNAR1). U drugim slučajevima, antitela mogu biti u potpunosti specifična za humani IFNARI i ne pokazuju unakrsnu reaktivnosti između vrsta ili drugog tipa. Kompletna sekvenca cDNK humanog IFNAR1 ima Genbank pristupni broj NM 000629.
[0029] Termini „interferon tip I“ ili „IFN tip I“, kao što se ovde koriste, odnose se na članove porodice molekula interferona tip I koji su ligandi za IFNAR1 (tj. članove porodice molekula interferona I koji mogu da vezuju IFNAR1). Primeri za ligande interferona tip I su interferon alfa 1, 2a, 2b, 4, 5, 6, 7, S, 10, 14, 16, 17, 21, interferon beta i interferon omega.
[0030] Termin „bolest ili poremećaj posredovani sa IFN tipa I“ odnosi se na bolest, poremećaj ili stanje koji se mogu indukovati putem bilo kog IFN tip I ili IFN a, koji pokazuju farmakodinamički („PD“) profil ekspresije markera IFN tipa I ili genski potpis (GS IFN tip I). Biće jasno da su PD profil ekspresije markera i genski potpis ekvivalenti. Te bolesti, poremećaji ili stanja uključuju one sa autoimunom komponentom kao što je sistemski eritemski lupus (SEL), skleroderma, lupus nefritis ili miozitis. Bolest ili poremećaj posredovani putem IFN tipa I mogu da se leče primenom malog molekula ili biološkog agensa, npr. antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ako je terapeutski agens biološki agens, on može biti antitelo specifično za bilo koji podtip IFN tipa I ili IFNα. Na primer, antitelo može biti specifično za bilo koji od IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα6, IFNα7, IFNα8, IFNα10, IFNα14, IFNα17, IFNα21, IFNβ, ili IFNω. Alternativno, antitelo može biti specifično za bilo koja dva, bilo koja tri, bilo koja četiri, bilo kojih pet, bilo kojih šest, bilo kojih sedam, bilo kojih osam, bilo kojih devet, bilo kojih deset, bilo kojih jedanaest, bilo kojih dvanaest podtipova IFN tipa I ili IFNα. Ako je antitelo specifično za više od jednog podtipa IFN tipa I, antitelo može biti specifično za IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα8, IFNα10, i IFNα21; ili ono može biti specifično za IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα8, i IFNα10; ili ono može biti specifično za IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα8, i IFNα21; ili ono može biti specifično za IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα10, i IFNα21. Terapeutski agens koji moduliše aktivnost IFNα može da neutrališe aktivnost IFNα. Bolest ili poremećaj posredovani putem IFN tip I takođe mogu da se leče antitelima koja su specifična za receptor IFN tipa I, npr. IFNAR1. U nekim aspektima, anti-IFNAR1 antitela mogu unakrsno da reaguju sa IFNAR1 drugih vrsta osim ljudske. U drugim aspektima, anti-IFNAR1 antitela mogu biti specifična samo za IFNAR1 i ne pokazuju unakrsnu reaktivnosti između vrsta ili tipova. U nekim aspektima, anti-IFNAR1 antitela pokazuju smanjeni afinitet vezivanja za FC ligande i imaju smanjenu ili ukinutu efektorsku funkciju (ADCC i/ili CDC), smanjeno ili ukinuto vezivanje za Fc ligande, ili smanjenu ili ukinutu toksičnost u poređenju sa nemodifikovanim antitelom.
[0031] Termin „MEDI-546“ odnosi se na Fc-modifikovanu verziju anti-IFNAR 9D4 antitela koja je opisana u U.S. patentu br.7,662,381. Termini „MEDI-546“ i „anifrolumab“ ovde se koriste naizmenično. Sekvenca MEDI-546 je opisana u U.S.2011-0059078. MEDI-546 obuhvata kombinaciju tri mutacije: L234F, L235E, i P331S, pri čemu je numeracija u skladu sa EU indeksom koji je dat kod Kabata, uvedene u donju šarku i CH2 domen humanog IgG 1, koje uzrokuju smanjenje njihovog vezivanja za humani FcyRI (CD64), FcyRIIA (CD32A), FcyRIII (CD16) i C1q. Vidite, npr. U.S.2011/0059078 i Oganesyan et al. Acta Crystallographica D 64:700-704 (2008), koji su ovde u celini obuhvaćeni referencom.
Sekvence VH i Vκ MEDI-546 su prikazane u TABELI 1.
TABELA 1
[0032] Termin „antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji moduliše aktivnost IFN tipa I“ odnosi se na antitelo (vidite ispod) u najširem smislu koje je sposobno da moduliše aktivnost IFN tipa I kod pacijenta. Termin „modulacija“, kao što se ovde koristi, uključuje inhibiciju ili supresiju aktivnosti IFN tipa I, kao i indukciju ili pojačavanje aktivnosti IFN tipa I. U specifičnim aspektima, aktivnost IFN tipa I je aktivnost IFNα. U nekim aspektima, supresija GS IFN tipa je supresija aktivnosti IFN tipa I. U nekim aspektima, antitelo ili njegov antigen vezujući fragment su monoklonski. U specifičnim aspektima, antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji modulišu aktivnost IFN tipa I specifično se vezuju za receptor IFN tipa I kao što je IFNAR1. U nekim specifičnim aspektima, antitelo ili njegov antigen vezujući fragment specifično se vezuju za podjedinicu 1 IFNAR1.
[0033] Termin „antitelo“ se ovde koristi u najširem smislu i obuhvata, npr. monoklonska antitela, poliklonska antitela, multivalentna antitela, multispecifična antitela, himerna antitela i humanizovana antitela. Termin „antitelo“ uključuje cela antitela. Termin „antitelo“ takođe
1
se odnosi na protein koji sadrži najmanje dva teška (H) lanca imunoglobulina i dva laka (L) lanca imunoglobulina međusobno povezana disulfidnim vezama, ili na njegov antigen vezujući deo. Svaki teški lanac obuhvata varijabilni region teškog lanca (ovde skraćeno VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca obuhvata tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac obuhvata varijabilni region lakog lanca (ovde skraćeno VL) i konstanti region lakog lanca. Konstantni region lakog lanca se sastoji od jednog domena, CL. VH i VL regioni se mogu dalje podeliti na hipervarijabilne regione, nazvane regioni za određivanje komplementarnost (CDR), isprekidane regionima koji su više sačuvani, nazvanim regioni okvira (FR). Svaki VH i VL se sastoji od tri CDR i četiri FR, raspoređenih od amino terminalnog do karboksi terminalnog kraja po sledećem rasporedu: FRI, CDRI, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Varijabilni regioni teškog i lakog lanca sadrže vezujući domen koji stupa u interakciju sa antigenom. Konstantni regioni antitela mogu da posreduju u vezivanju imunoglobulina za tkiva ili faktore domaćina, uključujući različite ćelije imunskog sistema (npr. efektorske ćelije) i prvu komponentu (C1q) klasičnog sistema komplementa.
[0034] Termin „antigen vezujući fragment“ odnosi se na jedan ili više fragmenata antitela koji zadržavaju sposobnost da se specifično vežu za antigen (npr. IFNAR). Pokazano je da antigen vezujuću funkciju antitela mogu da obavljaju fragmenti antitela kompletne dužine. Primeri vezujućih fragmenata obuhvaćenih terminom „antigen vezujući fragment“ antitela uključuju (i) Fab fragment, jednovalentni fragment koji se sastoji od VL, VH, CL i CH1 domena; (ii) F(ab')2 fragment, dvovalentni fragment koji sadrži dva Fab fragmenta povezana putem disulfidnog mosta u regionu šarke; (iii) Fd fragment koji se sastoji od VH i CH1 domena; (iv) Fv fragment koji se sastoji od VL i VH domena jednog kraka antitela, (v) dAb fragment (Ward et al. (1989) Nature 341:544-546), koji se sastoji od VH domena; i (vi) izolovani region za određivanje komplementarnosti (CDR). Nadalje, iako su dva domena Fv fragmenta, VL i VH, kodirani odvojenim genima, oni se mogu spojiti, koristeći rekombinantne metode, putem sintetičkog linkera koji omogućava da budu načinjeni kao jedan lanac proteina u kome se VL i VH regioni sparuju da grade jednovalentne molekule (poznati kao jednolančani Fv (scFv); vidite npr. Bird et al. (1988) Science 242:423-426; i Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Takva jednolančana antitela takođe treba da budu obuhvaćena terminom „antigen vezujući fragment“ antitela. Ti fragmenti antitela su dobijeni koristeći konvencionalne tehnike poznate osobama sa znanjem u struci, i fragmenti su testirani na korisnost na isti način kao netaknuta antitela.
[0035] „Izolovano antitelo“, kao što se ovde koristi, treba da označava antitelo koje je suštinski bez drugih antitela koja imaju različite antigenske specifičnosti (npr. izolovano antitelo koje specifično vezuje IFNAR je suštinski bez antitela koja specifično vezuju antigene koji nisu IFNAR). Međutim, izolovano antitelo koje specifično vezuje IFNAR može imati unakrsnu reaktivnost sa drugim antigenima, kao što su molekuli IFNAR drugih vrsta. Štaviše, izolovano antitelo može biti suštinski bez drugih ćelijskih materijala i/ili hemikalija.
[0036] Termin „monoklonsko antitelo“, kao što se ovde koristi, odnosi se na preparat molekula antitela jedne molekulske kompozicije. Monoklonsko antitelo pokazuje jednu specifičnost vezivanja i afinitet prema konkretnom epitopu.
[0037] Termin „humano antitelo“, kao što se ovde koristi, treba da obuhvata antitela koja imaju varijabilne regione u kojima su i regioni okvira i CDR dobijeni od humanih germinativnih sekvenci imunoglobulina. Nadalje, ako antitelo sadrži konstantni region, konstantni region je takođe dobijen od humanih germinativnih sekvenci imunoglobulina. Humana antitela iz otkrića mogu da uključuju aminokiselinske ostatke koji nisu kodirani humanim germinativnim sekvencama imunoglobulina (npr. mutacije uvedene putem nasumične mutageneze ili mutageneze specifične za mesto in vitro ili putem somatske mutacije in vivo). Međutim, termin „humano antitelo“, kao što se ovde koristi, ne treba da uključuje antitela kod kojih su sekvence CDR dobijene od germinativne linije drugih vrsta sisara, kao što je miš, graftovane na humane sekvence okvira.
[0038] Termin „humano monoklonsko antitelo“ odnosi se na antitela koja pokazuju jednu specifičnost vezivanja koja imaju varijabilne regione u kojima su i regioni okvira i CDR dobijeni od humanih germinativnih sekvenci imunoglobulina. U jednom otelotvorenju, humana monoklonska antitela proizvodi hibridom koji uključuje B ćeliju dobijenu od transgene nehumane životinje, npr. transgeni miš, sa genomom koji sadrži transgen humanog teškog lanca i transgen humanog lakog lanca fuzionisane sa imortalizovanom ćelijom.
[0039] Termin „rekombinantno humano antitelo“, kao što se ovde koristi, uključuje sva humana antitela koja su pripremljena, eksprimirana, stvorena ili izolovana rekombinantnim putem, kao što su (a) antitela izolovana od životinje (npr. miša) koja je transgena ili transhromozomska za gene humanog imunoglobulina ili hibridom pripremljen od njih (detaljnije opisan ispod), (b) antitela izolovana od ćelije domaćina koja je transformisana da eksprimira humano antitelo, npr. iz transfektoma, (c) antitela izolovana iz rekombinantne, kombinatorne biblioteke humanih antitela, i (d) antitela pripremljena, eksprimirana, stvorena ili izolovana bilo kojim drugim putem koji uključuje spajanje genskih sekvenci humanog imunoglobulina u druge sekvence DNK. Takva rekombinantna humana antitela imaju varijabilne regione u kojima su regioni okvira i CDR dobijeni od humanih germinativnih sekvenci imunoglobulina. Međutim, u određenim otelotvorenjima, takva rekombinantna humana antitela mogu da se podvrgnu in vitro mutagenezi (ili, kada se koristi životinja koja je transgena za sekvence humanog Ig, in vivo somatskoj mutagenezi), te su tako aminokiselinske sekvence VH i VL regiona rekombinantnih antitela sekvence koje, iako su dobijene od humanih germinativnih sekvenci VH i VL i srodne su njima, ne moraju prirodno postojati u okviru germinativnog repertoara humanih antitela in vivo.
[0040] Termin „antitelo“, kao što se ovde koristi, takođe uključuje „himerna“ antitela kod kojih je deo teškog i/ili lakog lanca identičan ili homolog odgovarajućim sekvencama u antitelima koja su dobijena od konkretnih vrsta ili pripadaju konkretnoj klasi ili potklasi antitela, dok je preostali deo lan(a)ca identičan ili homolog odgovarajućim sekvencama u antitelima koje su dobijene od drugih vrsta ili pripadaju drugoj klasi ili potklasi antitela, kao i fragmente takvih antitela, sve dok pokazuju željenu biološku aktivnost (U.S. patent br.
4,816,567; i Morrison et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)).
[0041] Osnovne strukture antitela u sistemima kičmenjaka su relativno dobro proučene. Videti, npr. Harlow et al. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (2nd ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press).
[0042] U slučaju gde postoji dve ili više definicija pojma koji se koristi i/ili je prihvaćen u ovoj oblasti, definicija pojma kako je ovde korišćena je predviđena da obuhvati sva takva značenja osim ako nije izričito navedeno da je drugačije ili suprotno. Specifičan primer je upotreba pojma „region za određivanje komplementarnosti“ („CDR“) da bi se opisala nesusedna mesta kombinovanja antigena koja se nalaze u varijabilnom regionu polipeptida teškog i lakog lanca. Ovaj konkretni region su opisali Kabat et al. (1983) U.S. Dept. of Health and Human Services, „Sequences of Proteins of Immunological Interest“ i Chothia i Lesk, J. Mol. Bioi.196:901-917 (1987), koji su ovde obuhvaćeni referencom, gde definicije uključuju preklapanje ili podskupove aminokiselinskih ostataka kada se međusobno porede. Bez obzira na to, primena bilo koje definicije da se odnosi na region određivanja komplementarnosti
1
(CDR) antitela ili njegove varijante je predviđena da bude unutar obima pojma kako je definisano i korišćeno ovde. Odgovarajući aminokiselinski ostaci koji obuhvataju CDR kako je definisano svakom od gore citiranih referenci su izneti dole u TABELI 2 kao poređenje. Tačan broj ostatka koji obuhvata specifičan region određivanja komplementarnosti (CDR) će se razlikovati zavisno od sekvence i veličine regiona određivanja komplementarnosti (CDR). Stručnjaci u ovoj oblasti mogu rutinski da odrede koji ostaci obuhvataju specifični CDR na osnovu sekvence aminokiseline varijabilnog regiona antitela.
TABELA 2 Definicije<1>CDR
[0043] Kabat i sar. su takođe definisali sistem numeracije za sekvence varijabilnog domena koji je primenljiv na bilo koje antitelo. Običan stručnjak u ovoj oblasti može nepogrešivo da dodeli ovaj sistem „Kabatove numeracije“ bilo kojoj sekvenci promenljivog domena, a da se ne oslanja na bilo koje eksperimentalne podatke izvan same sekvence. Kao što je ovde korišćeno, "Kabatova numeracija" se odnosi na sistem numeracije koji su izneli Kabat et al. (1983) U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequence of Proteins of Immunological Interest." Osim ako nije drugačije precizirano, reference na numeraciju specifičnih pozicija aminokiselinskih ostatka u anti-IFNAR antitelu ili njegovom antigen vezujućem fragmentu, varijanti ili derivatu iz predmetnog otkrića su prema Kabatovom sistemu numeracije.
[0044] Termini „lečiti“ ili „lečenje“, kao što se ovde koriste, odnose se na terapijsko lečenje i profilaktičke ili preventivne mere, pri čemu je cilj da se spreči ili uspori (oslabi) neželjena fiziološka promena ili poremećaj kod ispitanika, kao što je napredovanje inflamatorne bolesti ili stanja. Korisni ili željeni klinički rezultati obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, ublažavanje simptoma, umanjenje nivoa bolesti, stabilizovano (tj. bez pogoršanja) stanje bolesti, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti, obradu ili palijaciju stanja bolesti, i remisiju (bilo delimična ili ukupna), bilo da je otkrivena ili neotkrivena. Termin „lečenje“ takođe znači produžetak preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako nije primljeno lečenje. Oni kojima je potrebno lečenje obuhvataju pacijente koji već imaju stanje ili poremećaj kao i one koji su skloni tome da imaju stanje ili poremećaj ili one kod kojih to stanje ili poremećaj treba sprečiti.
[0045] Termini kao što su „lečenje“ ili „lečiti“ odnose se istovremeno na (1) terapeutske mere koje leče, usporavaju, umanjuju simptome i/ili zaustavljaju progresiju dijagnostikovanog patološkog stanja ili poremećaja, i (2) profilaktičke ili preventivne mere koje sprečavaju i/ili usporavaju razvoj ciljnog patološkog stanja ili poremećaja. Dakle, oni kojima je potrebno lečenje obuhvataju pacijente koji već imaju poremećaj; one koji su skloni tome da imaju poremećaj; i one kod kojih taj poremećaj treba sprečiti.
[0046] Termini „delotvorna količina“ ili „količina koja je delotvorna za“ ili „terapeutski delotvorna količina“ odnose se na dozu terapeutskog agensa koja je dovoljna da se ostvari željeni rezultat.
[0047] Pod terminom „ispitanik“ ili „pacijent“ misli se na bilo kog ispitanika, naročito na ispitanika koji je sisar, za koga se želi dijagnoza, prognoza, ili terapija. Kao što se ovde koriste, termin „ispitanik“ ili „pacijent“ uključuje bilo koju humanu ili nehumanu životinju. Termin „nehumana životinja“ uključuje sve kičmenjake, npr. sisare i nesisare, kao što su nehumani primati, ovce, psi, mačke, konji, krave, medvedi, kokoške, vodozemci, reptili, itd. Kao što se ovde koriste, fraze kao što je „pacijent koji ima bolest ili poremećaj posredovan sa IFN tipa I“ obuhvataju ispitanike, kao što su ispitanici sisari, kojima bi koristila primena antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta koji moduliše aktivnost IFN tipa I, npr. za detekciju, snimanje ili drugi dijagnostički postupak, i/ili za lečenje, tj. palijaciju ili prevenciju bolesti, pomoću takvog antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
1
Formulacije antitela
[0048] U otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje formulaciju antitela koja sadrži:
a. od oko 125 do oko 175 mg/ml anifrolumaba;
2.
b. od oko 0,02% do oko 0,08% surfaktanta, pri čemu je surfaktant izabran iz grupe koja se sastoji od polisorbata 20, polisorbata 80 i poloksamera;
4.
c. od oko 100 mM do oko 150 mM nenaelekstrisanog ekscipijensa, pri čemu je nenaelektrisani ekscipijens izabran iz grupe koja se sastoji od glukoze, saharoze, trehaloze i glicerola;
6.
d. pufer za formulaciju; i
8.
e. od oko 25 do 130 mM so lizina;
10.
pri čemu formulacija ima pH vrednost od 5,5 do 6,5, i pri čemu formulacija ima viskoznost manju ili jednaku 20 mPas na 25°C.
[0049] Opisane formulacije mogu da sadrže antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji sadrži sekvencu VH domena koja ima od 0 do 5 aminokiselinskih supstitucija u odnosu na referentni VH sa aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO: 1
[0050] Opisane formulacije mogu da sadrže antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji sadrži Vκ domen koji ima od 0-5 aminokiselinskih supstitucija u odnosu na referentni Vκ sa aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO:2.
[0051] U nekim otelotvorenjima, antitelo u formulaciji antitela je prečišćeno pre dodavanja u formulaciju antitela. Termini „izolovati“ i „prečistiti“ odnose se na razdvajanje antitela od nečistoća ili drugih kontaminanata u kompoziciji u kojoj se antitelo nalazi, npr. kompoziciji koja sadrži proteine ćelija domaćina. U nekim otelotvorenjima, najmanje 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% ili 99,9% (m/m) nečistoće je prečišćeno sa antitela. Na primer, u nekim otelotvorenjima, prečišćavanje antitela, npr. anti-IFNAR1 antitela, obuhvatalo bi razdvajanje antitela od 99% (m/m) proteina ćelije domaćina prvobitno prisutnih u kompoziciji.
1
[0052] U nekim otelotvorenjima, termini „izolovati“ i „prečistiti“ odnose se na razdvajanje antitela, npr. anti-IFNAR1 antitela, od nečistoća ili drugih kontaminanata u kompoziciji u meri koja je u skladu sa smernicama vladine organizacije, npr. Svetske zdravstvene organizacije ili Uprave za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih Država.
[0053] Postupci za prečišćavanje antitela su poznati stručnjacima za ovu oblast.
Odgovarajuće tehnike za vršenje prečišćavanja uključuju različite vrste hromatografije, kao što je afinitetna hromatografija, hidrofobna interakcija, razmena jona (kao što je katjonsko izmenjivačka hromatografija ili mešovita hromatografija) i filtraciju.
[0054] Afinitetna hromatografija se odnosi na postupak razdvajanja u kome je antitelo, usled svojih specifičnih svojstava vezivanja, vezano za afinitetni ligand za antitelo. Funkcionalni afinitetni ligand može da se imobiliše na čvrstoj ili polučvrstoj podlozi, tako da, kada je kompozicija koja sadrži antitelo propuštena preko liganda i čvrste podloge, antitelo koje ima specifični afinitet vezivanja za ligand adsorbuje se na ligandu, a jedna ili više drugih nečistoća se ne adsorbuju (ili se vezuju sa manjim afinitetom) i razdvojene su od antitela. Primeri nečistoća koje se obično ne vezuju (ili se ne vezuju dobro) uključuju nečistoće povezane sa procesom (npr. proteini ćelije domaćina, DNK, komponente medijuma) i neke nečistoće povezane sa proizvodom (npr. fragmenti antitela). U nekim otelotvorenjima, čvrsta podloga koja sadrži ligand je isprana jednom ili više puta puferom, radi uklanjanja dodatnih nečistoća pre uklanjanja adsorbovanog antitela sa liganda i podloge. Nakon što je uklonjena jedna ili više nečistoća, adsorbovano antitelo može da se ukloni (eluira) sa liganda i podloge, što dovodi do izolovanja antitela iz prvobitne kompozicije. Postupci za uklanjanje antitela sa liganda i podloge zavise od liganda, i poznati su stručnjacima i mogu da uključuju, npr., promene u okruženju, npr. pH, adiciju haotropnih agensa ili agensa za denaturaciju, ili adiciju komercijalno dostupnih elucionih pufera. U nekim jedinjenjima, na kompoziciju antitela može da se primeni više od jednog procesa afinitetnog prečišćavanja. U struci su poznati različiti afinitetni ligandi, uključujući protein A i protein G (i njihove kombinacije).
Imobilisani ligandi su komercijalno dostupni. Na primer, afinitetni sistemi proteina A uključuju MabSelect, MabSelect SuRe, MabSelect Xtra, MabSelect SuRe LX, Sepaharose CL-4B, ProSep vA, ProSep vA Ultra i Ceramic HyperD.
1
[0055] Jonoizmenjivačka hromatografija uključuje katjonsko izmenjivačku hromatografiju i mešovitu hromatografiju. Katjonsko izmenjivačka hromatografija odnosi se na bilo koji postupak kojim antitelo i neka nečistoća ili nečistoće mogu da se razdvoje na bazi razlika u naelektrisanju koristeći matricu za izmenu katjona. Matrica za izmenu katjona obično sadrži kovalentno vezane, negativno naelektrisane grupe. Mogu da se koriste slabe ili jake katjonsko izmenjivačke smole. Jake katjonsko izmenjivačke smole obično sadrže podržane organske grupe koje sadrže sulfonsku kiselinu i sulfonatne grupe, u zavisnosti od pH. Slabe katjonsko izmenjivačke smole obično sadrže podržane organske grupe koje sadrže karboksilnu kiselinu ili karboksilatne grupe, u zavisnosti od pH. U određenim otelotvorenjima, mogu da se koriste multimodalne katjonsko izmenjivačke smole koje uključuju dodatne mehanizme vezivanja kao i jonske interakcije, na primer, jednu ili više interakcija vodonične veze i hidrofobnih interakcija. Primeri za odgovarajuće katjonsko izmenjivačke smole su dobro poznati u struci i mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, Fractogel, karboksimetil (CM), sulfoetil (SE), sulfopropil (SP), fosfat (P) i sulfonat (S), PROPAC WCX-10<™>(Dionex), Capto S, S-Sepharose FF, Fractogel EMD SO3M, Toyopearl Megacap II SP 550C, Poros 50 HS i SP-sefaroznu matricu. U nekim otelotvorenjima, na kompoziciji može da se upotrebljava više od jednog procesa katjonsko izmenjivačke hromatografije.
[0056] Mešovita hromatografija se odnosi na postupak u kome se koristi više od jednog oblika interakcije između stacionarne faze i analita kako bi se postiglo njihovo razdvajanje od nečistoća (npr. nečistoća povezanih sa procesom, kao što su proteini ćelije domaćina, DNK i/ili endogeni ili adventivni virusi). Primeri za odgovarajuće matrice za izmenu anjona su poznati u struci, i mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, Capto Adhere, Sartobind Q, Natrix Q, Chromasorb Q i Mustang Q.
[0057] U nekim otelotvorenjima, za uklanjanje nečistoća mogu da se koriste dodatni koraci filtracije. Na primer, u nekim otelotvorenjima se koristi nanofiltracija ili ultrafiltracija.
Nanofiltracija obuhvata propuštanje kompozicije kroz matricu koja ima veličinu pora, npr., manju od 75 nm, manju od 50 nm, i čak manju od 15 nm, radi uklanjanja nečistoća, npr. virusa, iz antitela. Komercijalno dostupne nanofiltere i ultrafiltere koji mogu da se koriste proizvode različiti dobavljači, kao što su Millipore Corporation (Billerica, Mass., npr.
Viresolve Pro i Viresolve Pro+), Pall Corporation (East Hills, N.Y.), GE Healthcare Sciences (Piscataway, N.J.) i Sartorius Corporation (Goettingen, Nemačka).
1
[0058] U nekim otelotvorenjima, antitelo koje se koristi u opisanim formulacijama, npr. anti-IFNAR, ili njegov antigen vezujući fragment sadrže VH sekvencu prema Kabatovoj definiciji u SEQ ID NO: 1 i Vκ prema Kabatovoj definiciji SEQ ID NO:2, pri čemu je antitelo u formulaciji u koncentraciji od 10 mg/ml do 300 mg/ml, od 30 mg/ml do 250 mg/ml, od 50 mg/ml do 200 mg/ml, od 100 mg/ml do 200 mg/ml, od 125 mg/ml do 175 mg/ml, od 130 mg/ml do 170 mg/ml, od 135 mg/ml do 165 mg/ml, od 140 mg/ml do 160 mg/ml, od 145 mg/ml do 155 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 146 mg/ml, 147 mg/ml, 148 mg/ml, 149 mg/ml, 150 mg/ml, 151 mg/ml, 152 mg/ml, 153 mg/ml, 154 mg/ml, 155 mg/ml, 156 mg/ml, 157 mg/ml, 158 mg/ml, 159 mg/ml ili 160 mg/ml. U nekim otelotvorenjima, antitelo je u koncentraciji od oko 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 140 mg/ml, 150 mg/ml, 160 mg/ml, 170 mg/ml, 180 mg/ml, 190 mg/ml, 200 mg/ml.
[0059] Formulacije antitela iz predmetnog pronalaska sadrže lizin. Lizin je esencijalna aminokiselina koja ima sledeću strukturu:
Lizin, kao što se ovde koristi, može da uključuje oblik slobodne baze lizina, kao i bilo koje od njegovih soli. U otelotvorenjima, oblik soli lizina je lizin acetat, lizin monohlorid, lizin dihlorid, lizin L-aspartat i lizin L-glutamat. U nekim otelotvorenjima, lizin uključuje njegove farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, lizin uključuje lizin hidrohlorid.17 Lizin, kako se ovde koristi, takođe uključuje sve enantiomere (npr. L-lizin i S-lizin) i sve kombinacije enantiomera (npr. 50% L-lizin i 50% S-lizin; 90%-100% L-lizin i 10%-0% S-lizin, itd.). U nekim otelotvorenjima, termin „lizin“ uključuje više od 99% L-lizina i manje od 1% S-lizina. U nekim otelotvorenjima, termin „lizin“ uključuje enantiomerno čist L-lizin. U nekim otelotvorenjima, lizin je lizin farmaceutske čistoće.
[0060] Opisane formulacije antitela mogu da sadrže od oko 10 do oko 100 mM lizin, od oko 20 do oko 90 mM lizin, od oko 30 mM lizin do oko 80 mM lizin, od oko 40 do oko 70 mM
1
lizin, od oko 45 do oko 65 mM lizin, od oko 45 do oko 60 mM lizin, od oko 50 do oko 55 mM lizin u formulaciji antitela, npr. formulacija antitela koja sadrži od 100 do 200 mg/ml antitela, ili oko 150 mg/ml antitela. Opisane formulacije antitela mogu da sadrže oko 50 mM lizin HCl u formulaciji antitela koja sadrži od 100 do 200 mg/ml antitela ili oko 150 mg/ml antitela, nenaelektrisani ekscipijens, surfaktant i pufer za formulaciju.
[0061] Opisane formulacije antitela mogu da sadrže nenaelektrisani ekscipijens. Termin ekscipijens se odnosi na farmakološki neaktivnu supstancu formulisanu sa antitelom kako je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, ekscipijens može da pomaže u sprečavanju denaturacije, ili da na drugi način pomaže u stabilizaciji antitela. U struci su poznati odgovarajući ekscipijensi koji mogu da se koriste u farmaceutskim kompozicijama. Primeri takođe mogu da se uzmu, npr. iz priručnika: Gennaro, Alfonso R.: „Remington's Pharmaceutical Sciences“, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990. U nekim otelotvorenjima, ekscipijens je „nenaelektrisani“ ekscipijens, tj. ekscipijens nema ni pozitivno „+“ ni negativno „-“ naelektrisanje. Ekscipijens je izabran iz grupe koja se sastoji od fruktoze, glukoze, manoze, sorboze, ksiloze, laktoze, maltoze, saharoze, dekstrana, pululana, dekstrina, ciklodekstrina, rastvorljivog skroba, trehaloze, sorbitola, eritritola, izomalta, laktitola, maltitola, ksilitola, glicerola, laktitola, hidroksietil skroba, glukana rastvorljivih u vodi.
[0062] Nenaelektrisani ekscipijens je od oko 1 mM do oko 1 M, od oko 2 mM do oko 500 mM, od oko 5 mM do oko 400 mM, od oko 10 mM do oko 300 mM, ili od oko 20 mM do oko 250 mM u formulaciji antitela. Nenaelektrisani ekscipijens je od oko 30 mM do oko 230 mM, od oko 40 mM do oko 220 mM, od oko 50 mM do oko 210 mM, od oko 60 mM do oko 210 mM, od oko 70 mM do oko 200 mM, od oko 80 mM do oko 190 mM, od oko 90 mM do oko 180 mM, od oko 100 mM do oko 170 mM, od oko 110 mM do oko 160 mM, od oko 120 mM do oko 150 mM, od oko 125 mM do oko 145 mM, od oko 125 mM do oko 140 mM, oko 120 mM, oko 125 mM, oko 130 mM, oko 135 mM, oko 140 mM, oko 150 mM, oko 160 mM, ili oko 170 mM u formulaciji antitela, npr. formulaciji antitela koja sadrži od 100 do 200 mg/ml antitela. U jednom otelotvorenju, nenaelektrisani ekscipijens je oko 130 mM u formulaciji antitela. Nenaelektrisani ekscipijens je od oko 50 mM do oko 500 mM, od oko 100 mM do oko 450 mM, od oko 110 mM do oko 350 mM, oko 120 mM, oko 125 mM, oko 130 mM, oko 140 mM, ili oko 145 mM u formulaciji antitela, npr. formulacija antitela koja
2
sadrži od 100 do 200 mg/ml antitela ili oko 150 mg/ml antitela. Nenaelektrisani ekscipijens je oko 130 mM u formulaciji antitela.
[0063] U nekim otelotvorenjima, nenaelektrisani ekscipijens je trehaloza, kako je predstavljeno formulom:
[0064] Trehaloza može biti od oko 1 mM do oko 1 M, od oko 2 mM do oko 500 mM, od oko 5 mM do oko 400 mM, od oko 10 mM do oko 300 mM, ili od oko 20 mM do oko 250 mM u formulaciji antitela. Trehaloza može biti od oko 30 mM do oko 230 mM, od oko 40 mM do oko 220 mM, od oko 50 mM do oko 210 mM, od oko 60 mM do oko 210 mM, od oko 70 mM do oko 200 mM, od oko 80 mM do oko 190 mM, od oko 90 mM do oko 180 mM, od oko 100 mM do oko 170 mM, od oko 110 mM do oko 160 mM, od oko 120 mM do oko 150 mM, od oko 125 mM do oko 145 mM, od oko 125 mM do oko 140 mM, oko 120 mM, oko 125 mM, oko 130 mM, oko 135 mM, oko 140 mM, oko 150 mM, oko 160 mM, ili oko 170 mM u formulaciji antitela, npr. formulaciji antitela koja sadrži od 100 do 200 mg/ml antitela. Trehaloza može biti oko 130 mM u formulaciji antitela. Trehaloza može biti od oko 50 mM do oko 500 mM, od oko 100 mM do oko 450 mM, od oko 110 mM do oko 350 mM, oko 120 mM, oko 125 mM, oko 130 mM, oko 140 mM, ili oko 145 mM u formulaciji antitela, npr. formulacija antitela koja sadrži od 100 do 200 mg/ml antitela ili oko 150 mg/ml antitela. Trehaloza može biti oko 130 mM u formulaciji antitela.
[0065] U formulaciju antitela mogu biti uključene različite druge komponente. Formulacija antitela može da sadrži pufer (npr. histidinski, acetatni, fosfatni ili citratni pufer) i/ili stabilizator (npr. humani albumin), itd. Formulacija antitela može da sadrži farmaceutski prihvatljive nosače, uključujući, npr. jonoizmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, saharoza, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimično gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetil celulozu, poliakrilate, blok polimere polietilenpolioksipropilen, i polietilen glikol.
[0066] Otkrivene formulacije antitela mogu dalje da sadrže surfaktant. U nekim otelotvorenjima, surfaktant je izabran iz grupe koja se sastoji od Triton X-100, Tween 80, polisorbata 20, polisorbata 80, nonoksinola-9, polioksamera, stearil alkohola, natrijum dodecil sulfata i sorbitan monostearata.
[0067] U nekim otelotvorenjima, surfaktant je polisorbat 80, tj. polioksietilen (20) sorbitan monooleat, predstavljen formulom:
Zbir w x y z = 20
Polisorbat 80 (PS-80) komercijalno je dostupan od nekoliko komercijalnih dobavljača, npr. Alkest<®>TW 80 (Univar<®>), i Tween<®>80 (Sigma-Aldrich<®>). Podnosioci predmetne prijave su otkrili da, u nekim slučajevima, kontrolisanje koncentracije PS-80 u formulaciji antitela povećava stabilnost i smanjuje količine nastalih čestica prilikom skladištenja u dužim vremenskim periodima.
[0068] PS-80 može biti od oko 0,01% do oko 0,1%, od oko 0,02% do oko 0,09%, od oko 0,02% do oko 0,08%, od oko 0,03% do oko 0,08%, od oko 0,04% do oko 0,07%, od oko 0,05% do oko 0,06%, oko 0,02%, oko 0,03%, oko 0,04%, oko 0,05%, oko 0,06% oko 0,07% formulacije antitela, npr. formulacije antitela koja sadrži od oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml antitela ili oko 150 mg/ml antitela. U nekim otelotvorenjima, PS-80 je oko 0,05% u formulaciji antitela.
[0069] U nekim otelotvorenjima, formulacija antitela dalje sadrži pufer histidin/histidin HCl. Opisana formulacije antitela sadrži od oko 1 mM do oko 100 mM, od oko 5 mM do oko 80 mM pufer histidin/histidin HCl, od oko 10 mM do oko 60 mM pufer histidin/histidin HCl, od oko 15 mM do oko 50 mM pufer histidin/histidin HCl, od oko 15 mM do oko 30 mM pufer histidin/histidin HCl, ili oko 25 mM pufer histidin/histidin HCl u formulacijama antitela, npr. formulaciji antitela koja sadrži od 100 do 200 mg/ml antitela ili oko 150 mg/ml antitela. U jednom otelotvorenju, pufer histidin/histidin HCl je oko 25 mM u formulaciji antitela.
[0070] Otkrivena je formulacije antitela koja sadrži: 150 mg/ml anifrolumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta; 50 mM lizin HCl; 130 mM nenaelektrisani ekscipijens; 0,05% surfaktanta; 25 mM pufer za formulaciju, pri čemu formulacija ima pH vrednost oko 5,9.
[0071] Otkrivena je formulacije antitela koja sadrži: 150 mg/ml anifrolumaba; 50 mM lizin HCl; 130 mM nenaelektrisani ekscipijens; 0,05% surfaktanta; 25 mM pufer za formulaciju, pri čemu formulacija ima pH vrednost oko 5,9
[0072] U dodatnim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja sadrži: 150 mg/ml anifrolumaba, 50 mM lizin HCl; 130 mM trehalozu dihidrat; 0,05% polisorbata 80; 25 mM histidin/histidin HCl, pri čemu formulacija ima pH vrednost 5,9.
[0073] Otkrivena je stabilna formulacija antitela koja sadrži: (a) od oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml antitela, pri čemu je antitelo anifrolumab, (b) od oko 0,02% do oko 0,1% polisorbata-80, (c) od oko 100 mM do oko 160 mM trehalozu, (d) od oko 40 mM do oko 60 mM L-lizin HCl, (e) i 15-35 mM histidin/histidin HCl. U otelotvorenjima, pH vrednost formulacije je od oko 5,5 do oko 6,5.
[0074] U daljim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na stabilnu formulaciju antitela koja sadrži: (a) od oko 145 mg/ml do oko 155 mg/ml antitela, pri čemu je antitelo anifrulomab, (b) od oko 0,04% do oko 0,08 polisorbata-80, (c) oko 120-140 mM trehalozu dihidrat, (d) oko 45-55 mM L-lizin HCl, i (e) oko 20-30 mM histidin/histidin HCl. U otelotvorenjima, pH vrednost formulacije je od oko 5,8 do oko 6,1.
[0075] U daljim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na stabilnu formulaciju antitela koja sadrži: (a) oko 150 mg/ml antitela, pri čemu je antitelo anifrulomab, (b) oko 0,05% polisorbata-80, (c) oko 130 mM trehalozu dihidrat, (d) oko 50 mM L-lizin HCl, i (e) oko 25 mM histidin/histidin HCl. U otelotvorenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,9.
2
[0076] U nekim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja sadrži: 150 mg/ml anifrolumaba, 50 mM lizin HCl; 130 mM trehalozu dihidrat; 0,05% polisorbata 80; 25 mM histidin/histidin HCl, pri čemu formulacija ima pH vrednost oko 5,9.
[0077] U dodatnim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja sadrži: 150 mg/ml anifrolumaba, 50 mM lizin HCl; 130 mM trehalozu dihidrat; 0,05% polisorbata 80; 25 mM histidin/histidin HCl, pri čemu formulacija ima pH vrednost 5,9.
[0078] U nekim otelotvorenjima, različite komponente mogu biti izostavljene iz formulacije antitela, ili ona mogu biti „suštinski bez“ te komponente. Termin „suštinski bez“, kako se ovde koristi, označava formulaciju antitela, pri čemu navedena formulacija sadrži manje od 0,01%, manje od 0,001%, manje od 0,0005%, manje od 0,0003% ili manje od 0,0001% naznačene komponente.
[0079] Formulacija antitela može da ima koncentracije različite osmolarnosti. Postupci za merenje osmolarnosti formulacija antitela su poznati stručnjacima, i mogu da uključuju, npr. osmometar (npr. osmometar Advanced Instrument Inc 2020 sa sniženjem tačke mržnjenja). U nekim otelotvorenjima, formulacija ima osmolarnost od 200 do 600 mosm/kg, od 260 do 500 mosm/kg ili od 300 do 450 mosm/kg.
[0080] Opisane formulacije antitela mogu da imaju različite nivoe pH. U nekim otelotvorenjima, pH formulacije antitela je od 4 do 7, od 4,5 do 6,5 ili od 5 do 6. pH vrednost opisane formulacije antitela je 5,0. U nekim otelotvorenjima, pH formulacije antitela je 6,0. Za postizanje željenog nivoa pH mogu da se koriste različita sredstva, uključujući, bez ograničenja, dodavanje odgovarajućeg pufera.
[0081] Formulacije antitela koje su ovde opisane imaju različit viskozitet. Postupci za merenje viskoziteta formulacija antitela su poznati stručnjacima, i mogu da uključuju, npr. reometar (npr. reometar Anton Paar MCR301 sa pločicom od 50 mm, 40 mm ili 20 mm). Viskoznosti su objavljene sa visokom granicom smicanja pri brzini smicanja od 1000 u sekundi. Opisana formulacija antitela može da ima viskozitet manji od 20 centipoaza (cP), manji od 18 cP, manji od 15 cP, manji od 13 cP ili manji od 11 cP. Opisana formulacija antitela može da ima viskozitet manji od 13 cP. Stručnjaku za ovu oblast biće jasno da viskozitet zavisi od temperature, te su, ako nije drugačije navedeno, ovde dati viskoziteti izmereni na 25°C ako nije drugačije naznačeno.
[0082] Injekciona sila je povezana sa otporom koji formulacija antitela pruža kada se formulacija antitela primenjuje na ispitaniku. Injekciona sila će zavisiti od prečnika igle koja se koristi, kao i od temperature. Opisana formulacija antitela može da ima injekcionu silu manju od 15 N, 12 N, 10 N ili 8 N kada se propušta kroz spinalnu iglu od 27 Ga sa tankim zidom (STW). U nekim otelotvorenjima, formulacija antitela ima injekcionu silu manju od 15 N, 12 N, 10 N ili 8 N kada se propušta kroz iglu STW od 29 Ga.
[0083] Formulacije antitela iz predmetnog pronalaska predstavljaju vodeni rastvor.
Formulacija antitela nije podvrgnuta temperaturi mržnjenja i/ili nije zamrznuta, tj. ostala je u tečnom stanju. U nekim otelotvorenjima, antitelo u formulaciji antitela nije podvrgnuto liofilizaciji.
[0084] Kako se ovde koristi, termin „stabilnost“ uopšteno se odnosi na održavanje integriteta ili na smanjenje razgradnje, denaturacije, agregacije ili razmotavanja biološki aktivnog agensa kao što je protein, peptid ili drugi bioaktivni makromolekul. Kako se ovde koristi, „poboljšana stabilnost“ obično znači da, u uslovima za koje se zna da dovode do razgradnje, denaturacije, agregacije ili razmotavanja, protein (npr. antitelo kao što je anifrolumab), peptid ili drugi bioaktivni makromolekul od interesa održava veću stabilnost u poređenju sa kontrolnim proteinom, peptidom ili drugim bioaktivnim makromolekulom.
[0085] U nekim otelotvorenjima, stabilnost se odnosi na formulaciju antitela koja ima nivoe formiranja čestica koji su mali ili ne mogu da se detektuju. Fraza „nivoi formiranja čestica koji su mali ili ne mogu da se detektuju“, kao što se ovde koristi, odnosi se na uzorke koji sadrže manje od 1000 čestica/ml, manje od 700 čestica/ml, manje od 650 čestica/ml, manje od 500 čestica/ml, manje od 400 čestica/ml, manje od 200 čestica/ml, manje od 100 čestica/ml ili manje od 1 čestice/ml, određeno pomoću HIAC analize ili vizuelne analize, pri čemu su detektovane čestice veće od 10 mikrona, nakon skladištenja na oko 40°C tokom oko 18 meseci. U nekim otelotvorenjima, nisu detektovane čestice u formulaciji antitela, bilo putem HIAC analize ili vizuelne analize.
2
[0086] U nekim otelotvorenjima, stabilnost se odnosi na smanjenu fragmentaciju antitela. U otelotvorenjima, brzina fragmentacije antitela, npr. anifrolumaba, u formulacijama iz pronalaska je od oko 2,0 do 4,0 procenta mesečno tokom 12 meseci na osnovu HP-SEC analize koja je obavljena na sistemu Agilent HPLC sa kolonom TSK-Gel G3000. U otelotvorenjima, brzina fragmentacije antitela, npr. anifrolumaba, u formulacijama iz pronalaska je od oko 2,0 do 4,0 procenta mesečno tokom 6 meseci na osnovu HP-SEC analize koja je obavljena na sistemu Agilent HPLC sa kolonom TSK-Gel G3000. U otelotvorenjima, brzina fragmentacije antitela, npr. anifrolumaba, u formulacijama iz pronalaska je od oko 2,0 do 4,0 procenta mesečno tokom 2 meseci na osnovu HP-SEC analize koja je obavljena na sistemu Agilent HPLC sa kolonom TSK-Gel G3000. U otelotvorenjima, brzina fragmentacije antitela, npr. anifrolumaba, u formulacijama iz pronalaska je od oko 3,0 do 4,0 procenta mesečno tokom 2 meseca na osnovu HP-SEC analize koja je obavljena na sistemu Agilent HPLC sa kolonom TSK-Gel G3000.
[0087] U daljim otelotvorenjima, stabilnost se odnosi na smanjenu agregaciju antitela. U otelotvorenjima, brzina agregacije formulacija antitela iz predmetnog pronalaska koje sadrže, npr. anifrolumab, je od oko 0,5 do 2,5% mesečno tokom 12 meseci na osnovu HP-SEC analize koja je obavljena na sistemu Agilent HPLC sa kolonom TSK-Gel G3000. U otelotvorenjima, brzina agregacije formulacija antitela iz predmetnog pronalaska koje sadrže, npr. anifrolumab, je od oko 0,5 do 2,5% mesečno tokom 6 meseci na osnovu HP-SEC analize koja je obavljena na sistemu Agilent HPLC sa kolonom TSK-Gel G3000. U otelotvorenjima, brzina agregacije formulacija antitela iz predmetnog pronalaska koje sadrže, npr. anifrolumab, je od oko 0,5 do 2,5% mesečno tokom 2 meseci na osnovu HP-SEC analize koja je obavljena na sistemu Agilent HPLC sa kolonom TSK-Gel G3000. U dodatnim otelotvorenjima, brzina agregacije formulacija antitela iz predmetnog pronalaska koje sadrže, npr. anifrolumab, je od oko 1 do 2% mesečno tokom 2 meseca na osnovu HP-SEC analize koja je obavljena na sistemu Agilent HPLC sa kolonom TSK-Gel G3000.
[0088] U daljim otelotvorenjima, stabilnost se odnosi na smanjeni gubitak čistoće. U otelotvorenjima, brzina gubitka čistoće formulacija antitela iz predmetnog pronalaska koje sadrže, npr. anifrolumab, je od oko 3 do 5% mesečno tokom 12 meseci na osnovu HP-SEC analize koja je obavljena na sistemu Agilent HPLC sa kolonom TSK-Gel G3000. U otelotvorenjima, brzina gubitka čistoće formulacija antitela iz predmetnog pronalaska koje sadrže, npr. anifrolumab, je od oko 3 do 5% mesečno tokom 6 meseci na osnovu HP-SEC
2
analize koja je obavljena na sistemu Agilent HPLC sa kolonom TSK-Gel G3000. U dodatnim otelotvorenjima, brzina gubitka čistoće formulacija antitela iz predmetnog pronalaska koje sadrže, npr. anifrolumab, je od oko 3,5 do 4,5% mesečno tokom 2 meseca na osnovu HP-SEC analize koja je obavljena na sistemu Agilent HPLC sa kolonom TSK-Gel G3000.
[0089] Stručnjaku za oblast će biti jasno da stabilnost proteina zavisi od drugih karakteristika osim sastava formulacije. Na primer, na stabilnost mogu da utiču temperatura, pritisak, vlažnost, pH i eksterni oblici radijacije. Tako, ako nije drugačije navedeno, smatra se da se stabilnost koja se ovde pominje meri na 40°C, pritisku od jedne atmosfere, relativnoj vlažnosti 50%, pH 6,0 i normalnom pozadinskom nivou radijacije. Stabilnost antitela u formulaciji antitela može da se odredi različitim sredstvima. U nekim otelotvorenjima, stabilnost antitela se utvrđuje hromatografijom na molekulskim sitima (SEC). SEC razdvaja analite (npr. makromolekule, kao što su proteini i antitela) na bazi kombinacije njihove hidrodinamičke veličine, koeficijenta difuzije i površinskih svojstava. Tako, na primer, SEC može da razdvoji antitela u prirodnoj trodimenzionalnoj konformaciji od antitela u različitim stanjima denaturacije i/ili antitela koja su razgrađena. Kod SEC, stacionarna faza je uopšteno sačinjena od inertnih čestica upakovanih u zbijenu trodimenzionalnu matricu u staklenoj ili čeličnoj koloni. Mobilna faza može biti čista voda, vodeni pufer, organski rastvarač, njihova smeša, ili drugi rastvarači. Čestice stacionarne faze imaju male pore i/ili kanale koji će omogućiti ulaz samo vrstama manjim od određene veličine. Velike čestice su stoga isključene iz ovih pora i kanala, ali se manje čestice uklanjaju iz tekuće mobilne faze. Vreme tokom kojeg su čestice imobilisane u porama stacionarne faze, delimično zavisi od toga koliko daleko mogu da prodru u pore. Zbog njihovog uklanjanja iz protoka mobilne faze, potrebno im je duže vreme da se eluiraju iz kolone, što dovodi do separacije između čestica na osnovu razlike u veličini.
[0090] U nekim otelotvorenjima, SEC se kombinuje se tehnikom identifikacije radi identifikacije ili karakterizacije proteina ili njihovih fragmenata. Identifikacija ili karakterizacija proteina mogu da se postignu različitim tehnikama, uključujući, bez ograničenja, tehnike hromatografije, npr. tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC), imunološke testove, elektroforezu, ultraljubičastu/vidljivu/infracrvenu spektroskopiju, Ramanovu spektroskopiju, površinski pojačanu Ramanovu spektroskopiju, masenu spektroskopiju, gasnu hromatografiju, statičko rasipanje svetlosti (SLS), infracrvenu spektroskopiju sa Furijeovom transformacijom (FTIR), cirkularni dihroizam (CD), tehnike
2
razmotavanja proteina indukovanog ureom, intrinzičnu triptofansku fluorescenciju, diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju i/ili ANS vezivanje proteina.
[0091] U nekim otelotvorenjima, identifikacija proteina se ostvaruje tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom. Stručnjacima za oblast su poznati različiti instrumenti i aparati za obavljanje HPLC. HPLC uopšteno uključuje nanošenje tečnog rastvarača koji sadrži protein od interesa na kolonu za razdvajanje, u kojoj dolazi do razdvajanja. HPLC kolona za razdvajanje se puni čvrstim česticama (npr. silicijum dioksid, polimeri ili sorbenti), a smeša uzorka se razdvaja na jedinjenja prilikom interakcije sa česticama kolone. Na HPLC razdvajanje utiču stanje tečnog rastvarača (npr. pritisak, temperatura), hemijske interakcije između smeše uzorka i tečnog rastvarača (npr. hidrofobnost, protonovanje, itd.) i hemijske interakcije između smeše uzorka i čvrstih čestica upakovanih u kolonu za razdvajanje (npr. afinitet liganda, razmena jona, itd.).
[0092] U nekim otelotvorenjima, SEC i identifikacija proteina odvijaju se u istom aparatu ili istovremeno. Na primer, SEC i HPLC mogu da se kombinuju, što se često naziva HP-SEC.
[0093] U nekim otelotvorenjima, formulacija antitela sadrži oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml antitela, pri čemu je antitelo anifrolumab, pri čemu je pomenuta formulacija stabilna nakon skladištenja na oko 40°C tokom 1 do 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, formulacija je stabilna nakon skladištenja na oko 25°C tokom 1 meseca do 18 meseci. U nekim otelotvorenjima, formulacija je stabilna nakon skladištenja na oko 5°C tokom 1 meseca do 6 meseci. U nekim otelotvorenjima, formulacija je stabilna nakon skladištenja na oko 5°C tokom 1 do 3 meseca. U nekim otelotvorenjima, formulacija je stabilna nakon skladištenja na oko 5°C tokom 1 meseca do 12 meseci. U nekim otelotvorenjima, formulacija je stabilna nakon skladištenja na oko 5°C tokom najmanje 18 meseci. U nekim otelotvorenjima, formulacija je stabilna nakon skladištenja na oko 5°C tokom najmanje 24 meseca ili 36 meseci.
[0094] Termin „stabilna“ može biti relativan, a ne apsolutan. Tako, u nekim otelotvorenjima, antitelo je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela razgrađeno, denaturisano, agregirano ili razmotano, kako je utvrđeno pomoću HP-SEC kada se antitelo skladišti na 2°C do 8°C tokom 6 meseci. U nekim otelotvorenjima, antitelo je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%,
2
manje od 5% ili manje od 2% antitela razgrađeno, denaturisano, agregirano ili razmotano, kako je utvrđeno pomoću SEC HPLC kada se antitelo skladišti na 2°C do 8°C tokom 12 meseci. U nekim otelotvorenjima, antitelo u formulaciji antitela je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela razgrađeno, denaturisano, agregirano ili razmotano, kako je utvrđeno pomoću HP-SEC kada se antitelo skladišti na 2°C do 8°C tokom 18 meseci. U nekim otelotvorenjima, antitelo u formulaciji antitela je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela razgrađeno, denaturisano, agregirano ili razmotano, kako je utvrđeno pomoću SEC HPLC kada se antitelo skladišti na 2°C do 8°C tokom 24 meseci.
[0095] U nekim otelotvorenjima, antitelo je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela razgrađeno, denaturisano, agregirano ili razmotano, kako je utvrđeno pomoću HP-SEC kada se antitelo skladišti na 23°C do 27°C tokom 3 meseca. U nekim otelotvorenjima, antitelo je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela razgrađeno, denaturisano, agregirano ili razmotano, kako je utvrđeno pomoću HP-SEC kada se antitelo skladišti na 23°C do 27°C tokom 6 meseci. U nekim otelotvorenjima, antitelo je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela razgrađeno, denaturisano, agregirano ili razmotano, kako je utvrđeno pomoću HP-SEC kada se antitelo skladišti na 23°C do 27°C tokom 12 meseci. U nekim otelotvorenjima, antitelo je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela razgrađeno, denaturisano, agregirano ili razmotano, kako je utvrđeno pomoću HP-SEC kada se antitelo skladišti na 23°C do 27°C tokom 24 meseci.
[0096] U nekim otelotvorenjima, antitelo je stabilno ako se manje od 6%, manje od 4%, manje od 3%, manje od 2% ili manje od 1% antitela mesečno razgradi, denaturiše, agregira ili razmota, kako je utvrđeno pomoću HP-SEC kada se antitelo skladišti na 40°C. U nekim otelotvorenjima, antitelo je stabilno ako se manje od 6%, manje od 4%, manje od 3%, manje od 2% ili manje od 1% antitela mesečno razgradi, denaturiše, agregira ili razmota, kako je utvrđeno pomoću HP-SEC kada se antitelo skladišti na 5°C.
[0097] U otelotvorenjima, antitelo je stabilno ako se 1%, 2%, 3%, 4%, 5% ili 6% (ili oko 1% do 6%) antitela mesečno razgradi, denaturiše, agregira ili razmota tokom 1-3 meseca, 1 do 6
2
meseci, 1 do 12 meseci, 1 do 18 meseci, ili 1 do 24 meseca, kako je utvrđeno pomoću HP-SEC kada se antitelo skladišti na 5°C.
[0098] U nekim otelotvorenjima, formulacije antitela iz predmetnog pronalaska se mogu smatrati stabilnima ako antitelo ispoljava veoma mali ili nepostojeći gubitak vezujuće aktivnosti antitela (uključujući njegove fragmente antitela) iz formulacije u poređenju sa referentnim antitelom, kako je izmereno testovima vezivanja antitela koji su poznati u struci, poput, npr. ELISA, itd., u periodu od 8 nedelja, 4 meseca, 6 meseci, 9 meseci, 12 meseci ili 24 meseca. U nekim otelotvorenjima, antitelo skladišteno na oko 40°C tokom najmanje 1 meseca zadržava najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 98% ili najmanje oko 99% sposobnosti vezivanja za polipeptid INFAR1 receptora u poređenju sa referentnim antitelom koje nije skladišteno. U nekim otelotvorenjima, antitelo skladišteno na oko 5°C tokom najmanje 6 meseci zadržava najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 98% ili najmanje oko 99% sposobnosti vezivanja za polipeptid INFAR1 receptora u poređenju sa referentnim antitelom koje nije skladišteno. U nekim otelotvorenjima, antitelo skladišteno na oko 40°C tokom najmanje 1 meseca zadržava najmanje 95% sposobnosti vezivanja za polipeptid INFAR1 receptora u poređenju sa referentnim antitelom koje nije skladišteno. U nekim otelotvorenjima, antitelo skladišteno na oko 5°C tokom najmanje 6 meseci zadržava najmanje 95% sposobnosti vezivanja za polipeptid INFAR1 receptora u poređenju sa referentnim antitelom koje nije skladišteno.
[0099] Podnosioci predmetne prijave su otkrili da ovde obezbeđene formulacije antitela dovode do značajno smanjenog formiranja čestica, kako je utvrđeno putem vizuelnog pregleda, mikroskopskog snimanja protoka (MFI) ili hromatografije na molekulskim sitima (SEC).
[0100] U nekim otelotvorenjima, formulacija je suštinski bez čestica nakon skladištenja na oko 40°C tokom najmanje 1 meseca, kako je utvrđeno vizuelnim pregledom. U nekim otelotvorenjima, formulacija je suštinski bez čestica nakon skladištenja na oko 5°C tokom najmanje 6 meseci, najmanje 9 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 15 meseci, najmanje 18 meseci, najmanje 24 meseca ili najmanje 36 meseci, kako je utvrđeno putem vizuelnog pregleda.
[0101] U nekim otelotvorenjima, formulacija antitela iz predmetnog pronalaska može da se koristi u farmaceutske svrhe. Antitela koja se koriste u farmaceutskim primenama generalno moraju da imaju veliki stepen čistoće, naročito u pogledu kontaminanata iz ćelijske kulture, uključujući kontaminante ćelijskih proteina, kontaminante ćelijske DNK, viruse i druge prenosive agense. Vidite "WHO Requirements for the use of animal cells as in vitro substrates for the production of biologicals: Requirements for Biological Substances No.50. " br.878. Annex 1, 1998. Kako bi se rešili problemi kontaminanata, Svetska zdravstvena organizacija (SZO) odredila je granice nivoa različitih kontaminanata. Na primer, SZO preporučuje granicu za DNK manju od 10 ng po dozi za proteinske proizvode. Slično tome, Uprava za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih Država (FDA) postavlja granicu za DNK koja je manja ili jednaka 0,5 pg/mg proteina. Opisane formulacije antitela koje ispunjavaju ili premašuju ograničenja za kontaminante koje definišu jedna ili više vladinih organizacija, npr. Uprava za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih Država i/ili Svetska zdravstvena organizacija.
[0102] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana formulacija antitela je farmaceutski prihvatljiva. „Farmaceutski prihvatljiva“ se odnosi na formulaciju antitela koja je, u okviru zdravog medicinskog rasuđivanja, pogodna za kontakt sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti ili drugih komplikacija u skladu sa odgovarajućim odnosom koristi/rizika.
[0103] Čistoća formulacije antitela može da varira. U nekim otelotvorenjima, terapeutsko antitelo od interesa, npr. anti-IFNAR1 antitelo, čini više od 90% (m/m) ukupnih polipeptida prisutnih u formulaciji antitela. U nekim otelotvorenjima, terapeutsko antitelo od interesa, npr. anti-IFNAR1 antitelo, čini više od 95% (m/m), 98% (m/m), 99% (m/m), 99,5% (m/m) ili 99,9% (m/m) ukupnih polipeptida prisutnih u formulaciji antitela.
[0104] Ovde su opisani postupci za lečenje bolesti ili poremećaja posredovanih sa IFN tipa I kod ispitanika kome je to potrebno, putem primene terapeutski delotvorne količine formulacije antitela koja je ovde opisana. U otelotvorenjima, bolest ili poremećaj su izabrani iz grupe koja se sastoji od sistemskog eritemskog lupusa (SEL), dijabetesa melitusa zavisnog od insulina, inflamatorne bolesti creva, multiple skleroze, psorijaze, autoimunog tiroiditisa, reumatoidnog artritisa, glomerulonefritisa, skleroderme, miozitisa i lupus nefritisa. U daljim otelotvorenjima, bolest ili poremećaj je inflamatorna bolest creva kao što je Kronova bolest,
1
ulcerozni kolitis, i celijačna bolest. U daljim otelotvorenjima, bolest ili poremećaj je plućna bolest ili poremećaj, kao što je sistemski eritemski lupus.
[0105] Formulacija antitela koja je ovde otkrivena može da se primenjuje na ispitaniku različitim putevima. U nekim otelotvorenjima, formulacija antitela je pogodna za parenteralnu primenu, npr. putem inhalacije (npr. prah ili aerosolni sprej), transmukoznu, intravensku, supkutanu ili intramuskularnu primene. U nekim otelotvorenjima, formulacija je injektabilna formulacija. Takođe je otkriveno zaptiveno pakovanje koje sadrži bilo koju formulaciju antitela kako je ovde opisano.
[0106] Otkriveni su različiti farmaceutski dozni oblici. Različiti dozni oblici mogu da se primenjuju u ovde obezbeđenim formulacijama. Vidite, npr. Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, sveska 1, 2. izdanje. Jedinična farmaceutska doza može da sadrži formulaciju antitela u pogodnom pakovanju, npr. bočici ili špricu. Jedinični farmaceutski dozni oblik može da sadrži formulaciju antitela koja se isporučuje intravenski, supkutano ili intramuskularno. Jedinični farmaceutski dozni oblik može da sadrži formulaciju antitela koja se isporučuje u vidu aerosola. Jedinični farmaceutski dozni oblik može da sadrži formulaciju antitela koja se isporučuje supkutano. Jedinični farmaceutski dozni oblik može da sadrži formulaciju antitela koja se isporučuje u vidu aerosola. Jedinični farmaceutski dozni oblik može da sadrži formulaciju antitela koja se isporučuje intranazalno.
[0107] Formulacije antitela mogu da se pripreme kao jedinični dozni oblici pripremom bočice koja sadrži jedan alikvot vodene formulacije antitela za jednokratnu upotrebu. Na primer, jedinična doza po bočici može da sadrži 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 15 ml ili 20 ml različitih koncentracija antitela koje se specifično vezuje za IFNAR1 receptor u rasponu od oko 0,1 mg/ml do oko 300 mg/ml. Ti preparati po potrebi mogu da se prilagode na željenu koncentraciju dodavanjem sterilnog razblaživača u svaku bočicu. U specifičnom otelotvorenju, vodene formulacije antitela su formulisane u bočice za jednu dozu kao sterilna tečnost koja sadrži od oko 2 mg/ml do oko 20 mg/ml antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu je antitelo anifrolumab. U drugom specifičnom otelotvorenju, vodene formulacije antitela iz predmetnog pronalaska su formulisane u bočice za jednu dozu kao sterilna tečnost koja sadrži od oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml antitela, pri čemu je antitelo anifrolumab, od oko 45 do 55 mM lizin HCl, od oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata-80, od oko 120 mM do oko 140 mM trehalozu, i oko 20-30
2
mM histidin/histidin HCl. U otelotvorenjima, pH vrednost formulacije je oko 6. U jednom otelotvorenju, antitelo iz pronalaska je isporučeno sa 140 do 160 mg/ml u zatamnjenim bočicama od borosilikatnog stakla od 3 cm<3>USP tip I (West Pharmaceutical Services-deo br.
6800-0675). U drugom otelotvorenju, antitelo iz pronalaska je isporučeno sa 150 mg/ml u zatamnjenim bočicama od borosilikatnog stakla od 3 cm<3>USP tip I.
[0108] Formulacije antitela iz predmetnog pronalaska mogu da se pripreme kao jedinični dozni oblici pripremom prethodno napunjenog šprica koji sadrži jedan alikvot vodene formulacije antitela za jednokratnu upotrebu. Na primer, jedinična doza po prethodno napunjenom špricu može da sadrži 0,1 ml, 0,2 ml, 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml, 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 15 ml ili 20 ml različitih koncentracija antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta koji se specifično vezuje za polipeptid IFNAR1 u rasponu od oko 140 mg/ml do oko 160 mg/ml. U specifičnom otelotvorenju, vodene formulacije antitela iz predmetnog pronalaska su formulisane u prethodno napunjene špriceve za jednu dozu kao sterilna tečnost koja sadrži od oko 145 mg/ml do oko 155 mg/ml antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu je antitelo anifrolumab, od oko 45 do 55 mM lizin HCl, od oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata-80, od oko 120 mM do oko 140 mM trehalozu, i oko 20-30 mM histidin/histidin HCl. U otelotvorenjima, pH vrednost formulacije je oko 6. U specifičnom otelotvorenju, vodene formulacije antitela iz predmetnog pronalaska su formulisane u prethodno napunjene špriceve za jednu dozu kao sterilna tečnost koja sadrži od oko 145 mg/ml do oko 155 mg/ml antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu je antitelo anifrolumab, od oko 45 do 55 mM lizin HCl, od oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata-80, od oko 120 mM do oko 140 mM trehalozu, i oko 20-30 mM histidin/histidin HCl. U otelotvorenjima, pH vrednost formulacije je oko 6.
[0109] Različite količine doze mogu da se primene u jednoj upotrebi. Na primer, u nekim otelotvorenjima, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1,0 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg ili 100 mg antitela može da se primeni u jednoj dozi.
[0110] Mogu da se koriste različite vrste špriceva. Špric može biti napunjen formulacijom antitela neposredno pre primene na ispitaniku, npr. manje od 1 nedelje, 1 dana, 6 sati, 3 sata, 2 sata, 1 sata, 30 minuta, 20 minuta ili 10 minuta pre primene na ispitaniku. U nekim otelotvorenjima, špric je napunjen formulacijom antitela na mestu maloprodaje, ili u ustanovi u kojoj se odvija lečenje ispitanika. U nekim otelotvorenjima, špric je prethodno napunjen, npr. špric je napunjen formulacijom antitela više od 1 dana, 2 dana, 4 dana, 1 nedelje, 2 nedelje, 1 meseca, 2 meseca, 3 meseca, 6 meseci, 12 meseci, 18 meseci, 24 meseca, 3 godine ili 4 godine pre primene na ispitaniku. U nekim otelotvorenjima, prethodno napunjeni špric uključuje iglu, npr. iglu 27G sa regularnim zidom, iglu 27G sa tankim zidom, iglu 29G sa regularnim zidom ili iglu 29G sa tankim zidom. U nekim referentnim otelotvorenjima, prethodno napunjeni špric uključuje spinalnu iglu 27 G sa tankim zidom.
[0111] U nekim otelotvorenjima, može da se koristi bilo koji špric pogodan za primenu na željenom ispitaniku. U nekim otelotvorenjima, špric je plastični špric ili stakleni špric. U nekim otelotvorenjima, špric je načinjen od materijala koji suštinski ne sadrže volfram. U nekim otelotvorenjima, špric je premazan silikonom. U nekim otelotvorenjima, prethodno napunjeni špric ima klip sa diskom od fluoropolimerne smole. Primeri za špriceve mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, BD Hypak<™>SCF 1 MLL 27G1/2-5B BD260L WL, 0,4 mg silikonsko ulje MDN sa 27 G STW iglom; Hypak<™>za Biotech 1 ml Long (Becton Dickinson), sa Becton Dickinson Hypak 1 ml dugačkim klipnim čepom 4023 Flurotec Daikyo Si1000 (kataloški br.47271919); C3Pin; Hypak<™>za Biotech 0,8 mg silikonsko ulje (Becton Dickinson); i CZ špriceve (West, kataloški br.19550807).
[0112] Vodene formulacije antitela iz predmetnog pronalaska mogu biti sterilisane različitim postupcima sterilizacije, uključujući sterilnu filtraciju, radijaciju, itd. U specifičnom otelotvorenju, dvofiltrirana formulacija antitela je sterilisana filtracijom preko prethodno sterilisanog filtera od 0,2 mikrona. Sterilisane vodene formulacije antitela iz predmetnog pronalaska mogu da se primene na ispitaniku radi prevencije, lečenja i/ili kontrole imunskog odgovora, npr. inflamatornog odgovora.
[0113] Pronalazak dalje obezbeđuje prethodno napunjene špriceve koji sadrže formulacije antitela iz opisanog pronalaska.
[0114] Pronalazak dalje obezbeđuje prethodno napunjene špriceve koji sadrže formulacije antitela iz opisanog pronalaska. U nekim otelotvorenjima, prethodno napunjeni špric sadrži (a) od oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml anifrolumaba, od oko 40 mM do 60 mM lizin HCl,
4
od oko 100 mM do oko 160 mM trehalozu dihidrat, od 0,02% do oko 0,1% polisorbata 80, i od oko 15 mM do oko 35 mM histidin/histidin HCl. U otelotvorenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,5 do oko 6,5.
[0115] Pronalazak dalje obezbeđuje prethodno napunjene špriceve koji sadrže formulacije antitela iz opisanog pronalaska. U nekim otelotvorenjima, prethodno napunjeni špric sadrži (a) od oko 145 mg/ml do oko 155 mg/ml anifrolumaba, od oko 45 mM do 55 mM lizin HCl, od 120 mM do oko 140 mM trehalozu dihidrat, od 0,04% do oko 0,08% polisorbata 80, i od 20 mM do oko 30 mM histidin/histidin HCl. U otelotvorenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,8 do 6,1.
[0116] Pronalazak dalje obezbeđuje prethodno napunjene špriceve koji sadrže formulacije antitela iz opisanog pronalaska. U nekim otelotvorenjima, prethodno napunjeni špric sadrži (a) oko 150 mg/ml antitela, pri čemu je antitelo anifrolumab, oko 50 mM lizin HCl, oko 0,05% polisorbata-80, oko 130 mM trehalozu dihidrat i oko 25 mM histidin/histidin HCl. U otelotvorenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,9.
[0117] Pronalazak dalje obezbeđuje prethodno napunjene špriceve koji sadrže formulacije antitela iz opisanog pronalaska. U nekim otelotvorenjima, prethodno napunjeni špric sadrži (a) oko 150 mg/ml anifrolumaba, oko 50 mM lizin HCl, oko 0,05% polisorbata-80, oko 130 mM trehalozu dihidrat i oko 25 mM histidin/histidin HCl. U otelotvorenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,9.
[0118] U specifičnom otelotvorenju, formulacije antitela iz predmetnog pronalaska su formulisane u prethodno napunjene špriceve za jednu dozu kao sterilna tečnost koja sadrži od oko 145 mg/ml do oko 155 mg/ml antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu je antitelo anifrolumab, od oko 45 do 55 mM lizin HCl, od oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata-80, od oko 120 mM do oko 140 mM trehalozu, i oko 20-30 mM histidin/histidin HCl. U otelotvorenjima, pH vrednost formulacije je oko 6.
[0119] U otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na prethodno napunjeni špric koji sadrži formulaciju antitela iz predmetnog pronalaska, pri čemu prethodno napunjeni špric ima prosečnu silu klizanja od 1 do 20 N kada je opremljen spinalnom iglom 27 G sa tankim zidom (STW). U otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na prethodno napunjeni špric koji sadrži formulaciju antitela iz predmetnog pronalaska, pri čemu prethodno napunjeni špric ima prosečnu silu klizanja od 5 do 15 N kada je opremljen spinalnom iglom 27 G sa tankim zidom (STW). U otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na prethodno napunjeni špric koji sadrži formulaciju antitela iz predmetnog pronalaska, pri čemu prethodno napunjeni špric ima prosečnu silu klizanja oko 8 N kada je opremljen spinalnom iglom 27 G sa tankim zidom (STW).
[0120] Opisan je komplet koji sadrži bilo koju od ovde opisanih formulacija antitela, ovde opisano pakovanje, ovde opisane jedinične dozne oblike ili ovde opisane prethodno napunjene špriceve.
[0121] Opisan je postupak za proizvodnju stabilne formulacije antitela koja sadrži antitelo, pri čemu postupak obuhvata: (a) prečišćavanje antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta na oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml, pri čemu je antitelo anifrolumab; i (b) stavljanje izolovanog antitela u stabilizujuću formulaciju da se dobije stabilna formulacija antitela, pri čemu nastala stabilna formulacija antitela sadrži: (i) od oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu je antitelo anifrolumab, i (ii) od oko 25 mM do oko 130 mM lizin ili so lizina; (iii) od oko 100 mM do oko 150 mM trehalozu (iv) od oko 0,02% do oko 0,1% polisorbata-80.
[0122] Takođe je opisan postupak za proizvodnju stabilne formulacije antitela koja sadrži antitelo, pri čemu postupak obuhvata: (a) prečišćavanje antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta na oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml, pri čemu je antitelo anifrolumab; i (b) stavljanje izolovanog antitela u stabilizujuću formulaciju da se dobije stabilna formulacija antitela, pri čemu nastala stabilna formulacija antitela sadrži: od oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml antitela; od oko 45 mM do oko 55 mM lizin HCl lizina ili so lizina; od oko 100 mM do oko 150 mM nenaelektrisani ekscipijens; od oko 0,02% do oko 0,1% surfaktanta; i pufer za formulaciju.
[0123] Takođe je opisan postupak za proizvodnju stabilne formulacije antitela koja sadrži antitelo, pri čemu postupak obuhvata: (a) prečišćavanje antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta na oko 145 mg/ml do oko 155 mg/ml, pri čemu je antitelo anifrolumab; i (b) stavljanje izolovanog antitela u stabilizujuću formulaciju da se dobije stabilna formulacija antitela, pri čemu nastala stabilna formulacija antitela sadrži od oko 145 mg/ml do oko 155 mg/ml antitela; od oko 25 mM do oko 130 mM lizin ili so lizina; od oko 120 mM do oko 140 mM trehalozu dihidrat; od oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata 80; od oko 20 mM do oko 30 mM histidin/histidin HCl, pri čemu formulacija ima pH vrednost oko 5,8 do 6,1.
[0124] Takođe je opisan postupak za proizvodnju stabilne formulacije antitela, pri čemu postupak obuhvata (a) prečišćavanje antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta do oko 150 mg/ml, pri čemu je antitelo anifrolumab; i (b) stavljanje izolovanog antitela u stabilizujuću formulaciju da se dobije stabilne formulacije antitela, pri čemu nastala stabilna formulacija antitela sadrži: (i) oko 150 mg/ml antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu je antitelo anifrolumab, i (ii) oko 50 mM lizin HCl; (iii) oko 130 mM trehalozu, (iv) oko 0,05% polisorbata-80.
[0125] Opisan je postupak za proizvodnju rekonstituisane formulacije antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta koja sadrži anifrolumab, pri čemu postupak obuhvata: (a) prečišćavanje antitela iz ćelijske kulture; (b) liofilizaciju izolovanog antitela; (c) dodavanje liofilizovanog antitela u vodeni rastvor radi dobijanja rekonstituisane formulacije antitela, pri čemu rekonstituisana formulacija antitela sadrži: (i) od oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu je antitelo anifrolumab, i (ii) od oko 45 do oko 55 mM lizin HCl.
[0126] Opisana je formulacija antitela koja sadrži antitelo ili njegov antigen vezujući fragment, pri čemu je antitelo anifrolumab, pri čemu je formulacija antitela suštinski bez čestica. U nekim otelotvorenjima, termin „suštinski bez čestica“ odnosi se na odsustvo vidljivih čestica kada se posmatra pod svetlosnom kutijom. U nekim otelotvorenjima, termin „suštinski bez čestica“ ima isto značenje kao fraza „nivoi nastanka čestica koji su niski ili ne mogu da se detektuju“, kako je ovde prethodno opisano. U nekim otelotvorenjima, termin „suštinski bez čestica“ se odnosi na uzorke koji sadrže manje od 30 čestica/ml, manje od 20 čestica/ml, manje od 20 čestica/ml, manje od 15 čestica/ml, manje od 10 čestica/ml, manje od 5 čestica/ml, manje od 2 čestice/ml ili manje od 1 čestice/ml, pri čemu su čestice veće od 25 µm i broj čestica je utvrđen putem HIAC analize ili vizuelne analize. U nekim otelotvorenjima, termin „suštinski bez čestica“ se odnosi na uzorke koji sadrže od 1 do 50 čestica/ml, od 2 do 40 čestica/ml, 3-30 čestica/ml, od 4 do 25 čestica/ml ili od 5 do 20 čestica/ml, pri čemu su čestice veće od 25 µm i broj čestica je utvrđen putem HIAC analize ili vizuelne analize. U nekim otelotvorenjima, termin „vidljive čestice“ odnosi se na čestice veće od 25 µm.
[0127] U nekim otelotvorenjima, termin „suštinski bez čestica“ se odnosi na uzorke koji sadrže od 1 do 200 čestica/ml, od 10 do 150 čestica/ml, od oko 30 čestica/ml do oko 100 čestica/ml ili od 40 do 80 čestica/ml, pri čemu su čestice veće od 5 µm i broj čestica je utvrđen putem HIAC analize ili vizuelne analize. U nekim otelotvorenjima, termin „vidljive čestice“ odnosi se na čestice veće od 5 µm. U nekim otelotvorenjima, nisu detektovane čestice u formulaciji antitela, bilo putem HIAC analize ili vizuelne analize.
[0128] Opisana je formulacija antitela koja sadrži antitelo ili njegov antigen vezujući fragment, pri čemu je antitelo anifrolumab, pri čemu je formulacija antitela suštinski bez čestica tokom najmanje 1 meseca, najmanje 2 meseca. najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci ili najmanje 18 meseci kada se skladišti na 38°C do 42°C. Opisana je formulacija antitela koja sadrži antitelo ili njegov antigen vezujući fragment, pri čemu je antitelo anifrolumab, pri čemu je formulacija antitela suštinski bez čestica tokom najmanje 1 meseca, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, najmanje 24 meseca, najmanje 30 meseci, najmanje 36 meseci ili najmanje 48 meseci kada se skladišti na 2-6°C.
[0129] Takođe je opisan postupak za prečišćavanje antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu je antitelo anifrolumab, pri čemu postupak obuhvata (i) dobijanje ćelijske kulture koja sadrži antitelo, (ii) obavljanje afinitetne hromatografije na antitelu, (iv) obavljanje katjonske razmene na antitelu, (v) obavljanje mešovite hromatografije na antitelu.
[0130] Opisan je postupak za prečišćavanje antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu je antitelo anifrolumab, pri čemu postupak obuhvata (i) dobijanje ćelijske kulture koja sadrži antitelo, (ii) vezivanje antitela za kolonu sa proteinom A, (iii) eluiranje antitela sa kolone sa proteinom A, (iv) obavljanje katjonske izmene na antitelu, (v) obavljanje mešovite hromatografije na antitelu. U nekim otelotvorenjima, postupak za prečišćavanje antitela dalje obuhvata proces inaktivacije virusa. U nekim otelotvorenjima, korak inaktivacije virusa se vrši sniženjem pH na ispod 4,0. U nekim otelotvorenjima, postupak dalje obuhvata proces dijafiltracije. U nekim otelotvorenjima, postupak dalje obuhvata proces filtracije. U nekim otelotvorenjima, proces filtracije je dovoljan za uklanjanje aktivnih čestica virusa.
[0131] Takođe je opisan postupak za lečenje pacijenta. U nekim otelotvorenjima, postupak obuhvata primenu ovde opisanih formulacija antitela, ovde opisanog pakovanja, ovde opisanih jediničnih doznih oblika ili ovde opisanog prethodno napunjenog šprica, na ispitaniku kome je to potrebno.
[0132] Formulacije antitela mogu biti pogodne za lečenje plućne bolesti ili poremećaja putem primene ovde opisane formulacije antitela. U nekim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na postupak za lečenje pacijenta sa eozinofilnom bolešću ili poremećajem putem primene ovde opisane formulacije antitela. Takođe je opisan postupak za lečenje plućne bolesti ili poremećaja kod ispitanika, pri čemu postupak obuhvata primenu ovde opisanih formulacija antitela. U nekim otelotvorenjima, pronalazak je usmeren na postupak za lečenje eozinofilne bolesti ili poremećaja kod ispitanika, pri čemu postupak obuhvata primenu ovde opisanih formulacija antitela. Opisano je lečenje plućnih bolesti ili poremećaja, npr. astme, HOBP, eozinofilne astme, kombinovane eozinofilne i neutrofilne astme, astme osetljive na aspirin, alergijske bronhopulmonalne aspergiloze, akutnog i hroničnog eozinofilnog bronhitisa, akutne i hronične eozinofilne pneumonije, Čarg-Štrausovog sindroma, hipereozinofilnog sindroma, plućne eozinofilije izazvane lekom, iritansom i radijacijom, plućne eozinofilije izazvane infekcijom (gljivična, tuberkuloza, paraziti), autoimune plućne eozinofilije, eozinofilnog ezofagitisa, Kronove bolesti ili njihove kombinacije kod ispitanika, pri čemu postupak obuhvata primenu ovde opisanih formulacija antitela. Opisano je lečenje astme kod ispitanika, pri čemu postupak obuhvata primenu ovde opisanih formulacija antitela. Takođe je opisano lečenje HOBP kod ispitanika, pri čemu postupak obuhvata primenu ovde opisanih formulacija antitela.
[0133] U nekim otelotvorenjima, za lečenje stanja se primenjuje terapeutski delotvorna količina ovde opisanih formulacija antitela. Kao što se ovde koristi, termin „terapeutski delotvorna količina“ odnosi se na količinu terapije (npr. antitelo koje se imunospecifično vezuje za polipeptid IFNAR1 receptora) koja je dovoljna da umanji težinu bolesti ili poremećaja (npr. bolest ili poremećaj okarakterisan nenormalnom ekspresijom i/ili aktivnošću polipeptida IFNAR1, bolest ili poremećaj okarakterisan nenormalnom ekspresijom i/ili aktivnošću receptora IFNAR1 ili jedne ili više njegovih podjedinica, autoimunska bolest, inflamatorna bolest, proliferativna bolest, ili infekcija ili jedan ili više simptoma prethodnog), da smanji trajanje stanja, ublaži jedan ili više simptoma takve bolesti ili poremećaja, spreči napredovanje takve bolesti ili poremećaja, izazove povlačenje takve bolesti ili poremećaja, ili da pojača ili unapredi terapeutska dejstva druge terapije. U nekim otelotvorenjima, terapeutski delotvorna količina ne može unapred da se naznači, i može da je odredi negovatelj, na primer, lekar ili drugi pružalac zdravstvene nege, koristeći različita sredstva, na primer, titraciju doze. Odgovarajuća terapeutski delotvorna količina takođe može da se odredi rutinskim eksperimentima koristeći, na primer, životinjske modele.
[0134] Termini „terapije“ i „terapija“ mogu da se odnose na bilo koje protokole, postupke i/ili agense koji mogu da se koriste u prevenciji, lečenju, kontrolisanju ili ublažavanju bolesti ili poremećaja (npr. bolest ili poremećaj okarakterisan nenormalnom ekspresijom i/ili aktivnošću polipeptida IFNAR1, bolest ili poremećaj okarakterisan nenormalnom ekspresijom i/ili aktivnošću receptora IFNAR1 ili jedne ili više njegovih podjedinica, autoimunska bolest, inflamatorna bolest, proliferativna bolest, ili infekcija (poželjno, respiratorna infekcija), ili jedan ili više simptoma prethodnog). U određenim otelotvorenjima, termini „terapija“ i „terapije“ odnose se na biološku terapiju, palijativnu terapiju i/ili druge terapije korisne u lečenju, kontrolisanju, prevenciji ili ublažavanju takve bolesti ili poremećaja ili jednog ili više simptoma koji su poznati stručnom medicinskom osoblju.
[0135] Kako se ovde koristi, termin „terapeutski protokol“ odnosi se na režim doziranja i vremena primene jedne ili više terapija (npr. terapeutskih agensa) koje imaju terapeutsko dejstvo.
[0136] Put primene formulacije antitela može biti, na primer, putem oralnog, parenteralnog, inhalacionog ili topikalnog načina primene. Termin parenteralno, kako se ovde koristi, uključuje, npr. intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu, intramuskularnu, supkutanu, rektalnu ili vaginalnu primenu. Antitelo može biti anti-IFNAR1 antitelo, a put primene je intramuskularna injekcija. Mada se svi ovi načini primene očito razmatraju u nekim otelotvorenjima, formulacija antitela je pogodna za primenu putem injekcije, naročito za intravensku ili intraarterijsku injekciju ili infuziju.
4
[0137] U nekim otelotvorenjima, kompozicije i postupci omogućavaju proizvođaču da efikasnije proizvede formulaciju antitela pogodnu za primenu na čoveku, putem smanjenja troškova, smanjenja koraka postupka, smanjenja mogućnosti za grešku, smanjenja mogućnosti za uvođenje nebezbednih ili neodgovarajućih aditiva, smanjenja otpada, produženja vremena skladištenja, itd.
PRIMERI
[0138] Pronalazak je sada opisan putem sledećih primera. Ti primeri su samo ilustrativni, i ni na koji način ne treba shvatiti da je pronalazak ograničen na te primere
Primer 1
Supstance i postupci
Supstance
[0139] Sve korišćene supstance su imale kvalitet prema USP ili većem broju monografija. Svi rastvori i puferi su pripremljeni koristeći USP ili HPLC vodu i filtrirani su pre daljeg korišćenja. Uzorci za studije stabilnosti su pripremljeni pod aseptičnim uslovima u biološkom bezbednosnom kabinetu (BSC). Supstanca u rasutom stanju je skladištena na 2-8°C. Studije stabilnosti su obavljene koristeći zalihe navedene u TABELI 3.
TABELA 3
Određivanje koncentracije proteina
[0140] Koncentracija proteina je određena merenjem apsorbance na 280 nm pomoću spektrofotometra Agilent UV-Vis koristeći postupak prilagođen iz SOP DV-6233. Korišćen je izmereni koeficijent ekstinkcije od 1,39 (mg/ml)-~ cm. Za uzorke su korišćeni faktori korekcije za gustinu prema TD-0025 za formulacije koje sadrže ili ne sadrže šećer.
Merenje viskoziteta sa konusom i pločicom
[0141] Viskozitet je određivan pomoću reometra Anton Paar MCR301 sa konusom i pločicom. Da bi se smanjila potrebna zapremina, u svrhe skrininga je korišćen konus od 20 mm sa jednim ponovljenim merenjem. Rezultati su objavljeni sa visokom granicom smicanja pri brzini smicanja od 1000 u sekundi.
Određivanje čistoće pomoću hromatografije na molekulskim sitima (HPSEC)
[0142] SEC analiza je obavljena na sistemu Agilent HPLC sa TSK-Gel G3000 u skladu sa postojećim smernicama u oblasti nauke formulacije.
Vizuelni izgled
[0143] Vizuelni pregled uzoraka je obavljen ispitivanjem količine čestica, boje i bistrine uzoraka u pakovanjima koristeći standarde za čestice i smernice prilagođene iz standardne operativne procedure: Vizuelna procena izgleda proteinske lekovite supstance i leka.
Studije za procenu uticaja nivoa ekscipijensa na stabilnost i viskozitet
[0144] Za proučavanje uticaja koncentracije, nivoa trehaloze i nivoa lizina HCl (faktori) na stabilnost i viskozitet (odgovori), korišćen je dizajn eksperimentalnog pristupa. Boks Benkenov dizajn je pripremljen koristeći softver JMP9.1 (SAS, Inc., Cary, NC). Dizajn je obuhvatao sledeće faktore: koncentraciju (od 100 do 200 mg/ml); nivo trehaloze (od 0 do 211 mM); i nivo lizin HCl (od 25 do 130 mM). pH vrednost je podešena na 6,0 na osnovu prethodnih podataka o stabilnosti formulacije za formulacije 1. ciklusa. Nivo polisorbata je postavljen na 0,02%. Nizak nivo lizina je definisan na 25 mM na osnovu preliminarnih visokopropusnih studija za ispitivanje viskoziteta u kojima je veliki pad viskoziteta u rasponu 0 do 25 mM lizin HCl uočen pri visokim koncentracijama (vidite primer 2). Stabilnost je procenjena obavljanjem ubrzane studije stabilnosti na 40°C sa procenom vizuelnog izgleda i čistoćom određenom pomoću HP-SEC (gubitak monomera, agregacija, fragmentacija) kao očitavanjima. Takođe je izmeren broj subvidljivih čestica na 5°C nakon 1,8 meseci ali nije dalje analiziran jer nije uočena značajna diferencijacija između uzoraka.
Robusnost i uticaj nivoa lizin HCl na profil viskoziteta
[0145] Osnovni rastvor MEDI-546 sa ~ 200 mg/ml u 25 mM histidinu/histidin HCI, 25 mM lizin HCl (napomena: ovo je kategorija sa niskim nivoom lizin HCl), 130 mM trehaloza dihidratu, pH 6,0 je pripremljen i korišćen za pripremu serija razblaženja formulisanih sa 0,02% polisorbata 80. Koncentracije i viskoziteti su izmereni i grafički prikazani. Takođe je pripremljena i izmerena nominalna formulacija (50 mM lizin HCl). Osnovni rastvor 0,5 M lizin HCl je pripremljen za spajkovanje osnovnog rastvora MEDI-546 do nominalnog nivoa od 50 mM lizina. Obavljeni su isto razblaženje i formulacija, i izmereni su viskozitet i koncentracija.
Procena funkcionalnosti vodeće formulacije u prethodno napunjenim špricevima sa STW 27Ga
[0146] Prethodno napunjeni špricevi („PFS“) (BD Hypak SCF 1MLL 27G1/2-SB); 0,4 mg silikonsko ulje MDN sa 27 G STW iglom sa tankim zidom) napunjeni su sa MEDI-546 sa 150 mg/ml u 25 mM histidinu/histidin HCl, 50 mM lizin HCI, 130 mM trehaloza dihidratu, 0,05% polisorbata 80, pH 5,9. Viskozitet ove serije je izmeren kao 9,4 mPas, a koncentracija kao 150,7 mg/ml. BD Hypak SCF 1MLL 4023 FLUR Daikyo SI1000 zatvarači korišćeni su sa vakuum zatvaračem. Instron 5542 (Norwood, MA 02062) korišćen je za merenje performansi klizanja sa 260 mm/min. Pored toga, tri analitičara su procenila vreme injekcije sa rukavicama koje simuliraju artritis i bez njih (rukavice koje simuliraju artritis kompanije Georgia Tech Research Institute i trenažer za injekciju od Limbsnthings, UK).
Primer 2
Sažetak rezultata visokopropusnog skrininga viskoziteta
4
[0147] Visokopropusni skrining viskoziteta je obavljen sa nanočesticama. Ukratko, nanočestice poznate veličine su merene u vodi (poznat viskozitet) i uzorcima (nepoznat viskozitet) i odnos je korišćen da se utvrdi nepoznati viskozitet uzoraka. Ovi podaci su sakupljeni za potrebe skrininga i trendova, a ne za utvrđivanje apsolutnog viskoziteta.
[0148] Na slici 1 su prikazani rezultati HTS skrininga za viskozitet u odnosu na pH. Rezultati ukazuju na to da viskozitet raste sa pH. Na osnovu ovog potencijalnog uticaja pH vrednosti na viskozitet i mogućeg efekta Dormanovog tipa tokom TFF, odlučili smo da pH vrednost formulacije treba da bude 5,9. Za razvoj PFS biće potrebna dodatna robusnost vezana za uticaj pH. Rezultati HTS skrininga za viskozitet u odnosu na lizin HCl (slika 2) pokazali su veliki pad viskoziteta od nula do 25 mM lizin HCl. Praktična laboratorijska zapažanja vezana za pripremu uzoraka takođe ukazuju na to da su uzorci bez lizina bili viskozniji i njima je bilo teže rukovati pri višim koncentracijama. Zato su eksperimenti počeli sa 25 mM lizin HCl kao niskim nivoom.
Primer 3
Sveobuhvatna procena rezultata stabilnosti i viskoziteta za formulacije
[0149] TABELA 4 daje sažetak rezultata viskoziteta i ubrzane stabilnosti za formulacije antitela. TABELA 5 daje sažetak rezultata subvidljivih čestica (pomoću HIAC) za formulacije nakon 1,8 meseci na 5°C. Sveukupna procena rezultata pokazuje da su brzine gubitka čistoće na 40°C bile prihvatljive, u rasponu od 3,8 do 4,8 procenta mesečno. Brzina fragmentacije je bila u rasponu od 2,8 do 3,4 procenta mesečno, a brzina agregacije je bila u rasponu od 0,7 do 2,0 procenta mesečno. Vizuelna inspekcija nakon 1 meseca na 40°C ukazuje na slične performanse za sve formulacije (sve su bile standarda 1 za čestice, <III ili II za bistrinu i Y6 za boju). Podaci za subvidljive čestice (HIAC) pokazuju da su svi uzorci imali manje od 670 čestica po ml većih od 10 mikrona. Viskozitet je bio u rasponu od 2,8 do 39,7 mPas za sve formulacije. Nekoliko formulacija na 150 mg/ml je imalo prihvatljive vrednosti viskoziteta.
[0150] Dodatna analiza podataka u primerima ispod pokazuje kako su podaci korišćeni i tumačeni da se odabere odgovarajuća i robusna formulacija koja povećava stabilnost i pruža prihvatljiv viskozitet.
TABELA 4 - Sažetak rezultata viskoziteta i ubrzane stabilnosti za formulacije
4
4 TABELA 5 - Sažetak rezultata subvidljivih čestica za formulacije nakon 1,8 meseci na 5°C
Primer 4
Analiza rezultata
[0151] TABELA 6 rezimira tumačenje i zaključke na osnovu podataka:
4
TABELA 6 - Podaci za značajnost faktora za izmerene odgovore
4
[0152] Na osnovu rezultata analize, dalje je procenjena formulacija koja ima 150 mg/ml MEDI-546 u 25 mM histidin/histidin HCl, 50 mM lizin HCl, 130 mM trehaloza dehidratu, 0,05% polisorbata 80 i pH vrednost 5,9.
Primer 6
Potvrda viskoziteta i funkcionalnosti šprica za formulaciju antitela
[0153] Sila klizanja za prethodno napunjeni špric idealno treba da bude što niža da bi se osigurala funkcionalnost. U ovom radu, cilj je viskozitet manji od 20 mPas i sila klizanja manja od 15 N. Prethodno iskustvo je pokazalo da formulacije sa normalnim viskozitetom manjim od 15 mPas imaju prihvatljive performanse klizanja kada se koriste igle sa tankim zidom 27 Ga. Do 20 mPas može biti ostvarljivo sa STW PFS 27 Ga. Formulacija i PFS treba da imaju robusnost kako bi se uzela u obzir varijabilnost u špricevima i formulaciji.
[0154] U ovom odeljku, dokumentujemo dodatne podatke koji pokazuju robusnost krive viskoziteta formulacije u odnosu na koncentraciju u poređenju sa formulacijom niže kategorije (25 mM) lizin HCl. U ovom odeljku je takođe procenjena ostvarljivost performansi klizanja i vremena injekcije sa nominalnom formulacijom u STW PFS 27 Ga.
Robusnost i uticaj nivoa lizin HCl na profil viskoziteta
4
[0155] U dve formulacije je pripremljena serija razblaženja MEDI-546 od 100 do 200 mg/ml. One su sadržale MEDI-546 u 25 mM histidin/histidin HCl, 130 mM trehaloza dehidratu sa 0,02% polisorbata 80 na pH 6,0 sa 25 mM ili 50 mM lizin HCl. Krive viskoziteta su prikazane na slici 3. Rezultati pokazuju da je viskozitet formulacija sa niskim (25 mM) i nominalnim (50 mM) nivoom lizina prihvatljiv sa 150 mg/ml (<15 mPas) i da su oba ispod oko 20 mPas na 165 mg/ml. Stoga je potvrđen rezultat da je nominalni nivo od 50 mM lizin HCl odgovarajuće kategorizovan putem donjeg nivoa od 25 mM u pogledu performansi viskoziteta. Na osnovu uticaja pH vrednosti na viskozitet i mogućeg dejstva Dormanovog tipa tokom TFF, odabrano je da pH vrednost formulacije antitela bude 5,9.
Procena funkcionalnosti formulacije antitela u prethodno napunjenim špricevima
[0156] Tabela 7 daje rezultate procene funkcionalnosti formulacije koja ima 150 mg/ml MEDI-546 u 25 mM histidin/histidin HCl, 50 mM lizin HCl, 130 mM trehaloza dehidratu, 0,05% polisorbata 80 i pH vrednost 5,9.
[0157] Sila koja je bila potrebna za injekciju leka MEDI-546 je bila u prihvatljivom rasponu. Tabela 8 daje rezultate procene injekcije korisnika (laboratorijski analitičari). Korisnici prijavljuju da je „sila potrebna za injekciju bila mala“, „rukavice koje simuliraju artritis su otežale rukovanje sa APFS“; „SSI uređaj je radio“. Uočena je određena varijabilnost brzine injektovanja usled toga što su korisnicima trenažer za injekcije i rukavice bili novina (napomena: nije smatrano da sila potrebna za injekciju predstavlja problem). Ovi rezultati pokazuju da je formulacija pogodna za upotrebu u PFS sa STW iglom 27 Ga. Ove studije nisu otkrile nijedan problem sa viskozitetom formulacije antitela.
Tabela 7 - procena funkcionalnosti formulacije antitela
Tabela 8 - Procena injekcionog vremena korisnika
Primer 7
Efekat lizina i proteina na viskozitet
[0158] Viskozitet rastvora lizina pri različitim koncentracijama izmeren je u zavisnosti od koncentracije proteina (anifrolumab). kao što je prikazano u Tabeli 9 i na Slici 4.
Tabela 9
1
2
[0159] Viskozitet rastvora antitela (anifrolumab) pri različitim koncentracijama izmeren je u zavisnosti od koncentracije proteina, kao što je prikazano u Tabeli 10 i na Slici 5.
Tabela 10
[0160] Gornji primeri ilustruju različite aspekte pronalaska i primenu postupaka iz pronalaska.
4

Claims (6)

Patentni zahtevi
1.Formulacija antitela koja sadrži:
a. od 100 do 200 mg/ml anifrolumaba;
b. od 0,02% do 0,08% surfaktanta, pri čemu je surfaktant izabran iz grupe koja se sastoji od polisorbata 20, polisorbata 80 i poloksamera;
c. 100 mM do 150 mM nenaelektrisanog ekscipijensa, pri čemu je nenaelektrisani ekscipijens je izabran iz grupe koja se sastoji od fruktoze, glukoze, manoze, sorboze, ksiloze, laktoze, maltoze, saharoze, dekstrana, pululana, dekstrina, ciklodekstrina, rastvorljivog skroba, trehaloze, sorbitola, eritritola, izomalta, laktitola, maltitola, ksilitola, glicerola, laktitola, hidroksietil skroba i glukana rastvorljivih u vodi; d. pufer za formulaciju; i
e. 25 do 130 mM so lizina:
pri čemu formulacija ima pH vrednost 5,5 do 6,5,
i pri čemu formulacija ima viskozitet manji ili jednak 20 mPas na 25°C.
2.Formulacija antitela prema zahtevu 1, pri čemu formulacija ima pH vrednost 5,9.
3.Formulacija antitela prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je so lizina izabrana iz grupe koja se sastoji od lizin acetata, lizin monohlorida, lizin dihlorida, lizin L-aspartata, lizin L-glutamata i lizin HCl.
4.Formulacija antitela prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je surfaktant polisorbat 80.
5.Formulacija antitela prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu formulacija sadrži 0,05% surfaktanta.
6.Formulacija antitela prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je pufer za formulaciju acetatni pufer, TRIS pufer, HEPES pufer, hidrohloridni pufer, argininski pufer, glicinski pufer, citratni pufer, histidinski pufer ili TES pufer.
rmulacija antitela prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je pufer za formulaciju histidinski pufer, opciono, pri čemu histidinski pufer sadrži histidin hidrohlorid.
rmulacija antitela prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je pufer za formulaciju histidin/histidin hidrohlorid.
rmulacija antitela prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu pufer za formulaciju sadrži od 10 mM do 40 mM histidin/histidin hidrohlorid, opciono pri čemu pufer sadrži 25 mM histidin/histidin hidrohlorid.
ormulacija antitela prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je nenaelektrisani ekscipijens izabran iz grupe koja se sastoji od glukoze, saharoze, trehaloze i glicerola, opciono pri čemu je nenaleketrisani ekscipijens trehaloza, opciono pri čemu je nenaelektrisani ekscipijens trehaloza dihidrat.
ormulacija antitela prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je formulacija pogodna za intravensku, supkutanu ili intramuskularnu primenu.
rethodno napunjeni špric koji sadrži formulaciju antitela prema bilo kom od zahteva 1 do 11.
RS20230447A 2015-08-19 2016-08-18 Stabilna anti-ifnar1 formulacija RS64263B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562207164P 2015-08-19 2015-08-19
EP20174805.0A EP3769781B1 (en) 2015-08-19 2016-08-18 Stable anti-ifnar1 formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64263B1 true RS64263B1 (sr) 2023-07-31

Family

ID=58052002

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230447A RS64263B1 (sr) 2015-08-19 2016-08-18 Stabilna anti-ifnar1 formulacija
RS20201103A RS60773B1 (sr) 2015-08-19 2016-08-18 Stabilna anti-ifnar1 formulacija

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201103A RS60773B1 (sr) 2015-08-19 2016-08-18 Stabilna anti-ifnar1 formulacija

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10125195B2 (sr)
EP (3) EP3769781B1 (sr)
JP (4) JP6720293B2 (sr)
KR (4) KR102168005B1 (sr)
CN (1) CN107921109A (sr)
AU (3) AU2016308262C1 (sr)
CA (1) CA2995222C (sr)
CY (2) CY1123657T1 (sr)
DK (2) DK3769781T5 (sr)
ES (2) ES2947488T3 (sr)
FI (1) FI3769781T3 (sr)
HR (2) HRP20201297T1 (sr)
HU (2) HUE061985T2 (sr)
IL (1) IL257279B2 (sr)
LT (2) LT3769781T (sr)
PL (2) PL3337502T3 (sr)
PT (2) PT3337502T (sr)
RS (2) RS64263B1 (sr)
RU (1) RU2731737C2 (sr)
SG (1) SG10202106970XA (sr)
SI (2) SI3337502T1 (sr)
SM (2) SMT202000483T1 (sr)
WO (1) WO2017031288A1 (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS64263B1 (sr) 2015-08-19 2023-07-31 Astrazeneca Ab Stabilna anti-ifnar1 formulacija
GB201719447D0 (en) 2017-11-23 2018-01-10 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical composition
US20200061015A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Janssen Biotech, Inc. Lipase Degradation Resistant Surfactants for Use in Large Molecule Therapeutic Formulations
CN112218877B (zh) 2018-08-27 2025-07-25 瑞泽恩制药公司 拉曼光谱在下游纯化中的应用
SG11202108627SA (en) 2019-02-18 2021-09-29 Lilly Co Eli Therapeutic antibody formulation
CN110179746A (zh) 2019-05-17 2019-08-30 通化东宝生物科技有限公司 一种稳定的苏金单抗注射剂及其制备方法
HUE070947T2 (hu) * 2019-11-11 2025-07-28 Astrazeneca Ab I-es típusú interferon gátlása szisztémás lupus erythematosusban
EP4566667A3 (en) 2020-05-29 2025-09-03 AstraZeneca AB Treatment of cardiometabolic disease with inhibitors of type i interferon signalling
IL299215A (en) 2020-06-25 2023-02-01 Medimmune Ltd Prevention of axonal damage through binding of an antibody to amyloid beta 1-42
TW202237647A (zh) 2020-10-08 2022-10-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 狼瘡發作之治療
CA3204307A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 Astrazeneca Ab Anti-il5r antibody formulations
RS64821B1 (sr) 2021-04-23 2023-12-29 Astrazeneca Ab Režim doziranja anti-ifnar1 za subkutane injekcije
WO2022223771A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Astrazeneca Ab Treatment of lupus nephritis with anti-type i inf receptor antibody anifrolumab
BR112023021868A2 (pt) 2021-04-23 2023-12-19 Astrazeneca Ab Tratamento de lúpus eritematoso cutâneo
CN117157099A (zh) * 2021-04-23 2023-12-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于皮下注射的抗ifnar1给药方案
EP4337696A1 (en) 2021-05-12 2024-03-20 Astrazeneca AB Inhibitor of type 1 interferon receptor steroid sparing in systemic lupus erythematosus patients
WO2023284073A1 (zh) * 2021-07-13 2023-01-19 江苏荃信生物医药股份有限公司 降低单克隆抗体生产中宿主细胞蛋白含量的亲和纯化方法、抗人ifnar1单克隆抗体浓缩溶液的制备方法以及液体制剂
CN113527490B (zh) * 2021-07-13 2022-03-01 江苏荃信生物医药股份有限公司 一种抗人ifnar1单克隆抗体浓缩溶液的制备方法
CN113521276B (zh) * 2021-07-13 2022-04-12 江苏荃信生物医药股份有限公司 包含抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体的液体制剂
IL310241A (en) 2021-07-27 2024-03-01 Astrazeneca Ab Lupus treatment
US20250122294A1 (en) 2021-10-04 2025-04-17 Astrazeneca Ab Treatment of lupus
CA3234358A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Intas Pharmaceuticals Ltd. Stable lyophilized formulation of an anti-.alpha.4.beta.7 antibody
WO2023155902A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Chongqing Mingdao Haoyue Biotechnology Co., Ltd. Intranasal formulations and anti-sars-cov-2-spike protein antibodies
IN202221038828A (sr) * 2022-07-06 2024-01-12
WO2024079241A1 (en) 2022-10-13 2024-04-18 Astrazeneca Ab Treatment of lupus
IL324676A (en) 2023-05-19 2026-01-01 Astrazeneca Ab Lupus treatment
WO2025022280A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Astrazeneca Ab Treatment of neurodegenerative diseases
GB202315831D0 (en) 2023-10-16 2023-11-29 Astrazeneca Ab Treatment of skin disease
GB202402824D0 (en) 2024-02-28 2024-04-10 Astrazeneca Ab Treatment of chronic kidney disease

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US6713609B1 (en) * 1996-07-16 2004-03-30 Genentech, Inc. Monoclonal antibodies to type I interferon receptor
JP5160887B2 (ja) * 2004-06-21 2013-03-13 メダレックス インコーポレイテッド インターフェロンアルファレセプター１抗体及びその使用法
JO3000B1 (ar) * 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
BRPI0721097A2 (pt) * 2006-12-11 2014-07-01 Hoffmann La Roche Formulação parenteral de anticorpo abeta
WO2009002521A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Amgen Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
EP2225275A4 (en) * 2007-11-28 2013-04-03 Medimmune Llc PROTEIN FORMULATION
EP2250279B1 (en) * 2008-02-08 2016-04-13 MedImmune, LLC Anti-ifnar1 antibodies with reduced fc ligand affinity
BRPI0921845A2 (pt) * 2008-11-12 2019-09-17 Medimmune Llc formulação aquosa estéril estável, forma de dosagem unitária farmacêutica, seringa pré-carregada, e, métodos para tratar uma doença ou distúrbio, para tratar ou prevenir rejeição, para esgotar células t que expressam icos em um paciente humano, e para interromper arquitetura central germinal em um órgão linfóide secundário de um primata
US20110152188A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-23 Hanns-Christian Mahler Pharmaceutical compositions of igf/i proteins
US20110223208A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
MY171920A (en) * 2011-10-12 2019-11-07 Ascendis Pharma Ophthalmology Div A/S Prevention and treatment of ocular conditions
CN104023748B (zh) 2011-10-28 2018-03-02 诚信生物公司 含有氨基酸的蛋白质制剂
US9592297B2 (en) * 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
CN106421782A (zh) * 2012-10-25 2017-02-22 米迪缪尼有限公司 稳定的低粘度抗体配制品
JP2016519145A (ja) * 2013-05-15 2016-06-30 メディミューン リミテッド 組換え産生ポリペプチドの精製
IL312865B2 (en) * 2013-09-11 2025-06-01 Eagle Biologics Inc Liquid protein formulations containing viscosity-lowering agents
JP2017502922A (ja) 2013-10-29 2017-01-26 アルブミディクス アクティーゼルスカブ 抗体組成物
BR112017003419A2 (pt) 2014-09-03 2017-11-28 Medimmune Ltd formulação de anticorpo anti-il-4r-alfa estável
US20180000932A1 (en) 2014-12-31 2018-01-04 Novelmed Therapeutics, Inc. Formulation of aglycosylated therapeutic antibodies
RS64263B1 (sr) 2015-08-19 2023-07-31 Astrazeneca Ab Stabilna anti-ifnar1 formulacija

Also Published As

Publication number Publication date
ES2947488T3 (es) 2023-08-10
HRP20230463T1 (hr) 2023-07-21
AU2020203306C1 (en) 2022-03-31
DK3769781T3 (da) 2023-06-19
HUE061985T2 (hu) 2023-09-28
CY1123657T1 (el) 2022-03-24
SMT202300176T1 (it) 2023-07-20
PL3769781T3 (pl) 2023-07-17
JP6720293B2 (ja) 2020-07-08
DK3337502T3 (da) 2020-09-14
EP4233892A3 (en) 2023-10-25
JP2022066345A (ja) 2022-04-28
CY1126062T1 (el) 2023-11-15
HUE051862T2 (hu) 2021-03-29
DK3769781T5 (da) 2024-08-19
KR20240090616A (ko) 2024-06-21
AU2016308262C1 (en) 2022-04-21
WO2017031288A1 (en) 2017-02-23
CA2995222C (en) 2021-07-13
RU2018107725A (ru) 2019-09-19
EP3337502A1 (en) 2018-06-27
EP4233892A2 (en) 2023-08-30
AU2016308262B2 (en) 2020-04-30
SI3769781T1 (sl) 2023-06-30
RS60773B1 (sr) 2020-10-30
ES2818229T3 (es) 2021-04-09
PT3769781T (pt) 2023-06-19
AU2016308262A1 (en) 2018-03-08
EP3337502B1 (en) 2020-06-24
US10125195B2 (en) 2018-11-13
AU2020203306B2 (en) 2021-09-09
HK1256195A1 (en) 2019-09-13
RU2018107725A3 (sr) 2019-10-02
IL257279A (en) 2018-03-29
FI3769781T3 (fi) 2023-06-07
LT3337502T (lt) 2020-09-25
JP2020158527A (ja) 2020-10-01
LT3769781T (lt) 2023-06-12
KR20200119916A (ko) 2020-10-20
CN107921109A (zh) 2018-04-17
SG10202106970XA (en) 2021-07-29
IL257279B2 (en) 2023-04-01
KR20220127378A (ko) 2022-09-19
KR20180041173A (ko) 2018-04-23
CA2995222A1 (en) 2017-02-23
BR112018002196A2 (pt) 2019-04-30
US20170051066A1 (en) 2017-02-23
PL3337502T3 (pl) 2021-01-11
JP7035119B2 (ja) 2022-03-14
HRP20201297T1 (hr) 2020-11-27
JP2024161043A (ja) 2024-11-15
AU2020203306A1 (en) 2020-06-11
KR102669174B1 (ko) 2024-06-10
SMT202000483T1 (it) 2020-11-10
SI3337502T1 (sl) 2020-10-30
EP3769781A1 (en) 2021-01-27
AU2021257915A1 (en) 2021-11-18
RU2731737C2 (ru) 2020-09-08
IL257279B (en) 2022-12-01
BR112018002196A8 (pt) 2021-05-04
EP3337502A4 (en) 2019-01-23
KR102168005B1 (ko) 2020-10-21
EP3769781B1 (en) 2023-04-19
PT3337502T (pt) 2020-09-23
JP2018523676A (ja) 2018-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020203306C1 (en) Stable anti-ifnar1 formulation
EP3060229B1 (en) Stable, aqueous antibody formulations
HK40098575A (en) Stable anti-ifnar1 formulation
HK40045114B (en) Stable anti-ifnar1 formulation
HK40045114A (en) Stable anti-ifnar1 formulation
HK1256195B (en) Stable anti-ifnar1 formulation
HK40060962A (en) Stable, aqueous antibody formulations
BR112018002196B1 (pt) Formulação de anticorpo, recipiente selado, forma farmacêutica de dosagem unitária apropriada para administração parenteral a um ser humano e uso
HK1227741B (en) Stable, aqueous antibody formulations