ES2582211T3 - Proceso para producir derivados de pirona y de piridona - Google Patents

Proceso para producir derivados de pirona y de piridona Download PDF

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ES2582211T3 ES10756205.0T ES10756205T ES2582211T3 ES 2582211 T3 ES2582211 T3 ES 2582211T3 ES 10756205 T ES10756205 T ES 10756205T ES 2582211 T3 ES2582211 T3 ES 2582211T3
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Yukihito Sumino
Kazuya Okamoto
Moriyasu Masui
Toshiyuki Akiyama
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Abstract

Un método de producción de un compuesto mostrado por la fórmula (X4) o una sal del mismo, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto mostrado por la fórmula (X2):**Fórmula** (en la que R1d es hidrógeno, halógeno, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, o -OSi(R1e)3, los R1e son cada uno independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, R2d es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, R3d es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, -N(R3e)2 o -OR3e, los R3e son cada uno independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E o pueden tomarse juntos para formar un heterociclo y la línea ondulada es la forma E y/o la forma Z o de la mezcla de las mismas. Sustituyente E: halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo C1-6, halógeno alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halógeno alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilamino C1-6, alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y alquilsulfonilamino C1-6; Sustituyente F: halógeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo C1-6, halógeno alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 y grupo protector de amino). con un compuesto mostrado por la fórmula (V2):**Fórmula** (en la que R4d es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, R5d es hidrógeno, halógeno, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, o -O-SO2-R5e, R5e es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E se ha definido anteriormente) para obtener un compuesto mostrado por la fórmula (X3):**Fórmula** (en la que cada símbolo se ha definido anteriormente); y hacer reaccionar el compuesto mostrado por la fórmula (X3) con un compuesto mostrado por la fórmula (V3):**Fórmula** (en la que R6d es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, amino opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquilamino C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E se ha definido anteriormente) para obtener un compuesto mostrado por la fórmula (X4):**Fórmula** (en la que cada símbolo se ha definido anteriormente).

Description

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DESCRIPCION
Proceso para producir derivados de pirona y de piridona Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un derivado de pirona y a un derivado de piridona, que son nuevos intermedios para sintetizar un farmaco antigripal que muestran la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de caperuza, y a un metodo de produccion de los mismos.
Antecedentes de la tecnica
La gripe es una enfermedad infecciosa respiratoria aguda causada por la infeccion con un virus de la gripe. En Japon, existe un informe de unos pocos millones de pacientes con cuadros gripales cada invierno y la gripe se acompana de una morbilidad y una mortalidad altas. La gripe es una enfermedad particularmente importante en una poblacion de alto riesgo tal como los bebes y los ancianos, la tasa de complicaciones por neumonla es alta en ancianos y en muchos casos en ancianos la muerte se produce por gripe.
Como farmacos antigripales, se conocen Symmetrel (nombre comercial: Amantadina) y Flumadine (nombre comercial: Rimantadina) que inhiben el proceso de desnucleacion de un virus y Oseltamivir (nombre comercial: Tamiflu) y Zanamivir (nombre comercial: Relenza), que son inhibidores de la neuraminidasa que suprimen la gemacion y la liberacion del virus de una celula. Sin embargo, puesto que se temen los problemas de la aparicion de cepas resistentes y efectos secundarios y de una epidemia mundial de un tipo nuevo de virus de la gripe que tenga una patogenicidad y una mortalidad altas, se desea el desarrollo de un farmaco antigripal que tenga un nuevo mecanismo.
Puesto que una endonucleasa dependiente de caperuza, que es una enzima derivada del virus de la gripe, es imprescindible para la proliferacion del virus, y tiene la actividad enzimatica especlfica del virus que un hospedador no posee, se cree que la endonucleasa es adecuada como diana de un farmaco antigripal. La endonucleasa dependiente de caperuza tiene un precursor de ARNm del hospedador como sustrato y tiene la actividad endonucleasa de producir un fragmento de 9 a 13 bases que incluye una estructura de caperuza (sin incluir el numero de bases de la estructura de la caperuza). Este fragmento funciona como un cebador de una ARN polimerasa vlrica y se usa para sintetizar ARNm que codifica una protelna vlrica. Es decir, se cree que una sustancia que inhibe la endonucleasa dependiente de caperuza inhibe la slntesis de una protelna vlrica mediante la inhibicion de la slntesis del ARNm vlrico y, como resultado, inhibe la proliferacion vlrica.
Como sustancias que inhiben la endonucleasa dependiente de caperuza, se han notificado la flutimida (Documento de Patente 1 y Documentos No de Patente 1 y 2) y el acido 2,4-dioxobutanoico 4-sustituido (Documentos No de Patente 3 a 5), pero aun no han dado lugar a su uso cllnico como farmacos antigripales. Ademas, los Documentos de Patente 2 a 11 y el Documento No de Patente 6 describen compuestos que tienen una estructura similar a la de un nuevo farmaco antigripal que muestra la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de caperuza y un metodo de produccion de los mismos. Ademas, se desvelan un derivado de pirona y un derivado de piridona en los Documentos No de Patente 7 a 9.
[Documentos de la tecnica anterior]
[DOCUMENTOS DE PATENTE]
[Documento de Patente 1] memoria descriptiva GB N.° 2280435 [Documento de Patente 2] folleto de la Publicacion Internacional N.° 2007/049675
[Documento de Patente 3] folleto de la Publicacion Internacional N.° 2006/088173
[Documento de Patente 4] folleto de la Publicacion Internacional N.° 2006/066414
[Documento de Patente 5] folleto de la Publicacion Internacional N.° 2005/092099
[Documento de Patente 6] folleto de la Publicacion Internacional N.° 2005/087766
[Documento de Patente 7] folleto de la Publicacion Internacional N.° 2005/016927
[Documento de Patente 8] folleto de la Publicacion Internacional N.° 2004/024078
[Documento de Patente 9] folleto de la Publicacion Internacional N.° 2006/116764
[Documento de Patente 10] folleto de la Publicacion Internacional N.° 2006/030807
[Documento de Patente 11] Publicacion de Patente Japonesa abierta a inspeccion publica N.° 2006-342115 [Documento de Patente 12] el documento US 2005/0054645 describe compuestos de anillos condensados nitrogenados que supuestamente tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH.
[DOCUMENTOS NO DE PATENTE]
[Documento No de Patente 1] Tetrahedron Lett 1995, 36(12), 2005 [Documento No de Patente 2] Tetrahedron Lett 1995, 36(12), 2009
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[Documento No de Patente 3] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, diciembre de 1994, pags. 2827-2837 [Documento No de Patente 4] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, mayo de 1996, pags.1304-1307 [Documento No de Patente 5] J. Med. Chem. 2003, 46, 1153-1164
[Documento No de Patente 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 5595-5599 [Documento No de Patente 7] Journal of Organic Chemistry 1960, 25, pags. 1052-1053 [Documento No de Patente 8] Tetrahedron Lett 1981, 22(23), 2207 [Documento No de Patente 9] Journal of Organic Chemistry 1991, 56, pags. 4963-4967
Sumario de la invencion
Problemas que se resuelven por la invencion
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un nuevo derivado de pirona y un nuevo derivado de piridona como se definen en las reivindicaciones, que son nuevos intermedios para la sfntesis de un farmaco antigripal, un metodo de produccion de los mismos y ciertos cristales de compuestos como se definen en las reivindicaciones 13 a 18. En el presente documento tambien se describe un metodo de uso de los mismos. Estos pueden ser utiles para producir eficientemente compuestos utiles como farmacos antigripales, que se ejemplifican por la formula (I), la formula (II) o la formula (III):
[Formula quimica 1]
imagen1
(en las que R1 es alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E,
Z es CR12R13 o un enlace sencillo,
Y es CH2, un atomo de oxfgeno o N-R14,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo inferior
opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E,
R3 y R5 pueden tomarse juntos para formar un carbociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con sustituyente E o un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con sustituyente E, o R7 y R5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con sustituyente E,
en las que cuando Z es un enlace sencillo, R14 y R10 pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con sustituyente E. Sustituyente E: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F,
heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxicarbonilamino inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquil-sulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior;
Sustituyente F: halogeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior y grupo protector de amino).
La invencion es como se define en las reivindicaciones.
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(Punto 1)
En el presente documento tambien se describe un metodo de produccion de un compuesto mostrado por la formula (X4) o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
(Etapa B)
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X2):
[Formula quimica 2]
imagen2
(en la que R1d es hidrogeno, halogeno, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -OSi(R1e)3,
los R1e son cada uno independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E,
R2d es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E,
R3d es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, -N(R3e)2 o -OR3e,
los R3e son cada uno independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o
pueden tomarse juntos para formar un heterociclo y
la llnea ondulada es la forma E y/o la forma Z o de la mezcla de las mismas.
Sustituyente E: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxicarbonilamino inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior;
Sustituyente F: halogeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi
inferior y grupo protector de amino).
con un compuesto mostrado por la formula (V2):
[Formula quimica 3]
O
U p5d
r«o>Yr
o
(V2 )
(en la que R4d es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E,
R5d es hidrogeno, halogeno, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -O-SO2-R5®
R5e es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con
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sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y
el sustituyente E se ha definido anteriormente) para obtener un compuesto mostrado por la formula (X3):
[Formula quimica 4]
imagen3
(en la que cada slmbolo se ha definido anteriormente); y (Etapa C)
hacer reaccionar el compuesto mostrado por la formula (X3) con un compuesto mostrado por la formula (V3):
[Formula quimica 5]
H2N-----R6d
(V3 )
(en la que R6d es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, amino opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E se ha definido anteriormente) para obtener un compuesto mostrado por la formula (X4):
imagen4
(en la que cada slmbolo se ha definido anteriormente).
(Punto 2)
En el presente documento tambien se describe un metodo de acuerdo con el Punto 1, en el que la Etapa B y la Etapa C se realizan de forma continua.
(Punto 3)
En el presente documento tambien se describe un metodo de produccion de un compuesto mostrado por la formula (XA4) o una sal del mismo:
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imagen5
(en la que Ra es hidrogeno, hidroxi, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquenilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquinilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y cada sfmbolo se ha definido anteriormente) que comprende la etapa de:
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X2):
imagen6
(en la que cada sfmbolo se ha definido anteriormente) con un compuesto mostrado por la formula (VA2):
[Formula qufmica 8]
R4®
YY
p4e O
(VA2 )
R5d
(en la que los R4e son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E y
R5d y el sustituyente E se han definido anteriormente); y
hacerlos reaccionar con un compuesto mostrado por la formula (V3):
[Formula qufmica 9]
H2N-----R6d
(V3)
(en la que R6d se ha definido anteriormente).
(Punto 4)
En el presente documento tambien se describe un metodo de produccion de un compuesto mostrado por la formula (X3) o la formula (XA3) o una sal del mismo
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imagen7
(en las que cada sfmbolo se ha definido en el Punto 1)
que comprende hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X2):
[Formula quimica 11]
imagen8
(en la que cada sfmbolo se ha definido en el Punto 1)
con un compuesto mostrado por la formula (V2) o la formula (VA2):
[Formula quimica 12] O
jj p5d
R4dO'>Y
R
R
YY
p^4e O
(VA2 )
O
(V2 )
(en las que cada sfmbolo se ha definido en el Punto 1).
(Punto 5)
En el presente documento tambien se describe un metodo de produccion de un compuesto mostrado por la formula (X4) o la formula (XA4) o una sal del mismo:
[Formula quimica 16]
imagen9
(en las que cada sfmbolo se ha definido en el Punto 1 y el Punto 3) que comprende la etapa de
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X3) o la formula (XA3):
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imagen10
(en las que cada sfmbolo se ha definido en el Punto 1)
o el derivado de formula (XA3) con un compuesto mostrado por la formula (V3):
[Formula quimica 15]
H2N------R6d
(V3 )
10 (en la que cada sfmbolo se ha definido en el Punto 1).
(Punto 6)
En el presente documento tambien se describe un metodo de produccion de un compuesto mostrado por la formula 15 (X4') o la formula (XA4') o una sal del mismo
[Formula quimica 20]
imagen11
20 (en las que cada sfmbolo se ha definido en el Punto 1)
que comprende hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X2):
[Formula quimica 17]
imagen12
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(en la que cada sfmbolo se ha definido en el Punto 1)
con un compuesto mostrado por la formula (V2) o la formula (VA2):
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(en las que cada slmbolo se ha definido en el Punto 1) y un compuesto mostrado por la formula (V2'):
[Formula qulmica 19]
NH4+ Xd- (V2')
(en la que Xd- es un contra-anion del cation amonio).
(Punto 7)
En el presente documento tambien se describe un metodo de produccion de un compuesto mostrado por la formula (X4) o la formula (XA4 ) o una sal del mismo
imagen14
(en las que cada slmbolo se ha definido en el Punto 1 o el Punto 3) que comprende la etapa de:
hacer reaccionar el compuesto mostrado por la formula (X4') o la formula (XA4'):
imagen15
(en las que cada slmbolo se ha definido en el Punto 1)
obtenido en el metodo de produccion como se ha definido en el Punto 6, o el derivado de formula (XA4') con un compuesto mostrado por la formula (V3'):
[Formula qulmica 22]
R6d-Ld (V3')
(en la que R6d se ha definido en el Punto 1,
Ld es un grupo saliente y Ph es un grupo fenilo).
(Punto 8)
En el presente documento tambien se describe un metodo de acuerdo con el Punto 1, 2, 3, 4 o el Punto 6, en el que el compuesto mostrado por la formula (X2) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X1):
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(en la que cada sfmbolo se ha definido en el Punto 1) con un compuesto mostrado por la formula (V1):
[Formula quimica 25] pd0 QPd
R3d
(V1)
(en la que Pd es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y R3d y el sustituyente E se han definido en el Punto 1).
(Punto 9)
En el presente documento tambien se describe un metodo de acuerdo con el Punto 1, 2, 3, 4 o el Punto 6, en el que el compuesto mostrado por la formula (X2) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la formula (Z1):
[Formula quimica 26]
imagen17
(en la que cada sfmbolo se ha definido en el Punto 1) con un compuesto mostrado por la formula (Z2):
[Formula quimica 27]
O
j5d
>1d
(Z2 )
(en la que cada sfmbolo se ha definido en el Punto 1)
(Punto 10)
En el presente documento tambien se describe un compuesto mostrado por la formula (X3) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo:
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(en la que cada slmbolo se ha definido en el Punto 1).
(Punto 11)
En el presente documento tambien se describe un compuesto mostrado por la formula (X4) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo:
imagen19
(en la que cada slmbolo se ha definido en el Punto 1).
(Punto 12)
En el presente documento tambien se describe un compuesto mostrado por la formula (X4') o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo:
[Formula qulmica 30]
imagen20
(en la que cada slmbolo se ha definido en el Punto 1).
(Punto 13)
En un aspecto adicional, la invencion proporciona un cristal de un compuesto mostrado por la formula (1D) o un solvato del mismo:
[Formula qulmica 31]
imagen21
(en la que Me es un grupo metilo y Bn es un grupo bencilo),
en el que el compuesto tiene un pico a un angulo de difraccion (20): 7,9° ± 0,2°, 10,0° ± 0,2°, 11,5° ± 0,2°, 20,0° ± 0,2°, 23,4° ± 0,2° y 34,0° ± 0,2° en un espectro de difraccion de rayos X de polvo.
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(Punto 14)
En un aspecto adicional, la invencion proporciona un cristal de un compuesto mostrado por la formula (2D) o un solvato del mismo
[Formula quimica 32]
EtO,C
*
OBn
(2D)
O CO2M6
(en la que Me es un grupo metilo, Et es un grupo etilo y Bn es un grupo bencilo),
en el que el compuesto tiene un pico a un angulo de difraccion (20): 17,6° ± 0,2°, 25,2° ± 0,2°, 26,4° ± 0,2° y 28,1° ± 0,2° en un espectro de difraccion de rayos X de polvo.
(Punto 15)
En un aspecto adicional, la invencion proporciona un cristal de un compuesto mostrado por la formula (9C') o un solvato del mismo:
[Formula quimica 33]
imagen22
(en la que Me es un grupo metilo y Bn es un grupo bencilo),
en el que el compuesto tiene un pico a un angulo de difraccion (20): 14,2° ± 0,2°, 16,0° ± 0,2°, 22,0° ± 0,2°, 22,2° ± 0,2°, 24,4° ± 0,2° y 25,9° ± 0,2° en un espectro de difraccion de rayos X de polvo.
(Punto 16)
En un aspecto adicional, la invencion proporciona un cristal de acuerdo con el Punto 13, que se caracteriza por un espectro de difraccion de rayos X de polvo que es sustancialmente coherente con la Fig. 1.
(Punto 17)
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un cristal de acuerdo con el Punto 14, que se caracteriza por un espectro de difraccion de rayos X en polvo que es sustancialmente coherente con la Fig. 2.
(Punto 18)
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un cristal de acuerdo con el Punto 15, que se caracteriza por un espectro de difraccion de rayos X de polvo que es sustancialmente coherente con la Fig. 3.
Efecto de la invencion
El metodo de produccion que se describe en el presente documento es un metodo que puede producir compuestos incluidos en la formula (I), la formula (II) o la formula (III), que son nuevos farmacos antigripales, con un alto rendimiento, de forma eficiente y/o en una etapa corta. Ademas, mediante la realizacion del metodo de produccion que se describe en el presente documento, existe una pluralidad de ventajas: que puede evitarse el uso de un reactivo de reaccion acompanado de toxicidad, puede evitarse una reaccion acompanada de un riesgo, puede evitarse el uso de un reactivo de reaccion caro y puede evitarse el uso de un reactivo y un disolvente daninos para el medio ambiente. El derivado de pirona (X3) y el derivado de piridona (X4) y/o (X4') como se describen en el presente documento tienen versatilidad y son utiles como productos intermedios comunes en la produccion de los compuestos incluidos en la formula (I), la formula (II) o la formula (III). Ademas, el derivado de pirona (X3) y/o el derivado de piridona (X4) pueden obtenerse tambien en forma de un cristal. Puesto que estos cristales tienen una higrometrla pequena y presentan una alta estabilidad a la luz y al calor, tienen las ventajas de que el almacenamiento y la manipulacion en la produccion son excelentes. Por tanto, el metodo de produccion, as! como los intermedios y los cristales del mismo que se describen en el presente documento son utiles en la produccion
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industrial de medicamentos (farmacos antigripales, farmacos anti-VIH, farmacos antiinflamatorios, tranquilizantes, farmacos antineoplasicos).
imagen23
(en la que cada slmbolo se ha definido anteriormente)
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 es un patron de rayos X de polvo del Compuesto 1D obtenido en el Ejemplo 1. Una ordenada indica una intensidad maxima y una abscisa indica un angulo de difraccion (20).
La Fig. 2 es un patron de rayos X de polvo del Compuesto 2D obtenido en el Ejemplo 2. Una ordenada indica una intensidad maxima y una abscisa indica un angulo de difraccion (20).
La Fig. 3 es un patron de rayos X de polvo del Compuesto 9C' obtenido en el Ejemplo 9. Una ordenada indica una intensidad maxima y una abscisa indica un angulo de difraccion (20).
En la presente memoria descriptiva, el "halogeno" contiene un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de yodo.
En la presente memoria descriptiva, el "alquilo inferior" incluye un alquilo lineal o ramificado que tiene un numero de carbonos de 1 a 15, preferentemente un numero de carbonos de 1 a 10, mas preferentemente un numero de carbonos de 1 a 6, mas preferentemente un numero de carbonos de 1 a 4 y los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo y n-decilo.
Los ejemplos de un aspecto de preferencia del "alquilo inferior" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y n-pentilo. Los ejemplos de un aspecto de preferencia adicional incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
En la presente memoria descriptiva, el "alquenilo inferior" incluye un alquenilo lineal o ramificado que tiene uno o mas dobles enlaces en posiciones arbitrarias y que tiene de 2 a 15 atomos de carbono, preferentemente de 2 a 10 atomos de carbono, mas preferentemente de 2 a 6 atomos de carbono, mas preferentemente de 2 a 4 atomos de carbono. Especlficamente, los ejemplos del mismo incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo y pentadecenilo. Los ejemplos de un aspecto de preferencia del "alquenilo inferior" incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo y butenilo.
En la presente memoria descriptiva, el "alquinilo inferior" incluye un alquinilo lineal o ramificado que tiene un numero de carbonos de 2 a 10, preferentemente un numero de carbonos de 2 a 8, mas preferentemente un numero de carbonos de 3 a 6, que tiene uno o mas triples enlaces en posiciones arbitrarias. Especlficamente, los ejemplos del mismo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo. Estos pueden tener adicionalmente un doble enlace en una posicion arbitraria. Los ejemplos de un aspecto de preferencia del "alquinilo inferior" incluyen etinilo, propinilo, butinilo y pentinilo.
En la presente memoria descriptiva, las partes de alquilo inferior del "alquiloxi inferior", el "alquilcarbonilo inferior", el "alquiloxicarbonilo inferior", el "carbociclil alquilo inferior", el "heterociclil alquilo inferior", el "carbocicliloxi alquilo inferior", el "heterocicliloxi alquilo inferior", el "halogeno alquilo inferior", el "carbociclil alquiloxi inferior", el "heterociclil alquiloxi inferior", el "carbociclil alquiltio inferior", el "heterociclil alquiltio inferior", el "carbociclil alquilamino inferior", el "heterociclil alquilamino inferior", el "halogeno alquiloxi inferior", el "alquiloxi inferior alquilo inferior", el "alquiloxi inferior alquiloxi inferior", el "alquilcarbonilo inferior", el "alquiloxicarbonilo inferior", el "alquilamino inferior", el "alquilcarbonilamino inferior", el "alquilaminocarbonilo inferior", el "alquiloxicarbonilamino inferior", el "alquilsulfonilo inferior" y el "alquilsulfonilamino inferior" tambien son iguales que el "alquilo inferior".
En la presente memoria descriptiva, una parte alquenilo inferior del "alquenilamino inferior" tambien es igual que el "alquenilo inferior".
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En la presente memoria descriptiva, una parte alquinilo inferior del "alquinil amino inferior" tambien es igual que el "alquinilo inferior".
En la presente memoria descriptiva, las partes de halogeno del "halogeno alquilo inferior" y el "halogeno alquiloxi inferior" son iguales que el "halogeno" mencionado anteriormente. En el presente documento, posiciones arbitrarias en un grupo alquilo del "alquilo inferior" y el "alquiloxi inferior" puede estar sustituidas con el mismo atomo de halogeno o uno diferente o una pluralidad de atomos de halogeno, respectivamente.
En la presente memoria descriptiva, el "carbociclilo" significa un carbociclilo que tiene un numero de carbonos de 3 a 20, preferentemente un numero de carbonos de 3 a 16, mas preferentemente un numero de carbonos de 4 a 12, e incluye cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y un carbociclilo condensado no aromatico.
Especlficamente, el "cicloalquilo" es un carbociclilo que tiene de 3 a 16 atomos de carbono, preferentemente de 3 a 12 atomos de carbono, mas preferentemente de 4 a 8 atomos de carbono y los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo.
Especlficamente, el "cicloalquenilo" incluye un cicloalquenilo que tiene uno o mas dobles enlaces en posiciones arbitrarias en un anillo del cicloalquilo y los ejemplos de los mismos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, ciclooctinilo y ciclohexadienilo.
Especlficamente, el "arilo" incluye fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo y, en particular, es de preferencia fenilo.
Especlficamente, el "carbociclilo condensado no aromatico" incluye un grupo en el que dos o mas grupos clclicos seleccionados entre el "cicloalquilo", el "cicloalquenilo" y el "arilo" se condensan y los ejemplos del mismo incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, adamantilo y un grupo que se muestra a continuation.
[Formula qulmica 35]
imagen24
Los ejemplos de un aspecto de preferencia del "carbociclilo" incluyen cicloalquilo, arilo y un carbociclilo condensado no aromatico y, especlficamente, los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y fenilo.
Las partes carbociclilo del "carbociclil alquilo inferior", el "carbociclil alquiloxi inferior", el "carbociclil alquiltio inferior", el "carbociclil alquilamino inferior", el "carbocicliloxi", el "carbociclilcarbonilo" y el "carbociclilaminocarbonilo" son iguales que el "carbociclilo".
En la presente memoria descriptiva, el "heterociclilo" incluye un heterociclilo tal como heteroarilo, heterociclilo no aromatico, heterociclilo condensado biclclico y heterociclilo condensado triclclico que tiene uno o mas heteroatomos iguales o diferentes arbitrariamente seleccionados entre O, S y N en un anillo.
Especlficamente, los ejemplos del "heteroarilo" incluyen grupos clclicos aromaticos de 5 a 6 miembros tales como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo.
Especlficamente, los ejemplos del "heterociclilo no aromatico" incluyen dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxetanilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, tet rahid rofu rilo, tetrahidropiranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dihidrooxazinilo,
hexahidroazepinilo, tetrahidrodiazepinilo, tetrahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo y dioxolanilo.
Los ejemplos especlficos del "heterociclilo biclclico condensado" incluyen indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, tienopirazolilo, tienopirazinilo, furopirrolilo, tienotienilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, piridazolopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofurilo, benzodioxolilo, benzodioxonilo, cromanilo, cromenilo, octahidrocromenilo,
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dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzoxezinilo, dihidrobenzodioxepinilo y dihidrotienodioxinilo.
Los ejemplos espedficos del "heterociclilo condensado tridclico" incluyen carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo, imidazoquinolilo, tetrahidrocarbazolilo y un grupo que se muestra a continuacion.
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Los ejemplos de un aspecto de preferencia del "heterociclilo" incluyen un heteroarilo de 5 a 6 miembros o un heterociclilo no aromatico y un heterociclilo condensado tridclico.
Las partes de heterociclilo del "heterociclil alquilo inferior", el "heterociclil alquiloxi inferior", el "heterociclil alquiltio inferior", el "heterociclil alquilamino inferior", el "heterocicliloxi", el "heterociclilcarbonilo" y el "heterociclilaminocarbonilo" tambien son iguales que el "heterociclilo".
"La Etapa B y la Etapa C se realizan de forma continua" se refiere a la implementacion de la Etapa C despues de la implementacion de la Etapa B sin realizar la operacion de aislamiento y la purificacion por cromatograffa en columna de un producto producido en la Etapa B. Un recipiente de reaccion para realizar la Etapa B puede ser el mismo o diferente de un recipiente de reaccion para realizar la Etapa C.
El "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" significa que el "alquilo inferior" esta sin sustituir, o uno o una pluralidad de sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente E estan unidos al mismo. Cuando esta unida una pluralidad de sustituyentes, la pluralidad de sustituyentes puede ser igual o diferente. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, fluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo. y
[Formula quimica 37]
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El "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" significa que el "carbociclilo" esta sin sustituir, o uno o una pluralidad de sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente E estan unidos al mismo. Cuando esta unida una pluralidad de sustituyentes, la pluralidad de sustituyentes puede ser igual o diferente. Los ejemplos del mismo incluyen fluorofenilo, difluorofenilo y metoxifluorofenilo.
El "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" significa que el "carbociclilo" y/o el "alquilo inferior" estan sin sustituir, o esta unido uno o una pluralidad de sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente E. Cuando esta unida una pluralidad de sustituyentes, la pluralidad de sustituyentes puede ser igual o diferente. Los ejemplos del mismo incluyen 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 4- metoxi-2-fluorobencilo y 4-metoxifenildifluorometilo.
El "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "amino opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "alquenilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "alquinilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" y el "heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" tienen el mismo significado.
El "carbociclil opcionalmente sustituido con sustituyente F" significa que el "carbociclilo" esta sin sustituir, o uno o una pluralidad de sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente F estan unidos al mismo. Cuando esta unida una pluralidad de sustituyentes, la pluralidad de sustituyentes puede ser igual o diferente. Los ejemplos de los mismos incluyen fluorofenilo, difluorofenilo y metoxifluorofenilo.
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El "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F" significa que la parte de "carbociclilo" esta sin sustituir, o uno o una pluralidad de sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente F estan unidos a la misma. Cuando esta unida una pluralidad de sustituyentes, la pluralidad de sustituyentes puede ser igual o diferente. Los ejemplos de los mismos incluyen fluorobenciloxi, difluorobenciloxi y metoxifluorobenciloxi.
El "heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F", el "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", el "carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", el "heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", el "carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", el "heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", el "carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F", el "heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F", el "carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F", el "heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F", el "carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" y el "heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" tienen el mismo significado.
"Los R3e de -N(R3e)2 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo" incluye, por ejemplo, las siguientes formulas.
[Formula quimica 38]
\---------N\ )°
La definicion del "heterociclo" en "los R3e de -N(R3e)2 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo" es tambien el mismo que se ha descrito anteriormente.
Los "grupos protectores de amino" pueden ser grupos protectores generales para un grupo amino y se ejemplifican como grupos protectores de amino descritos, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons). Son de preferencia un grupo terc-butiloxicarbonilo y un grupo benciloxicarbonilo.
Los "grupos protectores de carboxilo" pueden ser grupos protectores generales para un grupo amino y se ejemplifican como grupos protectores de carboxilo descritos, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons). Los ejemplos de preferencia de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo terc-butilo, un grupo metoximetilo, un grupo alilo, un grupo bencilo y un grupo p- metoxibencilo.
Los ejemplos del "contra-anion del cation amonio" en XD incluyen halogeno-, CH3COO-, HCOO-, NO3', BF4', PF6-, HO', Ph-SO3-, CH3-Ph-SO3-, CH3-SO3-, PO43-, SO42- y HSO4-. Son de preferencias halogeno-, CH3COO-, NO3- y SO42- . Cuando el anion es divalente o trivalente, el cation NH4+ indica un estado no cargado mediante la union de dos o tres moleculas, respectivamente. Los ejemplos espedficos del NH4+Xd- incluyen (NH4+)2SO42- y (NH4+)3PO43-.
El "grupo saliente" indica un sustituyente que es dejado mediante una reaccion nucleofila y los ejemplos del mismo incluyen halogeno, -O-SO2-CH3, -O-SO2-CF3, -O-SO2-Ph y -O-SO2-Ph-CH3. Es de preferencia halogeno.
El "derivado de formula (XA3)" indica uno en el que un grupo aldehfdo o un grupo carboxilo se forma por escision oxidativa de un sitio de olefina, o se forma una amida por reaccion de condensacion con un grupo carboxilo. Espedficamente, se muestra en la siguiente formula (XA3a), la formula (XA3b) o la formula (XA3c):
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(en las que Rb es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y cada uno de los otros sfmbolos se ha definido en el Punto 1 y el Punto 3). Cuando se hace reaccionar la formula (XA3a) con la formula (V3), se produce la formula (XA4) en la que Ra es hidrogeno. Cuando se hace reaccionar la formula (XA3b) con la formula (V3), se produce la formula (XA4) en la que Ra es hidroxi. Cuando se hace reaccionar la formula (XA3b) con la formula (V3), se produce la formula (XA4) en la que Ra es hidroxi.
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Cuando la formula (XA3c) se hace reaccionar con la formula (V3), se produce la formula (XA4) en la que Ra es alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquenilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquinilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E.
La "escision oxidativa" en "un grupo aldehfdo o un grupo carboxilo se forma por escision oxidativa de un sitio de olefina de la formula (XA3), o se forma una amida por reaccion de condensacion con un grupo carboxilo" puede realizarse en condiciones de reaccion de oxidacion generalmente conocidas (por ejemplo, reaccion de oxidacion con ozono, reaccion de oxidacion con RuCl3-NaIO4). Cuando el producto de reaccion es una forma de aldehfdo (XA3a), unas posteriores condiciones generales de reaccion de oxidacion (por ejemplo, Cr3-piridina, oxidacion con PCC, oxidacion con SO3-piridina, oxidacion con NaClO2) pueden derivatizar el sitio de olefina en un grupo carboxilo.
La "amidacion mediante una reaccion de condensacion" puede realizarse mediante una reaccion de condensacion por deshidratacion general (reaccion de Mitsunobu, reacciones usando haluro de acido carboxflico, anhfdrido carboxflico o un agente de condensacion (por ejemplo, WSC, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida).
El "derivado de formula (XA4')" indica uno en el que un grupo aldehfdo o un grupo carboxilo se forma por escision oxidativa de un sitio de olefina, o se forma una amida por reaccion de condensacion con un grupo carboxilo. Especfficamente, se muestra en la siguiente formula (XA4'a), formula (XA4'b) o formula (XA4'c):
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(en las que cada sfmbolo se ha definido en el Punto 1 y el Punto 3). Cuando la formula (XA4'a) se hace reaccionar con la formula (V3'), se produce la formula (XA4) en la que Ra es hidrogeno. Cuando la formula (XA4'b) se hace reaccionar con la formula (V3'), se produce la formula (XA4) en la que Ra es hidroxi. Cuando la formula (XA4'c) se hace reaccionar con la formula (V3'), se produce la formula (XA4) en la que Ra es alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquenilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquinilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E.
"Un grupo aldehfdo o un grupo carboxilo se forma por escision oxidativa de un sitio de olefina de formula (XA4'), o se forma una amida por reaccion de condensacion con un grupo carboxilo" es tambien el mismo que el del caso de la formula (XA3).
El metodo de produccion que se describe en el presente documento se describira a continuacion.
(Etapa A)
La presente etapa es una etapa de hacer reaccionar el Compuesto (X1) y el Compuesto (V1) para obtener una solucion que contiene el Compuesto (X2), como se muestra en la siguiente formula de reaccion.
En el presente documento, la "solucion" se refiere a un estado en el que el Compuesto (X2) esta disuelto y tambien incluye una en un estado de suspension en el que el Compuesto (X2) no esta disuelto por completo, pero esta disperso, y una en un estado de fluidizacion. En lo sucesivo en el presente documento, la "solucion" en la presente memoria descriptiva incluye de forma similar una en el estado de suspension o el estado de fluidizacion.
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[Formula quimica 41]
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(en la que cada simbolo se ha definido anteriormente).
El Compuesto (X1) es un reactivo disponible en el mercado o puede obtenerse mediante un metodo conocido.
Cuando R1d es halogeno, el Compuesto (X1) en el que R1d es alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, o -OSi(R1e)3 tambien puede obtenerse mediante la adicion de un reactivo alcoholico tal como un alcohol inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alcohol de carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alcohol de heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o (R1e)3Si-OH, y realizar una reaccion de sustitucion nucleofila, opcionalmente en presencia de una base, en un disolvente.
Los ejemplos del "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R1d incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, triclorometoxi y trifluorometoxi. Es de preferencia metoxi.
Los ejemplos del "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R1d incluyen benciloxi, fenetiloxi, 2,4-trifluorobenciloxi y 4-metoxibenciloxi. Es de preferencia benciloxi.
Los ejemplos del "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R1d incluyen piridilmetiloxi.
Por ejemplo R1d puede ser hidrogeno, cloro, bromo, metoxi o benciloxi.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R2d incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
Los ejemplos del "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R2d incluyen bencilo y 4- metoxibencilo.
Los ejemplos del "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R2d incluyen piridilmetilo.
Por ejemplo, R2d puede ser metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, terc-butilo o bencilo.
Por ejemplo, R1e puede ser metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o terc-butilo.
Como disolvente de reaccion de la reaccion de sustitucion nucleofila para obtener (X1), es de preferencia un disolvente aprotico. Los ejemplos del mismo incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, eter dietilico, diclorometano, cloroformo, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y dimetilimidazolidinona.
La base anteriormente mencionada puede ser una base que pueda desprotonar un reactivo alcoholico y los ejemplos incluyen n-butil-litio, terc-butil-litio, terc-butoxido de sodio, t-butoxido de potasio, terc-pentoxido de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidruro de sodio, diisopropilamida de litio y bistrimetilsililamiduro de litio.
Una cantidad de la base es de aproximadamente 1,0 a 3,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (X1) en el que R1d es halogeno.
Una cantidad del reactivo alcoholico es de aproximadamente 0,5 a 1,5 equivalentes molares relativos al Compuesto (X1) en el que R1d es halogeno.
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Una temperatura de reaccion es por lo general de 0 °C a una temperatura de reflujo, preferentemente de la temperatura ambiente a 50 °C.
Un tiempo de reaccion es por lo general de 10 minutos a 50 horas, preferentemente de 1 a 4 horas.
El compuesto (V1) pueden obtenerse como un reactivo disponible en el mercado o puede obtenerse mediante un metodo conocido.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en Pd incluyen metilo, etilo y trifluorometilo. Por ejemplo Pd puede ser metilo.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R3a incluyen metilo, etilo y trifluorometilo.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R3e incluyen metilo, etilo y trifluorometilo.
Un aspecto de preferencia de R3d es -N(CH3)2, -OCH3 o pirrolidinilo.
Los ejemplos de un disolvente de reaccion de una reaccion para obtener el Compuesto (X2) haciendo reaccionar el Compuesto (X1) y el Compuesto (V1) incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, eter dietilico, diclorometano, cloroformo, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y dimetilimidazolidinona.
Una cantidad del Compuesto (V1) utilizado es de aproximadamente 1,0 a 3,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (X1), o puede usarse Compuesto (V1) como disolvente.
Una temperatura de reaccion es por lo general de 0 °C a una temperatura de reflujo, preferentemente a temperatura ambiente.
Un tiempo de reaccion es por lo general de 30 minutos a 50 horas, preferentemente de 2 a 8 horas.
Por la presente etapa, se obtiene una solucion que contiene el Compuesto (X2). El Compuesto (X2) puede aislarse mediante un metodo de purificacion general (extraccion, destilacion, cromatografia en columna, cristalizacion) o puede usarse en una reaccion posterior sin aislamiento.
(Etapa A‘)
Como alternativa, el Compuesto (X2) tambien puede obtenerse por la siguiente reaccion.
[Formula quimica 42]
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(en la que R7d es halogeno, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -O-SO2-R5e, y cada uno de los otros simbolos se ha definido anteriormente)
El Compuesto (Z1) es un reactivo disponible en el comercio o puede obtenerse mediante un metodo conocido.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R2d incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
Los ejemplos del "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R2d incluyen bencilo y 4- metoxibencilo.
Los ejemplos del "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R2d incluyen piridilmetilo.
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Un aspecto de preferencia de R2d es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, terc-butilo, bencilo.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R3d incluyen metilo, etilo y trifluorometilo.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R3e incluyen metilo, etilo y trifluorometilo.
Por ejemplo, R3d puede ser -N(CH3)2, -OCH3 o pirrolidinilo.
Los ejemplos del "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R1d incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, triclorometoxi y trifluorometoxi. Es de preferencia metoxi.
Los ejemplos del "carbociclilo alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R1d incluyen benciloxi, fenetiloxi, 2,4-trifluorobenciloxi y 4-metoxibenciloxi. Es de preferencia benciloxi.
Ejemplo del "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R1d incluyen piridilmetiloxi. Un aspecto de preferencia de R1d es hidrogeno, cloro, bromo, metoxi o benciloxi.
El Compuesto (Z1) es un reactivo disponible en el mercado o puede obtenerse mediante un metodo conocido.
Los ejemplos de R7d incluyen cloro, bromo, metoxi, etoxi, acetoxi, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y paratoluenosulfoniloxi.
Los ejemplos de un disolvente de reaccion de una reaccion para obtener el Compuesto (X2) haciendo reaccionar el Compuesto (Z1) y el Compuesto (Z2) incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, eter dietilico, diclorometano, cloroformo, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y dimetilimidazolidinona.
Una cantidad del Compuesto (Z2) utilizado es aproximadamente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (Z1).
Una temperatura de reaccion es por lo general de -10 °C a una temperatura de reflujo, preferentemente a temperatura ambiente.
Un tiempo de reaccion es por lo general de 10 minutos a 10 horas, preferentemente de 1 a 4 horas.
Si es necesario, se anade una amina terciaria. Los ejemplos de la amina terciaria incluyen piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina.
Por la presente etapa, se obtiene una solucion que contiene el Compuesto (X2). El Compuesto (X2) puede aislarse mediante un metodo de purificacion general (extraccion, destilacion, cromatografia en columna, cristalizacion) o puede usarse en una reaccion posterior sin aislamiento.
(Etapa B)
La presente etapa es una etapa de obtencion de una solucion que contiene Compuesto (X3), haciendo reaccionar el Compuesto (X2) y el Compuesto (V2), opcionalmente en presencia de una base, como se muestra en la siguiente formula de reaccion.
[Formula quimica 43]
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(en la que cada simbolo se ha definido anteriormente)
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Los ejemplos del "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R1d incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, triclorometoxi y trifluorometoxi. Es de preferencia metoxi.
Los ejemplos del "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R1d incluyen benciloxi, fenetiloxi, 2,4-trifluorobenciloxi y 4-metoxibenciloxi. Es de preferencia benciloxi.
Los ejemplo del "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R1d incluyen piridilmetiloxi.
Por ejemplo, R1d puede ser hidrogeno, cloro, bromo, metoxi o benciloxi.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituidos por sustituyente E" en R2d incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
Los ejemplos del "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R2d incluyen bencilo y 4- metoxibencilo.
Los ejemplos del "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R2d incluyen piridilmetilo.
Por ejemplo R2d puede ser metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o terc-butilo.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R3d incluyen metilo, etilo y trifluorometilo.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R3e incluyen metilo, etilo y trifluorometilo.
Por ejemplo R3d puede ser -N(CH3)2, -OCH3 o pirrolidinilo.
El Compuesto (V2) puede obtenerse como un reactivo disponible en el mercado o puede obtenerse mediante un metodo conocido.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R4d incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
Los ejemplos de "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R4d incluyen bencilo y 4- metoxibencilo.
Los ejemplos del "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituidos por sustituyente E" en R4d incluyen piridilmetilo.
Los ejemplos de un aspecto de preferencia de R4d incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, terc-butilo, bencilo y 4- metoxibencilo.
Los ejemplos de un aspecto de preferencia de R5d incluyen cloro, bromo, metoxi, etoxi, acetoxi, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y paratoluenosulfoniloxi. En particular, son de preferencia cloro, metoxi y etoxi.
Los ejemplos de un disolvente de reaccion incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, N-metilmorfolina y N-metilpirrolidinona.
Los ejemplos de la base incluyen n-butil-litio, terc-butil-litio, terc-butoxido de sodio, t-butoxido de potasio, terc- pentoxido de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidruro de sodio, diisopropilamida de litio y bistrimetilsililamida de litio.
Una cantidad de la base utilizada es aproximadamente de 1,0 a 5,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (X2).
Una cantidad del Compuesto (V2) utilizado es de aproximadamente 1,5 a 5,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (X2), o puede utilizarse Compuesto (V2) como disolvente.
Una temperatura de reaccion es por lo general de -80 °C a una temperatura de reflujo, preferentemente de -20 °C a 50 °C.
Un tiempo de reaccion es normalmente de 30 minutos a 50 horas, preferentemente de 2 a 12 horas.
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Por la presente etapa, se obtiene una solucion que contiene el Compuesto (X3). El Compuesto (X3) puede aislarse mediante un metodo general de purificacion (extraccion, destilacion, cromatografia en columna, cristalizacion, etc.) o puede utilizarse en una reaccion posterior sin aislamiento. Preferentemente, el compuesto se aisla en forma de un cristal del que se han retirado las impurezas por cristalizacion.
(Etapa B-II)
La presente etapa es una etapa de obtencion de una solucion que contiene el Compuesto (XA3) haciendo reaccionar el Compuesto (X2) y el Compuesto (VA2) opcionalmente en presencia de una base, como se muestra en la siguiente formula de reaccion.
[Formula quimica 44]
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(en la que cada simbolo se ha definido anteriormente)
Los ejemplos y aspectos de preferencia de R1d, R2d, R3d y R5d en las formulas (X2) y (VA2) son los mismos que los definidos anteriormente, respectivamente.
El compuesto (VA2) puede obtenerse como un reactivo disponible en el comercio o mediante un metodo conocido. Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" de R4e incluyen metilo y etilo.
Los ejemplos del "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" de R4e incluyen fenilo y ciclohexilo.
Los ejemplos del "heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" de R4e incluyen piridilo y piperazilo.
R4e es preferentemente de manera que uno sea hidrogeno y el otro sea fenilo.
Los ejemplos de un disolvente de reaccion incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, N-metilmorfolina y N-metilpirrolidinona.
Los ejemplos de la base incluyen n-butil-litio, terc-butil-litio, terc-butoxido de sodio, t-butoxido de potasio, terc- pentoxido de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidruro de sodio, diisopropilamida de litio y bistrimetilsililamida de litio.
Una cantidad de la base utilizada es aproximadamente de 1,0 a 5,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (XA2).
Una cantidad del Compuesto (VA2) utilizado es aproximadamente de 1,0 a 2,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (X2).
Una temperatura de reaccion es por lo general de -80 °C a 20 °C, preferentemente de -80 °C a -40 °C.
Un tiempo de reaccion es por lo general de 5 minutos a 6 horas, preferentemente de 15 minutos a 2 horas.
Por la presente etapa, se obtiene una solucion que contiene el Compuesto (XA3). El Compuesto (XA3) puede aislarse mediante un metodo de purificacion general (por ejemplo, extraccion, destilacion, cromatografia en columna, cristalizacion) o puede usarse en una reaccion posterior sin aislamiento. Preferentemente, el compuesto se aisla en forma de un cristal del que se han retirado las impurezas por cristalizacion.
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(Etapa C)
La presente etapa es una etapa de obtencion del Compuesto (X4) haciendo reaccionar el Compuesto (X3) y el Compuesto (V3), como se muestra en la siguiente formula de reaccion.
[Formula quimica 45]
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(en la que cada slmbolo se ha definido anteriormente)
Los ejemplos del "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R1d incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, triclorometoxi y trifluorometoxi. Es de preferencia metoxi.
Los ejemplos del "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R1d incluyen benciloxi, fenetiloxi, 2,4-trifluorobenciloxi y 4-metoxibenciloxi. Es de preferencia benciloxi.
Los ejemplos del "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R1d incluyen pi ridilmetiloxi.
Por ejemplo R1d puede ser hidrogeno, cloro, bromo, metoxi o benciloxi.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R2d incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
Los ejemplos del "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R2d incluyen bencilo y 4- metoxibencilo.
Los ejemplos del "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R2d incluyen
piridilmetilo.
Por ejemplo R2d puede ser metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o terc-butilo.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R4d incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
Los ejemplos del "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R4d incluyen bencilo y 4- metoxibencilo.
Los ejemplos del "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R4d incluyen
piridilmetilo.
Los ejemplos de un aspecto de preferencia de R4d incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, terc-butilo, bencilo y 4- metoxibencilo.
El Compuesto (V3) pueden obtenerse como un reactivo disponible en el mercado o pueden obtenerse mediante un metodo conocido
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R6d incluyen HC(=O)-CH2-, CH(OH)2-CH2-, MeO-CH(OH)-CH2-, dimetoxietilo, dietoxietilo, CH2=CH-CH2-, HO-CH2-CH(OH)-CH2-,
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[Formula quimica 46]
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Los ejemplos del "amino opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R6d incluyen metilamino, etilamino, benciloxicarbonilo y terc-butoxicarbonilamino.
Los ejemplos del "carbociclilo sustituido opcionalmente con sustituyente E" en R6d incluyen:
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Los ejemplos del "heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R6d incluyen:
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Los ejemplos de un disolvente de reaccion incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidinona, metanol, etanol e isopropanol.
Una cantidad del Compuesto (V3) utilizado es aproximadamente de 1,0 a 2,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (X3).
Una temperatura de reaccion es por lo general de 0 °C a una temperatura de reflujo, preferentemente de 20 °C a 70 °C.
Un tiempo de reaccion es por lo general de 30 minutos a 50 horas, preferentemente de 2 a 12 horas.
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Cuando R6d del Compuesto (X4) producido no es un grupo que tiene un aldehido grupo tal como HC(=O)-CH2-, MeO-CH(-OH)-CH2- o CH(-OH2)-CH2- o el equivalente del mismo, el grupo puede derivatizarse tal como en HC(=O)- CH2-, MeO-CH(-OH)-CH2- o CH(-OH)2-CH2-, que es un grupo que tiene un grupo aldehido o el equivalente del mismo, mediante un metodo de desproteccion de un grupo protector para un grupo aldehido descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) o un metodo conocido mostrado en el folleto de Publication Internacional N.° 2006/116764 o en el folleto de Publication Internacional N.° 2006/088173.
Por ejemplo, cuando R6d del Compuesto (X4) es dimetoxietilo, puede derivatizarse en HC(=O)-CH2- mediante la adicion de un acido a una solution que contiene el Compuesto (X4). El acido no esta particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido maleico y acido oxalico.
Una cantidad del acido utilizado es de 2,0 a 10,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (X4). Puede usarse acido acetico o acido formico como disolvente o pueden usarse mediante la mezcla con el acido mencionado anteriormente.
Una temperatura de reaction es habitualmente de aproximadamente 0 °C a 80 °C, preferentemente de 10 °C a 40 °C.
Un tiempo de reaccion es por lo general de 30 minutos a 50 horas, preferentemente de 2 a 12 horas.
Cuando un grupo amino esta protegido con un grupo protector de amino, puede obtenerse un compuesto desprotegido mediante un metodo de desproteccion de un grupo protector para un grupo amino descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley and Sons) o un metodo conocido. El orden de realizacion de una reaccion de desproteccion puede cambiarse arbitrariamente.
Por la presente etapa, se obtiene una solucion que contiene el Compuesto (X4). El Compuesto (X4) puede aislarse mediante un metodo de purification general (por ejemplo, extraction, destilacion, cromatografia en columna, cristalizacion) o puede usarse en una reaccion posterior sin aislamiento. Preferentemente, el compuesto se aisla en forma de un cristal del que se han retirado las impurezas mediante cristalizacion.
(Etapa C-II)
La presente etapa es una etapa de obtencion de una solucion que contiene el Compuesto (XA4) haciendo reaccionar el Compuesto (XA3) y el Compuesto (V3) opcionalmente en presencia de una base, como se muestra en la siguiente formula de reaccion.
[Formula qufmica 50]
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(en la que cada simbolo se ha definido anteriormente)
Los ejemplos de R1d, R2e y R4e en las formulas (XA3) y (VA4) son las mismas que los definidos anteriormente, respectivamente.
Los ejemplos del "alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" de Ra en la formula (XA4) incluyen metilamino, etilamino, isopropilamino, terc-butilamino, metoximetilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, metoxipropilamino, hidroxietilamino, piperazinilcarboniletilamino, morfolinilcarboniletilamino, metilaminoetilamino, metilsulfoniletilamino, terc-butilcarbonilaminoetilamino, isopropiloxicarbonilaminoetilamino,
metilcarbonilaminoetilamino, aminoetilamino y terc-butiloxicarbonilaminoetilamino.
Los ejemplos del "alquenilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" de Ra incluyen etilenilamino y propenilamino.
Los ejemplos del "alquinilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" de Ra incluyen propinilamino.
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Los ejemplos del "carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" de Ra incluyen bencilamino, difluorobencilamino, clorofluorobencilamino, ciclopropilmetilamino, 4-fluorobencilamino, ciclohexilmetilenilamino, ciclopropilamino, etiloxicarboniletilamino, carboxietilamino, dimetilaminocarbonilo, 4- metoxibencilamino y 4-metilbencilamino.
Los ejemplos del "heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" de Ra incluyen metilaminopiridilo, tetrahidropiranilmetilenilamino y metilisoxazolilmetilenilamino.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R6d incluyen HC(=O)-CH2-, CH(- OH)2-CH2-, MeO-CH(-OH)-CH2-, dimetoximetilo, dietoxietilo, CH2=CH-CH2-, HO-CH2-CH(-OH)-CH2-,
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o, cuando Ra es hidroxi, los ejemplos de R6d incluyen:
[Formula quimica 52]
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o cuando Ra es el "alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "alquenilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "alquinilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" o el "heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", los ejemplos de R6d incluyen:
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[Formula quimica 53]
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Los ejemplos del "amino opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R6d incluyen metilamino, etilamino, benciloxicarbonilamino y terc-butoxicarbonilamino.
Los ejemplos del "heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R6d incluyen:
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Los ejemplos del "heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" en R6d incluyen:
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La conversion de una forma de olefina (-CH= C(R4e)2) en -CO-Ra, cuando Ra es hidroxi, puede realizarse en un aldehldo (Ra es hidrogeno), obtenido en condiciones de reaccion de oxidacion generalmente conocidas (por ejemplo, reaccion de oxidacion con ozono, reaccion de oxidacion con RuCl3-NaIO4) en posteriores condiciones de reaccion de oxidacion general (por ejemplo, Cr3-piridina, oxidacion con PCC, oxidacion con SO3-piridina, oxidacion con NaClO2).
Cuando Ra es el "alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "alquenilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "alquinilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el "carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" o el "heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", la conversion puede realizarse en un grupo carboxilo (Ra es hidroxi) mediante una reaccion de condensation por deshidratacion general (reaccion de Mitsunobu, reacciones usando haluro de acido carboxllico, anhldrido carboxllico o un agente de condensacion (por ejemplo, WSC, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida).
Los ejemplos de un disolvente de reaccion incluye acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidinona, metanol, etanol e isopropanol.
Una cantidad del compuesto (V3) utilizado es aproximadamente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (XA3).
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Una temperatura de reaccion es por lo general de 0 °C a una temperature de reflujo, preferentemente de 20 °C a 70 °C.
Un tiempo de reaccion es por lo general de 10 minutos a 50 horas, preferentemente de 1 a 12 horas.
Cuando R6d del Compuesto (X4) producido no es un grupo que tiene un aldehfdo grupo tal como HC(=O)-CH2-, MeO-CH(-OH)-CH2- o CH(-OH2)-CH2- o el equivalente del mismo, el grupo puede derivatizarse tal como en HC(=O)- CH2-, MeO-CH(-OH)-CH2- o CH(-OH)2-CH2-, que es un grupo que tiene un grupo aldehfdo o el equivalente del mismo, mediante el metodo mencionado anteriormente.
Cuando un grupo amino esta protegido con un grupo protector de amino, puede obtenerse un compuesto desprotegido mediante un metodo de desproteccion de un grupo protector para un grupo amino descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley and Sons) o un metodo conocido. El orden de realizacion de una reaccion de desproteccion puede cambiarse arbitrariamente.
Por la presente etapa, se obtiene una solucion que contiene el Compuesto (XA4). El Compuesto (XA4) puede aislarse mediante un metodo de purificacion general (por ejemplo, extraccion, destilacion, cromatograffa en columna, cristalizacion) o puede usarse en una reaccion posterior sin aislamiento. Preferentemente, el compuesto se afsla en forma de un cristal del que se han retirado las impurezas mediante cristalizacion.
(Etapa B')
La presente etapa es una etapa de obtencion del Compuesto (X4') haciendo reaccionar el Compuesto (X2) con el Compuesto (V2) y el Compuesto (V2'), opcionalmente en presencia de una base, como se muestra en la siguiente formula.
[Formula qufmica 56]
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(en la que cada sfmbolo se ha definido anteriormente)
Los ejemplos y aspectos de preferencia de R1d, R2d, R3d, R4d y R5d en las formulas (X2) y (V2) son los mismos que los descritos anteriormente, respectivamente.
Los ejemplos de un disolvente de reaccion incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, N-metilmorfolina y N-metilpirrolidinona.
Los ejemplos de la base incluyen n-butil-litio, terc-butil-litio, terc-butoxido de sodio, t-butoxido de potasio, terc- pentoxido de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidruro de sodio, diisopropilamida de litio y bistrimetilsililamida de litio.
Una cantidad de la base utilizada es aproximadamente de 1,0 a 5,0 equivalentes molares relativos al Compuesto
(X2).
Una cantidad del Compuesto (V2) utilizado es aproximadamente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (X2) o puede utilizarse el Compuesto (V2) como disolvente.
Una temperatura de reaccion es por lo general de -80 °C a una temperatura de reflujo, preferentemente de -20 °C a
30 °C.
Un tiempo de reaccion es por lo general de 10 minutos a 10 horas, preferentemente de 30 minutos a 4 horas. Posteriormente, el Compuesto (V2') se anade a la solucion de reaccion para permitir la reaccion.
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Los ejemplos del Compuesto (V2') incluyen acetato de amonio, cloruro de amonio, bromuro de amonio, sulfato de amonio, sulfato de hidrogeno de amonio, formiato de amonio, nitrato de amonio, hidroxido de amonio, fosfato de amonio, NH4+BF4", NH4+PF6", NH4+Ph-SO3", NH4+CH3-Ph-SO3" y NH4+CH3-SO3". Son de preferencia acetato de amonio, cloruro de amonio, sulfato de amonio, sulfato de hidrogeno de amonio y formiato de amonio.
Una cantidad del compuesto (V2') utilizado es aproximadamente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares relativos al compuesto (X2).
Una temperatura de reaction es por lo general de 0 °C a una temperatura de reflujo, preferentemente de 20 °C a 80 °C.
Un tiempo de reaccion es por lo general de 10 minutos a 10 horas, preferentemente de 30 minutos a 4 horas.
Por la presente etapa, se obtiene una solution que contiene el Compuesto (X4'). El Compuesto (X4') puede aislarse mediante un metodo de purification general (por ejemplo, extraction, destilacion, cromatograffa en columna, cristalizacion) o puede usarse en una reaccion posterior sin aislamiento. Preferentemente, el compuesto se afsla en forma de un cristal del que se han retirado las impurezas mediante cristalizacion.
(Etapa C')
La presente etapa es una etapa de obtencion del Compuesto (X4) haciendo reaccionar el Compuesto (X4') y el Compuesto (V3') opcionalmente en presencia de una base, como se muestra en siguiente formula de reaccion.
[Formula quimica 57]
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(en la que cada sfmbolo se ha definido anteriormente)
Los ejemplos y aspectos de preferencias de R1d, R2d, R4d y R6d en las formulas (X4') y (V3') son los mismos que los definidos anteriormente, respectivamente.
Los ejemplos de un "grupo saliente" en Ld incluyen halogeno, -O-SO2-CH3, -O-SO2-CF3, -O-SO2-Ph o -O-SO2-Ph- CH3. Es de preferencia halogeno.
Un metodo de derivatizacion en un grupo aldehfdo o el equivalente del mismo cuando R6d del Compuesto (X4) producido no tiene un grupo aldehfdo tal como HC(=O)-CH2-, MeO-CH(-OH)-CH2- o CH(-OH)2-CH2- o el equivalente del mismo, es el mismo que se ha descrito anteriormente.
Los ejemplos de un disolvente de reaccion incluyen acetonitrilo, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, N-metilmorfolina y N-metilpirrolidinona.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, n-butil-litio, butil-litio terc, terc-butoxido de sodio, t-butoxido de potasio, terc-pentoxido de sodio, metoxido de sodio, trietilamina, 4- dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
Una cantidad de la base utilizada es aproximadamente de 1,0 a 5,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (X4').
Una cantidad del Compuesto (V3') utilizado es de aproximadamente de 1,0 a 4,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (X4') o puede utilizarse el Compuesto (V3') como disolvente.
La temperatura de reaccion es por lo general de 0 °C a una temperatura de reflujo, preferentemente de 20 °C a 80 °C.
Un tiempo de reaccion es por lo general de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 a 8 horas.
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Por la presente etapa, se obtiene una solucion que contiene el Compuesto (X4). El Compuesto (X4) puede aislarse mediante un metodo de purificacion general (por ejemplo, extraccion, destilacion, cromatograffa en columna, cristalizacion) o puede usarse en una reaccion posterior sin aislamiento. Preferentemente, el compuesto se afsla en forma de un cristal del que se han retirado las impurezas mediante cristalizacion.
Cuando R6d en el Compuesto (X4) es -NH2, el Compuesto (X4) tambien puede obtenerse haciendo reaccionar un reactivo de O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina con el Compuesto (X4'), opcionalmente en presencia de una base.
Los ejemplos de un disolvente de reaccion incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, N-metilmorfolina y N-metilpirrolidinona.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio y carbonato de litio.
Una cantidad de la base utilizada es aproximadamente de 1,0 a 5,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (X4').
Una cantidad del reactivo utilizado es aproximadamente de 1,0 a 4,0 equivalentes molares relativos al Compuesto (X4').
Una temperatura de reaccion es por lo general de 0 °C a una temperatura de reflujo, preferentemente de 20 °C a 60 °C.
Un tiempo de reaccion es por lo general de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 a 8 horas.
(Etapa D-1)
La presente etapa es una etapa de obtencion del Compuesto (I), cuando el Compuesto (XA4) tiene la siguiente estructura.
[Formula quimica 58]
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(en la que R15 es un grupo protector de amino, hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y cada sfmbolo se ha definido anteriormente)
Puede obtenerse una forma de anillo cerrado mediante la generacion de una reaccion de condensacion por deshidratacion intramolecular (por ejemplo, la reaccion de Mitsunobu) entre el sitio amido (-CONH-R15) y el grupo hidroxi del Compuesto (XA4). Cuando R15 es un grupo protector de amino, la reaccion de condensacion por deshidratacion intramolecular puede realizarse despues de que el grupo se someta a una reaccion de desproteccion conocida.
Cuando R7 no es hidrogeno, mediante la realizacion de una reaccion de sustitucion nucleofila conocida en un grupo amino, pueden obtenerse el R7 objetivo.
Cuando R2d no es hidrogeno, un sitio -COOR2d puede derivatizarse en -COR1 mediante la realizacion de una reaccion conocida (por ejemplo, la reaccion de hidrolisis de ester, la reaccion de desproteccion del grupo protector de carboxilo) para convertir R2d en hidrogeno, y la realizacion de una reaccion conocida (por ejemplo, la reaccion de condensacion por deshidratacion) con carbociclil alquilamina inferior opcionalmente sustituida con sustituyente E, alcohol alquflico inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E. Ademas, cuando R2d es un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo o un grupo etilo, el sitio tambien puede derivatizarse directamente en -COR1 mediante una reaccion de aminolisis.
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Cuando R1d es alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -OSi(R1e)3, puede derivatizarse en un grupo hidroxi, sometiendolo a una reaccion de desproteccion de hidroxi conocida.
Cuando R1d es halogeno, puede derivatizarse en un grupo hidroxi mediante la reaccion con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Como alternativa, tambien se ejemplifican hidruro de sodio/agua (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007), hidroxido de potasio/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/di-terc-butilarilfosfina (Journal of the American Chemical Society, 128, 10694, 2006), hidrato de fosfato de potasio (K3PO4^H2O)/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/tri-terc-butilfosfina (Tetrahedoron Letters, 48, 473, 2007) como una reaccion de conversion de halogeno en un grupo hidroxi. Como se ha descrito anteriormente, cuando R1d de una materia prima es halogeno, puesto que se hace posible derivatizarlo tal cual, se reduce el numero de etapas de reaccion y esto puede constituir un metodo de produccion industrial mas ventajosa, en comparacion con un metodo de realizacion de una reaccion de proteccion y/o desproteccion de un alcohol.
Cuando R1d es hidrogeno, tambien puede derivatizarse en un grupo hidroxi mediante la conversion de R1d en halogeno mediante la reaccion con un agente de halogenacion tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, cloruro de sulfurilo, la reaccion de forma similar con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Por tanto, dependiendo de la reactividad de los sustratos de reaccion, puede seleccionarse R1d apropiadamente.
Ademas, en la etapa anterior, el orden de cada reaccion puede cambiarse apropiadamente.
(Etapa D-2)
La presente etapa es una etapa de obtencion del Compuesto (II), cuando el Compuesto (XA4) tiene la siguiente estructura.
[Formula qufmica 59]
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(en la que cada sfmbolo se ha definido anteriormente)
Puede obtenerse una forma de anillo cerrado mediante la generacion de una reaccion de condensacion por deshidratacion intramolecular (por ejemplo, la reaccion de Mitsunobu) entre el sitio amido (-CONH-R15) y el grupo hidroxi del Compuesto (XA4). Cuando R15 es un grupo protector de amino, la reaccion de condensacion por deshidratacion intramolecular puede realizarse despues de que el grupo se someta a una reaccion de desproteccion conocida.
Cuando R7 no es hidrogeno, mediante la realizacion de una reaccion de sustitucion nucleofila conocida en un grupo amino, pueden obtenerse el R7 objetivo.
Cuando R2d no es hidrogeno, un sitio -COOR2d puede derivatizarse en -COR1 mediante la realizacion de una reaccion conocida (por ejemplo, la reaccion de hidrolisis de ester, la reaccion de desproteccion del grupo protector de carboxilo) para convertir R2d en hidrogeno, y la realizacion de una reaccion conocida (por ejemplo, la reaccion de condensacion por deshidratacion) con carbociclil alquilamina inferior opcionalmente sustituida con sustituyente E, alcohol alquflico inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, etc. Ademas, cuando R2d es un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo o un grupo etilo, el sitio tambien puede derivatizarse directamente en -COR1 mediante una reaccion de aminolisis.
Cuando R1d es alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -OSi(R1e)3, puede derivatizarse en un grupo hidroxi, sometiendolo a una reaccion de desproteccion de hidroxi conocida.
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Cuando R1d es halogeno, puede derivatizarse en un grupo hidroxi mediante la reaccion con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Como alternativa, tambien se ejemplifican hidruro de sodio/agua (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007), hidroxido de potasio/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/di-terc-butilarilfosfina (Journal of the American Chemical Society, 128, 10694, 2006), hidrato de fosfato de potasio (K3PO4^H2O)/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/tri-terc-butilfosfina (Tetrahedoron Letters, 48, 473, 2007) como una reaccion de conversion de halogeno en un grupo hidroxi. Como se ha descrito anteriormente, cuando R1d de una materia prima es halogeno, puesto que se hace posible derivatizarlo tal cual, se reduce el numero de etapas de reaccion y esto puede constituir un metodo de produccion industrial mas ventajosa, en comparacion con un metodo de realizacion de una reaccion de proteccion y/o desproteccion de un alcohol.
Cuando R1d es hidrogeno, tambien puede derivatizarse en un grupo hidroxi mediante la conversion de R1d en halogeno mediante la reaccion con un agente de halogenacion tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, cloruro de sulfurilo, la reaccion de forma similar con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Por tanto, dependiendo de la reactividad de los sustratos de reaccion, puede seleccionarse R1d apropiadamente.
Ademas, en la etapa anterior, el orden de cada reaccion puede cambiarse apropiadamente.
(Etapa D-3)
La presente etapa es una etapa de obtencion del Compuesto (I), cuando el Compuesto (XA4) tiene la siguiente estructura.
[Formula qulmica 60]
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(en la que cada slmbolo se ha definido anteriormente)
Puede obtenerse una forma de anillo cerrado mediante la generacion de una reaccion de condensacion por deshidratacion intramolecular (por ejemplo, la reaccion de Mitsunobu, la reaccion de amidacion usando un agente de condensacion) entre el grupo carboxilo (-COOH) y el grupo amino del Compuesto (XA4). Cuando R15 es un grupo protector de amino, la reaccion de condensacion por deshidratacion intramolecular puede realizarse despues de que el grupo se someta a una reaccion de desproteccion conocida.
Cuando R7 no es hidrogeno, mediante la realizacion de una reaccion de sustitucion nucleofila conocida en un grupo amino, pueden obtenerse el R7 objetivo.
Cuando R2d no es hidrogeno, un sitio -COOR2d puede derivatizarse en -COR1 mediante la realizacion de una reaccion conocida (por ejemplo, la reaccion de hidrolisis de ester, la reaccion de desproteccion del grupo protector de carboxilo) para convertir R2d en hidrogeno, y la realizacion de una reaccion conocida (por ejemplo, la reaccion de condensacion por deshidratacion) con carbociclil alquilamina inferior opcionalmente sustituida con sustituyente E, alcohol alqullico inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, etc. Ademas, cuando R2d es un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo o un grupo etilo, el sitio tambien puede derivatizarse directamente en -COR1 mediante una reaccion de aminolisis.
Cuando R1d es alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -OSi(R1e)3, puede derivatizarse en un grupo hidroxi, sometiendolo a una reaccion de desproteccion de hidroxi conocida.
Cuando R1d es halogeno, puede derivatizarse en un grupo hidroxi mediante la reaccion con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Como alternativa, tambien se ejemplifican hidruro de sodio/agua (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007), hidroxido de potasio/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/di-terc-butilarilfosfina (Journal of the American Chemical
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Society, 128, 10694, 2006), hidrato de fosfato de potasio (K3PO4^H2O)/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/tri-terc-butilfosfina (Tetrahedoron Letters, 48, 473, 2007) como una reaccion de conversion de halogeno en un grupo hidroxi. Como se ha descrito anteriormente, cuando R1d de una materia prima es halogeno, puesto que se hace posible derivatizarlo tal cual, se reduce el numero de etapas de reaccion y esto puede constituir un metodo de produccion industrial mas ventajosa, en comparacion con un metodo de realizacion de una reaccion de proteccion y/o desproteccion de un alcohol.
Cuando R1d es hidrogeno, tambien puede derivatizarse en un grupo hidroxi mediante la conversion de R1d en halogeno mediante la reaccion con un agente de halogenacion tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, cloruro de sulfurilo, la reaccion de forma similar con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Por tanto, dependiendo de la reactividad de los sustratos de reaccion, puede seleccionarse R1d apropiadamente.
Ademas, en la etapa anterior, el orden de cada reaccion puede cambiarse apropiadamente.
(Etapa D-4)
La presente etapa es una etapa de obtencion del Compuesto (II), cuando el Compuesto (XA4) tiene la siguiente estructura.
imagen51
Puede obtenerse una forma de anillo cerrado mediante la generacion de una reaccion de condensacion por deshidratacion intramolecular (por ejemplo, la reaccion de Mitsunobu, la reaccion de amidacion usando un agente de condensacion) entre el grupo carboxilo (-COOH) y el grupo amino del Compuesto (XA4). Cuando R15 es un grupo protector de amino, la reaccion de condensacion por deshidratacion intramolecular puede realizarse despues de que el grupo se someta a una reaccion de desproteccion conocida.
Cuando R7 no es hidrogeno, mediante la realizacion de una reaccion de sustitucion nucleofila conocida en un grupo amino, pueden obtenerse el R7 objetivo.
Cuando R2d no es hidrogeno, un sitio -COOR2d puede derivatizarse en -COR1 mediante la realizacion de una reaccion conocida (por ejemplo, la reaccion de hidrolisis de ester, la reaccion de desproteccion del grupo protector de carboxilo) para convertir R2d en hidrogeno, y la realizacion de una reaccion conocida (por ejemplo, la reaccion de condensacion por deshidratacion) con carbociclil alquilamina inferior opcionalmente sustituida con sustituyente E, alcohol alqullico inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, etc. Ademas, cuando R2d es un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo o un grupo etilo, el sitio tambien puede derivatizarse directamente en -COR1 mediante una reaccion de aminolisis.
Cuando R1d es alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -OSi(R1e)3, puede derivatizarse en un grupo hidroxi, sometiendolo a una reaccion de desproteccion de hidroxi conocida.
Cuando R1d es halogeno, puede derivatizarse en un grupo hidroxi mediante la reaccion con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Como alternativa, tambien se ejemplifican hidruro de sodio/agua (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007), hidroxido de potasio/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/di-terc-butilarilfosfina (Journal of the American Chemical Society, 128, 10694, 2006), hidrato de fosfato de potasio (K3PO4^H2O)/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/tri-terc-butilfosfina (Tetrahedoron Letters, 48, 473, 2007) como una reaccion de conversion de halogeno en un grupo hidroxi. Como se ha descrito anteriormente, cuando R1d de una materia prima es halogeno, puesto que se hace posible derivatizarlo tal cual, se reduce el numero de etapas de reaccion y esto puede constituir un metodo de
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produccion industrial mas ventajosa, en comparacion con un metodo de realizacion de una reaccion de proteccion y/o desproteccion de un alcohol.
Cuando R1d es hidrogeno, tambien puede derivatizarse en un grupo hidroxi mediante la conversion de R1d en halogeno mediante la reaccion con un agente de halogenacion tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, cloruro de sulfurilo, la reaccion de forma similar con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Por tanto, dependiendo de la reactividad de los sustratos de reaccion, puede seleccionarse R1d apropiadamente.
Ademas, en la etapa anterior, el orden de cada reaccion puede cambiarse apropiadamente.
(Etapa D-5)
La presente etapa es una etapa de obtencion del Compuesto (II), cuando el Compuesto (XA4) tiene la siguiente estructura.
[Formula qulmica 62]
imagen52
(en la que cada slmbolo se ha definido anteriormente)
Puede obtenerse una forma de anillo cerrado mediante la generacion de una reaccion de condensation entre el sitio amido (-CONH-R15) y el grupo amino (-NH-R3) del compuesto (X4) con un compuesto que tiene un grupo carboxilo (R5-CO-R6). Los ejemplos del R5-CO-R6 incluyen paraformaldehldo y, en este caso, R5 y R6 son hidrogeno. Cuando se realiza la reaccion de condensacion, se anade un acido, si es necesario. Los ejemplos del acido incluyen el acido acetico, el acido formico y el acido sulfurico.
Cuando R15 es un grupo protector de amino, la reaccion de condensacion puede realizarse despues de que el grupo se someta a una reaccion de desproteccion conocida.
Cuando R7 no es hidrogeno, mediante la realizacion de una reaccion de sustitucion nucleofila conocida en un grupo amino, pueden obtenerse el R7 objetivo.
Cuando R2d no es hidrogeno, un sitio -COOR2d puede derivatizarse en -COR1 mediante la realizacion de una reaccion conocida (por ejemplo, la reaccion de hidrolisis de ester, la reaccion de desproteccion del grupo protector de carboxilo) para convertir R2d en hidrogeno, y la realizacion de una reaccion conocida (por ejemplo, la reaccion de condensacion por deshidratacion) con carbociclil alquilamina inferior opcionalmente sustituida con sustituyente E, alcohol alqullico inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E. Ademas, cuando R2d es un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo o un grupo etilo, el sitio tambien puede derivatizarse directamente en -COR1 mediante una reaccion de aminolisis.
Cuando R1d es alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -OSi(R1e)3, puede derivatizarse en un grupo hidroxi, sometiendolo a una reaccion de desproteccion de hidroxi conocida.
Cuando R1d es halogeno, puede derivatizarse en un grupo hidroxi mediante la reaccion con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Como alternativa, tambien se ejemplifican hidruro de sodio/agua (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007), hidroxido de potasio/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/di-terc-butilarilfosfina (Journal of the American Chemical Society, 128, 10694, 2006), hidrato de fosfato de potasio (K3PO4^H2O)/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/tri-terc-butilfosfina (Tetrahedoron Letters, 48, 473, 2007) como una reaccion de conversion de halogeno en un grupo hidroxi. Como se ha descrito anteriormente, cuando R1d de una materia prima es halogeno, puesto que se hace posible derivatizarlo tal cual, se reduce el numero de etapas de reaccion y esto puede constituir un metodo de produccion industrial mas ventajosa, en comparacion con un metodo de realizacion de una reaccion de proteccion
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y/o desproteccion de un alcohol.
Cuando R1d es hidrogeno, tambien puede derivatizarse en un grupo hidroxi mediante la conversion de R1d en halogeno mediante la reaccion con un agente de halogenacion tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, cloruro de sulfurilo, la reaccion de forma similar con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Por tanto, dependiendo de la reactividad de los sustratos de reaccion, puede seleccionarse R1d apropiadamente.
Ademas, en la etapa anterior, el orden de cada reaccion puede cambiarse apropiadamente.
(Etapa D-6)
La presente etapa es una etapa de obtencion del Compuesto (III), cuando el Compuesto (X4) tiene la siguiente estructura.
[Formula quimica 63]
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(en la que cada simbolo se ha definido anteriormente)
Puede obtenerse un compuesto triciclico mediante la reaccion de un sitio de aldehido del Compuesto (X4) con un grupo amino y -Y-H del compuesto (V4). Cuando Z es un enlace sencillo, R14 y R10 pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con sustituyente E y, en este caso, el Compuesto (III) se convierte en un compuesto tetraciclico.
Los ejemplos del Compuesto (V4) incluyen 3-aminobutanol.
Cuando R2d no es hidrogeno, un sitio -COOR2d puede derivatizarse en -COR1 mediante la realization de una reaccion conocida (por ejemplo, la reaccion de hidrolisis de ester, la reaccion de desproteccion del grupo protector de carboxilo) para convertir R2d en hidrogeno, y la realizacion de una reaccion conocida (por ejemplo, la reaccion de condensation por deshidratacion) con carbociclil alquilamina inferior opcionalmente sustituida con sustituyente E, alcohol alquilico inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E. Ademas, cuando R2d es un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo o un grupo etilo, el sitio tambien puede derivatizarse directamente en -COR1 mediante una reaccion de aminolisis.
Cuando R1d es alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -OSi(R1e)3, puede derivatizarse en un grupo hidroxi, sometiendolo a una reaccion de desproteccion de hidroxi conocida.
Cuando R1d es halogeno, puede derivatizarse en un grupo hidroxi mediante la reaccion con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Como alternativa, tambien se ejemplifican hidruro de sodio/agua (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007), hidroxido de potasio/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/di-terc-butilarilfosfina (Journal of the American Chemical Society, 128, 10694, 2006), hidrato de fosfato de potasio (K3PO4*H2O)/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/tri-terc-butilfosfina (Tetrahedoron Letters, 48, 473, 2007) como una reaccion de conversion de halogeno en un grupo hidroxi. Como se ha descrito anteriormente, cuando R1d de una materia prima es halogeno, puesto que se hace posible derivatizarlo tal cual, se reduce el numero de etapas de reaccion y esto puede constituir un metodo de production industrial mas ventajosa, en comparacion con un metodo de realizacion de una reaccion de protection y/o desproteccion de un alcohol.
Cuando R1d es hidrogeno, tambien puede derivatizarse en un grupo hidroxi mediante la conversion de R1d en halogeno mediante la reaccion con un agente de halogenacion tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, cloruro de sulfurilo, la reaccion de forma similar con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Por tanto, dependiendo de la reactividad de los sustratos de reaccion, puede seleccionarse R1d apropiadamente.
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Ademas, en la etapa anterior, el orden de cada reaccion puede cambiarse apropiadamente.
La presente divulgacion se describira en mas detalle a continuacion en el presente documento por medio de los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. Los respectivos sfmbolos utilizados en los Ejemplos tienen los siguientes significados.
DMF: N,N-dimetilformamida
DMA: N,N-dimetilacetamida
NMP: N-metilpirrolidona
DMI: dimetilimidazolidinona
THF: tetrahidrofurano
MS: metanosulfonilo
Ts: Paratoluenosulfonilo
Boc: terc-Butoxicarbonilo
DIBALH: Hidruro de diisobutilaluminio
WSC: N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol
HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio NBS: N-bromosuccinimida NCS: N-clorosuccinimida
TEMPO: Radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo
PDC: Dicromato de piridinio
DEAD: Azodicarboxilato de dietilo
DIAD: Azodicarboxilato de diisopropilo
DMAP: 4-Dimetilaminopiridina
mCPBA: Acido m-cloroperbenzoico
DBU: 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno
El metodo de sfntesis de la presente divulgacion se muestra a continuacion como Ejemplos.
Ejemplo 1
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Primera etapa
anadio a una suspension de terc-pentoxido atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito de hielo, y una solucion del Compuesto 1 A (1,53 g, 10,2 mmol) en THF (3 ml) se anadio gota a gota a 0 a 10 °C. Despues de que la solucion de reaccion se agitara a temperatura ambiente durante 2 horas, se anadio acido clorhfdrico 2 N (15 ml), seguido de extraccion con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua, agua saturada de bicarbonato de sodio, agua y agua saturada de cloruro de sodio y despues se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el aceite resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo 4:1, v/v) para obtener 1,89 g (rendimiento del 92 %) del Compuesto 1B en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCl3) 6: 3,56 (2H, s), 3,71 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,27-7,42 (5H, m).
Una solucion de alcohol bencflico (1,00 g, 9,25°mmol) en THF (3 ml) se sodio (2,55 g, 23,2°mmol) en THF (4 ml) a temperatura ambiente en una a 40 °C durante 2 horas. Esta solucion de reaccion se enfrio en un bano
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Segunda etapa
Se disolvio Compuesto 1B (1,80 g, 8,1°mmol) en 1,4-dioxano (18 ml), se anadio dimetil acetal de N,N- dimetilformamida (1,45 g, 12,2°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (n-hexano-acetato de etilo 1:4, v/v) para obtener 1,77 g (rendimiento del 79 %) del Compuesto 1C en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCl3) 5: 2,90 (3H, a), 3,25 (3H, a), 3,69 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,24-7,40 (5H, m), 7,73 (s, 1H). Tercera etapa
Se anadieron terc-butoxido de sodio (2,55 g, 23,2°mmol), oxalato de dimetilo (639 mg, 5,41°mmol) y DMI (3 ml) a un matraz de tres bocas en atmosfera de nitrogeno y una solucion del Compuesto 1C (0,50 g, 1,80°mmol) en DMI (2 ml) se anadio gota a gota al mismo a 25 a 30 °C. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 7 horas, se anadio acido clorhldrico 2 N (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La solucion de reaccion se extrajo con acetato de etilo dos veces y los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua, agua saturada de bicarbonato de sodio, agua y agua saturada de cloruro de sodio y despues se seco con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla en gel de sllice en columna (n-hexano-acetato de etilo 2:1 a 1:1, v/v) para obtener 488 mg (rendimiento del 85 %) del Compuesto 1D en forma de un cristal de color blanco.
RMN-1H (CDCla) 5: 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,32-7,40 (3H, m), 7,45-7,49 (2H, m), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 2
[Formula qulmica 65]
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Primera etapa
Una solucion de alcohol bencllico (0,66 g, 6,1°mmol) en DMI (3 ml) se anadio a una suspension de terc-pentoxido de sodio (1,67 g, 15,2°mmol) en DMI (4 ml) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 40 °C durante 2 horas. Esta solucion de reaccion se enfrio en un bano de hielo y una solucion del Compuesto 2A (1,10 g, 6,68°mmol) en DMI (3 ml) se anadio gota a gota a 0 a 10 °C. La solucion de reaccion se agito a 0 a 5 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas y se anadio acido clorhldrico 2 N (15 ml), seguido de extraccion con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua, agua saturada de bicarbonato de sodio, agua y agua saturada de cloruro de sodio y despues se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el producto oleoso resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (n-hexano-acetato de etilo 4:1, v/v) para obtener 1,29 g (rendimiento del 90 %) del Compuesto 2B en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,54 (2H, s), 4,14 (2H, s), 4,17 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,59 (2H, s), 7,28-7,40 (5H, m).
Segunda etapa
Se disolvio Compuesto 2B (9,73 g, 41,2°mmol) en tolueno (45 ml), se anadio dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (7,36 g, 61,8°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguida de la extraccion con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua y agua saturada de cloruro de sodio y despues se secaron con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el producto oleoso resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (n-hexano-acetato de etilo 1:1 a 3:7, v/v) para obtener 7,90 g (rendimiento del 66 %) del Compuesto 2C en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCls) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (3H, a), 3,22 (3H, a), 4,15 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H,
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Tercera etapa
Se anadieron terc-butoxido de sodio (495 mg, 5,15°mmol) y DMI (2 ml) a un matraz de tres bocas en atmosfera de nitrogeno y oxalato de dimetilo (608 mg, 5,15°mmol) y una solucion de Compuesto 2C (0,50 g, 1,72°mmol) en DMI (3 ml) se anadio gota a gota a 25 a 30 °C. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 4 horas, se anadio acido clorhldrico 2 N (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La solucion de reaccion se extrajo con tolueno dos veces y los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua, agua saturada de bicarbonato de sodio, agua y agua saturada de cloruro de sodio y despues se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (n-hexano-acetato de etilo 2:1, v/v) para obtener 420 mg (rendimiento del 74 %) del Compuesto 2D en forma de un cristal de color blanco.
RMN-1H (CDCl3) 5: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,34 (2H, s), 7,30-7,41 (3H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 8,48 (1H, s).
Ejemplo 3
[Formula qulmica 66]
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Primera etapa
Se anadio dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (4,9 ml, 36,5°mmol) gota a gota al compuesto 3A (5,0 g, 30,4°mmol) a 0 °C con enfriamiento. Despues de agitarse a 0 °C durante 1 hora, se anadieron 100 ml de acetato de etilo a la solucion de reaccion, seguidos de lavado con acido clorhldrico 0,5 N (50 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron secuencialmente con agua saturada de bicarbonato de sodio y agua saturada de cloruro de sodio y despues se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (n-hexano-acetato de etilo 1:1 (v/v) ^ acetato de etilo) para obtener 4,49 g (rendimiento del 67 %) de Compuesto 3B en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 (3H, s a), 3,29 (3H, s a), 4,23 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, s), 7,81 (1H, s).
Segunda etapa
Se diluyo hexametildisilazida de litio (solucion 1,0 M en tolueno, 49 ml, 49,0°mmol) con tetrahidrofurano (44 ml), una solucion de Compuesto 3B (4,49 g, 20,4°mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se anadio gota a gota a -78 °C con enfriamiento y una solucion de cloruro de etil oxalilo (3,35 g, 24,5°mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se anadio gota a gota. Despues de agitarse a -78 °C durante 2 horas, la temperatura se elevo a 0 °C. Despues se anadio acido clorhldrico 2 N a la solucion de reaccion y la mezcla se agito durante 20 minutos, la solucion se extrajo con acetato de etilo (200 ml, 2 veces) y la capa organica se lavo con agua saturada de bicarbonato de sodio y agua saturada de
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cloruro de sodio y despues se seco con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano-acetato de etilo 7:3 ^ 5:5 ^ 0:10 (v/v)) para obtener 1,77 g (rendimiento del 31 %) del Compuesto 3C en forma de un solido de color blanco. RMN-1H (CDCl3) 5: 1,36-1,46 (6H, m), 4,35-4,52 (8H, m), 8,53 (1H, s).
Tercera etapa
Se anadio dimetil acetal de aminoacetaldehido (0,13 ml, 1,20°mmol) a una solucion de Compuesto 3C (300 mg, 1,09°mmol) en etanol (6 ml) a 0 °C y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora y 30 minutos, a temperatura ambiente durante 18 horas y, despues, a 60 °C durante 4 horas. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion del disolvente de reaccion a presion reducida, el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano-acetato de etilo 5:5 ^ 0:10 (v/v)) para obtener 252 mg (rendimiento del 64 %) del Compuesto 3D en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,36-1,47 (6H, m), 3,42 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,37 (3H, c, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, c, J =
7,2 Hz), 8,16 (1H, s).
Cuarta etapa
A una solucion de Compuesto 3D (1,02 g, 2,82°mmol) en acido formico (10 ml), se le anadio H2SO4 al 62 % (892 mg, 5,64°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El acido formico se retiro por destilacion a presion reducida, se anadio cloruro de metileno al residuo y se anadio agua saturada de cloruro de sodio para ajustar el pH a 6,6. La capa de cloruro de metileno se separo y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas de cloruro de metileno se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 531,8 mg de Compuesto 3E en forma de un producto oleoso de color amarillo.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,28-1,49 (6H, m), 4,27-4,56 (4H, m), 4,84 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,72 (1H, s).
Quinta etapa
Se anadieron metanol (0,20 ml, 5,0°mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (179 mg, 2,0°mmol) y acido acetico (0,096 ml, 1,70°mmol) a una solucion de Compuesto 3E (531 mg, 1,68°mmol) en tolueno (5 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con cloroformo y despues se lavo con agua saturada de bicarbonato de sodio y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas de cloroformo se combinaron, se lavaron con agua saturada de cloruro de sodio y despues se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo-metanol 100:0 ^ 90:10) para obtener 309,4 mg del Compuesto 3F en forma de un producto oleoso de color marron.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,55-1,61 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 13,2, 6,3 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 13,2, 3,8 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,00-5,05 (1H, m), 5,31 (1H, dd, J = 6,4, 3,9 Hz), 8,10 (1H, s).
Sexta etapa
Se anadio trimetilsilanolato de potasio (333 mg, 2,34°mmol) a una solucion de Compuesto 3F (159 mg, 0,47°mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 7 horas. Se anadieron acido 1N- clorhidrico y agua saturada de cloruro de sodio a la solucion de reaccion, seguidos de extraccion con cloroformo. Las capas de cloroformo se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 34,4 mg (rendimiento del 25 %) del Compuesto 3G en forma de un polvo de color naranja. RMN-1H (CDCl3) 5: 1,46 (3H, d, J = 3,5 Hz), 1,58-1,65 (1H, m), 2,26-2,30 (1H, m), 4,06-4,10 (2H, m), 4,31 (1H, dd, J = 13,8, 5,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 13,6, 3,9 Hz), 5,03 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 5,5, 4,0 Hz), 8,44 (1H, s), 12,80 (1H, s), 14,90 (1H, s).
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Ejemplo 4
[Formula qufmica 67]
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Primera etapa
Se anadio dimetil acetal N,N-dimetilformamida (12,2 ml, 92,2°mmol) gota a gota al Compuesto 4A (10,0 g, 76,8 mmol) a 0 °C con enfriamiento. Despues de agitarse a 0 °C durante 1 hora y 30 minutos y, despues, a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos, se anadieron 100 ml de acetato de etilo a la solucion de reaccion y el disolvente se retiro por destilacion. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano-acetato de etilo 5:5 ^ 0:10 (v/v)) para obtener 12,45 g (rendimiento del 88 %) del Compuesto 4B en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCl3) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 3,04 (6H, s a), 4,23 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,68 (1H, s). Segunda etapa
Se diluyo hexametildisilazida de litio (1,0 M solucion en tolueno, 24 ml, 24,0°mmol) con tetrahidrofurano (20 ml), una solucion de Compuesto 4B (1,85 g, 10,0°mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se anadio gota a gota al mismo a -78 °C con enfriamiento, y una solucion de cloruro de etil oxalilo (1,34 ml, 12,0°mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se anadio gota a gota. Despues de agitarse a -78 °C durante 2 horas, se anadio acido clorhidrico 2 N a la solucion de reaccion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solucion se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo secuencialmente con agua saturada de bicarbonato de sodio y agua saturada de cloruro de sodio y despues se seco con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano-acetato de etilo de 75:25 ^ 455:5 (v/v)) para obtener 1,03 g (rendimiento del 43 %) del Compuesto 4C en forma de un producto oleoso de color marron. RMN-1H (CDCl3) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,33-4,47 (4H, m), 7,19 (1H, s), 8,54 (1H, s).
Tercera etapa
Se anadio dimetil acetal de aminoacetaldehido (0,34 ml, 3,11°mmol) a una solucion de Compuesto 4C (680 mg, 2,83°mmol) en etanol (6,8 ml) a 0 °C, y se dejo en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion de la solucion de reaccion a presion reducida, el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano-acetato de etilo 90:10 (v/v)) para obtener 875 mg (rendimiento del 94 %) del Compuesto 4D en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCl3) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,40 (6H, s), 4,33 (2H, d, J = 4,7 Hz), 4,37 (4H, c, J = 7,1 Hz), 4,49 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,06 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Cuarta etapa
Se anadio N-bromosuccinimida (1,46 g, 8,18°mmol) a una solucion de Compuesto 4D (2,68 g, 8,18°mmol) en N,N- dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. Despues se anadio agua saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion, la solucion se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo secuencialmente con agua y agua saturada de cloruro de sodio y despues se seco con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en
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RMN-1H (CDCb) 5: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,53 (3H, c, J = 14,3 Hz), 4,54 (3H, s), 4,57 (3H, t, J = 5,4 Hz), 8,19 (1 H,s).
Quinta etapa
A una solucion de Compuesto 4E (2,23 g, 5,49°mmol) en acido formico (15 ml), se anadio H2SO4 al 62 % (1,74 g, 10,98°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se anadio una solucion de hidroxido de sodio acuoso 0,5 N (120 ml), seguida de extraccion con cloruro de metileno. Las capas de cloruro de metileno se combinaron, se lavaron con agua saturada de cloruro de sodio y despues se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 1,31 g del Compuesto 4F en forma de un polvo de color blanco. RMN-1H (CDCb) 5: 1,31-1,46 (6H, m), 4,33-4,48 (4H, m), 4,82 (2H, s), 8,11 (1H, s), 9,71 (1H, s).
Sexta etapa
Se anadieron metanol (0,44 ml, 10,9°mmol), (R)-3-amino-butano-1-ol (389 mg, 4,36°mmol) y acido acetico (0,21 ml, 3,64°mmol) a una solucion de Compuesto 4f (1,31 g, 3,64°mmol) en tolueno (13 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con cloroformo y despues se lavo con agua saturada de bicarbonato de sodio y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas de cloroformo se combinaron, se lavaron con agua saturada de cloruro de sodio y despues se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo-metanol 100:0 ^ 90:10) para obtener 1,58 g del Compuesto 4G en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,40 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,56-1,60 (1H, m), 2,19-2,24 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,02 (1H,
d, J = 2,4 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 13,3, 6,7 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 13,3, 3,9 Hz), 4,36 (3H, c, J = 7,1 Hz), 4,49-4,56 (1H,
m), 4,98-5,03 (1H, m), 5,34 (1H, dd, J = 6,6, 3,8 Hz), 8,07 (1H, s).
Septima etapa
Se anadio trimetilsilanolato de potasio (249 mg, 1,95°mmol) a una solucion del Compuesto 4G (300 mg, 0,78°mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio adicionalmente trimetilsilanolato de potasio (249 mg, 1,95°mmol) y la mezcla se agito adicionalmente a 60 °C durante 1 hora. Se anadieron acido 1 N-clorhidrico y agua saturada de cloruro de sodio a la solucion de reaccion, seguidos de extraccion con cloroformo. Las capas de cloroformo se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 100,3 mg (rendimiento del 43 %) del Compuesto 3G en forma de un polvo amarillo.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,46 (3H, d, J = 3,5 Hz), 1,58-1,65 (1H, m), 2,26-2,30 (1H, m), 4,06-4,10 (2H, m), 4,31 (1H, dd, J
= 13,8, 5,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 13,6, 3,9 Hz), 5,03 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 5,5, 4,0 Hz), 8,44 (1H, s),
12,80 (1H, s), 14,90 (1H, s).
Ejemplo 5
[Formula qufmica 68]
imagen58
Primera etapa
Se disolvieron Compuesto 5A (598 mg, 4,09°mmol) y dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (488 mg, 4,09°mmol) en tolueno (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 11 horas. El disolvente se retiro por destilacion de la solucion de reaccion a presion reducida y el residuo resultante (que contenia Compuesto 5B) se uso en la segunda etapa sin purification.
Segunda etapa
Se suspendio terc-butoxido de sodio (400 mg, 4,16°mmol) en imidazolidinona de dimetilo (5 ml), una solucion del producto en bruto obtenido en la Primera etapa en dimetilimidazolidinona (5 ml) se anadio a los mismos, una solucion de oxalato de dimetilo (983 mg, 8,32°mmol) en THF (10 ml) se anadio gota a gota y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solucion de reaccion se vertio en acido clorhidrico 2 N-metanol (20 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 20 minutos. Se anadio agua, la solucion se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo secuencialmente con agua, agua saturada de bicarbonato de sodio y agua saturada de cloruro de
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sodio y se seco con un sulfato de sodio hidratado. Despues el disolvente se retiro por destilacion, el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener 222 mg (rendimiento: 22 % a partir de 5 A) de Compuesto 5C.
RMN-1H (CDCh) 5: 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,05 (3H, s), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 6
imagen59
Primera etapa
Se diluyo hexametildisilazida de litio (solucion 1,0 M en tolueno, 12 ml, 12,0°mmol) con tetrahidrofurano (11 ml), una solucion de Compuesto 6A (1,46 g, 5,0°mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se anadio gota a gota a -78 °C con enfriamiento y una solucion de cloruro de etil oxalilo (0,67 ml, 6,0°mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se anadio gota a gota. Despues de agitarse a -78 °C durante 2 horas, se anadieron acetato de amonio (500 mg) y acido acetico (10 ml) a la solucion de reaccion y la mezcla se agito a 65 °C durante 1 hora y 30 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion, el disolvente se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo secuencialmente con agua y agua saturada de bicarbonato de sodio y se seco con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo 55:45 ^ 45:55 (v/v)) para obtener 505,1 mg de Compuesto 6B en forma de un solido de color amarillo. Se lavo con eter isopropflico-hexano (1:2) y se seco a presion reducida para obtener 416,8 mg (rendimiento del 24 %) de Compuesto 6B en forma de un cristal de color amarillo.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,20 (2H, s), 7,33-7,41 (3H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 8,76 (1H, s), 11,61 (1H, s a).
Segunda etapa
Se anadieron carbonato de cesio (73,3 mg, 0,23°mmol) y dimetil acetal de bromoacetaldehido (38,0 mg, 0,23°mmol) a una solucion de Compuesto 6B (51,8 mg, 0,15°mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadieron mas carbonato de cesio (73,3 mg, 0,23°mmol) y dimetal acetal de bromoacetaldehido (38,0 mg, 0,23°mmol) y la mezcla se agito adicionalmente a 100 °C durante 20 minutos. Despues se anadio agua a la solucion de reaccion, la solucion se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo secuencialmente con agua y agua saturada de cloruro de sodio y se seco con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo 50:50 ^ 30:70 (v/v)) para obtener 35,3 mg (rendimiento del 54 %) de Compuesto 6C en forma de un producto oleoso incoloro.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,39 (6H, s), 3,91 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,30 (2H, s), 7,31-7,37 (3H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 7
[Formula qmmica 70]
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Primera etapa
Se disolvieron Compuesto 6A (291 mg, 1,0°mmol) y oxalato de dimetilo (354 mg, 3,0°mmol) en dimetilimidazolidinona (1,4 ml), se anadio metoxido de sodio (solucion al 28 % en metanol, 0,30 ml, 1,5°mmol) a los mismos y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron 1,3-dioxolan-2-il-metilamina
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(154 mg, 1,5°mmol) y acido acetico (0,29 ml, 5,0°mmol) a la misma y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 38 horas. Se anadio agua saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion, seguida de extraction con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron secuencialmente con agua y agua saturada de cloruro de sodio y despues se secaron con sulfato de sodio anhidro. Despues el disolvente se retiro por destilacion, el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano-acetato de etilo 33:67 ^ 15:85) para obtener 294,8 mg (rendimiento del 70 %) del Compuesto 6C' en forma de un producto oleoso de color amarillo palido.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,73-3,75 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,82-3,85 (2H, m), 4,21 (2H, d, J =
2,2 Hz); 4,42 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,14 (1H, t, J = 2,3 Hz), 5,32 (2H, s), 7,34-7,37 (3H, m), 7,44-7,46 (2H, m), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 8
[Formula quimica 71]
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Primera etapa
Se anadio dimetil acetal de aminoacetaldehido (7,80°mmol) a una solucion de Compuesto 8A (900 mg, 2,60°mmol) en etanol (5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 22 horas. Se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml) a la solucion de reaccion, seguidos de extraccion con acetato de etilo (5 ml). Despues de que la capa organica se lavara con agua (10 ml), el disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo 2:1) para obtener 0,37 g (rendimiento del 33 %) de Compuesto 6C en forma de un producto oleoso incoloro.
RMN-1H (CDCla) 5: 7,90 (1H, s), 7,45-7,43 (5H, m), 5,30 (2H, s), 4,51 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,91 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,46 (6H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Segunda etapa
A una solucion de Compuesto 6C (433,5 mg, 1,0°mmol) en acido formico (4 ml), se le anadio H2SO4 al 62 % (316 mg, 2,0°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio cloruro de metileno a la solucion de reaccion, la solucion se lavo con una solucion de hidroxido de sodio acuoso 0,5 N (12 ml) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas de cloruro de metileno se combinaron, se lavaron con agua saturada de cloruro de sodio y despues se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 207,6 mg (rendimiento del 51 %) de Compuesto 8C en forma de un producto de espuma de color amarillo.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,42 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,79 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,31-7,53 (5H, m), 8,05 (1H, s), 9,67 (1H, s).
Ejemplo 9
[Formula quimica 72]
imagen62
Primera etapa
Se disolvio Compuesto 9C (291,3 mg, 10°mmol) en DMI (1,4 ml) en un matraz de dos bocas en una atmosfera de nitrogeno, se anadieron oxalato de dimetilo (354,3 mg, 3,0°mmol) y metoxido de sodio (solucion al 28 % en metanol, 0,3 ml, 1,5°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron 2-(aminometil)-1,3- dioxano (154,7 mg, 1,5°mmol) y acido acetico (0,29 ml, 5,0°mmol) a la misma y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadio acetato de etilo (50 ml) a la solucion de reaccion y la solucion se lavo
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secuencialmente con agua (20 ml), una solucion de cloruro de amonio acuoso al 10 % (20 ml), agua (20 ml) y agua saturada de cloruro de sodio (20 ml) y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo de 1:1 ^ 1:3, v/v) para obtener 99,0 mg (rendimiento del 25 %) de Compuesto 9C' en forma de un cristal de color blanco.
RMN-1H (CDCl3) 5: 8,14 (1H, s), 7,44-7,42 (5H, m), 5,29 (2H, s), 5,12 (1H, s), 4,19 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,83-3,70 (2H, m), 3,83 (2H, s).
Ejemplo 10
[Formula quimica 73]
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Primera etapa
Se disolvieron Compuesto 1D (318,3 mg, 1,0°mmol) y acido acetico (0,023 ml, 0,4°mmol) en tolueno (2 ml), una solucion de terc-butilcarbazato (132,3 mg, 1,0°mmol) en tolueno (2 ml) se anadio gota a gota a 65 °C y la mezcla se agito a 65 °C durante 5 horas. Se anadio agua saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaction, seguida de extraction con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua saturada de cloruro de sodio y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50 ^ 33:67) para obtener 315,3 mg (rendimiento del 72,9 %) del Compuesto 10B.
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1,36 (9H, s), 3,84 (6H, s), 5,11 (2H, s), 7,34-7,38 (5H, m), 8,33 (1H, s), 11,11 (1H, s a). Segunda etapa
Se anadio Compuesto 10B (310,3 mg, 0,72°mmol) a tetrahidrofurano-metanol (2 ml-1 ml), se anadio una solucion de hidroxido de litio acuoso 1 N (1,44 ml, 1,44°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta se enfrio en un bano de agua con hielo, se anadio acido clorhfdrico 2 N y se anadieron acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 284,1 mg (rendimiento del 94,3 %) de Compuesto 10C.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,43 (9H, s), 3,98 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,36 -7,37 (5H, m), 8,44 (1H, s), 14,53 (1H, s a).
Ejemplo 11
[Formula quimica 74]
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Una solucion de Compuesto 11A (12,8 g, 89,4°mmol) y piridina (8,50 g, 107°mmol) en diclorometano (90 ml) se enfrio a 1 a 3 °C y una solucion de cloruro de benciloxiacetilo (19,8 g, 107°mmol) en diclorometano (90 ml) se anadio gota a gota durante 50 minutos mientras se mantuvo la misma temperatura. Despues de que la solucion de reaccion se agitara a la misma temperatura durante 30 minutos, la temperatura se elevo gradualmente a 15 °C durante 60 minutos y se anadio agua con hielo. La capa de diclorometano se separo y la capa acuosa se extrajo con diclorometano una vez. Los extractos combinados se lavaron con agua tres veces, se lavaron con agua saturada de cloruro de sodio y despues se secaron. El disolvente se retiro por destilacion y el producto oleoso resultante se purifico sometiendolo a cromatografla en columna de gel de sllice. En primer lugar, el producto oleoso se eluyo primero con n-hexano y, despues, con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v). La fraccion objetivo se concentro para obtener 22,2 g de Compuesto 11B en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,90 (3H, s a), 3,24 (3H, s ancho), 4,15 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 7,72 (1H, s).
Segunda etapa
Una solucion en THF de hexametildisilazano de litio 1 N (4,29 ml, 4,29 mmol) se enfrio a -78 °C y se anadio gota a gota una solucion de Compuesto 11B (500 mg, 1,72°mmol) y cloruro de cinamollo (343,2 mg, 2,06°mmol) en THF (4 ml) durante 3 minutos mientras se mantuvo la misma temperatura. Despues la solucion de reaccion se agito a la misma temperatura durante 25 minutos, se anadio acido clorhldrico 2 N (10 ml) y la mezcla se agito adicionalmente a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solucion de reaccion se le anadio acetato de etilo, la capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion y el producto oleoso resultante se purifico sometiendolo a cromatografla en columna de gel de sllice. A partir de una fraccion eluyendo con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v), se obtuvieron 364,3 mg (rendimiento del 56 %) del Compuesto 11C en forma de un solido.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,27 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,23 (1H, d, J = 16,2), 7,26-7,48 (10H, m), 8,45 (1H, s).
Tercera etapa
En una atmosfera de nitrogeno, una solucion de peryodato de sodio (625,8 mg, 2,93°mmol) y acido sulfurico al 96 % (287,4 mg, 2,93°mmol) en agua (8 ml) se anadio gota a gota a una solucion de Compuesto 11C y cloruro de rutenio (2,76 mg, 0,0133°mmol) en MeCN (5 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Despues de que la solucion de reaccion se agitara a la misma temperatura durante 5 minutos, se anadio acetato de etilo, la capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion y el producto oleoso resultante se purifico sometiendolo a cromatografla en columna de gel de sllice. A partir de una fraccion eluyendo con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v), se obtuvieron 303,2 mg (rendimiento del 75 %) del Compuesto 11D en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,40 (2H, c, J = 6,9 Hz), 5,54 (2H, s), 7,37 (5H, s), 8,48 (1H, s), 9,85 (1H, s).
Cuarta etapa
Una solucion de acido sulfurico al 96 % (421,7 mg, 4,30°mmol) y acido amidosulfurico (642,7 mg, 6,62°mmol) en agua (10 ml) se anadio a una solucion de Compuesto 11D (1,00 g, 3,31°mmol) en MeCN (15 ml) a temperatura ambiente, la mezcla se agito y una solucion de clorito de sodio (388,9 mg, 4,30°mmol) en agua (10 ml) se anadio gota a gota durante 5 minutos mientras se mantuvo la misma temperatura. La solucion de reaccion se agito a la misma temperatura durante 5 minutos y se anadio agua saturada de cloruro de sodio, seguido de extraction con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion y el producto oleoso resultante se purifico sometiendolo a cromatografla en columna de gel de sllice. La columna se eluyo inicialmente con cloroformo y, despues, cloroformo-MeOH (7:3, v/v). Cuando se concentro la fraccion objetivo, se obtuvieron 748,8 mg (rendimiento del 71 %) de Compuesto 11E en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (1H, s a), 4,40 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,61 (2H, s), 7,38-7,44 (10 H, m), 8,52 (1H, s).
Quinta etapa
Se anadieron WSC HCl (1,20 g, 6,28°mmol) y HOBt (551,6 mg, 4,08°mmol) a una solucion de Compuesto HE (1,00 g, 3,14°mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 90 minutos. La solucion de reaccion se enfrio a 0 °C y una solucion de 2-metoxietanamina (236,0 mg, 3,14°mmol) en DMF (2 ml) se anadio gota a gota durante 3 minutos. La solucion de reaccion se agito a la misma temperatura durante 1 hora y se anadio agua, seguido de extraccion con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavo con agua tres veces y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion y el producto oleoso resultante se sometio a cromatografla en gel de sllice para purificar el producto oleoso. La columna se eluyo inicialmente con n-
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hexano-acetato de etilo (1:1, v/v) y, despues, n-hexano-acetato de etilo (1:9, v/v). Cuando se concentro la fraccion objetivo, se obtuvieron 928,5 mg (rendimiento del 79 %) del Compuesto 11F en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,29 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,47-3,53 (2H, m), 4,39 (2H, c, J =
7.2 Hz), 5,44 (2H, s), 7,36 (3H, m), 7,44 -7,47 (2H, m), 8,07 (1H, s a), 8,54 (1H, s).
Sexta etapa
Una solucion de Compuesto 11F (500 mg, 1,33°mmol) y (S)-2-amino-3-fenilpropan-1-ol (604,2 mg, 4,0°mmol) en xileno (2 ml) se calento a 120 °C y la solucion se agito durante 30 minutos. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se retiro por destilacion y el producto oleoso resultante se sometio a cromatografla en gel de sllice para purificar el producto oleoso. La columna se eluyo inicialmente con cloroformo y, despues, cloroformo-MeOH (9:1, v/v). Cuando la fraccion objetivo se concentro, se obtuvieron 487 mg (rendimiento del 72 %) de Compuesto 11G en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,41 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,24-2,34 (1H, m), 2,24-3,00 (1H, m), 3,03-3,16 (1H, m), 3,05 (3H, m), 3,25-3,32 (2H, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,17-4,30 (1H, m), 4,36-4,47 (1H, m), 4,51-4,54 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,78 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,17-7,26 (4H, m), 7,28-7,35 (5H, m), 7,49 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,32 (1H, s).
Septima etapa
Una solucion de DEAD al 40 % en tolueno (3,68 g, 8,45°mmol) se anadio gota a gota a una solucion de Compuesto 11G (2,86 g, 5,63°mmol) y trifenilfosfina (2,21 g, 8,45°mmol) en THF (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 minutos. La solucion de reaccion se agito a la misma temperatura durante 30 minutos, el disolvente se retiro por destilacion y el producto oleoso resultante se sometio a cromatografla en gel de sllice para purificar el producto oleoso. A partir de una fraccion eluyendo con acetato de etilo-MeOH (9:1, v/v), se obtuvieron 1,37 g (rendimiento del 50 %) del Compuesto 11H en forma de un producto oleoso.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,07 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,33 (3H, s), 3,57-3,80 (4H, m), 3,95 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 6,6 Hz), 4,01-4,14 (1H, m), 4,16-4,34 (2H, m), 5,24 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,51 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,01-7,03 (2H, m), 7,21-7,37 (5H, m), 7,41-7,58 (1H, m), 7,64-7,69 (2H, m).
Octava etapa
Una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (6 ml) se anadio a una solucion de Compuesto 11H (1,0 g, 2,04°mmol) en EtOH (6 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solucion de reaccion se neutralizo con acido clorhldrico 2 N y el solido precipitado se retiro por filtracion y se seco para obtener 754 mg (rendimiento del 80 %) del Compuesto 11I.
RMN-1H (CDCb) 5: 3,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,33 (3H, s), 3,57-3,69 (4H, m), 3,82-3,90 (1H, m), 3,95 (1H, dd, J =
3.3 Hz, 13,8 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 6,3 Hz, 7,5 Hz), 5,36 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,98-7,01 (2H, m), 7,28-7,39 (6H, m), 7,59 (2H, dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz), 7,87 (1H, s).
Novena etapa
Se disolvio Compuesto 11I (1,0 g, 2,16°mmol) en THF (10 ml), se anadio Pd-C al 10 % (200 mg) y la mezcla se sometio a una reaccion de reduccion catalltica en una corriente de hidrogeno. El catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se concentro. El residuo resultante se lavo con eter para obtener 512 mg (rendimiento del 64 %) del Compuesto 11.
RMN-1H (CDCb) 5: 6,24 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,36 (3H, s), 3,60-3,86 (5H, m), 4,14 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,47 (1H, s), 7,03-7,05 (2H, m), 7,30-7,35 (3H, m), 7,88 (1H, s), 12,68 (1H, s), 14,83 (1H, s).
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Ejemplo 12
[Formula qulmica 75]
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Se disolvio Compuesto 12A (1,53 g, 5,80°mmol) en THF (6 ml) y agua (6 ml), se anadio carbonato de potasio (2,41 g, 17,4°mmol), la mezcla se agito y se anadio cloroformiato de bencilo (1,09 g, 6,38°mmol) gota a gota a 0 °C. Despues de agitarse a 0 °C durante 10 minutos, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion de reaccion se vertio en una solucion acuosa de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con acetato de etilo. El extracto se lavo con acido clorhldrico 1 N y agua saturada de cloruro de sodio, y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 2,32 g del Compuesto 12B en forma de una sustancia gomosa incolora.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,98 (1H, s a), 3,55 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,58 (1H, m), 4,83 (1H, s a), 5,07 (2H, s), 7,16-7,39 (15H, m).
Segunda etapa
Se anadieron Compuesto 12B (1,94 g, 5,37°mmol), trifenilfosfina (2,11 g, 8,05°mmol) y ftalimida (948 mg, 6,44°mmol) a THF (20 ml) y se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (2,2 M en tolueno, 3,66 ml, 8,05°mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 4 horas, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (n-hexano-acetato de etilo, 1:1, v/v) para obtener 2,39 g de Compuesto 12C en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (CDCb) 5: 3,73 (2H, m), 4,05 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,70 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,77 (2H, d, J = 7,2 Hz) 5,02 (1H, m), 7,03-7,42 (15H, m), 7,68 (2H, dd, J = 5,7, 2,1 Hz), 7,78 (2H, dd, J = 5,7, 2,1 Hz).
Tercera etapa
Se anadio Compuesto 12C (2,39 g, 4,87°mmol) a THF (20 ml) y metanol (20 ml), se anadio hidrato de hidrazina (4,88 g, 97,4°mmol) y la mezcla se agito a 50 °C durante 4 horas. El precipitado de color blanco se retiro por filtracion, seguido de lavado con metanol. El filtrado se retiro por destilacion a presion reducida y el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografla en columna de amino (cloroformo-metanol, 99:1, v/v) para obtener
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1,41 g de Compuesto 12D en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (CDCb) 5: 2,63 (1H, dd, J = 13,2, 5,8 Hz), 2,86 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,07 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,53 (1H, m), 4,81 (1H, m), 5,00 (2H, d, 8,4 Hz), 7,20-7,36 (10H, m).
Cuarta etapa
Se disolvio Compuesto 12D (1,41 g, 3,91°mmol) en THF (15 ml) y se anadio Boc2O (896 mg, 4,11°mmol) a temperatura ambiente. Despues de agitarse durante 1,5 horas, el disolvente se concentro a presion reducida. El producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (n-hexano-acetato de etilo, 1,1, v/v) para obtener 1,77 g de Compuesto 12E en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,41 (9H, s), 3,23 (2H, m a), 3,97 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,58-4,80 (3H, m), 5,00 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,15-7,29 (10H, m).
Quinta etapa
Se anadieron Compuesto 12E (1,73 g, 3,76°mmol) y paladio sobre carbono activo (al 10 %, humedo, 200 mg) a metanol (20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmosfera de hidrogeno. Despues de la filtracion con Celite, el disolvente se concentro a presion reducida para obtener 1,01 g de una sustancia oleosa incolora 12F.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,44 (9H, s), 2,82 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,73 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,98 (1H, s), 7,18-7,39 (10H, m).
Sexta etapa
Se anadieron 3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetilo (974 mg, 3,06°mmol) y 12F (999 mg, 3,06°mmol) a tolueno (10 ml) y la mezcla se agito a 110 °C durante 5 horas. Despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (cloroformo-metanol, 98:2, v/v) para obtener 1,51 g del Compuesto 12G en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,36 (9H, s), 3,40 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,29 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,78 (1H, m), 4,82 (1H, m), 5,11 (1,9H, d, J = 7,5 Hz), 7,10-7,38 (10H, m), 8,27 (1H, s).
Etapa siete
Al Compuesto 12G (1,45 g, 2,31°mmol) se le anadio HCl 4 N (solucion en acetato de etilo, 20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Esta se extrajo con cloroformo y se seco con sulfato de sodio. Despues de que el disolvente se destilara a presion reducida, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (cloroformo-metanol, 95,5, v/v) para obtener 1,01 g de Compuesto 12H en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (CDCb) 5: 3,40 (1H, dd, J = 13,6, 6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,43 (2H, d, J = 10,2 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,03-7,21 (5H, m), 7,37 (9H, m), 7,63 (2H, m).
Octava etapa
Se disolvio Compuesto 12H (50 mg, 0,10°mmol) en DMF (1 ml) y se anadio carbonato de cesio (165 mg, 0,50°mmol). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, se anadio yodometano (0,032 ml, 0,50°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La solucion de reaccion se vertio en agua y esta se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato de sodio. Despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (cloroformo-metanol, 95: 5, v/v) para obtener 49 mg del Compuesto 12I en forma de un solido incoloro.
Novena etapa
Se disolvio Compuesto 12I (49 mg, 0,096°mmol) en THF (0,5 ml) y metanol (0,5 ml), una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (0,24 ml, 0,48°mmol) se anadio a temperatura ambiente, y esto se agito como estaba durante 1,5 horas. Se anadio acido clorhldrico 1 N y esto se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato de sodio. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, se obtuvieron 54 mg de Compuesto 12J en forma de un solido incoloro.
EM: m/z = 481 [M+H]+.
Decima etapa
Se anadio acido trifluoroacetico (1 ml) al Compuesto 12J obtenido en la Novena etapa y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la concentracion a presion reducida, se usaron una solucion
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acuosa de bicarbonato de sodio y acido clorhidrico 2 N para ajustar el pH a 3 y esto se extrajo con cloroformo y se seco con sulfato de sodio. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, se anadieron cloroformo-metanol-eter etilico y el solido precipitado se retiro por filtracion para obtener 26 mg del compuesto 12 en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3,01 (3H, s), 3,26 (1H, t, J = 14,4 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 13,5, 3,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,78 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,16-7,70 (10H, m), 8,00 (1H, s), 13,00 (1H, s), 15,10 (1H, s).
EM: m/z = 405 [M+H]+.
Ejemplo 13
[Formula quimica 76]
imagen66
Primera etapa
Se anadio Compuesto 28A (3,20 g, 17,1°mmol) a THF (20 ml), se anadio trietilamina (2,60 ml, 18,8°mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio Boc2O (4,09 g, 18,8°mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito como estaba durante 2 horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio agua, seguida de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua saturada de cloruro de sodio y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener 5,17 g de Compuesto 28b en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,52 (9H, s), 2,77 (2H, m), 3,03-3,12 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,93 (1H, s a), 7,20-7,35 (5H, m).
Segunda etapa
Se anadieron Compuesto 28B (4,29 g, 17,1°mmol), trifenilfosfina (5,37 g, 20,5°mmol) y ftalimida (2,76 g, 18,8°mmol) a THF (60 ml) y se anadio azodicarboxilato de dietilo (2,2 M en tolueno, 11,6 ml, 25,6°mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano-acetato de etilo, 2:1, v/v) para obtener 6,13 g de Compuesto 28C en forma de un solido incoloro. RMN-1H (CDCl3) 5: 1,30 (9H, s), 3,14 (1H, dd, J = 13,8, 6,2 Hz), 3,39 (2H, m), 3,87 (1H, m), 4,67 (1H, m), 4,81 (1H, s a), 7,16-7,19 (5H, m), 7,66 (2H, dd, J = 5,3, 3,1 Hz), 7,75 (2H, dd, J = 5,7, 3,0 Hz).
Tercera etapa
Se anadio Compuesto 28C (1,00 g, 2,63°mmol) a THF (7 ml) y metanol (7 ml), se anadio hidrato de hidrazina (2,63 g, 52,6 mmol) y la mezcla se agito a 50 °C durante 2 horas. El precipitado de color blanco se retiro por filtracion, seguido de lavado con metanol. Despues de que el filtrado se retirara por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografia en columna de amino (cloroformo-metanol, 99:1, v/v) para obtener 249 mg de Compuesto 28D en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,44 (9H, s), 1,95 (2H, s a), 2,55-3,31 (5H, m), 5,06 (1H, s a), 7,18-7,33 (5H, m).
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Se anadieron 3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetilo (313 mg, 0,983°mmol) y 28D (246 mg, 0,983°mmol) a tolueno (3 ml) y la mezcla se agito a 100 °C durante 2,5 horas. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (cloroformo-metanol, 98,2, v/v) para obtener 320 mg de Compuesto 28E en forma de una sustancia gomosa de color amarillo palido.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,42 (9H, s), 3,07 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,26 (1H, s), 4,86 (1H, s), 5,18 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,22 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,01 (2H, m), 7,24-7,38 (8H, m), 8,22 (1H, s).
EM: m/z = 551 [M+H]+.
Quinta etapa
Al Compuesto 28E (315 mg, 0,572°mmol) se le anadio a HCl 4 N (solucion en acetato de etilo, 5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y esto se extrajo con cloroformo y se seco con sulfato de sodio. Despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (cloroformo-metanol, 95:5, v/v) para obtener 210 mg del Compuesto 28F en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (CDCla) 5: 3,07-3,15 (2H, m), 3,34 (1H, dd, J = 13,2, 6,0 Hz), 3,74 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,12 (1H, m), 5,27 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,47 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,04 (2H, m), 7,32 (6H, m), 7,62 (2H, dd, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,70 (1H, s).
EM: m/z = 419 [M+H]+.
Sexta etapa
Se disolvio Compuesto 28F (50 mg, 0,12°mmol) en DMF (1 ml) y se anadio carbonato de cesio (195 mg, 0,597°mmol). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, se anadio yodoetano (0,048 ml, 0,60°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La solucion de reaccion se vertio en agua y esto se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato de sodio. Despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (cloroformo-metanol, 95:5, v/v) para obtener 47 mg del Compuesto 28G en forma de un solido incoloro. RMN-1H (CDCls) 5: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,00-3,15 (2H, m), 3,28 (1H, dd, J = 13,6, 1,6 Hz), 3,48 (1H, m), 3,75 ( 1H, m), 3,85 (3H, s), 3,88 (1H, dd, J = 13,3, 3,2 Hz), 4,15 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,50 (1H, d, J = 9,9 Hz),
7,04 (2H, m), 7,29-7,38 (6H, m), 7,60 (1H, s), 7,68 (2H, m)
EM: m/z = 447 [M+H]+.
Septima etapa
Se disolvio Compuesto 28G (47 mg, 0,11°mmol) en THF (0,5 ml) y metanol (0,5 ml), una solucion acuosa 2 N de hidroxido de sodio (0,26 ml, 0,53°mmol) a se anadio temperatura ambiente y la mezcla se agito como estaba durante 1 hora. Se anadio acido clorhldrico 1 N y esto se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener 40 mg de Compuesto 28H en forma de un solido incoloro.
EM: m/z = 433 [M+H]+.
Octava etapa
Se anadio acido trifluoroacetico (1 ml) al Compuesto 28H obtenido en la Septima etapa y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la concentracion a presion reducida, el pH se ajusto a 3 con una solucion acuosa de bicarbonato de sodio y acido clorhldrico 2 N y esto se extrajo con cloroformo y se seco con sulfato de sodio. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, se anadieron cloroformo-metanol-eter etllico y el solido precipitado se retiro por filtracion para obtener 17 mg de Compuesto 28 en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (CDCls) 5: 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (2H, m), 3,51-3,63 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J = 13,6, 3,9 Hz), 5,03 (1H, s a), 7,21 (5H, m), 8,07 (1H, s), 12,98 (1H, s), 15,07 (1H, s a).
EM: m/z = 343 [M+H]+.
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Ejemplo 14
[Formula qufmica 77]
imagen67
Primera etapa
Se anadieron Compuesto 43A (2,00 g, 6,11°mmol), trifenilfosfina (2,40 g, 9,16°mmol) y ftalimida (1,08 g, 7,33°mmol) a THF (20 ml), se anadio azodicarboxilato de dietilo (2,2 M en tolueno, 4,16 ml, 9,16°mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 3 horas, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El producto en bruto resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo, 1:1, v/v) para obtener 2,39 g de Compuesto 43B en forma de un solido incoloro. RMN-1H (DMSO-d6) 6: 1,00 (9H, s), 3,30 (1H, m), 3,61 (1H, dd, J = 13,4, 10,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,75 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,25 (15H, m), 7,76-7,89 (4H, m).
Segunda etapa
Se anadio Compuesto 43B (2,06 g, 4,51°mmol) a THF (20 ml) y metanol (20 ml), se anadio hidrato de hidrazina (4,52 g, 90,2°mmol) y la mezcla se agito a 60 °C durante 5 horas. El precipitado de color blanco se retiro por filtracion, seguido de lavado con metanol. Despues el filtrado se retiro por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de amino (cloroformo-metanol, 99:1, v/v), se anadio n-hexano y el solido precipitado se retiro por filtracion para obtener 1,25 g de Compuesto 43C en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (CDCla) 6: 1,32 (9H, s), 2,55 (1H, dd, J = 13,3, 6,0 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 13,3, 3,5 Hz), 3,99 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,47 (2H, m), 7,13-7,33 (10H, m).
Tercera etapa
Se anadieron 3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetilo (488 mg, 1,53°mmol) y 43C (500 mg, 1,53°mmol) a tolueno (8 ml) y la mezcla se agito a 110 °C durante 1 hora. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol, 97:3 ^ 96:4 ^ 94:6, v/v) para obtener 667 mg del Compuesto 43D en forma dea sustancia gomosa de color amarillo palido.
RMN-1H (CDCla) 6: 1,28 (9H, s), 3,63 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,02 (1H, dd, J = 14,5, 10,1 Hz), 4,21 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,47 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,26 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,30 (15H; m), 8,05 (1H, s).
EM: m/z = 627 [M+H]+.
Cuarta etapa
Al compuesto 43D (664 mg 1,06°mmol) se le anadio HCl 4 N (solucion en acetato de etilo, 10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, se anadieron THF y una solucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla se agito durante 2,5 horas. Esta se extrajo con cloroformo y se seco con sulfato de sodio. Despues el disolvente se retiro por destilacion a presion
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reducida, se anadieron cloruro de metileno-eter etflico y el solido precipitado se retiro por filtracion para obtener 458 mg de Compuesto 43E en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (CDCl3) 5: 3,86 (3H, m), 3,92 (3H, s), 4,41-4,48 (1H, m), 5,32 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,42 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,92 (1H, s), 7,21-7,39 (13H, m), 7,59 (2H, m), 7,89 (1H, s).
EM: m/z = 495 [M+H]+.
Quinta etapa
Se disolvio Compuesto 43E (50 mg, 0,10°mmol) en DMF (1 ml) y se anadio carbonato de cesio (165 mg, 0,51°mmol). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, se anadio yodometano (0,025 ml, 0,40°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se vertio en agua y esto se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato de sodio. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol, 97:3 ^ 95:5, v/v) para obtener 60 mg de Compuesto 43F en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (CDCl3) 5: 2,57 (3H, s), 3,75 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,93 (3H, s), 4.20 a 4.29 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,57 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,15-7,41 (13H, m), 7,63 (1H, s), 7,72-7,76 (2H, m).
Sexta etapa
Se disolvio el Compuesto 43F obtenido en la Quinta etapa en THF (0,5 ml) y metanol (0,5 ml), una solucion acuosa 2 N de hidroxido de sodio (0,25 ml, 0,50°mmol) se anadio a temperatura ambiente y la mezcla se agito como estaba durante 1 hora. Se anadio acido clorhfdrico 1 N y esto se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato de sodio. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, se obtuvo Compuesto 43G en forma de una sustancia gomosa incolora.
Septima etapa
Se anadio acido trifluoroacetico (2 ml) al Compuesto 43G obtenido en la Sexta etapa y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la concentracion a presion reducida, el pH se ajusto a 3 con una solucion acuosa de bicarbonato de sodio y acido clorhfdrico 2 N y esto se extrajo con cloroformo y se seco con sulfato de sodio. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, se anadieron cloroformo-eter etflico y el solido precipitado se retiro por filtracion para obtener 27 mg de Compuesto 43 en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 2,53 (3H, s), 4,26 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,35 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 13,8,
3,5 Hz), 5,06 (1H, d, J = 10,9 Hz), 7,36 (10H, m), 8,36 (1H, s), 12,58 (1H, s), 15,62 (1H, s).
EM: m/z = 405 [M+H]+.
Ejemplo 15
[Formula qufmica 78]
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Una solucion de Compuesto 49A (2,97 g, 10,4°mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se anadio gota a gota a Peryodinano de Dess-Martin (0,3 M, solucion de cloruro de metileno, 52,0 ml, 15,6°mmol) a 0 °C. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 3 horas, esto se vertio en una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio, seguido de extraccion con eter etllico. La capa organica se lavo con una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio y agua saturada de cloruro de sodio y se seco con sulfato de magnesio. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, se obtuvieron 2,08 g de Compuesto 49B en forma de un solido de color blanco. RMN-1H (CDCb) 5: 3,13 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (1H, c, J = 6,7 Hz), 5,12 (2H, s), 5,28 (1H, s a), 7,26 (10H, m), 9,64 (1H, s).
Segunda etapa
Se anadieron Compuesto 49B (700 mg, 2,47°mmol), 2-aminoetanol (166 mg, 2,72°mmol) y sulfato de sodio (1,76 g, 12,4°mmol) a tolueno (20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio Boc2O (0,631 ml, 2,72 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito como estaba durante 18 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (n-hexano-acetato de etilo, 1:1, v/v) para obtener 893 mg de 49C en forma de una sustancia gomosa incolora.
Tercera etapa
Se anadieron Compuesto 49C (890 mg, 2,09°mmol) y paladio-carbon activo (al 10 %, humedo, 200 mg) a etanol (20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la filtracion con Celite, el disolvente se concentro a presion reducida para obtener 656 mg de 49D en forma de una sustancia oleosa incolora. RMN-1H (CDCb) 5: 1,40 (9H, s), 2,65-2,86 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,80 (2H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 4,86 (1H, s a), 7,22 (5H, m).
Cuarta etapa
Se anadieron 3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetilo (610 mg, 2,09°mmol) y 49D (664 mg, 2,09°mmol) a tolueno (6 ml), y la mezcla se agito a 100 °C durante 4 horas. Despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (n-hexano-acetato de etilo, 1:1, v/v) para obtener 884 mg de Compuesto 49E en forma de una sustancia gomosa de color amarillo palido.
EM: m/z = 593 [M+H]+.
Quinta etapa
Al Compuesto 49E (860 mg, 1,45°mmol) se le anadio HCl 4 N (solucion en acetato de etilo, 10 ml). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Posteriormente, se anadieron tolueno (10 ml) y 2-aminoetanol (0,175 ml, 2,90°mmol) y la mezcla se agito a 80 °C durante 30 minutos. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (cloroformo-metanol, 99:1 ^ 95:5 ^ 90:10, v/v) para obtener 157 mg de Compuesto 49F en forma de una sustancia gomosa incolora y 217 mg de Compuesto 49G en forma de un solido de color amarillo.
49F: RMN-1H (CDCb) 5: 2,48 (1H, dd, J = 14,0, 11,4 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 14,1, 3,3 Hz), 3,69 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,83-3,95 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,29 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,34 (2H, m), 5,48 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,86 (2H, m), 7,20-7,39 (7H, m), 7,64 (2H, m)
49G: RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3,70 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,73 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,14 (2H, s), 4,98 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,06 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (8H, m), 7,62 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,34 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Sexta etapa
Se disolvio Compuesto 49G (214 mg, 0,465°mmol) en THF (4 ml), etanol (2 ml) y cloruro de metileno (2 ml), una solucion acuosa 2 N de hidroxido de sodio (1,16 ml, 2,32°mmol) se anadio a temperatura ambiente y la mezcla se agito como estaba durante 2,5 horas. Se anadio acido clorhldrico 1 N y esto se extrajo con cloroformo y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener 158 mg de Compuesto 49H en forma de un solido de color amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3,70 (2H, c, J = 5,2 Hz), 3,89 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,22 (2H, s), 4,97 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,12 (2H, s), 7,23-7,41 (9H, m), 7,60 (2H, m), 8,54 (1H, s).
Septima etapa
Se anadieron Compuesto 49H (50,0 mg, 0,112°mmol) y paladio-carbon activo (al 10 %, humedo, 12 mg) a metanol (1 ml) y DMF (3 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmosfera de hidrogeno.
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Despues de la filtracion con Celite, el disolvente se concentro a presion reducida. Se anadieron cloroformo-metanol- eter etilico y el solido precipitado se retiro por filtracion para obtener 9,0 mg de Compuesto 49 en forma de un solido. RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3,10 (2H, m), 3,51-3,69 (4H, m), 4,10 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,94 (2H, m), 7,11-7,26 (5H, m), 8,03 (1H, s), 12,94 (1H, s a), 15,30 (1H, s a).
EM: m/z = 359 [M+H]+.
Ejemplo 16
Ejemplo 17
[Formula quimica 80]
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Primera etapa
Una solucion de Compuesto 65A (documento WO 2006/088173, 20,0 g, 69,6°mmol) en THF (1,1 l) se mantuvo a 25 °C en un bano de agua y una solucion de clorito de sodio (25,2 g, 278°mmol) y acido amidosulfurico (27,0 g, 278°mmol) en agua (378 ml) se anadio gota a gota durante 30 minutos. La solucion de reaccion se agito a la misma temperatura durante 1 hora y se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadieron agua con hielo (100 ml) y eter dietilico (100 ml) y el solido precipitado se filtro. El producto purificado en bruto resultante se lavo con agua y eter dietilico para obtener 20,3 g de Compuesto 65B en forma de un solido blanco.
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3,74 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,31-7,38 (3H, m), 7,48 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,11 (1H, s), 12,07 (1H, s a).
Segunda etapa
Se disolvio Compuesto 65B (2,0 g, 6,59°mmol) en DMF (340 ml) y se anadieron HATU (2,76 g, 7,25°mmol), metilamina (solucion en THF 2 mol/l, 3,63 ml, 7,25 mmol) y trietilamina (9,89°mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se distribuyo entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez. Los extractos combinados se lavaron con agua y agua saturada de cloruro de sodio y se secaron. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 1,66 g de un producto purificado en bruto de Compuesto 65C en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3,38 (3H, s a), 3,75 (3H, s), 5,37 (2H, s), 7,34-7,44 (5H, m), 8,10 (1H, s), 8,38 (1H, s), 11,84 (1H, s a).
Tercera etapa
Se anadieron carbonato de potasio (1,04 g, 7,59°mmol) y O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (831mg, 4,17°mmol) a una solucion de Compuesto 65C (1,2 g, 3,79°mmol) en DMF (20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion y el solido precipitado se retiro por filtracion y se lavo con agua para obtener 1,0 g de un producto purificado en bruto del Compuesto 65D.
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3,74 (3H, s), 3,83 (3H, s a), 5,05 (2H, s), 6,46 (2H, s a), 7,31-7,38 (5H, m), 8,20 (1H, s), 8,52 (1H, s a).
Cuarta etapa
Se anadieron paraformaldehido (109 mg, 3,62°mmol) y acido acetico (0,017 ml, 0,302°mmol) a una solucion de Compuesto 65D (1,0 g, 3,02°mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a 105 °C durante 2 horas. La solucion de reaccion se enfrio a 0 °C, se anadio carbonato de cesio (3,44 g, 10,6°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio agua a la solucion de reaccion y esta se distribuyo entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con agua saturada de cloruro de sodio y se seco. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 120 mg de Compuesto 65E.
EM: m/z = 344 [M+H]+.
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Se anadieron carbonato de cesio (81,4 mg, 0,25°mmol) y metilamina (solucion en THF 2 mol/l, 0,125 ml, 0,25°mmol) a una solucion de Compuesto 65E (17,0 mg, 0,05°mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se recogio y se purifico mediante CLEM para obtener el Compuesto 65F.
EM: m/z = 358 [M+H]+.
Sexta etapa
Una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (0,2 ml) se anadio a una solucion de Compuesto 65F en DMF (0,5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio resina de intercambio ionico DOWEX (50W-X8) a la solucion de reaccion y esto se filtro, y se lavo con DMF. Despues de que el filtrado se concentrara, se anadio acido trifluoroacetico (0,5 ml) y la mezcla se agito a 80 °C durante 4 horas. Despues de que la solucion de reaccion se concentrara, se anadieron agua y cloroformo y la capa organica se separo. La capa organica se concentro y se recogio y se purifico mediante CLEM para obtener 6,47 mg de Compuesto 65.
EM: m/z = 254 [M+H]+.
Ejemplo 23
[Formula quimica 86]
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Se anadieron secuencialmente carbonato de potasio (17,9 g, 129°mmol) y yoduro de metilo (8,03 ml, 129°mmol) a una solucion de Compuesto 165A (documento WO 2006/088173, 37,0 g, 108°mmol) en DMF (370 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1,5 horas. La solucion de reaccion se anadio a una solucion de cloruro de amonio (20,8 g, 390°mmol) en agua (1110 ml) con enfriamiento con hielo y el solido precipitado se retiro por filtracion y se lavo con agua para obtener un producto en bruto (33 g). Se precipitaron las protelnas de la capa acuosa con cloruro de sodio, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y un producto en bruto (9 g) se obtuvo a partir del residuo resultante. Los productos en bruto se combinaron y se purificaron mediante cromatografla en columna de gel de sllice (acetato de etilo/n-hexano = 50 % ^ 100 %) para obtener el Compuesto 165B (36,5 g, 95 %) en forma de un solido de color blanco.
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Se anadieron secuencialmente dihidrato de osmiato de potasio (1,13 g, 3,06°mmol), peryodato de sodio (87,3 g, 408°mmol) y agua (365°mmol) a una solucion de Compuesto 165b (36,5 g, 102°mmol) en 1,4-dioxano (548 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 6 horas. La solucion de reaccion se extrajo con cloruro de metileno y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (acetato de etilo/n-hexano = 50 % ^ 100 %) para obtener el Compuesto 165C (33,0 g, 90 %) en forma de una espuma de color marron.
Tercera etapa
Se anadieron secuencialmente etilendiamina (0,247 ml, 3,66°mmol) y acido acetico (0,0210 ml, 0,366°mmol) a una suspension de Compuesto 165C (1,38 g, 3,66°mmol) en tolueno (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1 hora y se agito adicionalmente a 50 °C durante 17 horas. El solido precipitado se retiro por filtracion y se lavo con eter para obtener el Compuesto 165D (1,11 g, 100 %) en forma de un solido de color amarillo palido. RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3,05 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,63 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,87 (1H, m), 4,52 (1H, dd, J = 3,3,
12,6 Hz), 4,69 (1H, m), 4,99 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,15 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,35 (3H, m), 7,54 (2H, m), 8,41 (1H, s).
Cuarta etapa
Se anadio bromodifenilmetano (2,26 g, 9,14°mmol) a una suspension de Compuesto 165D (2,77 g, 7,50°mmol), carbonato de potasio (2,23 g, 16,1°mmol) y yoduro de sodio (102 mg, 0,680°mmol) en acetonitrilo (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a 90 °C durante 7 horas. La solucion de reaccion se vertio en acido clorhldrico (2 N, 10 ml) y hielo (20 g) y esto se extrajo con cloroformo (100 ml, 2 veces) y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (cloroformo/metanol = 0 % ^ 5 %) para obtener el Compuesto 165E (2,72 g, 68 %) en forma de un solido de color amarillo palido.
Quinta etapa
Una solucion acuosa de hidroxido de sodio (2 N, 10 ml) se anadio a una solucion de Compuesto 165E (2,72 g, 5,08°mmol) en etanol (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 3 dlas. Se anadio acido clorhldrico (1 N, 20 ml) a la solucion de reaccion a temperatura ambiente (pH = 1) y esto se extrajo con cloroformo (100 ml, 2 veces) y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (cloroformo/metanol = 0 % ^ 10 %) para obtener el Compuesto 165F (1,77 g, 67 %) en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 2,63 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,12 (2H, m), 4,56 (1H, m), 5,04 (1H,
s), 5,09 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,19 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,28-7,53 (15H, m), 8,32 (1H, s), 8,39 (1H, s).
Sexta etapa
Una solucion de Compuesto 165F (1,77 g, 3,39°mmol) y cloruro de litio (0,515 g, 12,2°mmol) en N,N'- dimetilimidazolidinona (20 ml) se agito a 90 °C durante 1 hora. Se anadieron secuencialmente agua (10 ml), acido clorhldrico (2 N, 10 ml) y agua (10 ml) a la solucion de reaccion a temperatura ambiente. El solido precipitado se retiro por filtracion y se lavo con eter, se anadio DMF-agua y el solido precipitado se retiro por filtracion para obtener el Compuesto 165 (599 mg, 41 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 2,60 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,64 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,55 (1H, m), 5,01 (1H, s), 7,28-7,47
(10H, m), 8,16 (1H, s), 11,97 (1H, s a). EM: m/z = 432 [M+H]+.
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Ejemplo 24
[Formula qufmica 87]
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Se anadieron (S)-N1-bencil-3-fenilpropan-1,2-diamina (Journal of the American Chemical Society; Ingles; 127; 30; 2005; 10504, 1,83 g, 7,61°mmol) y acido acetico (0,5 ml) a una solucion de Compuesto 167A (documento WO 2006/11674, 3,58 g, 7,61°mmol) en xileno (30 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se retiro por destilacion y el producto oleoso resultante se purifico sometiendolo a cromatograffa en gel de sflice. La columna se eluyo inicialmente con n-hexano-acetato de etilo (9:1, v/v) y, despues, n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v). La fraccion objetivo se concentro para obtener 349 mg (rendimiento del 7 %) de Compuesto 167B.
RMN-1H (CDCl3) 5: 2,54 (1H, t, J = 9,6 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 13,2 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 9,6 Hz), 3,43-3,78 (5H, m), 4,04-4,15 (1H, m), 4,42-4,48 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,43 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,77-6,85 (2H, m), 7,19-7,39 (14H, m), 7,60 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,05 (1H, s).
Segunda etapa
Se anadieron Boc2O (3 ml) y DMAP (180 mg, 1,47°mmol) a una solucion de Compuesto 167B (968 mg, 1,47°mmol) en MeCN (10 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 5 horas. Una solucion acuosa 2 N de hidroxido de sodio se anadio a la solucion de reaccion para detener la reaccion y esta se neutralizo usando acido clorhfdrico 2 N, seguido de extraccion con acetato de etilo tres veces. Despues de que el extracto se lavara con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, el disolvente se retiro por destilacion y el producto oleoso resultante se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice. La columna se eluyo inicialmente con n-hexano-acetato de etilo (6:4, v/v) y, despues, solamente acetato de etilo. La fraccion objetivo se concentro para obtener 349 mg (rendimiento del 45 %) de Compuesto 167C en forma de un solido.
RMN-1H (CDCl3) 5: 2,54 (1H, t = 9,0 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 16,5 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 9,6 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 12,6 Hz), 3,51-3,78 (4H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 4,42-4,52 (1H, m), 4,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,79 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,29 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,43 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,76-7,39 (11H, m), 7,60 (2H, d, J = 6,6 Hz),
8.05 (1H, s), 10,42 (1H, t, J = 5,7 Hz).
Tercera etapa
Se disolvio Compuesto 167C (150 mg, 0,280°mmol) en acido trifluoroacetico (2 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiro por destilacion, el residuo se disolvio en diclorometano (2 ml) y la solucion se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La solucion resultante se hizo acida con una solucion acuosa de acido cftrico y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano una vez, y las capas organicas combinadas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion y el solido resultante se lavo con eter diisopropflico para obtener 71 mg (rendimiento del 57 %) de Compuesto 167.
RMN-1H (CDCl3) 5: 2,65 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 9,6 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 9 Hz, 13,5 Hz), 3,43 (1J, dd, J = 7,2 Hz,
9.6 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 13,2 Hz), 3,61-3,80 (4H, m), 4,15 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 9,9 Hz), 4,51-4,60 (1H, m), 7,15-7,18 (2H, m), 7,28-7,38 (8H, m), 8,02 (1H,s), 12,04 (1H, s).
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Ejemplo 26
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Primera etapa
Se anadieron Compuesto 49B (950 mg, 3,35°mmol), 3-aminopropan-1-ol (277 mg, 3,69°mmol) y sulfato de sodio (1,91 g, 13,4°mmol) a tolueno (25 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio Boc2O (0,856 ml, 3,69°mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito como estaba durante 18 horas. Se anadio Boc2O (0,400 ml, 1,72 mmol) adicionalmente a temperatura ambiente y la mezcla se agito como estaba durante 60 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto en bruto resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo, 1:1, v/v) para obtener 1,02 g de Compuesto 171A en forma de una sustancia gomosa incolora.
Segunda etapa
Se anadieron Compuesto 171A (1,01 g, 2,29°mmol) y paladio-carbon activo (al 10 %, humedo, 200 mg) a etanol (20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas en una atmosfera de hidrogeno. Despues de la filtracion con Celite, el disolvente se concentro a presion reducida para obtener 755 mg de Compuesto 171B en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN-1H (CDCla) 6: 1,42 (5H, s), 1,49 (4H, s), 1,56-1,92 (2H, m), 2,49 (0,4H, dd, J = 13,6, 9,8 Hz), 2,62 (0,6H, dd, J = 13,6, 8,5 Hz), 2,81 (0,4H, dd, J = 13,5, 3,6 Hz), 3,16 (1,6H, m), 3,60-4,14 (4H, m), 5,13 (0,6H, d, J = 8,8 Hz), 5,19 (0,4H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,37 (5H, m).
Tercera etapa
Se anadieron 3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetilo (660 mg, 1,99°mmol) y Compuesto 171B (609 mg, 1,99°mmol) a tolueno (8 ml) y la mezcla se agito a 100 °C durante 1,5 horas. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol, 99:1, v/v) para obtener 1,02 g de Compuesto 171C en forma de una sustancia gomosa de color amarillo palido.
Cuarta etapa
Al Compuesto 171C (991 mg, 1,60°mmol) se le anadio HCl 4 N (solucion en acetato de etilo, 12 ml). Despues de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Posteriormente, se anadieron tolueno (12 ml) y 3-aminopropan-1-ol (0,244 ml, 3,19°mmol) y la mezcla se agito a 80 °C durante 10 minutos. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, el
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producto en bruto resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol, 99:1 ^ 95:5 ^ 90:10, v/v) para obtener 341 mg de Compuesto 171D en forma de una sustancia gomosa de color amarillo y 338 mg de Compuesto 171E en forma de un solido incoloro.
171D: RMN-1H (CDCh) 5: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,51 (1H, d, J = 13,7 Hz), 1,97 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 13,8, 9,8 Hz), 2,99-3,10 (2H, m), 3,90 (1H, td, J = 12,1, 2,5 Hz), 4,12 (2H, m), 4,25 (2H, m), 4,83 (2H, m), 5,33 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,51 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,88 (2H, m), 7,23-7,40 (7H, m), 7,68 (2H, m)
171E: RMN-1H (CDCb) 5: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,82-1,99 (2H, m), 2,73 (1H, dd, J = 14,0, 11,3 Hz), 3,13 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J = 14,0, 3,4 Hz), 3,63 (1H, m), 3,90-4,26 (4H, m), 4,43 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,27 (1H, t, J = 3,5 Hz), 5,31 (2H, s), 6,78 (2H, dd, J = 6,3, 3,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,18 (3H, t, J = 3,1 Hz), 7,28-7,39 (3H, m), 7,67 (2H, m).
Quinta etapa
Se disolvio Compuesto 171D (329 mg, 0,673°mmol) en etanol (2 ml) y THF (4 ml), se anadio una solucion acuosa 2 N de hidroxido de sodio (1,69 ml, 3,38°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solucion de reaccion se le anadio acido clorhfdrico 2 N y esto se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato de sodio. El disolvente se concentro a presion reducida para obtener 215 mg del Compuesto 171F en forma de solido incoloro. EM: m/z = 461 [M+H]+.
Sexta etapa
Se anadio acido trifluoroacetico (2 ml) al Compuesto 171F (50 mg, 0,11°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la concentracion a presion reducida, el pH se ajusto a 6 con una solucion acuosa de bicarbonato de sodio y acido clorhfdrico 2 N y esto se extrajo con cloroformo y se seco con sulfato de sodio. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion a presion reducida, se anadio cloroformo-metanol-eter etflico y el solido precipitado se retiro por filtracion para obtener 24 mg de Compuesto 171 en forma de un solido incoloro.
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1,63 (1H, d, J = 12,6 Hz), 1,83 (1H, m), 2,96-3,29 (3H, m), 4,05 (2H, m), 4,55 (1H, dd, J = 13,2, 4,4 Hz), 5,08 ( 1H, dd, J = 9,2, 5,4 Hz), 5,30 (1H, s), 7,19 (5H, m), 8,09 (1H, s), 12,84 (1H, s ancho)
EM: m/z = 371 [M+H]+.
Ejemplo 27
[Formula qufmica 90]
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Primera etapa
Una solucion de Compuesto 2b (1,98 g, 5,48°mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se anadio gota a gota a Peryodinano de Dess-Martin (0,3 M, solucion en cloruro de metileno, 25,0 ml, 7,50°mmol) a 0 °C. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se vertio en una solucion acuosa 1 N de hidroxido de
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sodio y esto se extrajo con eter etliico. La capa organica se iavo con solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio y agua saturada de cioruro de sodio y se seco con suifato de magnesio. Despues de que el disoivente se retirara por destilacion a presion reducida, esto se purifico mediante cromatografla en coiumna de gel de sliice (n-hexano- acetato de etiio, 2:1, v/v) para obtener 1,73 g de Compuesto 175a.
RMN-1H (CDCb) 5: 4,55 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,09 (2H, s), 5,14 (2H, m), 7,22-7,35 (15H, m), 9,62 (1H, s).
Segunda etapa
Se anadieron Compuesto 175A (1,30 g, 4,59°mmoi), 3-aminopropan-1-ol (379 mg, 5,05°mmoi) y suifato de sodio (3,26 g, 22,4°mmoi) a toiueno (40 mi) y la mezcia se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio Boc2O (1,17 mi, 5,05 mmol) a temperatura ambiente y la mezcia se agito como estaba durante 18 horas. Se anadieron Boc2O (1,17 mi, 5,05°mmoi) y suifato de sodio (3,26 g, 22,4°mmoi) y la mezcia se agito durante 60 horas. La solucion de reaccion se filtro y el fiitrado se concentro a presion reducida. El producto en bruto resuitante se purifico mediante cromatografla en coiumna de gel de sliice (n-hexano-acetato de etiio, 1:1, v/v) para obtener 635 mg de Compuesto 175B en forma de un solido incoioro.
Tercera etapa
Se anadieron Compuesto 175B (632 mg, 1,22°mmoi) y paladio-carbon activo (ai 10 %, humedo, 100 mg) a etanoi (10 mi) y THF (5 mi) y la mezcia se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues de la filtracion con Ceiite, el disoivente se concentro a presion reducida para obtener 502 mg de Compuesto 175C en forma de una sustancia oleosa incoiora.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,45 (9H, s), 1,77 (2H, m), 3.18- 3,27 (1H, m), 3,43-3,51 (1H, m); 4,04 (4H, m), 4,92 (1H, d, J =
4,7 Hz), 7,28 (10H, m).
Cuarta etapa
Se anadieron 3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetiio (390 mg, 1,22°mmoi) y Compuesto 175C (468 mg, 1,22°mmoi) a toiueno (5 mi) y la mezcia se agito a 100 °C durante 2 horas. Despues de que el disoivente se retirara por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resuitante se purifico mediante cromatografla en coiumna de gel de sliice (n-hexano-acetato de etiio, 1:1, v/v) para obtener 391 mg de Compuesto 175D en forma de una sustancia gomosa de color amariiio palido.
Quinta etapa
Ai Compuesto 175D (388 mg, 0,568°mmoi) se ie anadio HCl 4 N (solucion en acetato de etiio, 4 mi). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, el disoivente se retiro por destilacion a presion reducida. Posteriormente, se anadieron toiueno (4 mi) y 3-aminopropan-1-ol (0,0870 mi, 1,14°mmoi) y la mezcia se agito a 80 °C durante 5 horas. Despues de que el disoivente se retirara por destilacion a presion reducida, el producto en bruto resuitante se purifico mediante cromatografla en coiumna de gel de sliice (cioroformo-metanoi, 98:2, v/v) para obtener 57 mg de Compuesto 175E en forma de una sustancia gomosa de color amariiio y 44 mg de Compuesto 175F en forma de una sustancia gomosa de color marron.
175E: RMN-1H (CDCia) 5: 1,91-2,00 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,87-4,15 (3H, m), 4,61 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,78 (2H, m), 5,33 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,63 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,95 (2H, m), 7,13-7,53 (12H, m), 7,76 (2H, m)
175F: RMN-1H (CDCb) 5: 1,83-1,97 (2H, m), 3,12-3,22 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 4,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,84-4,89 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 3,3 Hz), 5,15 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,26 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,08-7,50 (13H, m), 7,65-7,77 (3H, m).
Sexta etapa
Se disolvio Compuesto 175E (57 mg, 0,10°mmoi) en THF (0,5 mi) y etanoi (0,5 mi), una solucion acuosa 2 N de hidroxido de sodio (0,25 mi, 0,50°mmoi) se anadio a temperatura ambiente y la mezcia se agito como estaba durante 1 hora. A la mezcia se ie anadio acido ciorhldrico 1 N y esto se extrajo con cioroformo y se seco con suifato de sodio. El disoivente se retiro por destilacion a presion reducida y el producto en bruto resuitante se purifico mediante cromatografla en coiumna de gel de sliice (cioroformo-metanoi, 98:2, v/v) para obtener el Compuesto 175G.
Septima etapa
Se anadio acido trifluoroacetico (1 mi) ai Compuesto 175G obtenido en la Sexta etapa y la mezcia se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la concentration a presion reducida, el pH se ajusto a 3 con una solucion acuosa de bicarbonato de sodio y acido ciorhldrico 2 N y esto se extrajo con cioroformo y se seco con suifato de sodio. Despues de que el disoivente se retirara por destilacion a presion reducida, se anadio cloroformo- metanol-eter etliico y el solido precipitado se retiro por filtracion para obtener 11 mg de Compuesto 175 en forma de un soiido incoioro.
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1,50 (1H, d, J = 13,1 Hz), 1,79 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,86 (1H, t, J = 11,0 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 10,8, 4,1 Hz), 4,46 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 12,7, 4,2 Hz), 4,84 (1H, s), 5,85 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,22
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(7H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,65 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,14 (1H, s), 12,75 (1H, s), 15,33 (1H, s a).
EM: m/z = 447 [M+H]+.
Ejemplo 28
Medicion del patron de difraccion de rayos X de polvo
La medicion de difraccion de rayos X de polvo del cristal obtenido en cada ejemplo se realizo en las siguientes condiciones de medicion de acuerdo con un metodo de medicion de difraccion de rayos X de polvo descrito en un metodo de ensayo general de la Farmacopea Japonesa.
(Aparato)
D-8 Discover fabricado por Bruker (Metodo de funcionamiento)
Una muestra se midio en las siguientes condiciones.
Metodo de medicion: metodo de reflexion
Tipo de fuente de luz: tubo de Cu
Longitud de onda utilizada: rayo de CuKa
Corriente del tubo: 40 mA
Voltaje del tubo: 40 kV
Placa de muestra: cristal
Angulo de incidencia de rayos X: 3° y 12°
Ejemplo de Ensayo 1: Medicion de la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de caperuza (CEN)
1) Preparacion del sustrato
Se adquirio 30-mero de ARN(5'-pp-[m2'-0]GAA UAU (-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC GCU UUU CUA-BHQ2-3': fabricado por Japan Bioservice) en el que G en el extremo 5' esta modificado con difosfato, un grupo hidroxi en posicion 2' esta modificado por metoxilacion, el sexto U desde el extremo 5' esta marcado con Cy3 y el extremo 3' esta marcado con BHQ2, y se anadio una estructura de caperuza usando el sistema ScriptCap fabricado por EPICENTRE (un producto fue m7G [5']-ppp-[5'] [m2'-O]GAA UAU (-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)3'). Esto se separo y se purifico mediante electroforesis en gel de poliacrilamida desnaturalizado y se uso como sustrato.
2) Preparacion de la enzima
Se preparo RNP a partir de una partlcula de virus usando un metodo convencional (Documento de Referencia: VIROLOGY (1976) 73, pags. 327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY). Especlficamente, se inoculo virus A/WSN/33 (1 x 103 PFU/ml, 200 pl) en un huevo de gallina embrionado de 10 dlas de edad. Despues de la incubacion a 37 °C durante 2 dlas, se recupero el llquido alantoideo de los huevos de gallina. Una partlcula de virus se purifico mediante ultracentrifugacion usando sacarosa al 20 %, se solubilizo usando Triton X-100 y lisolecitina y una fraccion de RNP (fraccion de glicerol al 50-70 %) se recogio por ultracentrifugacion usando un gradiente de densidad de glicerol del 30-70 % y se uso como solucion enzimatica (que contenla aproximadamente complejo PB1^PB2^PA 1 nM).
3) Reaccion enzimatica
Una solucion de reaccion enzimatica (2,5 pl) (composition: Tris-clorhidrato 53°mM (pH 7,8), MgCl2 1°mM, ditiotreitol 1,25°mM, NaCl 80°mM, glicerol al 12,5 %, 0,15 pl de solucion de enzima) se distribuyo en una placa de 384 pocillos de polipropileno. Despues, se anadieron a la placa 0,5 pl de una solucion de sustancia de ensayo que se habla diluido en serie con sulfoxido de dimetilo (DMSO). Como control positivo (CP) o un control negativo (CN), se anadieron 0,5 pl de DMSO a la placa respectivamente. Cada placa se mezclo bien. Despues, se anadieron 2 pl de una solucion de sustrato (ARN substrato 1,4 nM, Tween 20 al 0,05 %) para iniciar la reaccion. Despues de la incubacion a temperatura ambiente durante 60 minutos, se recogio 1 pl de la solucion de reaccion y se anadio a 10 pl de una solucion de formamida Hi-Di (que contenla Patron GeneScan 120 Liz Size como marcador de tamano: fabricado por Applied Biosystem (ABI)) con el fin de detener la reaccion. Para el CN, la reaccion se detuvo por adelantado mediante la adicion de EDTA (4,5°mM) antes del inicio de la reaccion (todas las concentraciones descritas anteriormente son concentraciones finales).
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3) Medicion de la relacion de inhibicion (valor de CI50)
La solucion en la que la reaccion se detuvo se calento a 85 °C durante 5 minutos, se enfrio rapidamente en hielo durante 2 minutos y se analizo con un analizador genetico ABI PRIZM 3730. Un pico del producto de endonucleasa dependiente de caperuza se cuantifico mediante el software de analisis ABI Genemapper, la relacion de inhibicion de la reaccion por CEN (%) de un compuesto de ensayo se obtuvo estableciendo las intensidades de fluorescencia del CP y del CN para que fueran del 0 % para la inhibicion y del 100 % para la inhibicion, respectivamente, se obtuvo un valor de CI50 usando un software de ajuste de curvas (XLfit2.0: Modelo 205 (fabricado por IDBS). Los valores de CI 50 de las sustancias de ensayo se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo de ensayo 2. Ensayo de confirmacion del efecto inhibidor de CPE
<Material>
FCS E-MEM al 2 % (preparado mediante la adicion de kanamicina y FCS a MEM (medio esencial (Invitrogen))
BSA E-MEM al 0,5 % (preparado mediante la adicion de kanamicina y BSA a MEM (medio esencial (Invitrogen))
HBSS (Solucion salina equilibrada de Hank)
Celulas MDBK
Las celulas se ajustaron al numero de celulas adecuado (3 * 105/ml) con FCS E-MEM al 2 %.
Celulas MDCK
Despues de lavar con HBSS dos veces, las celulas se ajustaron al numero de celulas adecuado (5 * 105/ml) con BSA E-MEM al 0,5 %.
Solucion de tripsina
Se disolvio tripsina de pancreas porcino (SIGMA) en PBS(-) y se filtro con un filtro de 0,45°pm.
EnVision (Perkin Elmer)
Kit WST-8 (Kishida Chemical Co, Ltd.)
Solucion de SDS al 10 %
<Procedimiento de funcionamiento>
Dilucion y distribucion de la muestra de ensayo
Como medio de cultivo, se uso FCS E-MEM al 2 % en el uso de las celulas MDBK y se uso BSA E-MEM al 0,5 % en el uso de las celulas MDCK. En lo sucesivo en el presente documento, para la dilucion de virus, celulas y una muestra de ensayo, se utilizo el mismo medio de cultivo.
Una muestra de ensayo se diluyo con un medio de cultivo a una concentracion adecuada por adelantado y despues, se preparo una dilucion en serie con factor de dilucion de 2 a 5 en una placa de 96 pocillos (50 pl/pocillo). Se prepararon dos placas, una para medir la actividad antigripal y la otra para medir la citotoxicidad. Cada ensayo se realizo por triplicado para cada farmaco.
En el uso de celulas MDCK, se anadio tripsina a las celulas a una concentracion final de 3 pg/ml, solo para medir la actividad antigripal.
Dilucion y distribucion del virus de la gripe
Un virus de la gripe se diluyo con un medio de cultivo a una concentracion adecuada por adelantado y se distribuyeron 50 pl/pocillo en una placa de 96 pocillos que contenla una sustancia de ensayo. Se distribuyeron 50 pl/pocillo de un medio de cultivo en una placa que contenla una sustancia de ensayo para medir la citotoxicidad.
Dilucion y distribucion de celulas
Se dispensaron 100 pl/pocillo de celulas que se hablan ajustado para conseguir el numero de celulas apropiado en una placa de 96 pocillos que contenla una sustancia de ensayo. Esto se mezclo con un mezclador de placa y se incubo en una incubadora de CO2 durante 3 dlas para medir la actividad antigripal y mediar la citotoxicidad.
mlnimo)
mlnimo)
5
10
15
20
25
30
35
40
Distribution de WST 8
Las celulas en la placa de 96 pocillos que se hablan incubado durante 3 dlas se observaron visualmente en un microscopio y se comprobaron el aspecto de las celulas y la presencia o ausencia de un cristal de la sustancia de ensayo. El sobrenadante se retiro de forma que las celulas no se absorbieran del plato.
Se diluyo el Kit WST-8 10 veces con un medio de cultivo y se distribuyeron 100 pl en cada pocillo. Despues de mezclarse con un mezclador de placas, las celulas se incubaron en una incubadora de CO2 durante 1 a 3 horas.
Despues de la incubation, con respecto a la placa para medir la actividad antigripal, se distribuyeron 10 pl/pocillo de una solution al 10 % de SDS con el fin de inactivar el virus.
Medicion de la absorbancia
Despues de que la placa de 96 pocillos se mezclara, se midio la absorbancia con EnVision a dos longitudes de onda de 450 nm/620 nm.
<Calculo de cada valor de punto de medicion>
El valor se calculo usando Microsoft Excel o un programa que tuviera una capacidad de calculo y procesamiento equivalente, basandose en la siguiente ecuacion de calculo.
Calculo de la concentration eficaz para conseguir una inhibition de CPE del 50 % (CE50)
CE50 = 10A Z
Z = (50 % - % Alto) / (% Alto - % Bajo) x {log(Conc. Alta) - log(Con. Baja)} + log(Conc. Alta)
Los valores de CI50 de las sustancias de ensayo se muestran en la Tabla 1.
[Tabla 11
Ejemplo N.°
Compuesto CN CI50 de CEN (mM) CI50 de CPE (mM)
14
43 0,078 1,41
21
128 0,063 0,416
27
175 0,132 0,102
Las sustancias de ensayo mostraron una alta actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de caperuza (CEN) y mostraron un alto efecto inhibidor de CPE. Estas sustancias pueden ser medicamentos utiles como agentes terapeuticos y/o agentes profilacticos de un slntoma y/o una enfermedad inducida por la infection con el virus de la gripe.
Por tanto, puede decirse que la sustancia y el metodo de production de la presente invention son una sustancia intermedia y un metodo de production utiles para producir eficientemente sustancias que pueden usarse como medicamentos.

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un metodo de produccion de un compuesto mostrado por la formula (X4) o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
    (Etapa B)
    hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X2):
    [Formula quimica 1] R1 d
    imagen1
    (X2 )
    (en la que R1d es hidrogeno, halogeno, alquiloxi Ci-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, o -OSi(R1e)3,
    los R1e son cada uno independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E,
    R2d es hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E,
    R3d es hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, -N(R3e)2 o -OR3e,
    los R3e son cada uno independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E o pueden
    tomarse juntos para formar un heterociclo y
    la llnea ondulada es la forma E y/o la forma Z o de la mezcla de las mismas.
    Sustituyente E: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo C1-6, halogeno alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halogeno alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilamino C1-6, alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y alquilsulfonilamino C1-6; Sustituyente F: halogeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo C1-6, halogeno alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 y grupo protector de amino). con un compuesto mostrado por la formula (V2):
    (en la que R4d es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E,
    R5d es hidrogeno, halogeno, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, o -O-SO2-R5e,
    R5e es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo C1-6 opcionalmente
    [Formula quimica 2] O
    imagen2
    O
    (V2 )
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E y
    el sustituyente E se ha definido anteriormente)
    para obtener un compuesto mostrado por la formula (X3):
    [Formula quimica 3]
    R1d O
    OR4d
    O
    (X3 )
    (en la que cada sfmbolo se ha definido anteriormente); y (Etapa C)
    hacer reaccionar el compuesto mostrado por la formula (X3) con un compuesto mostrado por la formula (V3):
    imagen3
    [Formula quimica 4]
    H2N-----R6d
    (V3 )
    (en la que R6d es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquenilo Ci-6 opcionalmente sustituido
    con sustituyente E, amino opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquilamino Ci-6 opcionalmente sustituido
    con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclilo opcionalmente
    sustituido con sustituyente E y
    el sustituyente E se ha definido anteriormente)
    para obtener un compuesto mostrado por la formula (X4):
    imagen4
    (en la que cada sfmbolo se ha definido anteriormente).
  2. 2. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la Etapa B y la Etapa C se realizan de forma continua.
  3. 3. Un metodo de produccion de un compuesto mostrado por la formula (XA4) o una sal del mismo
    imagen5
    (en la que Ra es hidrogeno, hidroxi, alquilamino Ci-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquenilamino Ci-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, alquinilamino Ci-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilamino Ci-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilamino Ci-6 opcionalmente
    sustituido con sustituyente E y
    cada slmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 1) que comprende la etapa de:
    5 hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X2):
    imagen6
    10
    15
    20
    25
    (en la que cada slmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 1) con un compuesto mostrado por la formula (VA2):
    [Formula quimica 7]
    R4®
    p4e O
    (VA2 )
    R5d
    (en la que los R4e son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E y
    R5d y el sustituyente E son como se han definido en la reivindicacion 1); y
    hacerlos reaccionar con un compuesto mostrado por la formula (V3):
    [Formula quimica 8] H2N------R6d
    (V3 )
    (en la que R6d es como se ha definido en la reivindicacion 1).
  4. 4. Un metodo de produccion de un compuesto mostrado por la formula (X3) o la formula (XA3) o una sal del mismo:
    30
    imagen7
    (en la que R1d es halogeno, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente 35 E, o -OSi(R1e)3;
    los R4e son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E; y
    cada uno de los otros slmbolos es como se ha definido en la reivindicacion 1)
    40
    que comprende hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X2):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen8
    (en la que R1d es halogeno, alquiloxi Ci-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi Ci-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, o -OSi(R1e)3; y
    cada uno de los otros sfmbolos es como se ha definido en la reivindicacion 1) con un compuesto mostrado por la formula (V2) o la formula (VA2):
    [Formula quimica 11]
    imagen9
    (en las que cada sfmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 1).
  5. 5. Un metodo de produccion de un compuesto mostrado por la formula (X4') o la formula (XA4') o una sal del mismo: [Formula quimica 19]
    imagen10
    (en la que R1d es halogeno, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, o -OSi(R1e)3;
    los R4e son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E; y
    cada uno de los otros sfmbolos es como se ha definido en la reivindicacion 1) que comprende hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X2):
    [Formula quimica 16]
    imagen11
    (en la que R1d es halogeno, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E, o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    -OSi(R1e)3; y
    cada uno de los otros sfmbolos es como se ha definido en la reivindicacion 1) con un compuesto mostrado por la formula (V2) o la formula (VA2):
    [Formula quimica 17]
    O
    11 R5d
    R4dO"Y
    O
    ( V2 ) ( VA2 )
    (en las que cada sfmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 1) y un compuesto mostrado por la formula (V2'):
    [Formula quimica 1]
    NH4+ Xd- (V2')
    (en la que Xd- es un contra-anion del cation amonio).
  6. 6. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, 2, 3, 4 o 5, en el que el compuesto mostrado por la formula (X2) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X1):
    imagen12
    imagen13
    con un compuesto mostrado por la formula (V1):
    [Formula quimica 24]
    pdO^°pd
    R3d
    (V1)
    (en la que Pd es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyente E).
  7. 7. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, 2, 3, 4 o 5, en el que el compuesto mostrado por la formula (X2) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la formula (Z1):
    [Formula quimica 25]
    imagen14
    con un compuesto mostrado por la formula (Z2):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    O
    >5d
    A/-
    >1d
    (Z2 )
  8. 8. Un compuesto mostrado por la formula (X3) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo
    [Formula quimica 27]
    imagen15
    (en la que R1d es carbociclil alquiloxi Ci-6, alquiloxi Ci-6 o halogeno;
    R2d es hidrogeno, metilo o etilo;
    R4d es metilo o etilo; y
    cada uno de los otros simbolos es como se ha definido en la reivindicacion 1, y en la que, cuando F sea un grupo protector de amino este sea un grupo seleccionado entre terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo).
  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 8, en el que R1d es cloro, bromo, metoxi o benciloxi, R2d es metilo o etilo y R4a es metilo o etilo.
  10. 10. Un compuesto mostrado por la formula (X4) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo:
    [Formula quimica 28]
    imagen16
    (en la que R1d es carbociclil alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 o halogeno;
    R2d es hidrogeno, metilo o etilo;
    R4d es metilo o etilo; y
    cada uno de los otros simbolos es como se ha definido en la reivindicacion 1, y en la que, cuando F sea un grupo protector de amino este sea un grupo seleccionado entre terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo).
  11. 11. El compuesto de la reivindicacion 10, en el que R1d es cloro, bromo, metoxi o benciloxi, R2d es metilo o etilo y R4d es metilo o etilo.
  12. 12. Un compuesto mostrado por la formula (X4') o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo:
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen17
    (en la que R1d es carbociclil alquiloxi Ci-6, alquiloxi Ci-6 o halogeno;
    R2d es hidrogeno, metilo o etilo;
    R4d es metilo o etilo; y
    cada uno de los otros slmbolos es como se ha definido en la reivindicacion 1, y en la que, cuando F sea un grupo protector de amino este sea un grupo seleccionado entre terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo).
  13. 13. Un cristal de un compuesto mostrado por la formula (1D) o un solvato del mismo
    [Formula qulmica 30]
    imagen18
    (en la que Me es un grupo metilo y Bn es un grupo bencilo),
    en donde el compuesto tiene un pico a un angulo de difraccion (20): 7,9° ± 0,2°, 10,0° ± 0,2°, 11,5° ± 0,2°, 20,0° ± 0,2°, 23,4° ± 0,2° y 34,0° ± 0,2° en un espectro de difraccion de rayos X de polvo.
  14. 14. Un cristal de un compuesto representado por la formula (2D) o un solvato del mismo:
    [Formula qulmica 31]
    EtO,C
    *
    OBn
    (2D)
    O CO2M6
    (en la que Me es un grupo metilo, Et es un grupo etilo y Bn es un grupo bencilo),
    en donde el compuesto tiene un pico a un angulo de difraccion (20): 17,6° ± 0,2°, 25,2° ± 0,2°, 26,4° ± 0,2° y 28,1° ± 0,2° en un espectro de difraccion de rayos X de polvo.
  15. 15. Un cristal de un compuesto mostrado por la formula (9C') o un solvato del mismo:
    imagen19
    (en la que Me es un grupo metilo y Bn es un grupo bencilo),
    en donde el compuesto tiene un pico a un angulo de difraccion (20): 14,2° ± 0,2°, 16,0° ± 0,2°, 22,0° ± 0,2°, 22,2° ± 0,2°, 24,4° ± 0,2° y 25,9° ± 0,2° en un espectro de difraccion de rayos X de polvo.
  16. 16. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 13, que se caracteriza por un espectro de difraccion de rayos X de polvo que es sustancialmente coherente con la Fig. 1.
  17. 17. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 14, que se caracteriza por un espectro de difraccion de rayos X de polvo que es sustancialmente coherente con la Fig. 2.
  18. 18. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 15, que se caracteriza por un espectro de difraccion de rayos X de polvo que es sustancialmente coherente con la Fig. 3.
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