ES2582673T3 - Procedimiento para la fabricación de ivabradina y de intermediarios de síntesis de la misma - Google Patents

Procedimiento para la fabricación de ivabradina y de intermediarios de síntesis de la misma Download PDF

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Bruno De Angelis
Paolangelo CEREA
Jane Llorenc Rafecas
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Abstract

Procedimiento para la preparación de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano de fórmula (B) que comprende: (i) hacer reaccionar 4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano racémico con (S)-ibuprofeno en un disolvente orgánico; (ii) agitar la solución a temperatura ambiente hasta que se produzca un precipitado; (iii) tratar con una base el precipitado formado en la etapa (ii) para liberar el compuesto (B) en su forma (S); y (iv) aislar opcionalmente el compuesto de fórmula (B) en su forma (S).

Description

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Procedimiento para la fabricacion de ivabradina y de intermediaries de sfntesis de la misma Sumario de la invencion
La presente invencion versa sobre un nuevo procedimiento de fabricacion de la ivabradina y de intermediaries de sfntesis de la misma, en particular un nuevo procedimiento para la resolucion de las correspondientes mezclas racemicas de dichos compuestos.
Antecedentes tecnicos
La ivabradina, o 3-[3-({[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino)propil]-7,8-dimetoxi- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina-2-ona, tiene la formula (I)
imagen1
y es usada en cardiologia para la insuficiencia cardiaca, la hipertension, la angina y el tratamiento tras un infarto.
Por lo tanto, la ivabradina se encuentra en una forma enantiomerica, en particular en la forma (S). La sfntesis mas comun de la ivabradina conlleva la condensacion entre los compuestos (II) y (III) mostrados en el siguiente diagrama:
imagen2
en el que R es hidrogeno o metilo y Hal es un atomo de halogeno.
La preparacion de la amina (III) intermediaria en forma enantiomericamente pura es el objeto de numerosas patentes.
El documento EP 0 534 859 describe la preparacion del compuesto (III), en el que R es metilo, por medio de una resolucion con acido canforsulfonico con un rendimiento del 2-3%, mientras que el documento EP 1 598 333 describe la resolucion del compuesto (III), en el que R es hidrogeno, con acido N-acetil-L-glutamico, obteniendo mejores rendimientos. Aunque dicho procedimiento produce buenos rendimientos, debe llevarse a cabo controlando las condiciones operativas con precision y cuidadosamente tanto durante su uso como agente de resolucion y durante su recuperacion y su reutilizacion, dado que el acido N-acetil-L-glutamico puede dar origen a reacciones intramoleculares, degradandose y, por lo tanto, no estando ya disponible como agente para la resolucion.
Objetos de invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo procedimiento para la resolucion de la ivabradina o de sus intermediarios de formula (III) que sea aplicable industrialmente y facil de llevar a cabo y rentable.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo procedimiento para la resolucion de la ivabradina o de sus intermediarios de formula (III), lo que permite un simple reciclado del reactivo de resolucion.
El documento WO2010/072409 da a conocer la resolucion optica del compuesto que tiene la siguiente formula
imagen3
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con un acido opticamente activo de formula
imagen4
especialmente con el acido (S)-mandelico.
D2 da a conocer la separacion de la forma (S) del salbutamol con (S)-ibuprofeno.
Ninguno de los dos documentos da a conocer ni sugiere la resolucion de una amina primaria con (S)-ibuprofeno. Descripcion de la invencion
El (S)-ibuprofeno tiene la siguiente formula estructural:
imagen5
Asf, segun uno de sus aspectos, la invencion versa sobre un procedimiento para la preparacion de (1S)-4,5- dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano de formula (B)
imagen6
que comprende:
(i) hacer reaccionar 4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano en forma racemica con (S)-ibuprofeno en un disolvente organico;
(ii) agitar la solucion a temperatura ambiente hasta que se obtenga un precipitado;
(iii) tratar con una base el precipitado formado en la etapa (ii) para liberar el compuesto (B) en la forma (S); y
(iv) aislar opcionalmente el compuesto de formula (B) en la forma (S).
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra el espectro de 1H-RMN del intermediario (C).
La Figura 2 muestra el espectro de difraccion de rayos X del intermediario (C).
La Figura 3 muestra el grafico de DSC del intermediario (C).
La Figura 4 muestra el grafico de TGA del intermediario (C).
Segun la invencion, el (S)-ibuprofeno se usa en una cantidad al menos equimolar, ventajosamente en una cantidad molar al menos doble con respecto a los compuestos racemicos de partida. Segun una realizacion preferida, el (S)- ibuprofeno se usa en una cantidad molar aproximadamente triple la de los compuestos racemicos de partida.
Cualquier disolvente organico capaz de disolver los compuestos racemicos de partida puede ser usado como disolvente organico segun la invencion; los disolventes organicos preferidos son disolventes apolares, elegidos, por ejemplo, entre hidrocarburos aromaticos, hidrocarburos alifaticos, acetonitrilo y sus mezclas.
Los disolventes adecuados incluyen tolueno, hexano, heptano, ciclohexano, acetonitrilo y sus mezclas.
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Aqm, la expresion “hacer reaccionar” indica la mezcla de los compuestos racemicos de partida y el (S)-ibuprofeno en el disolvente organico elegido. Los compuestos racemicos de partida y el (S)-ibuprofeno pueden ser disueltos previamente y por separado en el disolvente organico elegido.
La reaccion entre los compuestos racemicos de partida y el (S)-ibuprofeno no requiere calentamiento y puede realizarse a temperatura ambiente. Si se desea o es necesario, tambien se puede calentar la mezcla de la etapa (i) hasta una temperatura de aproximadamente 50-60°C, preferentemente hasta 40-50°C, por ejemplo hasta aproximadamente 40-45°C.
Tras la mezcla, se agita algunas horas, por ejemplo 10-30 horas, de forma ventajosa aproximadamente 24 horas, despues de lo cual se produce la precipitacion de un compuesto.
El compuesto obtenido en la etapa (ii) puede ser aislado segun las tecnicas conocidas, por ejemplo mediante filtrado.
En la etapa (iii), el compuesto obtenido en la etapa (ii) puede ser tratado con una solucion basica acuosa y el compuesto deseado puede ser obtenido mediante extraccion con un disolvente organico inmiscible en agua.
En la practica, es posible suspender el compuesto obtenido en la etapa (ii) en agua, anadir una base hasta un pH basico, luego extraer el compuesto (B) en la forma (S) con un disolvente organico inmiscible en agua. La solucion organica que contiene el compuesto deseado puede ser usada tal cual para cualquier reaccion subsiguiente, o el compuesto deseado puede ser aislado segun los procedimientos conocidos para una persona experta en la tecnica.
La base usada en la etapa (iii) puede ser organica —por ejemplo trietilamina— o inorganica —por ejemplo, bicarbonato sodico, hidroxido sodico o potasico, etc.—.
El disolvente organico puede ser cualquier disolvente organico inmiscible en agua, por ejemplo tolueno, acetato de etilo, diclorometano, etc.
El (S)-ibuprofeno que queda en la fase acuosa puede ser simplemente recuperado y reutilizado mediante tecnicas conocidas a una persona experta en la tecnica, tal como la extraccion del (S)-ibuprofeno con disolventes organicos inmiscibles en agua o mediante la precipitacion y el filtrado del (S)-ibuprofeno partiendo de la fase acuosa despues de la acidificacion de la solucion con acidos inorganicos fuertes, por ejemplo acido clorhfdrico, acido sulfurico, etc., o acidos organicos, por ejemplo acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, etc.
Se ha observado inesperadamente que cuando se usa una cantidad mayor que la cantidad estequiometrica de (S)- ibuprofeno (es decir, cuando la proporcion en moles entre el (S)-ibuprofeno y el compuesto racemico (B) de partida es mayor que 1, por ejemplo igual o mayor que 2), el precipitado que se forma no es una simple sal del compuesto (B) en la forma (S) con el (S)-ibuprofeno, sino que es un cocristal que comprende el compuesto (B) en la forma (S) y el (S)-ibuprofeno en la proporcion 1:2, que contiene una molecula del compuesto (B) en la forma (S) y dos moleculas de (S)-ibuprofeno.
En particular, el cocristal se forma de una sal del compuesto (B) en la forma (S) y una molecula de (S)-ibuprofeno, solvatada con una molecula adicional de (S)-ibuprofeno.
Dicho cocristal puede ser aislado segun los procedimientos conocidos; por ejemplo, mediante filtrado y, si es necesario o se desea, puede ser purificado ulteriormente, por ejemplo mediante resuspension en un disolvente y el filtrado o la cristalizacion subsiguientes.
Se ha hecho notar que dicho cocristal se precipita con buenos rendimientos y es un compuesto estable y facilmente trabajable. Si se desea o es necesario, el producto puede ser purificado, por ejemplo por medio de una o mas cristalizaciones, para aumentar el exceso enantiomerico.
Segun una realizacion preferente, para obtener directamente el cristal con un buen exceso enantiomerico, es conveniente incluir una pequena cantidad de cristal en forma pura en la solucion de reaccion. Asf se obtiene el compuesto cristalino deseado con rendimientos excelentes y pureza enantiomerica elevada.
El cocristal formado en la etapa (vi), es decir, el cocristal formado de una molecula del compuesto de formula (B) en la forma (S) y dos moleculas de (S)-ibuprofeno, fue caracterizado mediante 1H-RMN, difraccion de rayos X, calorimetrfa diferencial de barrido (DSC) y analisis termogravimetrico (TGA). Los resultados de estas caracterizaciones estan documentados en la seccion experimental de la presente descripcion y en las figuras adjuntas.
Por lo tanto, dicho cocristal, formado segun se describio anteriormente en la etapa (ii) documentada mas arriba y mejor explicada en la seccion experimental, esta compuesto de la sal formada de una molecula del compuesto de formula (B) en la forma (S) y una molecula de (S)-ibuprofeno, cocristalizada con otra molecula de (S)-ibuprofeno, y es el compuesto:
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(S)-ibuprofenato de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano ■ (S)-ibuprofeno, que tiene la siguiente formula (C)
imagen7
La Figura 1 muestra el espectro de 1H-RMN del compuesto (C) y la Figura 2 muestra el espectro de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) del compuesto (C).
El cocristal de formula (C) es un nuevo compuesto y constituye un objeto adicional de la presente invencion, igual que su uso para la preparacion de un compuesto elegido entre (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano e ivabradina.
Por lo tanto, el procedimiento de la invencion permite, inesperada y sorprendentemente, por ejemplo, que el compuesto (B) sea obtenido usando la molecula del (S)-ibuprofeno (que es usada normalmente en la terapia como farmaco antiinframatorio, no como agente de resolucion) con rendimientos excelentes y de una manera simple industrialmente viable, segun se ilustra tambien en la seccion experimental de la presente descripcion.
La invencion sera mejor descrita ahora mediante los siguientes ejemplos ilustrativos no limitantes.
Seccion experimental
Resonancia magnetica nuclear de protones
Los espectros de 1H-RMN fueron registrados en dimetil sulfoxido deuterado con un espectrofotometro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Los espectros fueron adquiridos disolviendo 5-10 mg de la muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
Difraccion de rayos X
El analisis de XRPD se llevo a cabo usando un difractometro Philips XPert con radiaciones de Cu Ka en una geometrfa de Bragg-Brentano. El sistema esta dotado de un multidetector de RTMS (tira multiple en tiempo real). El patron de difraccion fue grabado de 3° a 40° (20) a una velocidad de barrido de 17,7° por minuto.
DSC
El analisis de DSC se registro con un calorfmetro Mettler DSC822e. Se peso una muestra de 5,3140 mg en un crisol de aluminio de 40 microlitros con una tapa perforada y se calento bajo nitrogeno (50 ml/min) a 10°C/minuto de 30 a 200°C. El pico endotermico correspondiente al punto de fusion comienza a 117,82°C (entalpfa de fusion: 95,11 J/g). El grafico se muestra en la Figura 3.
TGA
El analisis termogravimetrico se registro en un analizador termogravimetrico Mettler TGA/SDTA851e. Se peso una muestra de 6,2067 mg en un crisol de aluminio de 70 microlitros con una tapa perforada y se calento bajo nitrogeno (50 ml/min) a 10°C/minuto de 30 a 200°C. El analisis no mostro perdida de agua a temperaturas por debajo del punto de fusion. El grafico se muestra en la Figura 4.
Cromatograffa lfquida quiral de alto rendimiento (HPLC quiral)
Analisis directo del cocristal
Se prepararon las muestras disolviendo el cocristal en metanol (2 mg/ml). El exceso enantiomerico (e.e.) fue medido con un aparato HP1100 de Agilent Technologies equipado con un detector de una matriz de fotodiodos UV/vis. Como fase movil se uso etanol que contenfa un 0,1% de dietilamina a baja velocidad de 0,4 ml/minuto a traves de una columna Chiralpack IA. Las muestras se analizaron a 220 nm:
Rt= 12,1 min (1R)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano
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Rt = 12,3 min (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano (Compuesto (B)) Analisis de (1R) y (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano derivatizados
Se trato el cocristal con una mezcla bifasica de diclorometano y NaOH acuoso. La fase acuosa fue extrafda con diclorometano y los extractos organicos reunidos fueron evaporados por secado. La derivatizacion del compuesto fue realizada mediante reaccion con cloroformato metflico en tolueno-metanol-agua en presencia de bicarbonato sodico.
Las muestras se prepararon disolviendo un compuesto derivatizado en heptano: alcohol isopropflico (95:5,2 mg/ml). El exceso enantiomerico (e.e.) fue medido con un aparato HP1100 de Agilent Technologies dotado de un detector de una matriz de fotodiodos UV/vis. Como fase movil se uso heptano:IPA (95:5) a una velocidad de flujo de 0,4 ml/minuto a traves de una columna Chiralpack IA. Las muestras se analizaron a 220 nm:
Rt = 16,2 min (1R)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano derivatizado
Rt = 20,3 min (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano derivatizado (Compuesto (B)).
Ejemplo 1
Preparacion de (S)-ibuprofenato de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano ■ (S)-ibuprofeno Ejemplo 1a: Preparacion del compuesto base
Se anade una solucion de 5,65 g (29,2 mmoles) de racemato de 4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano en 30 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente, en 25 minutos, en un matraz de tres bocas de a 100 ml con agitador mecanico, embudo dosificador y termometro, que contiene 18,12 g (87,8 mmoles) de S-ibuprofeno disuelto en 27 ml de acetonitrilo. Durante la adicion se nota una ligera reaccion exotermica. Al final, la mezcla es agitada 24 horas a temperatura ambiente, despues de lo cual el precipitado resultante es filtrado, lavado con acetonitrilo y secado al vacfo a temperatura ambiente para obtener el compuesto base como un solido blanco (7,12 g, rendimiento del 40%).
Ejemplo 1b: cristalizacion
Se disuelve 1 g (1,65 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1a en 6 ml de acetonitrilo calentando en un bano a 58°C. A continuacion, la solucion es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El solido resultante es filtrado y lavado con acetonitrilo, luego secado al vacfo a temperatura ambiente, dando el compuesto base. Se repite la cristalizacion hasta que se obtiene el compuesto base con un e.e. de HPLC del 98,0%.
Ejemplo 2
Preparacion de (S)-ibuprofenato de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano ■ (S)-ibuprofeno
El procedimiento es igual que en el Ejemplo 1a, pero tras agitar la mezcla 19 horas, en vez de 24 horas, se calienta hasta 42°C (internos) durante una hora, se siembra con un cristal del compuesto base y luego se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Asf se obtiene el compuesto base como un solido blanco con un rendimiento del 38% (e.e. de HPLC del 86,6%).
Ejemplo 3
Preparacion de (S)-ibuprofenato de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano ■ (S)-ibuprofeno Ejemplo 3a
Se anaden 4,35 g (21,1 mmoles) de (S)-ibuprofeno, a temperatura ambiente, a un matraz de tres bocas de 100 ml con agitador mecanico y termometro, que contiene una suspension de 1,36 g (7,04 mmoles) de racemato de 4,5- dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano en ciclohexano, y se siembra con un cristal del compuesto base. La mezcla es agitada durante 24 horas a temperatura ambiente, despues de lo cual el precipitado resultante es filtrado, lavado con ciclohexano y secado al vacfo a temperatura ambiente para obtener el compuesto base como un solido blanco (1,82 g, rendimiento del 43%, e.e. de HPLC del 74,6%).
Ejemplo 3b
El compuesto asf obtenido es purificado mediante resuspension en acetonitrilo, agitacion durante 24 horas, y el subsiguiente filtrado para obtener el compuesto base como un solido blanco (e.e. de HPLC del 96,6%).
1H-RMN (dmso, 400 MHz): d = 7,18-7,13 (m, 4H); 7,07-7,02 (m, 4H); 6,86 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 3,67 (s, 6H); 3,52 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,44-3,36 (m, 1H); 3,09 (dd, J= 4,7 Hz, J = 13,7 Hz, 1H); 2,89 (dd, J = 6,6 Hz, J = 12,5 Hz, 1H); 2,80 (dd, J = 7,8 Hz, J = 12,5 Hz, 1H); 2,70 (dd, J = 1,9 Hz, J= 13,7 Hz, 1H); 2,38 (d, J = 7,0 Hz, 4H); 1,84-1,71 (m, 2H); 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 12H) (Figura 1).
6
Posicion [°2Th.l
Separacion d [Al Intensidad relativa [%l
4,95
17,84 33
6,06
14,59 100
6,40
13,81 5
8,98
9,85 2
9,70
9,12 7
9,88
8,95 4
12,7
7,33 1
13,21
6,70 13
14,00
6,32 3
14,52
6,10 2
14,79
5,99 3
14,96
5,92 2
15,64
5,67 1
16,38
5,41 3
16,91
5,24 8
17,13
5,18 7
17,49
5,07 5
17,84
4,97 5
18,63
4,76 1
19,20
4,62 14
19,61
4,53 3
20,00
4,44 2
20,38
4,36 18
21,99
4,04 12
22,51
3,95 4
23,00
3,86 6
23,08
3,85 7
23,48
3,79 4
23,67
3,76 2
24,24
3,67 3
25,37
3,51 2
26,85
3,32 1
27,25
3,27 5
28,42
3,14 1
29,13
3,07 2
29,83
2,99 1
33,55
2,67 1
Ejemplo 5
Preparacion de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano
5 Se anade una solucion acuosa de hidroxido sodico al 10% a una suspension de 1,00 g (5,18 mmoles) de (1S)-4,5- dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano en 10 ml de agua hasta un pH de 8. A continuacion, se extrae con acetato de etilo (3*10 ml). Las fases organicas reunidas son secadas sobre sulfato sodico y el disolvente se evapora al vacfo. Asf se obtienen 0,30 g del compuesto base.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano de formula (B)
    imagen1
    que comprende:
    (i) hacer reaccionar 4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano racemico con (S)-ibuprofeno en un disolvente
    5 organico;
    (ii) agitar la solucion a temperature ambiente hasta que se produzca un precipitado;
    (iii) tratar con una base el precipitado formado en la etapa (ii) para liberar el compuesto (B) en su forma (S); y
    10
    (iv) aislar opcionalmente el compuesto de formula (B) en su forma (S).
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que se usa (S)-ibuprofeno en una cantidad al menos doble con respecto a los compuestos racemicos de partida.
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 2 en el que se usa (S)-ibuprofeno en una cantidad al menos triple con
    15 respecto a los compuestos racemicos de partida.
  4. 4. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que dicho disolvente organico se selecciona entre el acetonitrilo y el ciclohexano.
  5. 5. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el precipitado formado en la etapa (ii) es tratado con una solucion basica acuosa y extrafdo con un disolvente organico inmiscible en el agua.
    20 6. (S)-ibuprofenato de (1S)-4,5-dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano ■ (S)-ibuprofeno que tiene la siguiente
    formula (C)
    imagen2
  6. 7. Uso del compuesto (C) de la reivindicacion 6 para la preparacion de un compuesto seleccionado entre (1S)-4,5- dimetoxi-1-(amoniometil)-benzociclobutano e ivabradina.
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