ES2582794T3 - Nuevos macrólidos y su uso - Google Patents

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ES2582794T3 ES10743117.3T ES10743117T ES2582794T3 ES 2582794 T3 ES2582794 T3 ES 2582794T3 ES 10743117 T ES10743117 T ES 10743117T ES 2582794 T3 ES2582794 T3 ES 2582794T3
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Abstract

Un compuesto macrólido de fórmula I:**Fórmula** en la que: R1 es un resto -X-Q; X es -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NH- o -CH2-CH2-CH2-O- ligado al resto Q vía el grupo NH o átomo de O, respectivamente; Q es un resto -V-A1-L-A2-W, en el que: V es un grupo divalente de fórmula:**Fórmula** W es un grupo de fórmula:**Fórmula** A1 y A2 son, independientemente entre sí ausente o un grupo alquileno C1-C2 y L es -NH-, -(CO)NH- o -NH(CO)- o Q es un grupo de una de las siguientes fórmulas:**Fórmula** en las que significa un resto metoxi; R2 es OH o**Fórmula** en la que representa el enlace de unión; R3 es hidrógeno y Z es un grupo de fórmula:**Fórmula** en la que representa el enlace de unión; R4 es -OR4a; R5 es - NR5bR5c; R4a es hidrógeno o alquilo C1-C6 no sustituido; R5b, R5c independientemente entre sí, son alquilo C1-C6 no sustituido o -(C>=O)heterociclilo; siempre que R5 no sea un grupo dimetilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de fórmula (I).

Description

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en el que imagen6representa el enlace de unión y los compuestos en los que R2 es OR2a y R2a es hidrógeno. Los ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención incluyen, por ej.,
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5
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40
semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa). Materiales portadores adecuados para la preparación de disoluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos.
Como adyuvantes farmacéuticos se consideran los conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes, sales para ajuste de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes, usuales.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular sales de adición de ácido se pueden usar para administración parenteral y para este fin se preparan preferiblemente en preparaciones para inyección como liofilizados o polvos secos para dilución con agentes habituales, tales como agua o disolución de sal común isotónica.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido se pueden usar para administración tópica y para este fin se preparan preferiblemente en preparaciones como pomadas, cremas o geles.
Para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias y alérgicas en mamíferos, seres humanos y no humanos, una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2.000 mg, especialmente aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1.000 mg, es usual, apreciando los expertos en la materia que la dosis dependerá también de la edad, las condiciones de los mamíferos y la clase de enfermedades que se esté evitando o tratando. La dosis diaria se puede administrar en una dosis única o se puede dividir por varias dosis. Se puede considerar una dosis única promedio de aproximadamente 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1.000 mg.
La preparación de los compuestos de fórmula I se puede llevar a cabo, por ej., según los esquemas 1-4.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar partiendo de claritromicina. La preparación de los compuestos de fórmula II, III y IV en la que Rp1 y Rp2 son H, acetilo, benzoílo o cualquier otro grupo protector de hidroxilo adecuado se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica (esquema 1). Para obtener los compuestos de fórmula II en la que Rp1 y Rp2 son por ejemplo acetilo o benzoílo los grupos 2'-y 4"-hidroxilo de claritromicina comercialmente disponibles se pueden proteger de manera secuencial o de manera simultánea por reacción con un anhídrido o cloruro de ácido adecuado como se describe en, por ejemplo, Baker et al., J. Org. Chem. 1.988, 53, 2.340-2.345 y Kashimura et al., J. Antibiotics, 2.001, 54, 664-678. Los compuestos de fórmula II se pueden transformar después, por ejemplo, en los compuestos de fórmula IV de una manera similar como se describe en Baker et al., J. Org. Chem. 1.988, 53, 2.340-2.345. Los compuestos de fórmula IV se hacen reaccionar con carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente tal como DMF o THF o una mezcla de los mismos en presencia de una base tal como por ejemplo NaH para formar los compuestos de fórmula V. Los compuestos de fórmula V también se pueden preparar por tratamiento prolongado de compuestos de fórmula II con CDI en un disolvente tal como THF y en presencia de una base tal como NaHMDS a temperaturas que oscilan de -40°C a 50°C. Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula V con una amina R1-NH2 apropiada en un disolvente tal como por ejemplo DMF, acetonitrilo o una mezcla de agua y acetonitrilo, opcionalmente en presencia de una base tal como por ejemplo DBU, a temperaturas que oscilan de 0°C a 80°C (por ej., J. Med. Chem. 1.998, 41, 4.080). El compuesto intermedio VI puede ser aislado y sometido con posterioridad a ciclación en un disolvente tal como por ejemplo DMF, THF o acetonitrilo en presencia de una base tal como por ejemplo NaH o DBU, a temperaturas que oscilan de 0°C a 80°C.
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Los compuestos de fórmula Ic general donde en R4 es O-R4a se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula VII general. El grupo Rp1 protector se puede retirar siguiendo procedimientos descritos a continuación o de acuerdo con procedimientos descritos en, por ej., T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1.999. El grupo hidroxilo en la posición 2' de los compuestos de fórmula XIII pueden ser alquilados 5 siguiendo métodos conocidos en la técnica, por ejemplo por tratamiento con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio en un disolvente tal como DMF, THF, DMSO, acetona o una mezcla de los mismos para proporcionar los compuestos de fórmula XIV (esquema 3). Los compuestos de fórmula XIII también se pueden hacer reaccionar con un cloroformiato sustituido, cloruro de carbonilo sustituido o ácido carboxílico en condiciones estándar conocidas en la técnica para la formación de
10 enlaces éster para proporcionar los compuestos de fórmula XIV. Los compuestos de fórmula XIV se pueden modificar más después según cualquiera de los esquemas 2 y/o 4 para proporcionar, después de desprotección si es necesario, los compuestos de fórmula Ic general.
imagen11
El tratamiento de los compuestos de fórmula VII general con ácido según procedimientos conocidos (por ej., J. Med. Chem. 1.998, 41, 4.080) proporciona los compuestos de fórmula XX
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Ejemplo
Estructura
1
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2
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3
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4
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Se disuelven 300 mg (0,3 mmoles) de compuesto 1-F en 10 ml de DMF y se añaden 126 mg (0,3 mmoles) de compuesto I-C y 136 mg (0,89 mmoles) de DBU. Se agita la mezcla a 60°C durante 4 días y se evapora el
5 disolvente. Se absorbe el residuo en DCM y se lava la capa orgánica con agua y con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto bruto por cromatografía súbita sobre gel de sílice (DCM/MeOH 120:1 → 60:1) y HPLC preparativa para proporcionar 110 mg (27%) del producto deseado como una espuma amarillo claro.
MS (ESI): 1.362,6; 1.364,6 ([MH]+)
10 H] Preparación de compuesto I-1
imagen21
Se disuelven 350 mg (0,26 mmoles) de compuesto 1-G en 15 ml de metanol y 380 mg (2,5 mmoles) de DBU. Se
15 agita la mezcla a 65°C durante 60 horas. Se retira el disolvente a presión reducida y se absorbe el residuo en 100 ml de DCM. Se lava la capa orgánica dos veces con agua y con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a vacío. El producto bruto se combina con el producto de un segundo lote (preparado a partir de 0,11 g de I-G) y se purifica por HPLC preparativa (columna: Phenomenex Gemini C18, 110A, 5 µm, 150 x 21,2 mm; flujo: 12 ml/min; detección: 254 nm; fase móvil A: agua + amoníaco al 0,05% ; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: lineal de
20 70 a 90% de acetonitrilo en 10 min; 100% de acetonitrilo durante 5 minutos) para proporcionar 60 mg del producto
deseado como un sólido amarillo claro. MS(ESI): 1.278,5; 1.280,6 [MH]+ Tiempo de ret. (sistema Ba): 19,4 min. Ejemplo 2 Preparación de I-2. compuesto de fórmula I donde R1 es 3-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il
metil)-amino]propilo, R2 es OH, R3 es hidrógeno, R4 es hidroxilo y R5 es metil-(morfolino-4-carbonil)-amino. A] Preparación de compuesto I-2
imagen22
10 Se disuelven 235 mg (0,18 mmoles) de compuesto I-1 en 20 ml de CH3CN y se añaden 10 ml de disolución acuosa de HCl 1 N. Se agita la mezcla a 27°C durante 5 horas y se tratan después con disolución acuosa al 5% de NaHCO3 para ajustar el pH=7∼8. Se retira el disolvente a presión reducida y se absorbe el residuo en 50 ml de DCM. Se lava la capa orgánica dos veces con agua y con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a vacío. Se
15 purifica el producto bruto por cromatografía súbita sobre gel de sílice (DCM/MeOH 100:1 → 40:1) y HPLC preparativa (columna: XBridge Prep C18 OBD, 5 µm, 150 x 19 mm; flujo: 10 ml/min; detección: 254 nm; fase móvil A: agua + amoníaco al 0,05%; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: lineal de 70 a 90% de acetonitrilo en 13 min; 100% de acetronitrilo durante 3 minutos) para proporcionar 70 mg (34%) del producto deseado como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3, señales de diagnóstico sólo): 0,80 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,25 (d,
20 3H), 1,27 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,50-2,61 (m, 1H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,953,05 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,87-3,96 (m, 1H), 4,18 (m, 1H (OH)), 4,40 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,97 (dd, 1H), 6,45-6,52 (m, 2H), 6,69-6,74 (m, 1H), 8,41 (s, 2H).
MS(ESI): 1.120,5; 1.122,5 [MH]+
Tiempo de ret. (sistema Ca): 18,4 min
25 Ejemplo 3
Preparación de I-3, compuesto de fórmula I donde R1 es 3-[5-(3,5-dicloropiridin-4-il-aminocarbonil)-2-metoxifenoxi]propilo, R2 es O-cladinosilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidroxilo y R5 es metil-(morfolino-4-carbonil)-amino.
A] Preparación de compuesto 3-A
imagen23
imagen24
imagen25
F] Preparación de compuesto I-3
imagen26
5 Se disuelven 132 mg (0,12 mmoles) de compuesto 3-E en 10 ml de THF seco en una atmósfera de nitrógeno y se añaden 80 mg (0,62 mmoles) de diisopropil-etilamina y 53 mg (0,35 mmoles) de cloruro de morfolino-4-carbonilo. Se agita la mezcla a 15°C durante 20 horas y se retira con posterioridad el disolvente a presión reducida y se absorbe el residuo en DCM. Se lava la capa orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto bruto por cromatografía súbita sobre gel de sílice (DCM/MeOH 120:1 → 70:1) y con
10 posterioridad por HPLC preparativa (columna: Phenomenex Gemini C18 110A, 5 µm, 150 x 21,2 mm; flujo: 13 ml/min; detección: 254 nm; fase móvil A: agua + amoníaco al 0,1%; fase móvil B: metanol; gradiente: lineal de 55 a 75% de metanol en 10 min; 100% de metanol durante 5 minutos) para proporcionar 45 mg (15%) del producto deseado como sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3, señales de diagnóstico sólo): 0,79 (t, 3H), 0,98-1,05 (m, 6H), 1,09 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,21 (d,
15 3H), 1,24 (s, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,274,36 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,67-7,78 (m, 2H), 8,54 (s, 2H), 8,84 (s, 1H).
MS(ESI): 1.224,4, 1.226,4 [MH]+
Tiempo de ret. (sistema Da): 20,1 min.
Ejemplo 4
20 Preparación de I-4, compuesto de fórmula I donde R1 es 3-[5-(3,5-dicloropiridin-4-il-aminocarbonil)-2-metoxifenoxi]propilo, R2 es OH, R3 es hidrógeno, R4 es hidroxilo y R5 es metil-(morfolin-4-carbonil)-amino.
A] Preparación de compuesto I-4
imagen27
imagen28

Claims (1)

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