ES2285568T3 - Nuevos derivados de la morfina-6-glucoronido, composiciones farmaceuticas que los contienen, su procedimiento de preparacion y sus utilizaciones. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (A) en la que: - el conjunto de la entidad anterior, a excepción del sustituyente X, se denomina M6G-N(R2)R1-S- - R1 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C10, no sustituido o sustituido por al menos un sustituyente, estando la cadena alquílica eventualmente interrumpida por uno o varios heteroátomos elegidos entre O, S y N; - R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C5 o un grupo arilo, heteroarilo o (C1-C5) alquilarilo, no sustituido o sustituido por un alquilo de C1-C4; - X representa hidrógeno, un residuo M6G-N(R2)R1-S- o un polímero unido al resto de la entidad por un brazo separador; - los carbonos asimétricos presentes en la fórmula (A) pueden tener la configuración R o S, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevos derivados de la
morfina-6-glucurónido, composiciones
farmacéuticas que los contienen, su procedimiento de preparación y
sus utilizaciones.
La presente invención tiene por objeto nuevos
derivados de la
morfina-6-glucurónido, su
procedimiento de preparación así como sus utilizaciones en terapia,
particularmente como analgésicos.
La morfina es actualmente el analgésico más
utilizado en el tratamiento de dolores de intensidad media y grande.
En el sistema nervioso central se distinguen tres clases
principales de receptores opioides: \mu (mu), \kappa (kappa) y
\delta (delta). La morfina, al igual que los demás opioides,
produce sus principales efectos sobre el sistema nervioso central y
el aparato digestivo por la intermediación de los receptores
\mu-opioides. Existen dos subtipos de receptores
\mu: el tipo \mu1 de muy alta afinidad y baja capacidad, y el
tipo \mu2 de baja afinidad y gran capacidad (Pasternak &
Wood, 1986. Life Sci 38: 1889-1898). La unión
a los receptores \mu1 implica una reacción analgésica de tipo
supraespinal y la disminución del recambio de la acetilcolina,
mientras que la unión a los receptores \mu2 implica una reacción
analgésica de tipo espinal, y es responsable de la depresión
respiratoria y de la inhibición del tránsito intestinal.
Los mecanismos por los cuales la morfina ejerce
su acción analgésica no han sido todavía completamente elucidados.
Se sabe que sufre un metabolismo importante que conduce a
metabolitos, de los que algunos contribuyen a su acción analgésica.
Parece que el hígado es el sitio principal de su biotransformación.
La morfina sufre principalmente una glucuronidación
enantioselectiva catalizada por la transferasa de
UDP-glucuronilo (UGT) que conduce a la formación de
dos metabolitos: la
morfina-3-glucurónido (igualmente
denominada en lo sucesivo "M3G") y la
morfina-6-glucurónido (igualmente
denominada en lo sucesivo "M6G").
Se ha demostrado que la modificación de la
posición 3-hidroxi de la morfina disminuye la
actividad analgésica, mientras que las modificaciones en la
posición 6-hidroxi pueden, por el contrario,
aumentar la actividad analgésica (Aderjan & Skopp, 1998,
Therapeutic Drug Monitoring 20: 561-569).
Por lo tanto, la M3G no tiene afinidad por los
receptores opioides y no participa en la actividad analgésica de la
morfina.
Por otro lado, la
morfina-6-glucurónido tiene una
fuerte afinidad por los receptores opioides y se ha demostrado que
tiene un efecto analgésico tanto en los roedores como en el
hombre.
Se ha descrito la M6G como un analgésico más
potente que la propia morfina tras una administración central (Paul
y col, 1989. J Pharmacol. Exp. Ther. 49; 6280-6284;
Frances y col, 1992. J Pharmacol. Exp. Ther. 262;
25-31) y con la misma actividad por vía sistémica.
Estudios de unión ligando-receptor realizados a los
opiáceos in vitro han demostrado que la M6G se unía a los
receptores opioides y que era de 1 a 5 veces menos afín por los
receptores \mu que la morfina (Christensen & Jorgensen 1987.
Pharmacol Toxicol. 60: 75-76; Frances y col, 1992 J
Pharmacol. Exp. Ther. 262; 25-31).
Otros metabolitos de la morfina, en particular
la normorfina, han mostrado una cierta actividad analgésica. No
obstante, estos otros metabolitos están presentes a unas
concentraciones bajas y no son susceptibles de contribuir de forma
significativa al efecto global de la morfina.
No obstante, a pesar de su gran eficacia, el
tratamiento del dolor con morfina está acompañado por unos efectos
secundarios indeseables tales como: depresión respiratoria,
inhibición del tránsito intestinal, náuseas, vómitos, y sobre todo,
síndrome de dependencia e inducción de tolerancia.
Por lo tanto, hemos procurado desarrollar otras
sustancias activas que presenten una eficacia analgésica comparable
a la de la morfina, pero que no tengan todo o parte de sus efectos
secundarios indeseables.
Por supuesto, debido a su actividad analgésica
expuesta más arriba, hemos propuesto utilizar la M6G como sustituto
de la morfina.
A este respecto, se puede hacer referencia a la
solicitud internacional WO95/05831 relativa a la utilización de una
composición farmacéutica para administración oral, que contiene M6G,
para el tratamiento del dolor.
La solicitud internacional WO99/64430 describe
un procedimiento para la síntesis de la M6G y de sus intermediarios.
La patente US5.621.087 describe un nuevo procedimiento para la
preparación de la M6G o de algunos de sus derivados.
La M6G, que como hemos visto, presenta unas
propiedades analgésicas comparables a las de la morfina, tiene como
ventaja disminuir las náuseas y los vómitos. Sin embargo, la M6G no
contribuye a la supresión de los otros efectos indeseables de la
morfina, a saber, la depresión respiratoria y el síndrome de
dependencia (Osborne y col, 1992. Br. J. Clin. Pharmac 34:
130-138). Las patentes FR2821272 y EP0816375
describen igualmente derivados de la M6G como analgésicos.
La patente US6.150.524 describe procedimientos
para la síntesis de otros derivados de la morfina, de los que se
dice que presentan algunas propiedades analgésicas fuertes y que
pueden ser administrados por vía oral.
Igualmente es conocido que la asociación de un
compuesto que se une a los receptores \mu y de un compuesto que
se une a los receptores \kappa, presenta un efecto analgésico
potente y los efectos secundarios de dependencia física y de
depresión respiratoria (Rothman y col 2000; J Subst Abuse Treat 19:
277-281; Shook y col, 1990 Am Rev Respir Dis 142:
895-909).
No obstante, según el conocimiento de los
inventores, no existe un analgésico con una eficacia comparable a
la de la morfina o a la de la M6G, pero que no presente, al menos,
efectos secundarios, particularmente en lo que respecta a la
dependencia física y la depresión respiratoria.
La presente invención tiene por lo tanto como
principal objeto nuevos compuestos, derivados de la M6G, que
permiten resolver este problema. Más particularmente, los compuestos
de la invención presentan la ventaja de poseer una afinidad por los
receptores \kappa más grande que la M6G, sin presentar por ello
una afinidad reducida por los receptores \mu, con el fin de
obtener un compuesto que tenga una actividad analgésica potente pero
menos efectos secundarios.
En el marco de sus trabajos de investigación,
los inventores han podido así determinar que la modificación de la
M6G por sustitución con la ayuda de un grupo portador de una función
tiol o de un átomo de azufre permite aumentar de forma
significativa la afinidad por los receptores \kappa sin disminuir
por ello la afinidad por los receptores \mu.
La invención concierne por tanto a un compuesto
de fórmula (A):
en la
que:
- el conjunto de la entidad anterior, a
excepción del sustituyente X, se denomina
M6G-N(R_{2})R_{1}-S-
- R_{1} representa un grupo alquilo lineal o
ramificado de C_{1}-C_{10}, no sustituido o
sustituido por al menos un sustituyente, estando la cadena
alquílica eventualmente interrumpida por uno o varios heteroátomos
elegidos entre O, S y N;
- R_{2} representa hidrógeno, un grupo alquilo
lineal o ramificado de C_{1}-C_{5} o un grupo
arilo, heteroarilo o (C_{1}-C_{5}) alquilarilo,
no sustituido o sustituido por un alquilo de
C_{1}-C_{4};
- X representa hidrógeno, un residuo
M6G-N(R_{2})R_{1}-S-
o un polímero unido al resto de la entidad por un brazo
separador;
- los carbonos asimétricos presentes en la
fórmula (A) pueden tener la configuración R o S.
Cuando R_{1} representa un grupo alquilo
sustituido por uno o varios sustituyentes, el (o los)
sustituyente(s) se elige(n) por ejemplo, entre: un
grupo alquilo de C_{1}-C_{5}; un grupo amino; un
grupo COOR_{3}; un grupo CONR_{3}R_{4}, representando los
R_{3} y R_{4} de los grupos COOR_{3} o CONR_{3}R_{4}
independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{20} eventualmente sustituido, arilo,
heteroarilo o alquilarilo; una cetona de
C_{1}-C_{20}, preferiblemente de
C_{1}-C_{10}; un aldehído de
C_{1}-C_{20}, preferiblemente de
C_{1}-C_{10}.
Cuando R_{2} representa un grupo arilo o
heteroarilo monocíclico, este puede elegirse, por ejemplo, entre
los grupos fenilo, tiofenilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo,
furanilo o indolilo. Cuando R_{2} representa un grupo alquilarilo,
este puede ser, por ejemplo, el bencilo.
Los compuestos preferidos para los fines de la
invención son los compuestos de fórmula (A) en la que R_{1}
representa un grupo alquilo lineal o ramificado de
C_{1}-C_{10}, en particular metilo, etilo,
propilo o butilo, no sustituido o sustituido por un al menos un
sustituyente, estando la cadena alquílica eventualmente
interrumpida por uno o varios heteroátomos elegidos entre O, S y N,
R_{2} representa hidrógeno y X representa hidrógeno.
De entre estos, se prefiere el compuesto de
fórmula (A) en la que R_{1} representa -(CH_{2})_{2}- ,
R_{2} es hidrógeno y X es hidrógeno. Un compuesto tal,
representado en la estructura (I) inferior, se denomina
M6G-cisteamida.
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Los compuestos preferidos son aquellos en los
que X representa un residuo
M6G-N(R_{2})R_{1}-S-.
En este caso, la estructura (A) corresponde a la forma oxidada de
la estructura (A) inicial, y se encuentra en este caso en forma de
dímero.
Los dos residuos
M6G-N(R_{2})R_{1}-S-
que constituyen los compuestos de fórmula (A) en forma de dímero
pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos de este tipo particularmente
ventajosos son aquellos en los que los dos residuos
M6G-N(R_{2})R_{1}-S-
son iguales, y los compuestos dímeros tienen una estructura
simétrica.
En la bibliografía se ha demostrado que los
enlaces de disulfuro, relativamente estables en el plasma, pueden
ser escindidos en el interior de las células para volver a dar una
función tiol, y este hecho podría permitir mejorar las propiedades
de las moléculas activas in vivo (G. Saito y col., Advanced
Drug Delivery Reviews, 2003, 55,
199-215).
Los compuestos preferidos según la invención son
compuestos de fórmula (A) en la que R_{1} es según se definió
anteriormente, R_{2} es hidrógeno y X es un residuo
M6G-N(R_{2})R_{1}-S-
tal como el definido anteriormente.
Un compuesto preferido de fórmula (A) en la que
R_{1} representa -(CH_{2})_{2}-, R_{2} es hidrógeno
y X es un residuo
M6G-N(R_{2})R_{1}-S-
en el que R_{1} = (CH_{2})_{2} y R_{2} es hidrógeno,
representado en la estructura (II) inferior, se denomina
M6G-Cya-Cya-M6G. El
compuesto (II) es la forma oxidada, por lo tanto dimerizada, del
compuesto (I).
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Otros compuestos ventajosos de fórmula (A) son,
por ejemplo, aquellos en los que:
- R_{1} representa un grupo
-CH(COOR_{3})-CH_{2}- en el que R_{3}
representa hidrógeno o un alquilo, en particular metilo, etilo,
propilo o butilo, R_{2} representa hidrógeno y X representa
hidrógeno o un residuo
M6G-N(R_{2})R_{1}-S-
en el que R_{1} = -CH(COOR_{3})-CH_{2}-
en el que R_{3} es según se definió anteriormente y R_{2} es
hidrógeno;
- R_{1} representa un grupo
-CH(CONR_{3}R_{4})-CH_{2}- en el que
R_{3} y R_{4} representan hidrógeno o un alquilo, en particular
metilo, etilo, propilo o butilo, R_{2} representa hidrógeno y X
representa hidrógeno o un residuo
M6G-N(R_{2})R_{1}-S-
en el que R_{1} =
-CH(CONR_{3}R_{4})-CH_{2}- en el que
R_{3} y R_{4} son según se definió anteriormente y R_{2} es
hidrógeno;
- R_{1} representa un grupo
-CH(COOR_{3})-C(CH_{3})_{2}-
en el que R_{3} representa hidrógeno o un alquilo, en particular
metilo, etilo, propilo o butilo, R_{2} representa hidrógeno y X
representa hidrógeno y X representa hidrógeno o un residuo
M6G-N(R_{2})R_{1}-S-
en el que R_{1} =
-CH(COOR_{3})-C(CH_{3})_{2}-
en el que R_{3} es según se definió anteriormente y R_{2} es
hidrógeno;
- R_{1} representa un grupo
-CH(COOR_{3})-(CH_{2})_{2}-C(O)NHCH(R_{5})-CH_{2}-,
en el que R_{3} representa hidrógeno o un alquilo, en particular
metilo, etilo, propilo o butilo, R_{5} representa
-C(O)-NH-CH_{2}-COOR_{3}
en el que R_{3} es según se definió anteriormente, R_{2}
representa hidrógeno y X representa hidrógeno o un residuo
M6G-N(R_{2})R_{1}-S-
en el que R_{1} =
-CH(COOR_{3})-(CH_{2})_{2}-C(O)NHCH(R_{5})-CH_{2}-
en el que R_{3} y R_{5} son según se definió anteriormente y
R_{2} representa hidrógeno.
Otros compuestos interesantes son aquellos en
los que X representa un polímero unido al resto de la entidad por un
brazo separador.
En efecto, en la bibliografía se ha demostrado
que la conjugación de una molécula orgánica de interés biológico
con un poli(etilenglicol) permitía aumentar la semivida
plasmática de esta molécula (R. B. Greenwald y col., Advanced Drug
Delivery Reviews, 2003, 55, 217-250).
Preferiblemente se utilizará un brazo separador
que tenga la fórmula
S-(CH_{2})_{n}-NH-C(O)-
en la que n = de 0 a 4, preferiblemente 2.
Igualmente se pueden utilizar otros tipos de
brazos separadores, tales como, por ejemplo, un radical orgánico
bivalente, elegido entre los grupos alquileno lineales o ramificados
de C_{1}-C_{20} que eventualmente contienen uno
o varios dobles enlaces o triples enlaces y/o eventualmente
contienen uno o varios heteroátomos tales como O, N, S, P, o uno o
varios grupo(s) carbamoilo o carboxamido; los grupos
cicloalquileno de C_{5}-C_{8} y los grupos
arileno de C_{6}-C_{14}, estando dichos grupos
alquileno, cicloalquileno o arileno eventualmente sustituidos por
grupos alquilo, arilo o sulfonato.
Entre los compuestos en los que X representa un
polímero unido al resto de la entidad por un brazo separador, los
compuestos de fórmula (A) en los que R_{1} representa un grupo
-(CH_{2})_{2}- , R_{2} representa hidrógeno y X
representa un polímero unido al resto de la entidad por un brazo
separador de fórmula
-S-(CH_{2})_{n}-NH-C(O)-
en la que n = de 0 a 4, preferiblemente 2, y dicho polímero es un
poli(etilenglicol) (también denominado PEG) con un peso
molecular (Mw) superior o igual a 10.000, son compuestos preferidos
según la invención.
La invención concierne igualmente, según un
aspecto posterior, a un procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (A).
Dicho procedimiento comprende las etapas
consistentes en hacer reaccionar la
morfina-6-glucurónido con un
compuesto de fórmula (III)
NHR_{2}-R_{1}-S-S-R_{1}-NHR_{2},
en la que R_{1} y R_{2} son según se definió anteriormente, en
presencia de un agente de acoplamiento y para reducir in situ
el puente de disulfuro con la ayuda de un agente reductor, si fuera
necesario (es decir, cuando X = H en la fórmula (A)).
Preferiblemente, la reacción de la
morfina-6-glucurónido con el
compuesto de fórmula (III) tiene lugar en medio básico.
Para la preparación de los compuestos de
fórmulas (I) o (II) se utilizará, por ejemplo, un compuesto de
fórmula (III) en la que R_{2} es hidrógeno y R_{1} representa
un grupo -(CH_{2})_{2}-, denominado cistamina.
Como agente de acoplamiento se pueden citar los
agentes de acoplamiento utilizados habitualmente en la síntesis de
péptidos, tales como el hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBOP), la diciclohexilcarbodiimida (DCC), la DCC asociada al
hidroxibenzotriazol (DCC/HOBT) o la diisopropilcarbodiimida asociada
al HOBT (DIPCDI/HOBT).
Preferiblemente se utilizará el agente de
acoplamiento en un exceso molar de alrededor de 1,1 a 4 equivalentes
molares por 1 equivalente molar de compuesto de fórmula (III).
El acoplamiento se realiza preferiblemente a
temperatura ambiente, en un disolvente polar tal como, por ejemplo,
dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP),
diclorometano o acetonitrilo.
Como agente reductor se pueden citar, por
ejemplo, la
tris(2-carboxietil)fosfina, la
trifenilfosfina, la tris(hidroximetil)fosfina o el
ditiotreitol.
Preferiblemente se utilizará el agente reductor
en un exceso molar de alrededor de 1,1 a 5 equivalentes.
La reducción tiene lugar preferiblemente a
temperatura ambiente y a un pH inferior a 7.
Según otro aspecto de la invención, el compuesto
de fórmula (A) en la que X = H puede obtenerse mediante un
procedimiento que comprende las etapas consistentes en hacer
reaccionar la morfina-6-glucurónido
con un compuesto de fórmula (IV)
NHR_{2}-R_{1}-SH, en la que
R_{1} y R_{2} son según se definió anteriormente, en presencia
de un agente de acoplamiento y para reducir in situ los
subproductos de oxidación con la ayuda de un agente reductor.
Preferiblemente, la reacción de la
morfina-6-glucurónido con el
compuesto de fórmula (IV) tiene lugar en medio básico.
Particularmente, se puede utilizar un compuesto
de fórmula (IV) en la que R_{2} es hidrógeno y R_{1} representa
un grupo -(CH_{2})_{2}-, denominado cisteamina. Como
ejemplos de compuestos de fórmula (IV), se pueden citar también la
cisteína metil éster, la penicilamina o el glutatión.
Como agente de acoplamiento se pueden utilizar
los agentes de acoplamiento utilizados habitualmente en la síntesis
de péptidos, tales como los mencionados anteriormente.
Preferiblemente se utilizará el agente de
acoplamiento en un exceso molar de alrededor de 1,1 a 2 equivalentes
molares por 1 equivalente molar de
morfina-6-glucurónido.
El acoplamiento se realiza preferiblemente a
temperatura ambiente, en un disolvente polar tal como, por ejemplo,
dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP),
diclorometano o acetonitrilo.
El agente reductor puede elegirse entre los
agentes reductores utilizados habitualmente en la química de
péptidos, tales como los mencionados anteriormente.
Preferiblemente, se utilizará el agente reductor
en una cantidad de alrededor de 0,5 a 5 equivalentes molares.
La reducción tiene lugar preferiblemente a
temperatura ambiente y a un pH inferior a 7.
La invención concierne igualmente a una
composición farmacéutica que contiene como principio activo un
compuesto de fórmula (A), tal como el descrito anteriormente, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Por "sal farmacéuticamente aceptable" se
entiende, por ejemplo, y de forma no limitante, un acetato, un
sulfato o un clorhidrato.
Ventajosamente, la composición farmacéutica
según la invención se presentará en una forma apropiada para una
administración:
- por vía parenteral, como por ejemplo, en forma
de preparaciones inyectables por vía subcutánea, intravenosa o
intramuscular;
- por vía oral, como por ejemplo, en forma de
comprimidos, recubiertos o no, cápsulas, polvos, gránulos,
suspensiones o disoluciones orales. Una forma tal para la
administración por vía oral puede ser bien de liberación inmediata
o bien de liberación prolongada o retardada. Dichas formas de
liberación prolongada o retardada se describen, por ejemplo, en las
solicitudes EP253104 o EP576643;
- por vía rectal, como por ejemplo, en forma de
supositorios;
- por vía tópica, particularmente transdérmica,
como por ejemplo, en forma de parche, de pomada o de gel.
- por vía intranasal, como por ejemplo, en forma
de aerosoles y "sprays",
- por vía perlingual,
- por vía intraocular.
El vehículo farmacéuticamente aceptable puede
elegirse entre los vehículos utilizados de forma clásica según cada
uno de los modos de administración.
La invención concierne igualmente a la
utilización de un compuesto de fórmula (A) o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento
útil para el tratamiento del dolor, en particular para el
tratamiento de dolores agudos o de dolores crónicos, de dolores
neuropáticos, musculares, óseos, postoperatorios, migrañas, dolores
cancerosos, lumbalgias, dolores artrósicos, dolores asociados a la
diabetes o dolores asociados al SIDA.
La invención se ilustra de forma no limitante
mediante los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Las reacciones se han seguido mediante
cromatografía líquida de alta presión (HPLC) analítica en fase
inversa y espectrometría de masas (MS). Las purezas e identidades
de los compuestos obtenidos son confirmadas por HPLC analítica en
fase inversa y por espectrometría de masas. Las diferentes vías de
síntesis se realizan según el esquema representado en la figura 1.
Las estructuras de los compuestos sintetizados están representadas
en las figuras 1 a 3.
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Las diferentes vías de síntesis se realizan
según el esquema representado en la figura 1.
En un reactor (tubo falcon) se han introducido 4
equivalentes molares de cisteamina en su forma de clorhidrato en
dimetilformamida (DMF) a 200 g/l, y 4 equivalentes molares de
diisopropiletilamina (DIEA). Se ha añadido 1 equivalente molar de
M6G en polvo, 1,2 equivalentes molares de hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBOP) previamente solubilizado en DMF a 680 g/l, después se ha
verificado que el pH era siempre básico. Se ha dejado reaccionar
durante 3h con agitación a temperatura ambiente.
Entonces se ha reducido el puente de disulfuro
de los subproductos de oxidación producidos tras el acoplamiento en
medio básico mediante
Tris(2-carboxietil)fosfina en su forma
de clorhidrato (TCEP) (0,72 equivalentes molares) a 150 g/l en una
mezcla (acetonitrilo/H_{2}O (50/50), ácido trifluoroacético al
0,1%). Después de 12h de reacción con agitación, el producto bruto
se purifica entonces mediante HPLC preparativa.
Tras la liofilización se obtiene el producto
M6G- cisteamida: [M+H]^{+} = 521,4 – M_{sel \ TFA} = 634
- Rdt = 66% - Pureza 95%.
En un reactor (tubo falcon) se han introducido 2
equivalentes molares de cistamina en su forma de clorhidrato en DMF
a 30 g/l, después se añade 1 equivalente molar de dihidrato de M6G y
4 equivalentes molares de DIEA. Se ha verificado que el pH era
básico (\geq 9). Se han añadido gota a gota, enfriados por un baño
de hielo, 1,2 equivalentes molares de PyBOP previamente
solubilizado en DMF a 230 g/l. Se ha dejado reaccionar durante 3h
con agitación. Entonces se ha reducido el puente de disulfuro
mediante Tris(2-carboxietil)fosfina
(2,5 equivalentes molares) a 215 g/l en (H_{2}O ácido
trifluoroacético al 0,1%). Después de 30 min de reacción con
agitación, el producto bruto se purifica entonces mediante HPLC
preparativa. Tras la liofilización se obtiene el producto
M6G-cisteamida: [M+H]^{+} = 521,2 - M_{sel
\ TFA} = 634 - Rdt = 93% - Pureza 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Las diferentes vías de síntesis se realizan
según el esquema representado en la figura 1.
En un reactor (tubo falcon) se ha solubilizado 1
equivalente molar de cistamina en su forma de clorhidrato en DMF a
15 g/l, después se añaden 5 equivalentes molares de DIEA y 2
equivalentes molares de dihidrato de M6G. Se han añadido gota a
gota, enfriados por un baño de hielo, 2,4 equivalentes molares de
PyBOP previamente solubilizado en DMF a 230 g/ 1. Se ha dejado
reaccionar durante 12h con agitación. El producto bruto se purifica
mediante HPLC.
Tras la liofilización se obtiene el producto
M6G-Cya-Cya-M6G:
[M+H]^{+} = 1035,7 - M_{sel \ TFA} = 1266 - Rdt = 80% -
Pureza 98%.
En un reactor (tubo falcon) se ha solubilizado
la M6G-cisteamida en una disolución de
(dimetilsulfóxido al 20% - tampón acuoso Tris 200 mM pH = 8) a 90
g/l, después se ha dejado reaccionar durante 48h con agitación. El
producto bruto se purifica mediante HPLC.
Se ha obtenido, tras la liofilización, el
producto
M6G-Cya-Cya-M6G:
[M+H]^{+} = 1040,1 - M_{sel \ TFA} = 1266 - Rdt = 95% -
Pureza 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de la
M6G-Cya-Cya se realiza según el
esquema 1. En un reactor (tubo falcon) se han introducido 12
equivalentes molares de cistamina en su forma de clorhidrato en DMF
a 65 g/l, después se han añadido 10 equivalentes molares de DIEA y
1 equivalente molar de dihidrato de M6G. Se han añadido 1,05
equivalentes molares de PyBOP y se agitó vigorosamente durante 5
minutos. Se ha dejado reaccionar durante 1h con agitación. El
producto bruto se purifica mediante HPLC. Se ha obtenido, tras la
liofilización, el producto
M6G-Cya-Cya: [M+H]^{+} =
596,3 - M_{sel \ TFA} = 823 - Rdt = 69% - Pureza 98%.
En un matraz se ha introducido 1 equivalente
molar de polietilenglicol 20000 en tolueno a 20 g/l, después se han
añadido 23 equivalentes molares de cloroformiato de
4-nitrofenilo y de DIEA. Se ha calentado durante
12h a 55ºC. El producto obtenido se purifica mediante cristalización
en diclorometano/éter dietílico. Se ha obtenido el carbonato de
4-nitrofenilo-PEG con un rendimiento
del orden del 95%. En un matraz se ha introducido 1 equivalente
molar de carbonato de
4-nitrofenilo-PEG en diclorometano a
250 g/l, después se han añadido 2 equivalentes molares de
M6G-Cya-Cya en DMF a 40 g/l y 5
equivalentes molares de DIEA. Se ha agitado durante 12 h,
precipitado el producto bruto con éter dietílico y después se ha
purificado mediante cristalización en diclorometano/éter
dietílico.
Se ha obtenido
M6G-Cya-Cya-PEG20000
con un rendimiento del orden del 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor (tubo falcon) se han introducido 4
equivalentes molares del etil éster de cisteína en su forma de
clorhidrato en DMF a 100 g/l y 4 equivalentes molares de DIEA. Se ha
añadido 1 equivalente molar de M6G en polvo, 1,05 equivalentes
molares de PyBOP previamente solubilizado en DMF a 109 g/l. Se ha
dejado reaccionar durante 2h con agitación.
Entonces se ha reducido el puente de disulfuro
de los subproductos de oxidación, producidos tras el acoplamiento
en medio básico, mediante 2 equivalentes molares de TCEP a 30 g/l en
una mezcla (acetonitrilo/H_{2}O-ácido trifluoroacético al 0,1%,
1/1). Tras 1 noche de reacción con agitación, el producto bruto se
purifica entonces mediante HPLC preparativa. Tras la liofilización
se obtiene el producto M6G-Cys-OEt:
[M+H]^{+} = 593,5 - M_{sel \ TFA} = 706 - Rdt = 87% -
Pureza 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor (tubo falcon) se ha introducido 1
equivalente molar de la dietilamida de cisteína en su forma de
trifluoroacetato en DMF a 77 g/l y 4 equivalentes molares de DIEA.
Se ha añadido 1 equivalente molar de dihidrato de M6G en polvo, y
después 1,05 equivalentes molares de PyBOP. Se ha dejado reaccionar
durante 1h con agitación.
Entonces se ha reducido el puente de disulfuro
de los subproductos de oxidación mediante 2 equivalentes molares de
TCEP a 30 g/l en una mezcla (H_{2}O-ácido trifluoroacético al
0,1%). Tras 1h de reacción con agitación, el producto bruto se
purifica mediante HPLC preparativa. Tras la liofilización se obtiene
el producto M6G-Cys-DEA:
[M+H]^{+} = 620,2 - M_{sel \ TFA} = 733 - Rdt = 93% -
Pureza 98%.
En un reactor (reactor Wheaton) se introduce 1
equivalente molar de glutatión oxidado en metanol a 100 g/l y 0,1
equivalente molar de ácido sulfúrico. Se calienta el medio de
reacción a 80ºC con agitación durante 4 h, después se mantiene la
agitación 15h a temperatura ambiente y el medio se calienta de nuevo
a 80ºC durante 6 h. El producto bruto se purifica entonces mediante
HPLC preparativa. Tras la liofilización se obtiene el glutatión
oxidado esterificado: [M+H]^{+} = 669 - M_{sel \ TFA} =
896 - Rdt = 17% - Pureza 76%.
En un reactor (reactor Wheaton) se suspenden 2
equivalentes molares de dihidrato de M6G en polvo en DMF a 93 g/l.
Se añade 1 equivalente molar de glutatión oxidado esterificado, 2
equivalentes molares de PyBOP y 4 equivalentes molares de DIEA. Se
deja reaccionar durante 5h con agitación a temperatura ambiente. El
medio de reacción se purifica entonces mediante HPLC preparativa.
Tras la liofilización se obtiene el dímero
M6G-Glu-S-S-Glu-M6G:
[M+H]^{+} = 1555 - M_{sel \ TFA} = 1782 - Pureza
91%.
En un reactor (tubo falcon) se ha introducido 1
equivalente molar del dímero
M6G-Glu-S-S-Glu-M6G
y 3 equivalentes molares de TCEP a 88 g/l de una mezcla de
acetonitrilo/H_{2}O (50/50), ácido trifluoroacético al 0,1%. Se
deja reaccionar durante 5h con agitación a temperatura ambiente. El
bruto de reacción se purifica entonces mediante HPLC preparativa.
Tras la liofilización, se obtiene el producto
M6G-Glu-SH: [M+H]^{+} = 779
- M_{sel \ TFA} = 892 - Rdt = 100% - Pureza 95%.
En un reactor (tubo falcon) se ha introducido 1
equivalente molar de
(Boc-Cys-OH)_{2} en DMF a
105 g/l, 2,2 equivalentes molares de
di-n-butilamina, 2,2 equivalentes
molares de hexafluorofosfato de
2-(1-H-9-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU) y 2,2 equivalentes molares de DIEA. Se deja reaccionar 60
minutos con agitación a temperatura ambiente. El grupo protector
tert-butoxicarbonilo se escinde con una mezcla de
ácido trifluoroacético/triisopropilsilano (94/6) a 26 g/l. Se deja
con agitación durante 3h a temperatura ambiente. El medio se diluye
entonces en una mezcla de acetonitrilo/H_{2}O (50/50) y se
liofiliza, y después se purifica mediante HPLC preparativa.
Tras la liofilización, se obtiene el producto
(H-Cys-NBu_{2})_{2}:
[M+H]^{+} = 463 - M_{sel \ TFA} = 690 - Rdt = 83% -
Pureza 98%.
En un reactor se introducen 2 equivalentes
molares de dihidrato de M6G en DMF a 99 g/l. Se añade 1 equivalente
molar de producto
(H-Cys-NBu_{2})_{2}, 4
equivalentes molares de DIEA y 2 equivalentes molares de PyBOP. Se
deja reaccionar con agitación a temperatura ambiente durante 1 h. El
producto bruto se purifica entonces mediante HPLC preparativa. Tras
la liofilización se obtiene el dímero
M6G-(Cys-NBu_{2})-S-S-(Cys-NBu_{2})-M6G:
[M+H]^{+} = 1349 - M_{sel \ TFA} = 1576 - Rdt = 36% -
Pureza 90%.
En un reactor (tubo falcon) se ha introducido 1
equivalente molar de
M6G-(Cys-NBu_{2})-S-S-(Cys-NBu_{2})-M6G
y 3 equivalentes molares de TCEP a 85 g/l de una mezcla de
acetonitrilo/H_{2}O (50/50), ácido trifluoroacético al 0,1%. Tras
4h de reacción con agitación a temperatura ambiente, el bruto de
reacción se purifica mediante HPLC preparativa. Tras la
liofilización, se obtiene el producto
M6G-(Cys-NBu_{2})-SH:
[M+H]^{+} = 676 - M_{sel \ TFA} = 789 - Rdt = 85,8% -
Pureza 93%.
En un reactor (tubo falcon) se introducen 2
equivalentes molares del dimetil éster de cistina en su forma de
clorhidrato en DMF a 68 g/l y 4 equivalentes molares de DIEA. Se
deja con agitación durante 2h a temperatura ambiente. Se añade 1
equivalente molar de dihidrato de M6G en polvo y 1,2 equivalentes
molares de PyBOP. Se deja reaccionar durante 3h con agitación a
temperatura ambiente. Entonces se reduce el puente de disulfuro
mediante 2 equivalentes molares de TCEP a 11,5 g/l en una mezcla de
H_{2}O-ácido trifluoroacético al 0,1%. Se deja agitar una noche a
temperatura ambiente. El producto bruto se purifica mediante HPLC
preparativa.
Tras la liofilización se obtiene el producto
M6G-Cys-OMe: [M+H]^{+} =
579 - M_{sel \ TFA} = 692 - Rdt = 83% - Pureza 98%.
En un reactor se introduce 1 equivalente molar
de M6G-Cys-OMe en agua a 69 g/l y 3
equivalentes molares de hidróxido de litio. Se deja reaccionar con
agitación a temperatura ambiente durante una noche.
Se reduce el puente de disulfuro del subproducto
de oxidación mediante 3 equivalentes molares de TCEP a 30 g/l en
una mezcla de H_{2}O-ácido trifluoroacético al 0,1%. Se deja con
agitación durante 30 min a temperatura ambiente. El producto bruto
se purifica entonces mediante HPLC preparativa.
Tras la liofilización se obtiene el producto
M6G-Cys-OH: [M+H]^{+} = 565
- M_{sel \ TFA} = 678 - Rdt = 42% - Pureza 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Para este estudio se utiliza la prueba
denominada "tail flick" o prueba de retracción de cola.
Esta prueba consiste en colocar la cola de un
ratón delante de una fuente de infrarrojos en un momento dado tras
la administración del producto probado, que se toma como tiempo 0.
La luz se concentra sobre la superficie ventral de la cola de forma
que se produzca una temperatura en superficie de 55ºC. Entonces se
mide el tiempo de latencia (tiempo de reacción) entre la
administración del producto probado y el momento en el que el ratón
mueve la cola.
Los compuestos estudiados, a saber, la M6G, la
morfina y los derivados según la invención, han sido administrados
por vía intravenosa a unas dosis de 0,25 a 5 mg/kg equivalentes (de
5 a 10 ratones por grupo). Se han realizado tres medidas antes de
la administración del producto probado para tener un tiempo de base.
El tiempo de latencia para un mismo ratón se ha medido en
diferentes momentos que van desde los 15 min hasta los 360 min tras
la inyección del producto. Se ha elegido un tiempo máximo de 10 s
como tiempo máximo de reacción.
Los resultados obtenidos están representados por
las curvas de las figuras 4 a 12, sobre las que figuran, en
abscisas, el tiempo de la medida (min), y en ordenadas, el tiempo de
reacción (s). Las dosis de los productos probados están expresadas
en mg equivalentes de M6G.
Los siguientes símbolos se utilizan en las
figuras para las diferentes dosis:
- Figura 4 (actividad del derivado
M6G-Cys-DEA) -\ding{117}- 2,5
mg/kg eq; -\ding{115}- 1 mg/kg eq; -\ding{108}- 0,4 mg/kg eq
- Figura 5 (actividad del derivado
M6G-cisteamida) -\ding{117}- 5 mg/kg eq;
-\ding{115}- 2,5 mg/kg eq; -\ding{108};- 1 mg/kg eq;
- Figura 6 (actividad del derivado
M6G-Cya-Cya-PEG)
-\ding{117}- 5 mg/kg eq; -\ding{115}- 2,5 mg/kg eq;
-\ding{108}- 1 mg/kg eq;
- Figura 7 (actividad del derivado
M6G-Cys-OEt) -\ding{117}- 5 mg/kg
eq; -\ding{115}- 2,5 mg/kg eq; -\ding{108}- 1 mg/kg eq
- Figura 8 (actividad del derivado
M6G-Cya-Cya-M6G)
-\ding{117}- 5 mg/kg eq; -\ding{115}- 2,5 mg/kg eq;
-\ding{108}- 1 mg/kg eq
- Figura 9 (actividad del derivado
M6G-Cys-OH) -\ding{117}- 5 mg/kg
eq; -\ding{115}- 2,5 mg/kg eq; -\ding{108}- 1 mg/kg eq
- Figura 10 (actividad del derivado
M6G-Glu-SS-Glu-M6G)
-\ding{117}- 5 mg/kg eq; -\ding{115}- 2,5 mg/kg eq;
-\ding{108}- 1 mg/kg eq
- Figura 11 (actividad de la morfina)
-\ding{117}- 5 mg/kg eq; -\ding{115}- 2,5 mg/kg eq;
-\ding{108}- 1,75 mg/kg eq -\ding{110}- 1 mg/kg
- Figura 12 (actividad de M6G) -\ding{117}- 1
mg/kg eq; -\ding{115}- 0,5 mg/kg eq; -\ding{108}- 0,25 mg/kg eq
-\ding{110}- 3 mg/kg
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los resultados muestran que los derivados de la
M6G según la invención tienen una actividad analgésica al menos
similar a la de la M6G y a la de la morfina. En efecto, la
ED_{50}, la dosis que induce el 50% del efecto analgésico, está
comprendida entre 0,3 y 2,5 mg eq/kg para los derivados según la
invención, para compararlas respectivamente con 0,55 y 2,65 para la
M6G y la morfina.
Además, se observa que para la mayoría de los
derivados según la invención, la actividad analgésica dura mucho
más tiempo. En efecto, para la M6G y la morfina, la duración de la
acción es de alrededor de 100 minutos, mientras que, por ejemplo,
para la
M6G-Cya-Cya-M6G, la
duración de la acción es de 360 minutos.
Se ha comparado la afinidad de la M6G y de la
morfina con la de los derivados de la M6G según la invención por los
receptores opioides \mu (mu) y \kappa (kappa).
Para determinar la afinidad por los receptores
\mu, se han incubado homogeneizados de membrana de la corteza
cerebral de rata (200 \mug de proteína) bien con la M6G o bien con
la morfina o el compuesto según la invención, y 1 nM de
[^{3}H][D-Ala^{2},
N-MePhe^{4},
Gly(ol)^{5}]encefalina (DAMGO) durante 60 min
a 22ºC en un tampón que contiene Tris-HCl 50 mM [pH
7,7].
Para determinar la afinidad por los receptores
\kappa, se han incubado homogeneizados de membrana de cerebelo de
cobaya (250 \mug de proteína) bien con la M6G, o bien con la
morfina o el compuesto según la invención, y 0,7 nM de
[^{3}H]U 69593 (80 min a 22ºC) en un tampón que contiene
Tris-HCl 50 mM [pH 7,4], MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1
mM. Se han utilizado concentraciones de M6G, de morfina y de
compuestos según la invención de 10^{-14} a 10^{-6} M.
La unión no específica se ha determinado por la
adición a los ligandos marcados de naloxona 10 \muM.
Tras la incubación, las muestras se han filtrado
a través de fibras de vidrio (GF/B, Packard) previamente incubadas
con un 0,3% de polietilenoimina y aclaradas varias veces con 50 mM
de Tris-HCl frío utilizando un
"96-sample cell harvester" (Unifilter,
Packard). Los filtros se han secado a continuación y se ha contado
la radioactividad.
Los resultados se recogen en la tabla 1, a
continuación.
- Los resultados muestran que:
\hskip1cm-
\begin{minipage}[t]{133mm} la M6G se une a los receptores \mu
con una Ki= de 13,63 nM, lo que indica una afinidad por estos
receptores. Por el contrario, el valor de Ki para los receptores
\kappa , del orden de 224 nM, indica una baja afinidad por estos
receptores.\end{minipage}
\hskip1cm-
\begin{minipage}[t]{133mm} la afinidad de los compuestos según
la invención por los receptores \kappa (Ki = 0,72 a 14,02) está
aumentada de forma espectacular con respecto a la de la M6G (hasta
310 veces), debido a la modificación química, sin que la afinidad
por los receptores \mu disminuya. Se observa igualmente un aumento
de esta afinidad por los receptores \mu en un factor de
aproximadamente 10.\end{minipage}
Claims (22)
1. Compuesto de fórmula (A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- el conjunto de la entidad anterior, a excepción del sustituyente X, se denomina M6G-N(R_{2})R_{1}-S-
- -
- R_{1} representa un grupo alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{10}, no sustituido o sustituido por al menos un sustituyente, estando la cadena alquílica eventualmente interrumpida por uno o varios heteroátomos elegidos entre O, S y N;
- -
- R_{2} representa hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{5} o un grupo arilo, heteroarilo o (C_{1}-C_{5}) alquilarilo, no sustituido o sustituido por un alquilo de C_{1}-C_{4};
- -
- X representa hidrógeno, un residuo M6G-N(R_{2})R_{1}-S- o un polímero unido al resto de la entidad por un brazo separador;
- -
- los carbonos asimétricos presentes en la fórmula (A) pueden tener la configuración R o S,
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque
- -
- R_{1} y R_{2} son según se definió en la reivindicación 1;
- -
- X representa un residuo M6G-N(R_{2})R_{1}-S-, siendo los dos residuos M6G-N(R_{2})R_{1}-S-, que constituyen los compuestos de fórmula (A) en forma de dímero, iguales o diferentes.
3. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque
- -
- R_{1} es según se definió en la reivindicación 1;
- -
- R_{2} representa hidrógeno, y
- -
- X representa hidrógeno.
4. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizado porque
- -
- R_{1} es según se definió en la reivindicación 1;
- -
- R_{2} representa hidrógeno, y
- -
- X representa un residuo M6G-N(R_{2})R_{1}-S-, en el que R_{1} y R_{2} son según se definió anteriormente.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R_{1}
representa un grupo alquilo sustituido por uno o varios
sustituyentes, elegido(s) entre: un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5}; un grupo amino; un grupo
COOR_{3}; un grupo CONR_{3}R_{4}, representando los R_{3} y
R_{4} de los grupos COOR_{3} o CONR_{3}R_{4}
independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{20} eventualmente sustituido, arilo,
heteroarilo o alquilarilo; una cetona de
C_{1}-C_{20} y un aldehído de
C_{1}-C_{20}.
6. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 3,
caracterizado porque R_{1} representa
-(CH_{2})_{2}-, R_{2} es hidrógeno y X es
hidrógeno.
7. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 4, caracterizado porque R_{1}
representa -(CH_{2})_{2}-, R_{2} es hidrógeno y X es un
residuo
M6G-N(R_{2})R_{1}-S-,
en el que R_{1} = -(CH_{2})_{2}- y R_{2} es
hidrógeno.
8. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 4, caracterizado porque
- -
- R_{1} representa un grupo -CH(COOR_{3})-CH_{2}- en el que R_{3} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo,
- -
- R_{2} representa hidrógeno,
- -
- X representa hidrógeno o un residuo M6G-N(R_{2})R_{1}-S-, en el que R_{1} = -CH(COOR_{3})-CH_{2}- en el que R_{3} es según se definió anteriormente y R_{2} es hidrógeno.
9. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
ó 5, caracterizado porque
- -
- R_{1} representa un grupo -CH(CONR_{3}R_{4})-CH_{2}- en el que R_{3} y R_{4} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo,
- -
- R_{2} representa hidrógeno,
- -
- X representa hidrógeno o un residuo M6G-N(R_{2})R_{1}-S-, en el que R_{1} = -CH(CONR_{3}R_{4})-CH_{2}- en el que R_{3} y R_{4} son según se definió anteriormente y R_{2} es hidrógeno.
10. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 5,
caracterizado porque
- -
- R_{1} representa un grupo -CH(COOR_{3})-C(CH_{3})_{2}- en el que R_{3} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo,
- -
- R_{2} representa hidrógeno
- -
- X representa hidrógeno o un residuo M6G-N(R_{2})R_{1}-S-, en el que R_{1} = - CH(COOR_{3})-C(CH_{3})_{2}- en el que R_{3} es según se definió anteriormente y R_{2} es hidrógeno.
11. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 5,
caracterizado porque
- -
- R_{1} representa un grupo CH(COOR_{3})-C(CH_{2})_{2}-C(O)NHCH(R_{5})-CH_{2}-, en el que R_{3} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo y R_{5} representa -C(O)-NH-CH_{2}-COOR_{3},
- -
- R_{2} representa hidrógeno
- -
- X representa hidrógeno o un residuo M6G-N(R_{2})R_{1}-S-, en el que R_{1} = -CH(COOR_{3})-(CH_{2})_{2}-C(O)NHCH(R_{5})-CH_{2}- en el que R_{3} y R_{5} son según se definió anteriormente y R_{2} representa hidrógeno.
12. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque
- -
- R_{1} representa un grupo -(CH_{2})_{2}-,
- -
- R_{2} representa hidrógeno
- -
- X representa un polímero unido al resto de la entidad por un brazo separador de fórmula -S-(CH_{2})_{n}-NH-C(O)- en la que n = de 0 a 4 y dicho polímero es un polietilenglicol con un peso molecular (Mw) superior o igual a 10.000.
13. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (A) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,
caracterizado porque comprende las etapas consistentes en
hacer reaccionar la
morfina-6-glucurónido con un
compuesto de fórmula (III)
NHR_{2}-R_{1}-S-S-R_{1}-NHR_{2},
en la que R_{1} y R_{2} son según se definió en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, en presencia de un agente de
acoplamiento y en reducir el puente de disulfuro con la ayuda de un
agente reductor si fuera necesario.
14. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (A) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
en la que X = H, caracterizado porque comprende las etapas
consistentes en hacer reaccionar la
morfina-6-glucurónido con un
compuesto de fórmula (IV)
NHR_{2}-R_{1}-SH, en la que
R_{1} y R_{2} son según se definió en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en presencia de un agente de acoplamiento y
en reducir in situ los subproductos de oxidación con la ayuda
de un agente reductor.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 13 ó 14, caracterizado porque el agente de
acoplamiento se elige entre el hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBOP), la diciclohexilcarbodiimida (DCC), la DCC asociada al
hidroxibenzotriazol (DCC/HOBT) y la diisopropilcarbodiimida asociada
al HOBT (DIPCDI/HOBT).
16. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 13 ó 14, caracterizado porque el agente
reductor se elige entre la
tris(2-carboxietil)fosfina, la
trifenilfosfina, la tris(hidroximetil)fosfina o el
ditiotreitol.
17. Composición farmacéutica,
caracterizada porque contiene un compuesto de fórmula (A)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 17, caracterizada porque se presenta en una
forma administrable por vía parenteral.
19. Composición farmacéutica según la
reivindicación 17, caracterizada porque se presenta en forma
de una preparación inyectable por vía subcutánea, intravenosa o
intramuscular.
20. Composición farmacéutica según la
reivindicación 19, caracterizada porque se presenta en una
forma administrable por vía oral.
21. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20, caracterizada porque presenta una
actividad prolongada o retardada.
22. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de una composición
farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21,
para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del
dolor.
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