ES2583777T3 - Composición farmacéutica que comprende anticuerpos anti CAPRIN-1 para el tratamiento y/o la prevención del cáncer - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende anticuerpos anti CAPRIN-1 para el tratamiento y/o la prevención del cáncer Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo o un fragmento del mismo que se unen a un polipeptido parcial de CAPRIN-1, en donde CAPRIN-1 esta representada por cualquiera de las secuencias de numero par de las SEQ ID NO: 2 a 30 y en donde el polipeptido parcial consiste en la secuencia de aminoacidos representada por la SEQ ID NO: 37 o una secuencia de aminoacidos que tiene un 80 % o mas de identidad de secuencia con la secuencia de aminoacidos de la SEQ ID NO: 37.

Description

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Los hibridomas así obtenidos se cultivan para elección en un medio de cultivo de selección habitual (por ejemplo, un medio de cultivo HAT que contiene hipoxantina, aminopterina y timidina). El cultivo en este medio de cultivo HAT se continúa durante un período suficiente de tiempo (habitualmente varios días o varias semanas) de modo que las células (células no fusionadas) diferentes de los hibridomas diana mueran. Posteriormente, la exploración y clonación individual del hibridoma que produce un anticuerpo de interés se realizan usando el método general de dilución limitante.
Los hibridomas anteriores se obtienen inmunizando un animal no humano con un antígeno. Además de este método, también pueden obtenerse hibridomas que producen un anticuerpo humano que tiene actividad deseada (por ejemplo, actividad de supresión de la proliferación celular) por sensibilización in vitro de linfocitos humanos, tales como linfocitos humanos que se han infectado con el virus EB, con una proteína, una célula que expresa proteína, o un lisado de la misma, seguido por fusión de los linfocitos así sensibilizados con células de mieloma obtenidas de ser humano que tienen una capacidad de dividirse permanentemente, tal como U266 (n.º de registro TIB 196).
El hibridoma así preparado que produce un anticuerpo monoclonal de interés puede pasarse en un medio de cultivo general y puede almacenarse en nitrógeno líquido durante un larga período de tiempo.
Específicamente, puede prepararse un hibridoma por inmunización mediante un método de inmunización general usando, como agente sensibilizador, un antígeno deseado o una célula que expresa el antígeno deseado, fusionando la célula inmunizada así obtenida con una célula precursora conocida mediante un método general de fusión celular, y después explorando la célula productora de anticuerpo monoclonal (es decir, un hibridoma) mediante un método de exploración general.
Otro ejemplo de un anticuerpo que puede usarse en la presente invención es un anticuerpo policlonal. Puede obtenerse un anticuerpo policlonal como se describe a continuación, por ejemplo.
Un animal pequeño, tal como un ratón, un ratón que produce anticuerpos humanos, o un conejo, se inmuniza con una proteína CAPRIN-1 natural, una proteína CAPRIN-1 recombinante expresada en un microorganismo tal como Escherichia coli en forma de una proteína de fusión con GST o similares, o un péptido parcial de la misma, y después se obtiene el suero. El suero se purifica por precipitación con sulfato de amonio, columna de proteína A, columna de proteína G, cromatografía de intercambio iónico con DEAE, columna de afinidad a la cual se ha acoplado una proteína CAPRIN-1 o un péptido sintético, o similares, de modo que pueda prepararse un anticuerpo policlonal.
Como ratón productor de anticuerpos humanos, se conoce un ratón KM (Kirin Pharma/Medarex) y un ratón Xeno (Amgen) (por ejemplo, publicaciones de patente internacional WO02/43478 y WO02/092812), por ejemplo. Cuando dicho ratón se inmuniza con una proteína CAPRIN-1 o un fragmento de la misma, puede obtenerse un anticuerpo policlonal humano completo de la sangre. Además, se recogen esplenocitos del ratón inmunizado y después puede prepararse un anticuerpo monoclonal de tipo humano mediante un método para su fusión con células de mieloma.
Puede prepararse un antígeno de acuerdo con un método usando células animales (publicación de patente japonesa (Kohyo) n.º 2007-530068) o baculovirus (por ejemplo, publicación de patente internacional WO98/46777), por ejemplo. Cuando un antígeno tiene baja inmunogenicidad, el antígeno puede unirse a una macromolécula que tiene inmunogenicidad, tal como albúmina, y después se realiza la inmunización.
Además, se clona un gen de anticuerpo a partir de dicho hibridoma y después se incorpora en un vector apropiado. El vector después se introduce en un hospedador, y después puede usarse el anticuerpo recombinado genéticamente producido usando técnicas de recombinación génica (por ejemplo, véase Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, publicado en Reino Unido por MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990). Específicamente, el ADNc de una región variable (región V) de un anticuerpo se sintetiza a partir de ARNm del hibridoma usando transcriptasa inversa. Cuando puede obtenerse el ADN que codifica la región V de un anticuerpo de interés, este ADN se liga a ADN que codifica la región constante (región C) de un anticuerpo deseado, y después el producto de fusión resultante se incorpora en un vector de expresión. Como alternativa, el ADN que codifica la región V de un anticuerpo puede incorporarse en un vector de expresión que contiene el ADN para la región C de un anticuerpo. En ese momento, el ADN puede incorporarse en un vector de expresión de modo que se exprese bajo el control de regiones de control de la expresión, tales como potenciadores y promotores. A continuación, las células hospedadoras se transforman con el vector de expresión, de modo que pueda expresarse el anticuerpo.
El anticuerpo anti-CAPRIN-1 de la presente invención es preferiblemente un anticuerpo monoclonal. Sin embargo, el anticuerpo anti-CAPRIN-1 también puede ser un anticuerpo policlonal o un anticuerpo modificado genéticamente (por ejemplo, un anticuerpo quimérico o un anticuerpo humanizado), por ejemplo.
Ejemplos de un anticuerpo monoclonal incluyen anticuerpos monoclonales humanos, anticuerpos monoclonales de animales no humanos (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal de ratón, un anticuerpo monoclonal de rata, un anticuerpo monoclonal de conejo, y un anticuerpo monoclonal de pollo), y anticuerpos monoclonales quiméricos.
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Además, el anticuerpo humanizado, el anticuerpo quimérico, el anticuerpo de cadena sencilla, o el anticuerpo biespecífico de la presente invención es el siguiente anticuerpo (ejemplificado como "anticuerpo (a)"), por ejemplo:
(i)
un anticuerpo donde la región variable de cadena pesada comprende las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 40, 41, y 42 y las secuencias de aminoácidos de las regiones flanqueantes de un anticuerpo humano, y una región variable de cadena ligera comprende las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 44, 45, y 46 y las secuencias de aminoácidos de las regiones flanqueantes de un anticuerpo humano (por ejemplo, el anticuerpo donde la región variable de cadena pesada comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 43, y la región variable de cadena ligera comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 47).
(ii)
un anticuerpo donde una región variable de cadena pesada comprende las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 40, 41, y 42 y las secuencias de aminoácidos de las regiones flanqueantes de un anticuerpo humano, y una región constante de cadena pesada comprende una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo humano, y una región variable de cadena ligera comprende las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 44, 45, y 46 y las secuencias de aminoácidos de las regiones flanqueantes de un anticuerpo humano, y una región constante de cadena ligera comprende una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo humano (por ejemplo, el anticuerpo donde una región variable de cadena pesada comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 43, y una región constante de cadena pesada comprende una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo humano, así como una región variable de cadena ligera comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 47, y una región constante de cadena ligera comprende una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo humano).
Además, las secuencias de las regiones constantes y regiones variables de cadena pesada y cadena ligera de anticuerpo humano pueden obtenerse del NCBI (por ejemplo, EE.UU.: GenBank, UniGene), por ejemplo. Por ejemplo, la secuencia de N.º de acceso J00228 puede mencionarse para la región constante de cadena pesada de IgG1 humana, la secuencia de N.º de acceso J00230 puede mencionarse para una región constante de cadena pesada de IgG2 humana, la secuencia de N.º de acceso X03604 puede mencionarse para una región constante de cadena pesada de IgG3 humana, la secuencia de N.º de acceso K01316 puede mencionarse para una región constante de cadena pesada de IgG4 humana, las secuencias de N.º de acceso V00557, X64135, X64133, y similares pueden mencionarse para regiones constantes κ de cadena ligera humana, y las secuencias de N.º de acceso X64132, X64134, y similares pueden mencionarse para regiones constantes λ de cadena ligera humana.
Los anticuerpos anteriores tienen preferiblemente actividad citotóxica celular y por tanto pueden mostrar efectos antitumorales.
Además, las secuencias específicas de regiones variables de cadena pesada y cadena ligera o CDR en los anticuerpos anteriores se dan simplemente con fines ilustrativos, y por tanto no están limitadas claramente a dichas secuencias específicas. Se prepara un hibridoma capaz de producir otro anticuerpo humano o anticuerpo animal no humano (por ejemplo, un anticuerpo de ratón) contra CAPRIN-1 humana, se recoge un anticuerpo monoclonal que se produce por el hibridoma, y después se determina si es un anticuerpo diana o no mediante la propiedad de unión inmunológica con CAPRIN-1 humana y la actividad citotóxica celular como indicadores. Después de la identificación de un hibridoma que produce el anticuerpo monoclonal diana de este modo, se prepara el ADN que codifica las regiones variables de cadena pesada y cadena ligera del anticuerpo diana a partir del hibridoma como se ha descrito anteriormente, se realiza la secuenciación, y después se usa el ADN para la preparación de otro anticuerpo.
Además, el anticuerpo anterior de la presente invención, la secuencia de los anticuerpos anteriores (a) y (b), particularmente la secuencia de la región flanqueante y/o la secuencia de la región constante de cada uno de los anticuerpos pueden tener una sustitución, una deleción, o una adición de uno o varios (preferiblemente, uno o dos) aminoácidos, siempre que tenga especificidad para el reconocimiento específico de CAPRIN-1. Aquí el término "varios" se refiere a de 2 a 5, y preferiblemente 2 o 3.
La descripción proporciona adicionalmente ADN que codifica el anticuerpo anterior de la presente invención, o ADN que codifica la cadena pesada o cadena ligera del anticuerpo anterior, o ADN que codifica la región variable de cadena pesada o cadena ligera del anticuerpo anterior. Ejemplos de dicho ADN incluyen, en el caso del anticuerpo (a), ADN que codifica una región variable de cadena pesada que comprende las secuencias de nucleótidos que codifican las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 40, 41, y 42 y ADN que codifica una región variable de cadena ligera que comprende las secuencias de nucleótidos que codifican las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 44, 45, y 46.
Las regiones determinantes de complementariedad (CDR) codificadas por las secuencias de ADN son regiones para determinar la especificidad de un anticuerpo. Por tanto, las secuencias que codifican regiones en un anticuerpo diferentes a las CDR (específicamente, una región constante y una región flanqueante) pueden ser de otros anticuerpos. Aquí, ejemplos de dichos "otros anticuerpos" incluyen anticuerpos de organismos no humanos y son preferiblemente de un ser humano en vista de la reducción de los efectos secundarios. Por tanto, en el caso del ADN anterior, las regiones que codifican cada región flanqueante y cada región de contacto de cadenas pesadas y cadenas ligeras preferiblemente comprenden secuencias de nucleótidos que codifican secuencias de aminoácidos
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derivada de Escherichia coli-fago. Se pasó el suero de un perro con cáncer a través de la columna a la cual se había inmovilizado la proteína para la reacción, retirando de ese modo Escherichia coli y los anticuerpos adsorbidos al fago del suero. Cada fracción de suero que se había pasado a través de la columna se diluyó 500 veces con TBS que contenía leche desnatada en polvo al 0,5 %, y el resultante se usó como material de inmunoexploración.
Una membrana, a la que se había transferido el suero así tratado y la proteína de fusión, se lavó 4 veces con TBS-T Tween20 al 0,05 %/TBS). La membrana se hizo reaccionar con anticuerpo de cabra anti-IgG de perro (conjugado de cabra con HRP anti IgG-h+I de perro: BETHYL Laboratories) diluido 5000 veces como anticuerpo secundario con TBS que contenía leche desnatada en polvo al 0,5 % a temperatura ambiente durante 1 horas. La detección se realizó por reacción de color enzimática usando una solución de reacción NBT/BCIP (Roche). Se recogieron las colonias correspondientes al sitio positivo de la reacción de color de la placa de agarosa NZY de ϕ90 x 15 mm, y después se disolvió en 500 µl de tampón SM (NaCl 100 mM, MgCISO4 100 mM, Tris-HCl 50 mM, gelatina al 0,01 %, pH 7,5). Hasta la unificación de las colonias positivas en la reacción de color, se repitió la exploración secundaria y exploración terciaria por un método similar al anterior. Por tanto, se exploraron 30940 clones fágicos que habían reaccionado con IgG de suero de modo que se aislaron 5 clones positivos.
(3) Búsqueda de homologías para el gen antigénico aislado
Se realizó un procedimiento para la conversión de los vectores fágicos en vectores plasmídicos para los 5 clones positivos aislados por el método anterior con el fin de someter los clones a análisis de secuencia de nucleótidos. Específicamente, se mezclaron 200 µl de una solución del hospedador Escherichia coli (XL1-Blue MRF’) preparado para dar una absorbancia de DO600 de 1,0, 250 µl de una solución purificada de fagos, y 1 µl de fago auxiliar ExAssist (STRATAGENE) y se dejó que reaccionara a 37 ºC durante 15 minutos. Después de eso, se añadieron 3 ml de medio LB, las células se cultivaron a 37 ºC durante 2,5 a 3 horas, y después el resultante se puso inmediatamente en baño de agua a 70 ºC para su incubación durante 20 minutos. Se realizó centrifugación a 4 ºC, 1000 x g durante 15 minutos, y después se recogió el sobrenadante como una solución de fagómido. Posteriormente, se mezclaron 200 µl de una solución preparada a partir del fagómido de hospedador Escherichia coli SOLR para dar una absorbancia de DO600 de 1,0 y 10 µl de la solución purificada de fagos, seguido por 15 minutos de reacción a 37 ºC. Se sembraron 50 µl del resultante en medio de agar LB que contenía ampicilina (a concentración final de 50 µg/ml) y después se cultivaron durante una noche a 37 ºC. Se recogió una única colonia de SOLR transformado y después se cultivó en medio LB que contenía ampicilina (a concentración final de 50 µg/ml) a 37 ºC. Después del cultivo, se purificó el ADN plasmídico que portaba un inserto de interés usando un kit QIAGEN plasmid Miniprep (QIAGEN).
El plásmido purificado se sometió al análisis de la secuencia completa del inserto por el método de paseo con cebador usando el cebador T3 de la SEQ ID NO: 31 y el cebador T7 de la SEQ ID NO: 32. Las secuencias génicas de las SEQ ID NO: 5, 7, 9, 11, y 13 se obtuvieron por el análisis de secuencia. Con el uso de las secuencias de nucleótidos de los genes y las secuencias de aminoácidos de las mismas (SEQ ID NO: 6, 8, 10, 12, y 14), se realizó una búsqueda con el programa de búsqueda de homología BLAST (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/) para la búsqueda de homología con genes conocidos. Como resultado, se reveló que los 5 genes obtenidos eran genes que codifican CAPRIN-1. Las identidades de secuencia entre los 5 genes fueron del 100 % a nivel de secuencia de nucleótidos y el 99 % a nivel de secuencia de aminoácidos en las regiones a traducirse en proteínas. Las identidades de secuencia de estos genes y el gen que codifica el homólogo humano fueron del 94 % a nivel de secuencia de nucleótidos y del 98 % a nivel de secuencia de aminoácidos en las regiones a traducirse en proteínas. Las secuencias de nucleótidos de los homólogos humanos están representadas por las SEQ ID NO: 1 y 3 y las secuencias de aminoácidos de las mismas están representadas por las SEQ ID NO: 2 y 4. Además, las identidades de secuencia de los genes de perro obtenidos y el gen que codifica el homólogo de ganado bovino fueron del 94 % a nivel de secuencia de nucleótidos y del 97 % a nivel de secuencia de aminoácidos en las regiones a traducirse en proteínas. La secuencia de nucleótidos del homólogo de ganado bovino está representada por la SEQ ID NO: 15 y la secuencia de aminoácidos de la misma está representada por la SEQ ID NO: 16. Además, las identidades de secuencia de los genes que codifican el homólogo humano y el gen que codifica el homólogo de ganado bovino fueron del 94 % a nivel de secuencia de nucleótidos y del 93 % al 97 % a nivel de secuencia de aminoácidos en las regiones a traducirse en proteínas. Además, las identidades de secuencia de los genes de perro obtenidos y el gen que codifica el homólogo de caballo fueron del 93 % a nivel de secuencia de nucleótidos y del 97 % a nivel de secuencia de aminoácidos en las regiones a traducirse en proteínas. La secuencia de nucleótidos del homólogo de caballo está representada por la SEQ ID NO: 17 y la secuencia de aminoácidos de la misma está representada por la SEQ ID NO: 18. Además, las identidades de secuencia de los genes que codifican el homólogo humano y el gen que codifica el homólogo de caballo fueron del 93 % a nivel de secuencia de nucleótidos y del 96 % a nivel de secuencia de aminoácidos en las regiones a traducirse en proteínas. Además, las identidades de secuencia de los genes de perro obtenidos y los genes que codifican el homólogo de ratón fueron del 87 % al 89 % a nivel de secuencia de nucleótidos y del 95 % al 97 % a nivel de secuencia de aminoácidos en las regiones a traducirse en proteínas. La secuencia de nucleótidos de los homólogos de ratón está representadas por las SEQ ID NO: 19, 21,23, 25, y 27 y las secuencias de aminoácidos de las mismas está representadas por las SEQ ID NO: 20, 22, 24, 26, y 28. Además, las identidades de secuencia de los genes que codifican el homólogo humano y los genes que codifican el homólogo de ratón fueron del 89 % al 91 % a nivel de secuencia de nucleótidos y fueron del 95 % al 96 % a nivel de secuencia de aminoácidos en las regiones a traducirse en proteínas. Además, las identidades de
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