ES2584702T3 - Moduladores de ruta del complemento y usos de los mismos - Google Patents

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Aengus Mac Sweeney
Michael A. DECHANTSREITER
Wolfgang Miltz
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Holger Sellner
Finton Sirockin
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Abstract

Compuesto según la fórmula I**Fórmula** o sal o estereoisómero del mismo, en la que R1 es hidrógeno o halógeno R2 es alquilo C1-C4; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; R4 es halógeno, ciano o hidrógeno, en el que al menos uno de R1 y R4 no es hidrógeno; R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, fenilo y cicloalquilo C3-C6; k es 0-3; R6 es CH2CHR7R8, o R6 es CH>=CHR9, en el que R9 es cicloalquilo C3-C6 o fenilo opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o ciano; o R6 es heteroarilo bicíclico que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O o S, carbociclo parcialmente insaturado o heterociclo parcialmente insaturado que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de amino, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4; o R6 es CH2heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos de anillo y 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O o S, que está opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de fenilo, halógeno y alquilo C1-C6, o dos sustituyentes, tomados en combinación forman un anillo benzo opcionalmente sustituido con halógeno; R7 es (CH2)pNR10R11 o C(O)NRA 2, en la que RA se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno y alquilo C1-C4, o NRA 2 tomados en combinación forman un azaciclo de 4-6 miembros; p es 0 ó 1; R8 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6; o R8 es fenilo opcionalmente sustituido con 0-2 R12; o R8 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con 0-2 grupos R13; R10 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R11 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de alcoxilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterociclo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S; o NR10R11, tomados en combinación forman un azaciclo saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; R12 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4; R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo C1-C4, o halógeno.

Description

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DESCRIPCION
Moduladores de ruta del complemento y usos de los mismos Campo de la invencion
La invencion se refiere a la inhibicion de la ruta alternativa del complemento y particularmente a la inhibicion del factor B, en pacientes que padecen estados y enfermedades asociados con la activacion de la ruta alternativa del complemento tal como degeneracion macular asociada a la edad, retinopatla diabetica y enfermedades oftalmicas relacionadas.
Antecedentes de la invencion
El sistema del complemento es un componente crucial del sistema de inmunidad innata y comprende un grupo de protelnas que normalmente estan presentes en un estado inactivo. Estas protelnas estan organizadas en tres rutas de activacion: las rutas clasica, de lectinas y alternativa (V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391). Moleculas procedentes de microorganismos, anticuerpos o componentes celulares pueden activar estas rutas dando como resultado la formation de complejos de proteasa conocidos como la c3-convertasa y la C5-convertasa. La ruta clasica es una cascada dependiente de calcio/magnesio, que normalmente se activa por la formacion de complejos antlgeno-anticuerpo. Tambien puede activarse de una manera independiente de anticuerpos por la union de la protelna C-reactiva complejada a ligando y por muchos patogenos incluyendo bacterias Gram negativas. La ruta alternativa es una cascada dependiente de magnesio que se activa por deposition y activacion de C3 sobre determinadas superficies susceptibles (por ejemplo, polisacaridos de la pared celular de levaduras y bacterias, y determinados materiales de biopollmero).
El factor B puede ser una diana adecuada para la inhibicion de esta amplification de las rutas del complemento porque su concentration en plasma en seres humanos normalmente es de aproximadamente 200 mg/ml (o aproximadamente 2 mM), y se ha mostrado que es una enzima crltica para la activacion de la ruta alternativa del complemento (P.H. Lesavre y H.J. Muller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J.E. Volanakis et al., New Eng. J. Med., 1985; 312:395-401).
La degeneracion macular es un termino cllnico que se usa para describir a una familia de enfermedades que se caracterizan por una perdida progresiva de la vision central asociada con anomallas de la membrana de Bruch, la coroides, la retina neural y/o el epitelio pigmentario de la retina. En el centro de la retina esta la macula lutea, que tiene aproximadamente de 1/3 a 1/2 cm de diametro. La macula proporciona vision detallada, particularmente en el centro (la fovea), debido a que los conos tienen densidad superior y debido a la alta razon de celulas ganglionares con respecto celulas fotorreceptoras. Los vasos sangulneos, las celulas ganglionares, la capa nuclear y las celulas interiores, y las capas plexiformes estan desplazados todos ellos hacia un lado (en lugar de descansar encima de las celulas fotorreceptoras), permitiendo as! que la luz tenga una trayectoria mas directa hacia los conos. Bajo la retina esta la coroides, una parte del tracto uveal, y el epitelio pigmentario de la retina (EPR), que esta entre la retina neural y la coroides. Los vasos sangulneos coroideos proporcionan nutrition a la retina y a sus celulas visuales.
La degeneracion macular asociada a la edad (DMAE), la forma mas prevalente de degeneracion macular, esta asociada con perdida progresiva de agudeza visual en la parte central del campo visual, cambios en la vision en color y adaptation y sensibilidad anomalas a la oscuridad. Dos manifestaciones cllnicas principales de la DMAE se han descrito como la forma seca, o atrofica, y la forma neovascular, o exudativa. La forma seca esta asociada con muerte celular atrofica de la retina central o la macula, que se requiere para la vision fina usada para actividades tales como leer, conducir o reconocer caras. Aproximadamente el 10-20% de estos pacientes con DMAE evolucionan a la segunda forma de DMAE, conocida como DMAE neovascular (tambien denominada DMAE humeda).
La DMAE neovascular se caracteriza por el crecimiento anomalo de vasos sangulneos bajo la macula y por escape vascular, dando como resultado el desplazamiento de la retina, hemorragia y cicatrization. Esto da como resultado un deterioro de la vista a lo largo de un periodo de semanas a anos. Los casos de DMAE neovascular se originan desde DMAE seca intermedia o avanzada. La forma neovascular representa el 85% de la ceguera legal debida a DMAE. En la DMAE neovascular, puesto que los vasos sangulneos anomalos dejan escapar fluido y sangre, se forma tejido cicatricial que destruye la retina central.
Los vasos sangulneos nuevos en la DMAE neovascular se derivan habitualmente de la coroides y se denominan neovascularization coroidea (NVC). La patogenesis de los nuevos vasos coroideos se entiende escasamente, pero se piensa que son importantes factores tales como inflamacion, isquemia y production local de factores angiogenicos. Un estudio publicado sugiere que la NVC esta producida por la activacion del complemento en un modelo con laser de raton (Bora P.S., J. Immunol. 2005;174; 491-497).
Pruebas geneticas humanas implican la participacion del sistema del complemento, particularmente la ruta alternativa, en la patogenesis de la degeneration macular asociada a la edad (DMAE). Se han encontrado asociaciones significativas entre la DMAE y polimorfismos en el factor H del complemento (FHC) (Edwards AO, et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 15 de abril de 5 2005;308(5720):421-4; Hageman GS, et al Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H
(HF1/FHC) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci EEUU. 17 de mayo de 2005;102(20):7227-32; Haines JL, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 15 de abril de 2005;308(5720):419-21; Klein RJ, et al Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 15 de abril de 2005;308(5720):385-9; Lau LI, et al. Association of the 10 Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese
patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. Agosto de 2006;47(8):3242-6; Simonelli F, et al. Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population. Br J Ophthalmol. Septiembre de 2006;90(9):1142-5; y Zareparsi S, et al Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1 q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. Julio de 15 2005;77(1):149-53.), el factor B del complemento (FBC) y C2 del complemento (Gold B, et al. Variation in factor B
(BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular deteneration. Nat Genet. Abril de 2006;38(4):458-62 y Jakobsdottir J, et al. C2 and FBC genes in age-related maculopathy and joint action with FHC and LOC387715 genes. PLoS One. 21 de mayo de 2008;3(5):e2199), y mas recientemente en C3 del complemento (Despriet DD, et al Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration. 20 Ophthalmology. Marzo de 2009;116(3):474-480.e2; Maller JB, et al Variation in complement factor 3 is associated with risk of -age-related macular degeneration. Nat Genet. Octubre de 2007;39(10):1200-1 y Park KH, et al Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. Julio de 2009;50(7):3386-93. Epub 21 de febrero de 2009). Tomadas juntas, las variaciones geneticas en los componentes de la ruta alternativa, FHC, FBC y C3, pueden predecir desenlaces cllnicos en casi el 25 80% de los casos.
Actualmente no hay terapia medica demostrada para la DMAE seca y muchos pacientes con DMAE neovascular se quedan legalmente ciegos pese a la terapia actual con agentes anti-VEGF tales como Lucentis. Por tanto, serla deseable proporcionar agentes terapeuticos para el tratamiento o la prevention de enfermedades mediadas por el complemento y particularmente para el tratamiento de la DMAE.
30 Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos que modulan, y preferiblemente inhiben, la activation de la ruta alternativa del complemento. En determinadas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos que modulan, y preferiblemente inhiben, la actividad del factor B y/o la activacion del complemento mediada por el factor B. Tales moduladores del factor B son preferiblemente inhibidores del factor B de alta afinidad que inhiben la 35 actividad catalltica del factor B del complemento, tal como el factor B de primates y particularmente el factor B de ser
humano.
Los compuestos de la presente invencion inhiben o suprimen la amplification del sistema del complemento producida por la activacion de C3 independientemente del mecanismo de activacion inicial (incluyendo por ejemplo activacion de las rutas clasica, de lectinas o alternativa).
40 En el presente documento se describen diversas realizaciones de la invencion. Se reconocera que las
caracterlsticas especificadas en cada realization pueden combinarse con otras caracterlsticas especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.
Dentro de determinados aspectos, los moduladores del factor B proporcionados en el presente documento son compuestos de formula I y sales y tautomeros de los mismos:
45 En otra realizacion, la invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende una cantidad
terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la definition de la formula (I) o subformulas de la misma y uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion, la invencion proporciona una combination, en particular una combination farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto segun la definicion de la formula (I) o subformulas 50 de la misma y uno o mas agentes terapeuticamente activos adicionales.
Tambien se dan a conocer metodos de tratamiento o prevencion de enfermedades mediadas por el complemento, comprendiendo el metodo las etapas de identificar un paciente que necesita terapia de modulation del complemento y administrar un compuesto de formula (I) o subformulas de la misma. Las enfermedades mediadas por el complemento incluyen enfermedades oftalmicas (incluyendo degeneracion macular asociada a la edad temprana o 55 neovascular o atrofia geografica), enfermedades autoinmunitarias (incluyendo artritis, artritis reumatoide),
enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares.
Otros aspectos de la invention se comentan mas adelante.
Descripcion detallada de la invencion
Tal como se indico anteriormente, la presente invencion proporciona compuestos que modulan la activation del 5 factor B y/o la transduction de senales mediada por el factor B del sistema del complemento. Tales compuestos pueden usarse in vitro o in vivo para modular (preferiblemente inhibir) la actividad del factor B en una variedad de contextos.
En una primera realization, la invencion proporciona compuestos de formula I y sales y tautomeros de los mismos, que modulan la ruta alternativa del sistema del complemento. Los compuestos de formula I estan representados por 10 la estructura:
imagen1
o sal o estereoisomero de los mismos, en la que R1 es hidrogeno o halogeno R2 es alquilo C1-C4;
15 R3 es hidrogeno, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
R4 es halogeno, ciano o hidrogeno, en el que al menos uno de R1 y R4 no es hidrogeno;
R5 se selecciona independientemente en cada aparicion de hidrogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, fenilo y cicloalquilo C3-C6;
k es 0-3;
20 R6 es CH2CHR7R8, o
R6 es CH=CHR9, en el que R9 es cicloalquilo C3-C6 o fenilo opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano o hidroxilo, o
R6 es heteroarilo bicfclico que tiene 1 o 2 heteroatomos de anillo seleccionados independientemente de N, O o S, carbociclo parcialmente insaturado o heterociclo parcialmente insaturado que tiene 1 o 2 heteroatomos de anillo 25 seleccionados independientemente de N, O o S, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de amino, halogeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4; o
R6 es CH2heterociclo que tiene de 4 a 7 atomos de anillo y 1 o 2 heteroatomos de anillo seleccionados de N, O o S, que esta opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de fenilo, halogeno y 30 alquilo C1-C6, o dos sustituyentes, tomados en combination forman un anillo benzo opcionalmente sustituido con halogeno o ciano;
R7 es (CH2)pNR10R11 o C(O)NRA2, en el que RA se selecciona independientemente en cada aparicion de hidrogeno y alquilo C1-C4, o NRA2 tomados en combinacion forman un azaciclo de 4-6 miembros; p es 0 o 1;
R8 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6; o
R8 es fenilo opcionalmente sustituido con 0-2 R12; o
R8 es un heteroarilo de 5 0 6 miembros que tiene 1 0 2 heteroatomos de anillo seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con 0-2 grupos R13;
5 R10 es hidrogeno o alquilo C1-C4;
R11 es hidrogeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o haloalquilo C1-C6, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de alcoxilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterociclo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos de anillo seleccionados de N, O y S; o
NR10R11, tomados en combination forman un azaciclo saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 0, 1 10 0 2 grupos alquilo C1-C4;
R12 se selecciona independientemente en cada aparicion de hidrogeno, ciano, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4;
R13 se selecciona independientemente en cada aparicion de hidrogeno, alquilo C1-C4, o halogeno.
En una segunda realization, se proporcionan compuestos de la realization 1 que estan representados por la formula 15 (II):
imagen2
o una sal de los mismos.
En una tercera realizacion, se proporcionan compuestos de la realizacion 1 o 2 que estan representados por la formula (III):
imagen3
o sal de los mismos,
en la que R5a es hidrogeno, fenilo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o metoxialquilo C1-C4; R5b es hidrogeno o alquilo C1-C4; y
R5c es hidrogeno o alquilo C1-C4. Determinados compuestos preferidos de la tercera realizacion incluyen compuestos en los que R5a es hidrogeno, fenilo, alquilo C1-C4 o metoxialquilo C1-C4.
En una cuarta realizacion, se proporcionan compuestos de una cualquiera de las realizaciones una a tres que estan representados por la formula (IV):
5
imagen4
o sal de los mismos, en la que
R5a es hidrogeno, metilo, etilo, propilo o fenilo;
R5b es hidrogeno o metilo; x es 0 o 1;
10 R14 se selecciona independientemente en cada aparicion de fluoro, cloro, hidroxilo, metoxilo y ciano;
R15 es hidrogeno o alquilo C1-C4; y R16 es hidrogeno o amino.
En una quinta realizacion, se proporcionan compuestos de una cualquiera de las realizaciones una a tres que estan representados por la formula (V):
15
imagen5
o sal de los mismos, en la que
R5a es hidrogeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; y
R5b es hidrogeno o metilo.
En una sexta realizacion, se proporcionan compuestos de la realizacion cinco en los que R7 es NR10R11;
20 R8 es furilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C4, piridilo opcionalmente sustituido por fluoro, tienilo opcionalmente
sustituido por cloro o alquilo C1-C4, o fenilo opcionalmente sustituido por ciano, halogeno, mono, di y trifluorometilo, alquilo C1-C4, vinilo o etinilo;
R10 es hidrogeno o metilo; y
5
10
15
20
25
R11 es hidrogeno, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con ciclopropilo, alcoxilo C1-C4 o heterociclo de 4-6 miembros que tiene 1 heteroatomo de anillo seleccionado de N, O y S; o NR10R11, tomados en combination, forman un azaciclo saturado de 4-6 miembros.
En determinados compuestos de la sexta realization, al menos uno de R10 y R11 no es hidrogeno.
En una septima realizacion, se proporcionan compuestos de una cualquiera de las realizaciones una a tres que estan representados por la formula (VI):
imagen6
o sal de los mismos, en la que
R9 se selecciona de cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en el que el fenilo no esta sustituido o esta sustituido con halogeno o ciano. En determinados compuestos de la septima realizacion, R9 se selecciona de cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en el que el fenilo no esta sustituido o esta sustituido con ciano. En otros determinados compuestos de la septima realizacion, R9 es fenilo, 4-fluorofenilo o 4-cianofenilo.
En una octava realizacion, se proporcionan compuestos de una cualquiera de las realizaciones una a tres que estan representados por la formula (VII):
imagen7
en la que R17 es alquilo C1-C4; y n es 0 o 1;
m es 0, 1 o 2, en el que n + m es 1,2 o 3; o una sal de los mismos.
En una novena realizacion, se proporcionan compuestos de una cualquiera de las realizaciones una a ocho en los que R4 es fluoro.
En una decima realizacion, se proporcionan compuestos de una cualquiera de las realizaciones una a nueve en los que R3 es metilo opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 o 3 fluoro-sustituyentes; o R3 es metoxialquilo C1-C4. En determinados aspectos de la invention R3 es metilo o metoxietilo.
En una decimoprimera realizacion, se proporcionan compuestos de una cualquiera de las realizaciones una a diez en los que R5a es hidrogeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; y
R5b y R5c son cada uno independientemente hidrogeno o metilo.
5
10
15
20
25
30
En una decimosegunda realizacion, los compuestos individuales de la invencion son los enumerados en la seccion de ejemplos a continuacion. En determinados aspectos, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona;
4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
(1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metoximetil-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona;
4-amino-2-[4-(3-ciclopropil-acriloil)-piperazin-1-il]-6,7-dimetoxi-quinazolin-8-carbonitrilo;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-ciclobutil-propenona;
4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
4-(3-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-3-oxo-propenil)-benzonitrilo;
1- [4-(4-amino-5-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(1H-indol-2-il)-metanona;
2- [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-carbonil]-1H-indol-5-carbonitrilo; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-hidroxi-1H-indol-2-il)-metanona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(4-metoxi-1H-indol-2-il)-metanona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(5,7-difluoro-1H-indol-2-il)-metanona;
2-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-carbonil]-1H-indol-5-carbonitrilo; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona;
2-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-carbonil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-carbonil]-1H-indol-5-carbonitrilo; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona;
2- [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-carbonil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3-fenilpiperazin-1-il)(5-fluoro-1H-indol-2-il)metanona;
{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-3-metil-piperazin-1-il}-(5-cloro-1H-indol-2-il)-
metanona;
3- amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-hex-5-in-1-ona;
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-ciclopentil-propan-1-ona;
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-5-metil-hexan-1-ona;
5
10
15
20
25
30
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-furan-3-il-propan-1-ona;
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-tiofen-2-il-propan-1-ona;
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-tiofen-3-il-propan-1-ona;
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(5-metil-tiofen-2-il)-propan-1-ona (R1 = H, R2 = 5-metil-tiofen-2-ilo);
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona;
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-m-tolil-propan-1-ona;
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-p-tolil-propan-1-ona;
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-etinil-fenil)-propan-1-ona;
3- {1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo;
4- {1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-fluorofenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluorofenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-bromo-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-difluorometil-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona;
3- amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-5-metil-hexan-1-ona; clorhidrato de 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona;
4- {1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo;
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(2-fluoro-fenil)-propan-1-ona;
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona;
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-
ona;
3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-4-fenil-butan-1-ona;
3- amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-4-piridin-4-il-butan-1-ona;
4- {1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo;
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20
25
30
35
4-(3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(isopropilamino)-3-
oxopropil)benzonitrilo;
(1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(2-fluoro-etilamino)-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-
ona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-piperidin-1-il-propan-1-ona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-(2-metoxi-etilamino)-propan-1-
ona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(5-fluoro-piridin-2-il)-3-isopropilaminopropan-1-
ona;
(4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-3-oxo-
propil}-benzonitrilo;
(4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-3-oxo-
propil}-benzonitrilo;
[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona;
[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-
metanona;
[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-
metanona;
[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-
metanona;
1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-(1-isobutilpirrolidin-2-il)etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-azetidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-pirrolidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(5-fenil-pirrolidin-2-il)-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-piperidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-piperidin-3-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-2-pirrolidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-2-pirrolidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-2-piperidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-2-pirrolidin-2-il-etanona;
clorhidrato de 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-azetidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-pirrolidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-piperidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-piperidin-3-il-etanona;
5
10
15
20
25
30
1-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-2-pirrolidin-2-il-etanona;
1-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-2-piperidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-
etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-d3-metilamino-3-fenil-propan-1-ona;
clorhidrato de 1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-3-(d3-
metilamino)propan-1-ona;
1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(1,1,2,2,2-d5-etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-
ona;
1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona;
1-(4-(4-amino-5-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona;
1-(4-(4-amino-8-bromo-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona;
1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona;
3-amino-1-(4-(4-amino-8-bromo-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-fenilpropan-1-ona;
3- amino-1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona;
4- amino-6,7-dimetoxi-2-(4-(2-(piperidin-2-il)acetil)piperazin-1-il)quinazolin-8-carbonitrilo;
4-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-fenil-butan-1-ona; y
4-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butiramida.
En una decimotercera realizacion, se proporcionan compuestos de la realizacion una que tienen una regioqulmica o estereoqulmica especlfica. Por tanto, se proporcionan compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en:
(£)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona;
4-{(£)-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
((£)-1-[(£)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metoximetil-piperazin-1-il]-3-ciclopropilpropenona;
(£)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona;
4-amino-2-[4-((£)-3-ciclopropil-acriloil)-piperazin-1-il]-6,7-dimetoxi-quinazolin-8-carbonitrilo;
(£)-1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-ciclobutil-propenona;
4-{(£)-3-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
4-{(£)-3-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
4-{(£)-3-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
4-{(£)-3-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
4-((£)-3-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-3-oxo-propenil)-benzonitrilo;
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(R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-(2-metoxi-etilamino)-propan-
1-ona;
5
10
15
20
25
30
35
(R) -1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(5-fluoro-piridin-2-il)-3-isopropilamino-propan-
1-ona;
(4-{(R)-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-3-oxo-
propil}-benzonitrilo;
(4-{(R)-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-3-oxo-
propil}-benzonitrilo;
[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-((1R,2R)-1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-
metanona;
[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-((1R,2R)-1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-
naftalen-2-il)-metanona;
[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-((1R,2R)-1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-
naftalen-2-il)-metanona;
[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-((1R,2R)-1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-
naftalen-2-il)-metanona;
(S) -1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-(1-isobutilpirrolidin-2-il)etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(S)-azetidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(S)-pirrolidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-((2S,5R)-5-fenil-pirrolidin-2-il)-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(S)-piperidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(S)-piperidin-3-il-etanona;
1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-2-(S)-pirrolidin-2-il-etanona;
1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-2-(S)-pirrolidin-2-il-etanona;
1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-2-(S)-piperidin-2-il-etanona;
1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-2-(S)-pirrolidin-2-il-etanona;
clorhidrato de 1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-(S)-azetidin-2-il-etanona;
1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-(S)-pirrolidin-2-il-etanona;
1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-(S)-piperidin-2-il-etanona;
1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-(S)-piperidin-3-il-etanona;
1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-morfolin-2-il-etanona;
1-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-2-(S)-pirrolidin-2-il-et anona;
1-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-2-(S)-piperidin-2-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(R)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-etanona;
1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-
etanona;
clorhidrato de (£)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-d3-metilamino-3-fenil-propan-1- ona;
(R) -clorhidrato de 1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-3-(d3-
metilamino)propan-1-ona;
5 (£)-1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(1,1,2,2,2-d5 etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-
1-ona;
(£)-1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona;
(£)-1-(4-(4-amino-5-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona;
(£)-1-(4-(4-amino-8-bromo-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona;
10 (£)-1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona;
(£)-3-amino-1-(4-(4-amino-8-bromo-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-fenilpropan-1-ona; (£)-3-amino-1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona;
(S) -4-amino-6,7-dimetoxi-2-(4-(2-(piperidin-2-il)acetil)piperazin-1-il)quinazolin-8-carbonitrilo; (£)-4-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-fenil-butan-1-ona; y
15 (£)-4-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butiramida,
y sales del mismo.
En otra realizacion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII), o subformulas de las mismas.
20 En otra realizacion, se proporcionan combinaciones, en particular combinaciones farmaceuticas, que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII), o subformulas de las mismas.
En otra realizacion, se proporcionan metodos de modulacion de la ruta alternativa del complemento en un sujeto, metodos que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de una 25 cualquiera de las formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII), o subformulas de las mismas.
Aun en otras realizaciones, se proporcionan metodos de tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediada por activacion del complemento, en particular mediada por activacion de la ruta alternativa del complemento, metodos que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII), o subformulas de las mismas.
30 En otra realizacion, se proporcionan metodos de tratamiento de la degeneracion macular asociada a la edad en un sujeto, metodos que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII), o subformulas de las mismas.
En otro aspecto, la invencion proporciona el uso de compuestos de una cualquiera de las formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII), o subformulas de las mismas, para su uso en la preparacion de un medicamento y mas 35 particularmente para su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento, en un sujeto, de un trastorno o enfermedad mediada por activacion del complemento o activacion de la ruta alternativa del complemento. En otros aspectos determinados, la invencion proporciona el uso de un compuesto segun una cualquiera de las formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII), o subformulas de las mismas en el tratamiento de la degeneracion macular asociada a la edad.
40 En una realizacion, la invencion proporciona una combinacion, en particular una combinacion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto segun la definicion de la formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), o subformulas de la misma o uno cualquiera de los compuestos de la invencion dados a conocer especlficamente y uno o mas agentes terapeuticamente activos (seleccionados preferiblemente de los enumerados mas adelante).
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10
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30
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50
Con el fin de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicaran las siguientes definiciones y, cuando sea apropiado, los terminos usados en singular tambien incluiran el plural y viceversa.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “alquilo” se refiere a un resto hidrocarbonado completamente saturado, ramificado o no ramificado, que tiene hasta 20 atomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, alquilo se refiere a restos hidrocarbonados que tienen de 1 a 16 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, de 1 a 7 atomos de carbono, o de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “alquileno” se refiere a un grupo alquilo divalente tal como se definio anteriormente en el presente documento que tiene de 1 a 20 carbono de atomos. Comprende de 1 a 20 atomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, alquileno se refiere a restos que tienen de 1 a 16 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, de 1 a 7 atomos de carbono, o de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, /so-propileno, n-butileno, sec-butileno, /so-butileno, ferc-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n-hexileno, 3-metilhexileno, 2,2- dimetilpentileno, 2,3-dimetilpentileno, n-heptileno, n-octileno, n-nonileno, n-decileno y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “haloalquilo” se refiere a un alquilo tal como se define en el presente documento, que esta sustituido por uno o mas halo grupos tal como se define en el presente documento. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o mas de los mismos atomos de halo o una combinacion de diferentes grupos halo dentro del alquilo. Normalmente, el polihaloalquilo contiene hasta 12, o 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Los ejemplos no limitativos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los atomos de hidrogeno reemplazados con atomos de halo.
El termino “arilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado aromatico que tiene 6-20 atomos de carbono en la parte de anillo. Normalmente, arilo es arilo monoclclico, biclclico o tricfclico que tiene 6-20 atomos de carbono.
Ademas, el termino “arilo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente aromatico que puede ser un solo anillo aromatico o multiples anillos aromaticos que estan condensados entre si.
Los ejemplos no limitativos incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por 1-4 sustituyentes, tales como alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo, halogeno, hidroxilo, alcoxilo, acilo, alquil-C(O)-O-, aril-O-, heteroaril-O-, amino, tiol, alquil-S-, aril-S-, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)-, carbamollo, alquil-S(O)-, sulfonilo, sulfonamido, fenilo y heterociclilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “alcoxilo” se refiere a alquil-O-, en el que alquilo se definio anteriormente en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, ferc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. Normalmente, los grupos alcoxilo tienen aproximadamente 1-7, de manera mas preferible aproximadamente 1-4 carbonos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “heterociclilo” o “heterociclo” se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromaticos saturados o insaturados, por ejemplo, que es un sistema de anillos monoclclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, bicllclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros o triclclico de 10, 11, 12, 13, 14 o 15 miembros y contiene al menos un heteroatomo seleccionado de O, S y N, donde el N y el S tambien pueden oxidarse opcionalmente para dar diversos estados de oxidacion. El grupo heteroclclico puede unirse a un heteroatomo o atomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos condensados o en puente, as! como anillos espiroclclicos. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina,
1.3- dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano,
1.3- dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares.
El termino “heterociclilo” se refiere ademas a grupos heteroclclicos tal como se define en el presente documento sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de los grupos que consisten en los siguientes:
(a) alquilo;
(b) hidroxilo (o hidroxilo protegido);
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25
30
35
(c) halo;
(d) oxo, es decir, =O;
(e) amino, alquilamino o dialquilamino;
(f) alcoxilo;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxilo;
(i) heterociclooxilo, en el que el heterociclooxilo indica un grupo heteroclclico unido a traves de un puente de oxlgeno;
(j) alquil-O-C(O)-;
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamollo o sulfonamido;
(o) arilo;
(p) alquil-C(O)-O-;
(q) aril-C(O)-O-;
(r) aril-S-;
(s) ariloxilo;
(t) alquil-S-;
(u) formilo, es decir, HC(O)-;
(v) carbamollo;
(w) aril-alquil-; y
(x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halogeno.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “cicloalquilo” se refiere a grupos hidrocarbonados saturados o insaturados, monoclclicos, biclclicos o triclclicos, de 3-12 atomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, cicloalquilo se refiere a grupos hidrocarbonados clclicos que tienen entre 3 y 9 atomos de carbono en anillo o entre 3 y 7 atomos de carbono en anillo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno, o dos, o tres, o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alquil-C(O)-, acilamino, carbamollo, alquil-NH-, (alquil)2N-, tiol, alquil-S-, nitro, ciano, carboxilo, alquil- OC(O)-, sulfonilo, sulfonamido, sulfamollo y heterociclilo. Los grupos hidrocarbonados monoclclicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares. Los grupos hidrocarbonados biclclicos a modo de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6- dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Los grupos hidrocarbonados triclclicos a modo de ejemplo incluyen adamantilo y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “ariloxilo” se refiere a tanto a un grupo --O-arilo como a uno 0-
O-heteroarilo, en los que arilo y heteroarilo se definen en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos aromatico, monociclico o biclclico o triclclico de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroatomos seleccionados de N, O o S. Normalmente, el heteroarilo es un sistema de anillos de 5-10 miembros (por ejemplo, monociclo de 5-7 miembros o biciclo de 8-10 miembros) o un sistema de anillos de 5-7 miembros. Los grupos heteroarilo tlpicos incluyen 2- o 35 tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5- tiazolilo, 3-, 4- o 5-isoti azolilo,
2- , 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4- o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, y 2-, 4- o 5-pirimidinilo.
El termino “heteroarilo” tambien se refiere a un grupo en el que un anillo heteroaromatico esta condensado a uno o mas anillos de arilo, cicloalifaticos o de heterociclilo, donde el radical o punto de union esta en el anillo 10 heteroaromatico. Los ejemplos no limitativos incluyen 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoliilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinoliilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-naftiridinilo, 2-, 3- , 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6- o 7- pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-4aH carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 15 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- o 10-fenatrolinilo, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10- bencisoquinolinilo, 2-, 3-, 4- o tieno[2.3-b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - u 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo, 2-,
3- , 5-, 6- o 7-2H-furo[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3- o 5-1H-pirazolo[4,3-d]- 20 oxazolilo, 2-, 4- o 54H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, 3-, 5- u 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5- o 6- imidazo[2,1-
b]ti azolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- o 9-furo[3,4-c]cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 u 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5- , 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9- benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinilo. Los grupos heteroarilo 25 condensados tlpicos incluyen, pero no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5- , 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, y 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo.
Un grupo heteroarilo puede estar sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de los grupos que consisten en los siguientes:
30 (a) alquilo;
(b) hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c) halo;
(d) oxo, es decir, =O;
(e) amino, alquilamino o dialquilamino;
35 (f) alcoxilo;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxilo;
(i) heterociclooxilo, en el que heterociclooxilo indica un grupo heteroclclico unido a traves de un puente de oxlgeno;
(j) alquil-O-C(O)-;
40 (k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamollo o sulfonamido;
(o) arilo;
45 (p) alquil-C(O)-O-;
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(q) aril-C(O)-O-;
(r) aril-S-;
(s) ariloxilo;
(t) alquil-S-;
(u) formilo, es decir, HC(O)-;
(v) carbamollo;
(w) aril-alquil-; y
(x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halogeno.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “halogeno” o “halo” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “opcionalmente sustituido”, a menos que se especifique otra cosa, se refiere a un grupo que no esta sustituido o que esta sustituido por uno o mas, normalmente 1, 2, 3 o 4, sustituyentes distintos de hidrogeno adecuados, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
(a) alquilo;
(b) hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c) halo;
(d) oxo, es decir, =O;
(e) amino, alquilamino o dialquilamino;
(f) alcoxilo;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxilo;
(i) heterociclooxilo, en el que heterociclooxilo indica un grupo heteroclclico unido a traves de un puente de oxlgeno;
(j) alquil-O-C(O)-;
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamollo o sulfonamido;
(o) arilo;
(p) alquil-C(O)-O-;
(q) aril-C(O)-O-;
(r) aril-S-;
(s) ariloxilo;
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(t) alquil-S-;
(u) formilo, es decir,
HC(O)-;
(v) carbamoilo;
(w) aril-alquil-; y
(x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halogeno.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “isomeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular pero que difieren en la disposicion y configuration de los atomos. Ademas, tal como se usa en el presente documento, el termino “un isomero optico” o “un estereoisomero” se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invention e incluye isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente puede unirse en un centro quiral de un atomo de carbono. Por tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. “Enantiomeros” son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla “racemica”. El termino se usa para designar una mezcla racemica cuando sea apropiado. El asterisco (*) indicado en el nombre de un compuesto designa una mezcla racemica. “Diaestereoisomeros” son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares entre si. La estereoquimica absoluta se especifica segun el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoquimica en cada carbono quiral puede especificarse o bien mediante R o bien mediante S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) dependiendo del sentido (dextro o levorrotatorio) en la que giran la luz polarizada en un plano a la longitud de onda de la linea D del sodio. Determinados compuestos descritos en el presente documento contienen uno o mas ejes o centros asimetricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en lo que se refiere a la estereoquimica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invencion pretende incluir todos estos posibles isomeros, incluyendo mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas intermedias. Pueden prepararse isomeros (R) y (S) opticamente activos usando sintones quirales o reactivos quirales, o se resuelven usando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede estar en la configuracion cis o trans.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales que mantienen la eficacia y las propiedades biologicas de los compuestos de esta invencion, y que normalmente no son indeseables biologicamente o de otro modo. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion pueden formar sales de acidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Pueden formarse sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isecionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Los acidos inorganicos a partir de los cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico y acido fosforico. Los acidos organicos a partir de los cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succinico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido sulfosalicilico, y similares.
Pueden formarse sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables con bases inorganicas y organicas. Las bases inorganicas a partir de las cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periodica. En determinadas realizaciones, las sales se derivan de sales de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases organicas a partir de las cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas ciclicas, resinas de intercambio ionico basicas y similares. Determinadas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
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En un aspecto, la presente invencion proporciona (R)-4-(3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-
1-il)-1-(etilamino)-3-oxopropil)benzonitrilo en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isecionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin- 1-il]-3-etilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isecionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin- 1-il]-3-(5-fluoro-piridin-2-il)-3-isopropilamino-propan-1-ona en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isecionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin- 1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-piperidin-1-il-propan-1-ona en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isecionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin- 1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-isopropilamino-propan-1-ona en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isecionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona (S)-1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1- il)-2-(1-isobutilpirrolidin-2-il)etanona en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isecionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir de un compuesto original, un resto basico o acido, mediante metodos qulmicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de acido libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como hidroxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o similares), o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Tales reacciones normalmente se llevan a cabo en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, es deseable el uso de un medio no acuoso como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
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Tambien se pretende que cualquier formula facilitada en el presente documento represente formas no marcadas as! como formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen estructuras representadas por las formulas facilitadas en el presente documento excepto que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o un numero masico seleccionado. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La invencion incluye diversos compuestos marcados isotopicamente tal como se define en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que estan presentes isotopos radioactivos, tales como 3H, 13C y 14C. Tales compuestos marcados isotopicamente son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios cineticos de reaccion (con, por ejemplo, 2H o 3H), tecnicas de deteccion u obtencion de imagenes, tales como tomografla de emision de positrones (PET) o tomografla computarizada de emision de foton unico (SPECT) incluyendo ensayos de distribucion tisular de farmacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado o 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos de esta invencion marcados isotopicamente y profarmacos de los mismos generalmente pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuation sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible por un reactivo no marcado isotopicamente.
Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo semivida aumentada in vivo o requisitos de dosificacion reducida o una mejora en el Indice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de formula (I). La concentration de un isotopo mas pesado de este tipo, especlficamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino “factor de enriquecimiento isotopico” tal como se usa en el presente documento significa la razon entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion se indica como deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporation de deuterio del 52,5% en cada atomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporacion de deuterio del 60%), al menos 4500 (incorporacion de deuterio del 67,5%), al menos 5000 (incorporacion de deuterio del 75%), al menos 5500 (incorporacion de deuterio del 82,5%), al menos 6000 (incorporacion de deuterio del 90%), al menos 6333,3 (incorporacion de deuterio del 95%), al menos 6466,7 (incorporacion de deuterio del 97%), al menos 6600 (incorporacion de deuterio del 99%) o al menos 6633,3 (incorporacion de deuterio del 99,5%).
Los compuestos de formula (I) marcados isotopicamente generalmente pueden prepararse mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o mediante procedimientos analogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando reactivos marcados isotopicamente adecuados en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
Los compuestos de la presente invencion pueden formar de manera inherente o por diseno solvatos con disolventes (incluyendo agua). Por tanto, se pretende que la invencion abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. El termino “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invencion (incluyendo sales del mismo) con una o mas moleculas de disolvente. Tales moleculas de disolvente son las usadas comunmente en la tecnica farmaceutica, que se sabe que son inocuas para un receptor, por ejemplo, agua, etanol, dimetilsulfoxido, acetona y otros disolventes organicos comunes. El termino “hidrato” se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invencion y agua. Los solvatos farmaceuticamente aceptables segun la invencion incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizacion puede sustituirse isotopicamente, por ejemplo D2O, d6- acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invencion, es decir, los compuestos de formula (I) que contienen grupos que pueden actuar como donadores y/o aceptores para enlaces de hidrogeno, pueden formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales pueden prepararse a partir de los compuestos de formula (I) mediante procedimientos de formation de cocristales conocidos. Tales procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimacion, cofusion o puesta en contacto de compuestos de formula (I) en disolucion con el formador de cocristales en condiciones de cristalizacion y aislamiento de los cocristales as! formados. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por tanto, la invencion proporciona ademas cocristales que comprenden un compuesto de formula (I).
Tal como se usa en el presente documento, el termino “portador farmaceuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes de retardo de la absorption, sales conservantes, farmacos, estabilizadores de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregacion, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes, y similares y combinaciones de los mismos, tal como conocerlan los expertos en la tecnica (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pags. 1289- 1329). Salvo en la medida en que algun portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
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El termino “una cantidad terapeuticamente eficaz” de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, reduccion o inhibicion de una actividad de protelna o enzima, o mejora de slntomas, alivio de estados, ralentizacion o retardo de avance de enfermedad, o prevencion de una enfermedad, etc. En una realizacion no limitativa, el termino “una cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente un estado, o un trastorno, o una enfermedad o proceso biologico (por ejemplo, reproduccion y regeneration tisular) (i) mediado por el factor B, o (ii) asociado con la actividad del factor B o (iii) caracterizado por la actividad (normal o anomala) de la ruta alternativa del complemento; o (2) reducir o inhibir la actividad del factor B; o (3) reducir o inhibir la expresion del factor B; o (4) reducir o inhibir la activation del sistema del complemento y particularmente reducir o inhibir la generation de C3a, iC3b, C5a o el complejo de ataque de membrana generado por la activacion de la ruta alternativa del complemento. En otra realizacion no limitativa, el termino “una cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a una celula, o a un tejido, o a un material biologico no celular o a un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad del factor B y/o la ruta alternativa del complemento; o para reducir o inhibir al menos parcialmente la expresion del factor B y/o la ruta alternativa del complemento. El significado del termino “una cantidad terapeuticamente eficaz” se ilustra en la realizacion anterior para el factor B y/o la ruta alternativa del complemento.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “sujeto” se refiere a un animal. Normalmente, el animal es un mamlfero. Un sujeto tambien se refiere por ejemplo a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. Aun en otras realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “inhibir”, “inhibicion” o “que inhibe” se refiere a la reduccion o supresion de un estado, slntoma, o trastorno, o enfermedad dado, o a una disminucion significativa en la actividad de nivel inicial una actividad o proceso biologico.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “tratar”, que trata” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realizacion, a la mejora de la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizacion o detention o reduccion del desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los slntomas cllnicos de la misma). En otra realizacion, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos un parametro flsico incluyendo los que no pueden discernirse por el paciente. Aun en otra realizacion, “tatar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad o trastorno, o bien flsicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un slntoma discernible), o bien fisiologicamente (por ejemplo, estabilizacion de un parametro flsico), o ambos. Aun en otra realizacion, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retrasar el comienzo o el desarrollo o el avance de la enfermedad o trastorno.
Tal como se usa en el presente documento, un sujeto “necesita” un tratamiento si tal sujeto se beneficiarla de tal tratamiento de manera biologica, de manera medica o en calidad de vida.
Tal como se usa en el presente documento, ha de considerarse que el termino “un”, “una”, “el/la” y terminos similares usados en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique otra cosa en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente.
Todos los metodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otro modo en el presente documento o que el contexto lo contradiga de otro modo. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o vocabulario a modo de ejemplo (por ejemplo “tal como”) proporcionado en el presente documento pretende simplemente aclarar mejor la invencion y no plantea una limitation sobre el alcance de la invencion por lo demas reivindicada.
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similar) del/de los compuesto(s) de la presente invencion puede estar presente en configuration racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo la configuration (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene un exceso enantiomerico de al menos el 50%, un exceso enantiomerico de al menos el 60%, un exceso enantiomerico de al menos el 70%, un exceso enantiomerico de al menos el 80%, un exceso enantiomerico de al menos el 90%, un exceso enantiomerico de al menos el 95% o un exceso enantiomerico de al menos el 99% en la configuracion (R) o (S). Los sustituyentes en atomos con enlaces insaturados, pueden estar presentes, si es posible, en forma cis (Z) o trans(E).
Por consiguiente, tal como se usa en el presente documento, un compuesto de la presente invencion puede estar en forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropoisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos (cis o trans), diastereomeros, isomeros opticos (antlpodas), racematos sustancialmente puros o mezclas de los mismos.
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Cualquier mezcla de isomeros resultante puede separarse basandose en las diferencias fisicoquimicas de los constituyentes, en los isomeros, diastereomeros, racematos geometricos u opticos sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografla y/o cristalizacion fraccionada.
Cualquier racemato resultante de productos finales o productos intermedios puede resolverse para dar las antlpodas opticas mediante metodos conocidos, por ejemplo, mediante separacion de las sales diastereomericas de los mismos, obtenidos con un acido o base opticamente activo, y liberacion del compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, un resto basico puede emplearse por tanto para resolver los compuestos de la presente invencion para dar sus antlpodas opticas, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionada de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido diacetiltartarico, acido di- 0,0’-p-toluoiltartarico, acido mandelico, acido malico o acido canfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden resolverse mediante cromatografla quiral, por ejemplo, cromatografla de llquidos de alta presion (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Los compuestos de la presente invencion se obtienen o bien en forma libre, como una sal de los mismos, o bien como derivados de profarmaco de los mismos.
Cuando tanto un grupo basico como un grupo acido estan presentes en la misma molecula, los compuestos de la presente invencion tambien pueden formar sales internas, por ejemplo, moleculas zwitterionicas.
Tambien se dan a conocer profarmacos de los compuestos de la presente invencion que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invencion. Un profarmaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica qulmicamente a traves de la accion fisiologica in vivo, tal como hidrolisis, metabolismo y similares, para dar un compuesto de esta invencion tras la administracion del profarmaco a un sujeto. La idoneidad y las tecnicas implicadas en la obtencion y el uso de profarmacos las conocen bien los expertos en la tecnica. Los profarmacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorlas no exclusivas, profarmacos bioprecursores y profarmacos portadores. Vease The Practice of Medicinal Chemistry, capltulos 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Generalmente, los profarmacos bioprecursores son compuestos, que son inactivos o que tienen baja actividad en comparacion con el compuestos de farmaco activo correspondiente, que contienen uno o mas grupos protectores y que se convierten en una forma activa mediante metabolismo o solvolisis. Tanto la forma de farmaco activo como cualquier producto metabolico liberado deben tener baja toxicidad de manera aceptable.
Los profarmacos portadores son compuestos de farmaco que contienen un resto de transporte, por ejemplo, que mejoran la captacion y/o la administracion localizada a sitio(s) de accion. De manera deseable, para un profarmaco portador de este tipo, la union entre el resto de farmaco y el resto de transporte es un enlace covalente, el profarmaco es inactivo o menos activo que el compuesto de farmaco, y cualquier resto de transporte liberado es no toxico de manera aceptable. Para profarmacos en los que se pretende que el resto de transporte potencie la captacion, normalmente la liberacion del resto de transporte debe ser rapida. En otros casos, es deseable utilizar un resto que proporcione liberacion lenta, por ejemplo, determinados pollmeros u otros restos, tales como ciclodextrinas. Los profarmacos portadores pueden usarse, por ejemplo, para mejorar uno o mas de las siguientes propiedades: lipofilicidad aumentada, duracion aumentada de los efectos farmacologicos, especificidad de sitio aumentada, toxicidad disminuida y reacciones adversas, y/o mejora en la formulacion de farmacos (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresion de una propiedad organoleptica o fisicoqulmica indeseable). Por ejemplo, la lipofilicidad puede aumentarse mediante esterificacion de (a) grupos hidroxilo con acidos carboxllicos lipofilos (por ejemplo, un acido carboxllico que tiene al menos un resto lipofilo), o (b) grupos de acido carboxllico con alcoholes lipofilos (por ejemplo, un alcohol que tiene al menos un resto lipofilo, por ejemplo alcoholes alifaticos).
Profarmacos a modo de ejemplo son, por ejemplo, esteres de acidos carboxllicos libres y S-acil-derivados de tioles y 0-acil-derivados de alcoholes o fenoles, en los que acilo tiene un significado tal como se define en el presente documento. Los profarmacos adecuados son a menudo derivados de ester farmaceuticamente aceptables que pueden convertirse mediante solvolisis en condiciones fisiologicas en el acido carboxllico original, por ejemplo, esteres de alquilo inferior, esteres de cicloalquilo, esteres de alquenilo inferior, esteres de bencilo, esteres de alquilo inferior mono o disustituidos, tales como los esteres de v-(amino, mono o di-alquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonil inferior)-alquilo inferior, los esteres de a-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonil inferior o di-alquil inferior- aminocarbonil)-alquilo inferior, tales como el ester de pivaloiloximetilo y similares usados convencionalmente en la tecnica. Ademas, se han enmascarado aminas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que se escinden por esterasas in vivo liberando el farmaco libre y formaldehldo (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Ademas, los farmacos que contienen un grupo NH acido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como esteres y eteres. El documento EP 039.051 (Sloan y Little) da a conocer profarmacos de base de Mannich- acido hidroxamico, su preparacion y su uso.
Ademas, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluyen otros disolventes usados para su cristalizacion.
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Dentro del alcance de este texto, solo un grupo facilmente retirable que no es un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invencion se designa “grupo protector” a menos que el contexto indique otra cosa. La proteccion de grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de escision se describen por ejemplo en trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, tercera edicion, Wiley, Nueva York 1999, en “The Peptides”; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en “Methoden der organischen Chemie” (Metodos de Qulmica Organica), Houben Weilo, 4a edicion, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, “Aminosauren, Peptide, Proteine” (Aminoacidos, Peptidos, Protelnas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Qulmica de Hidratos de carbono: Monosacaridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una caracterlstica de los grupos protectores es que pueden retirarse facilmente (es decir, sin la aparicion de reacciones secundarias no deseadas), por ejemplo, mediante solvolisis, reduccion, fotolisis o alternativamente en condiciones fisiologicas (por ejemplo, mediante escision enzimatica).
Pueden prepararse sales de compuestos de la presente invencion que tienen al menos un grupo formador de sal de una manera conocida por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, pueden formarse sales de compuestos de la presente invencion que tienen grupos acido, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos metalicos, tales como sales de metales alcalinos de acidos carboxllicos organicos adecuados, por ejemplo, la sal de sodio del acido
2-etilhexanoico, con compuestos organicos de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, tales como los hidroxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos correspondientes, tales como hidroxido de sodio o potasio, carbonato o hidrogenocarbonato, con compuestos de calcio correspondientes o con amoniaco o una amina organica adecuada, cantidades estequiometricas o usando preferiblemente solo un pequeno exceso del agente de formacion de sal. Se obtienen sales de adicion de acido de los compuestos de la presente invencion de manera habitual, por ejemplo, tratando los compuestos con un acido o un reactivo de intercambio anionico adecuado. Pueden formarse sales internas de los compuestos de la presente invencion que contienen grupos de formacion de sal acidos y basicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralizacion de sales, tales como sales de adicion de acido, hasta el punto isoelectrico, por ejemplo, con bases debiles o mediante tratamiento con intercambiadores ionicos.
Las sales pueden convertirse en los compuestos libres segun metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Las sales de metal y amonio pueden convertirse, por ejemplo, mediante tratamiento con acidos adecuados, y las sales de adicion de acidos, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente basico adecuado.
Las mezclas de isomeros que pueden obtenerse segun la invencion pueden separarse de una manera conocida por los expertos en la tecnica en isomeros individuales; los diaestereoisomeros pueden separarse, por ejemplo, repartiendo entre mezclas de disolventes polifasicas, recristalizacion y/o separacion cromatografica, por ejemplo, sobre gel de sllice o, por ejemplo, mediante cromatografla de llquidos de presion media sobre una columna de fase inversa, y los racematos pueden separarse, por ejemplo, mediante la formacion de sales con reactivos de formacion de sal opticamente puros y la separacion de la mezcla de diaestereoisomeros as! obtenibles, por ejemplo, por medio de cristalizacion fraccionada, o mediante cromatografla sobre materiales de columna opticamente activos.
Los productos intermedios y los finales pueden someterse a tratamiento final y/o purificarse segun metodos convencionales, por ejemplo, usando metodos cromatograficos, metodos de distribucion, (re-)cristalizacion y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procedimientos mencionados anteriormente y a continuacion en el presente documento.
Todas las etapas de procedimiento mencionadas anteriormente pueden llevarse a cabo en condiciones de reaccion que conocen los expertos en la tecnica, incluyendo las mencionadas especlficamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, disolventes o diluyentes que son inertes hacia los reactivos usados y los disuelven, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensacion o neutralizacion, por ejemplo intercambiadores ionicos, tales como intercambiadores cationicos, por ejemplo, en forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de desde aproximadamente -100°C hasta aproximadamente 250°C, incluyendo, por ejemplo, desde aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 250°C, por ejemplo a desde -80 hasta -60°C, a temperatura ambiente, a desde -20 hasta 40°C o a temperatura de reflujo, a presion atmosferica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presion, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo bajo atmosfera de argon o nitrogeno.
En todas las fases de las reacciones, las mezclas de isomeros que se forman pueden separarse para dar los isomeros individuales, por ejemplo, diaestereoisomeros o enantiomeros, o para dar cualquier mezcla de isomeros deseada, por ejemplo, racematos o mezclas de diaestereoisomeros, por ejemplo, de manera analoga a los metodos
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descritos en “Etapas de procedimiento adicionales”.
Los disolventes de los que pueden seleccionarse los disolventes que son adecuados para cualquier reaccion particular incluyen los mencionados especlficamente o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, eteres, tales como eteres alifaticos, por ejemplo, dietil eter, o eteres clclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromaticos llquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de acido, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, tales como bases de nitrogeno heteroclclicas, por ejemplo, piridina o /V-metilpirrolidin-2-ona, anhldridos de acido carboxllico, tales como anhldridos de acido alcanoico inferior, por ejemplo, anhldrido acetico, hidrocarburos clclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metilciclohexano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo, disoluciones acuosas, a menos que se indique otra cosa en la descripcion de los procedimientos. Tales mezclas de disolventes tambien pueden usarse en el tratamiento final, por ejemplo, mediante cromatografla o reparto.
Los compuestos, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para cristalizacion. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
La invention tambien se refiere a aquellas formas del procedimiento en las que un compuesto que puede obtenerse como producto intermedio en cualquier fase del procedimiento se usa como material de partida y se llevan a cabo las etapas restantes del procedimiento, o en las que un material de partida se forma en las condiciones de reaccion o se usa en forma de un derivado, por ejemplo, en forma protegida o en forma de una sal, o un compuesto que puede obtenerse mediante el procedimiento segun la invencion se produce en las condiciones del procedimiento y se procesa adicionalmente in situ.
Todos los materiales de partida, elementos estructurales, reactivos, acidos, bases, agentes de deshidratacion, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion, o bien estan disponibles comercialmente o bien pueden producirse mediante metodos de slntesis organica conocidos por un experto habitual en la tecnica (Houben-Weilo 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21).
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion y un portador farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede formularse para vlas de administration particulares tales como administration oral, administration parenteral y administration oftalmica, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden prepararse en forma solida (incluyendo sin limitation capsulas, comprimidos, plldoras, granulos, polvos o supositorios), o en forma llquida (incluyendo sin limitacion disoluciones, suspensiones, emulsiones, cada una de los cuales puede ser adecuada para administracion oftalmica). Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes tamponantes, as! como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
Normalmente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos o capsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sllice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; tambien para comprimidos
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, acido alglnico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes.
Los comprimidos o bien pueden estar recubiertos con pellcula o bien con recubrimiento enterico segun metodos conocidos en la tecnica.
Las composiciones adecuadas para la administracion oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se preparan segun cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabrication de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes,
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agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones de sabor y aspecto farmaceuticamente agradables. Los comprimidos pueden contener el principio activo en mezcla con excipientes no toxicos farmaceuticamente aceptables para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulacion y disgregacion, por ejemplo, almidon de malz o acido alglnico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidon, gelatina o goma arabiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos no se recubren o se recubren mediante tecnicas conocidas para retardar la disgregacion y la absorpcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una accion sostenida a lo largo de un periodo mas prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como capsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolln, o como capsulas de gelatina blandas en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina llquida o aceite de oliva.
Determinadas composiciones inyectables son disoluciones o suspensiones isotonicas acuosas, y se preparan ventajosamente supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizadores, humectantes o emulsionantes, promotores de disolucion, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan segun metodos de mezclado, granulacion o recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente el 0,1-75%, o contienen aproximadamente el 1-50%, del principio activo.
Las composiciones adecuadas para la aplicacion transdermica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion con un portador adecuado. Los portadores adecuados para administracion transdermica incluyen disolventes absorbibles farmaceuticamente aceptables para ayudar al paso a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huesped a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, y medios para sujetar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para la aplicacion topica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen disoluciones acuosas, suspensiones, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para administrar mediante aerosol o similares. Tales sistemas de administration topica seran apropiados en particular para aplicacion oftalmica, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades oculares, por ejemplo, para su uso terapeutico o profilactico en el tratamiento de la degeneration macular asociada a la edad y otros trastornos oftalmicos mediados por complemento. Estos pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Tal como se usa en el presente documento, una aplicacion topica tambien puede estar relacionada con una inhalation o una aplicacion intranasal. Tambien pueden administrarse de manera conveniente en forma de un polvo seco (o bien solo, como una mezcla, por ejemplo, una combination seca con lactosa, o bien una partlcula componente mezclada, por ejemplo, con fosfollpidos) a partir de un inhalador de polvo seco o de una presentation de pulverization en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
Las formas de dosificacion para la administracion topica o transdermica de un compuesto de esta invention incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampon o propelente que pueda ser deseable.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de un compuesto activo de esta invencion, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido sillcico, talco y oxido de zinc, o mixtures de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener, ademas de un compuesto de esta invencion, excipientes tales como lactosa, talco, acido sillcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volatiles, tales como butano y propano.
Los parches transdermicos tienen la ventaja anadida de proporcionar la administracion controlada de un compuesto de la presente invencion al organismo. Tales formas de dosificacion pueden obtenerse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. Tambien pueden usarse potenciadores de la absorpcion para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La velocidad de este flujo puede controlarse o bien proporcionando una membrana de control de la velocidad o bien dispersando el compuesto activo en un gel o matriz de pollmero.
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Tambien se contempla que estan dentro del alcance de esta invention formulaciones oftalmicas, pomadas oculares, polvos, disoluciones y similares.
La presente invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion anhidras que comprenden los compuestos de la presente invencion como principios activos, puesto que el agua puede facilitar la degradation de determinados compuestos.
Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion anhidras de la invencion pueden prepararse usando componentes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad y baja humedad ambiental. Una composition farmaceutica anhidro puede prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan usando materiales que se sabe que impiden la exposition al agua de manera que puedan incluirse en cualquier kit de formulation adecuado. Los ejemplos de envasado adecuado incluyen, pero no se limitan a, laminas metalicas hermeticamente selladas, plasticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, viales), paquetes de blister y paquetes de tiras de tipo blister.
La invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas agentes que reducen la velocidad a la que se descompondra el compuesto de la presente invencion como principio activo. Tales agentes, que se denominan en el presente documento “estabilizadores”, incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como acido ascorbico, tampones de pH o tampones salinos, etc.
Usos profilacticos y terapeuticos
Los compuestos de formula I en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, presentan propiedades farmacologicas valiosas, por ejemplo, propiedades de modulation del factor B, propiedades de modulation de la ruta del complemento y propiedades de modulacion de la ruta alternativa del complemento, por ejemplo, tal como se indica en pruebas in vitro e in vivo facilitadas en las siguientes secciones y, por tanto, estan indicados para terapia.
Tambien se dan a conocer metodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con actividad aumentada del complemento mediante la administracion a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de los compuestos de formula (I) de la invencion. En determinados aspectos, se proporcionan metodos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad aumentada del bucle de amplification de C3 de la ruta del complemento. En determinadas realizaciones, se proporcionan metodos de tratamiento o prevention de enfermedades mediadas por el complemento en los que la activation del complemento esta inducida por interacciones anticuerpo-antigeno, por un componente de una enfermedad autoinmunitaria o por dano isquemico.
Tambien se da a conocer un metodo de tratamiento o de prevencion de la degeneration macular asociada a la edad (DMAE) mediante la administration a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz del compuesto de formula (I) de la invencion. En determinadas realizaciones, pacientes que actualmente son asintomaticos pero que estan en riesgo de desarrollar un trastorno relacionado con degeneracion macular sintomatico son adecuados para la administracion de un compuesto de la invencion. Los metodos de tratamiento de o prevencion de la DMAE incluyen, pero no se limitan a, metodos de tratamiento de o prevencion de uno o mas sintomas o aspectos de la DMAE seleccionados de formation de drusas oculares, inflamacion del ojo o el tejido ocular, perdida de celulas fotorreceptoras, perdida de vision (incluyendo perdida de agudeza visual o de campo visual), neovascularization (incluyendo NVC), desprendimiento de retina, degeneracion de fotorreceptores, degeneracion del EPR, degeneracion de la retina, degeneracion coriorretiniana, degeneracion de conos, disfuncion de la retina, dano a la retina en respuesta a exposicion a la luz, dano de la membrana de Bruch y/ o perdida de funcion del EPR.
El compuesto de formula (I) de la invencion puede usarse, entre otras cosas, para prevenir el comienzo de la DMAE, para prevenir el avance de la DMAE inicial a formas avanzadas de DMAE incluyendo DMAE neovascular o atrofia geografica, para ralentizar y/o prevenir el avance de atrofia geografica, para tratar o prevenir el edema macular a partir de DMAE u otros estados (tales como retinopatia diabetica, uveitis o traumatismo posquirurgico o no quirurgico), para prevenir o reducir la perdida de vision a partir de DMAE, y para mejorar la perdida de vision debido a DMAE inicial preexistente o avanzada. Tambien puede usarse en combination con terapias anti-VEGF para el tratamiento de pacientes con DMAE neovascular o para la prevencion de DMAE neovascular. La presente invencion proporciona ademas metodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con el complemento mediante la administracion a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz del/de los compuesto(s) de la invencion, en los que dicha enfermedad o trastorno se selecciona de uveitis, degeneracion macular en el adulto, retinopatia diabetica, retinitis pigmentaria, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, sindrome de Vogt- Koyangi-Harada, uveitis intermedia, retinocoroiditis de Birdshot, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatia optica isquemica no arterftica, inflamacion posoperatoria y oclusion de la vena retiniana.
Tambien se dan a conocer metodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con el complemento mediante la administracion a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de los compuestos de la invencion. Ejemplos de enfermedades o trastornos relacionados con el complemento conocidos incluyen: trastornos
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neurologicos, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, slndrome de Guillain Barre, lesion cerebral por traumatismo, enfermedad de Parkinson, trastornos de activacion del complemento inapropiada o indeseable, complicaciones de hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina 2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, slndrome de dificultad respiratoria en el adulto, lesion termica incluyendo quemaduras o quemadura por congelacion, miocarditis, estados de reperfusion post-isquemica, infarto de miocardio, angioplastia de balon, slndrome post-bomba en derivation cardiopulmonar o derivation renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de arteria mesenterica tras reconstruction aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), nefritis por LES, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolltica, miastenia grave, regeneration tisular y regeneration neural. Ademas, otras enfermedades relacionadas con el complemento conocidas son enfermedades y trastornos pulmonares tales como disnea, hemoptisis, SDRA, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, infartos y embolias pulmonares, neumonla, enfermedades por polvo fibrogenico, polvos inertes y minerales (por ejemplo, silicio, polvo de carbon, berilio y asbesto), fibrosis pulmonar, enfermedades por polvo organico, lesion qulmica (debida a gases y productos qulmicos irritantes, por ejemplo, cloro, fosgeno, dioxido de azufre, sulfuro de hidrogeno, dioxido de nitrogeno, amoniaco y acido clorhldrico), lesion por humo, lesion termica (por ejemplo, quemadura, congelacion), asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, slndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauci- inmunitaria, inflamacion asociada al complejo inmunitario, uveitis (incluyendo enfermedad de Behcet y otros subtipos de uveitis), sindrome antifosfolipidico.
Tambien se dan a conocer metodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con el complemento mediante la administration a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de los compuestos de la invention, en los que dicha enfermedad o trastorno es asma, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad cardiaca autoinmunitaria, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria del intestino, lesiones por isquemia-reperfusion, sindrome de Barraquer-Simons, hemodialisis, vasculitis asociada a ANCA, crioglobulinemia, lupus sistemico, lupus eritematoso, psoriasis, esclerosis multiple, trasplante, enfermedades del sistema nervioso central tales como enfermedad de Alzheimer y otros estados neurodegenerativos, sindrome uremico hemolltico atlpico (SHUa), glomerulonefritis (incluyendo glomerulonefritis membranoproliferativa), enfermedad por depositos densos, enfermedades cutaneas ampollosas (incluyendo penfigoide ampolloso, penfigo y epidermolisis ampollosa), penfigoide cicatricial ocular o GNMP II.
Tambien se dan a conocer metodos de tratamiento de glomerulonefritis mediante la administracion a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de una composition que comprende un compuesto de la presente invencion. Los slntomas de glomerulonefritis incluyen, pero no se limitan a, proteinuria; tasa de filtration glomerular (TFG) reducida; cambios de electrolitos en suero incluyendo azotemia (uremia, nitrogeno ureico en sangre (BUN) excesivo) y retention de sal, que conduce a retention de agua dando como resultado hipertension y edema; hematuria y sedimentos urinarios anomalos incluyendo cilindros de eritrocitos; hipoalbuminemia; hiperlipidemia; y lipiduria. En una realization especlfica, la presente invencion proporciona metodos de tratamiento de hemoglobinuria paroxlstica nocturna (HPN) mediante la administracion a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de una composicion que comprende un compuesto de la presente invencion con o sin administracion concomitante de un inhibidor de C5 del complemento o inhibidor de C5-convertasa tal como Soliris.
Tambien se dan a conocer metodos de reduction de la disfuncion de los sistemas inmunitarios y/o hemostaticos asociada con circulation extracorporea mediante la administracion a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de una composicion que comprende un compuesto de la presente invencion. Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en cualquier procedimiento que implique hacer circular la sangre del paciente desde un vaso sangulneo del paciente, a traves de un conducto, y de vuelta a un vaso sangulneo del paciente, teniendo el conducto una superficie luminal que comprende un material que puede producir al menos uno de activacion del complemento, activacion de plaquetas, activacion de leucocitos o adhesion de plaquetas-leucocitos. Tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, todas las formas de ECC, as! como procedimientos que implican la introduction de un organo, tejido o vaso artificial o extrano en el circuito sangulneo de un paciente. Mas particularmente, tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, procedimientos de trasplante incluyendo procedimientos de trasplante de rinon, hlgado, pulmon o corazon y procedimientos de trasplante de celulas de islote.
En otras realizaciones, los compuestos de la invencion son adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con metabolismo de acidos grasos, incluyendo obesidad y otros trastornos metabolicos.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona (R)-4-(3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)-1-(etilamino)-3-oxopropil)benzonitrilo para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediada por activacion del complemento, en particular mediada por activacion de la ruta alternativa del complemento. En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno mediado por activacion del complemento se selecciona de degeneration macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatla diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, slndrome de Vogt-Koyangi-
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Harada, uveitis intermedia, retinocoroiditis de Birdshot, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatia optica isquemica no arteritica, inflamacion posoperatoria, oclusion de la vena retiniana, trastornos neurologicos, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, sindrome de Guillain Barre, lesion cerebral por traumatismo, enfermedad de Parkinson, trastornos de activacion del complemento inapropiada o indeseable, complicaciones de hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina 2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, sindrome de dificultad respiratoria en el adulto, miocarditis, estados de reperfusion post- isquemica, infarto de miocardio, angioplastia de balon, sindrome post-bomba en derivacion cardiopulmonar o derivation renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de arteria mesenterica tras reconstruction aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), nefritis por LES, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolitica, miastenia grave, regeneration tisular, regeneration neural, disnea, hemoptisis, SDRA, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, infartos y embolias pulmonares, neumonia, enfermedades por polvo fibrogenico, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, sindrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauci- inmunitaria, inflamacion asociada al complejo inmunitario, sindrome antifosfolipidico, glomerulonefritis y obesidad. En determinadas realizaciones preferidas, la enfermedad o trastorno mediado por activacion del complemento se selecciona de degeneration macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatia diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria o edema macular.
En una realization de la presente invention, se proporciona (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1-il]-3-etilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediada por activacion del complemento, en particular mediada por activacion de la ruta alternativa del complemento. En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno mediado por activacion del complemento se selecciona de degeneracion macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatia diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, sindrome de Vogt-Koyangi- Harada, uveitis intermedia, retinocoroiditis de Birdshot, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatia optica isquemica no arteritica, inflamacion posoperatoria, oclusion de la vena retiniana, trastornos neurologicos, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, sindrome de Guillain Barre, lesion cerebral por traumatismo, enfermedad de Parkinson, trastornos de activacion del complemento inapropiada o indeseable, complicaciones de hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina 2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, sindrome de dificultad respiratoria en el adulto, miocarditis, estados de reperfusion post- isquemica, infarto de miocardio, angioplastia de balon, sindrome post-bomba en derivacion cardiopulmonar o derivacion renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de arteria mesenterica tras reconstruccion aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), nefritis por lEs, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolitica, miastenia grave, regeneracion tisular, regeneracion neural, disnea, hemoptisis, SDRA, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, infartos y embolias pulmonares, neumonia, enfermedades por polvo fibrogenico, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, sindrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauci- inmunitaria, inflamacion asociada al complejo inmunitario, sindrome antifosfolipidico, glomerulonefritis y obesidad. En determinadas realizaciones preferidas, la enfermedad o trastorno mediado por activacion del complemento se selecciona de degeneracion macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatia diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria o edema macular.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1-il]-3-(5-fluoro-piridin-2-il)-3-isopropilamino-propan-1-ona para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediada por activacion del complemento, en particular mediada por activacion de la ruta alternativa del complemento. En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno mediado por activacion del complemento se selecciona de degeneracion macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatia diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, sindrome de Vogt- Koyangi-Harada, uveitis intermedia, retinocoroiditis de Birdshot, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatia optica isquemica no arteritica, inflamacion posoperatoria, oclusion de la vena retiniana, trastornos neurologicos, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, sindrome de Guillain Barre, lesion cerebral por traumatismo, enfermedad de Parkinson, trastornos de activacion del complemento inapropiada o indeseable, complicaciones de hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina 2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, sindrome de dificultad respiratoria en el adulto, miocarditis, estados de reperfusion post- isquemica, infarto de miocardio, angioplastia de balon, sindrome post-bomba en derivacion cardiopulmonar o derivacion renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de arteria mesenterica tras reconstruccion aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), nefritis por lEs, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolitica, miastenia grave, regeneracion tisular, regeneracion neural, disnea, hemoptisis, SDRA, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, infartos y embolias pulmonares, neumonia,
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enfermedades por polvo fibrogenico, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, slndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauci- inmunitaria, inflamacion asociada al complejo inmunitario, slndrome antifosfolipldico, glomerulonefritis y obesidad. En determinadas realizaciones preferidas, la enfermedad o trastorno mediado por activacion del complemento se selecciona de degeneracion macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatla diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria o edema macular.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-piperidin-1-il-propan-1-ona para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediada por activacion del complemento, en particular mediada por activacion de la ruta alternativa del complemento. En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno mediado por activacion del complemento se selecciona de degeneracion macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatla diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, slndrome de Vogt-Koyangi- Harada, uveitis intermedia, retinocoroiditis de Birdshot, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatla optica isquemica no arterltica, inflamacion posoperatoria, oclusion de la vena retiniana, trastornos neurologicos, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, slndrome de Guillain Barre, lesion cerebral por traumatismo, enfermedad de Parkinson, trastornos de activacion del complemento inapropiada o indeseable, complicaciones de hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina 2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, slndrome de dificultad respiratoria en el adulto, miocarditis, estados de reperfusion post- isquemica, infarto de miocardio, angioplastia de balon, slndrome post-bomba en derivacion cardiopulmonar o derivation renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de arteria mesenterica tras reconstruction aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), nefritis por lEs, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolltica, miastenia grave, regeneration tisular, regeneration neural, disnea, hemoptisis, SDRA, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, infartos y embolias pulmonares, neumonla, enfermedades por polvo fibrogenico, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, slndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauci- inmunitaria, inflamacion asociada al complejo inmunitario, slndrome antifosfolipldico, glomerulonefritis y obesidad. En determinadas realizaciones preferidas, la enfermedad o trastorno mediado por activacion del complemento se selecciona de degeneracion macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatla diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria o edema macular.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-isopropilamino-propan-1-ona para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediada por activacion del complemento, en particular mediada por activacion de la ruta alternativa del complemento. En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno mediado por activacion del complemento se selecciona de degeneracion macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatla diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, slndrome de Vogt-Koyangi- Harada, uveitis intermedia, retinocoroiditis de Birdshot, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatla optica isquemica no arterltica, inflamacion posoperatoria, oclusion de la vena retiniana, trastornos neurologicos, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, slndrome de Guillain Barre, lesion cerebral por traumatismo, enfermedad de Parkinson, trastornos de activacion del complemento inapropiada o indeseable, complicaciones de hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina 2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, slndrome de dificultad respiratoria en el adulto, miocarditis, estados de reperfusion post- isquemica, infarto de miocardio, angioplastia de balon, slndrome post-bomba en derivacion cardiopulmonar o derivacion renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de arteria mesenterica tras reconstruccion aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), nefritis por lEs, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolltica, miastenia grave, regeneracion tisular, regeneracion neural, disnea, hemoptisis, SDRA, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, infartos y embolias pulmonares, neumonla, enfermedades por polvo fibrogenico, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, slndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauci- inmunitaria, inflamacion asociada al complejo inmunitario, slndrome antifosfolipldico, glomerulonefritis y obesidad. En determinadas realizaciones preferidas, la enfermedad o trastorno mediado por activacion del complemento se selecciona de degeneracion macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatla diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria o edema macular.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona (S)-1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)-2-(1-isobutilpirrolidin-2-il)etanona para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediada por activacion del complemento, en particular mediada por activacion de la ruta alternativa del complemento. En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno mediado por activacion del complemento se selecciona de degeneracion macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatla diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, slndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveitis
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intermedia, retinocoroiditis de Birdshot, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatla optica isquemica no arterltica, inflamacion posoperatoria, oclusion de la vena retiniana, trastornos neurologicos, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, slndrome de Guillain Barre, lesion cerebral por traumatismo, enfermedad de Parkinson, trastornos de activacion del complemento inapropiada o indeseable, complicaciones de hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina 2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, slndrome de dificultad respiratoria en el adulto, miocarditis, estados de reperfusion post-isquemica, infarto de miocardio, angioplastia de balon, slndrome post-bomba en derivation cardiopulmonar o derivation renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de arteria mesenterica tras reconstruction aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), nefritis por LES, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolltica, miastenia grave, regeneration tisular, regeneration neural, disnea, hemoptisis, SDRA, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, infartos y embolias pulmonares, neumonla, enfermedades por polvo fibrogenico, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, slndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauci- inmunitaria, inflamacion asociada al complejo inmunitario, slndrome antifosfolipldico, glomerulonefritis y obesidad. En determinadas realizaciones preferidas, la enfermedad o trastorno mediado por activacion del complemento se selecciona de degeneration macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatla diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria o edema macular.
En otra realization, los compuestos de la invention pueden usarse en ampollas de sangre, kits de diagnostico y otro equipo usado en la recogida y la toma de muestras de sangre. El uso de los compuestos de la invencion en tales kits de diagnostico puede inhibir la activacion ex vivo de la ruta del complemento asociada con la toma de muestras de sangre.
La composition o combination farmaceutica de la presente invencion puede estar en una dosificacion unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de principios activos. La dosificacion terapeuticamente eficaz de un compuesto, la composicion farmaceutica o las combinaciones de los mismos, dependen de la especie del sujeto, del peso corporal, la edad y el estado del individuo, del trastorno o la enfermedad o de la gravedad del mismo que esta tratandose. Un medico, cllnico o veterinario experto habitual puede determinar facilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el avance del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificacion citadas anteriormente pueden demostrarse en pruebas in vitro e in vivo usando ventajosamente mamlferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u organos, tejidos y preparaciones aisladas de los mismos. Los compuestos de la presente invencion pueden aplicarse in vitro en forma de disoluciones, por ejemplo, disoluciones acuosas, e in vivo o bien por via enteral, por via parenteral, ventajosamente por via intravenosa, por ejemplo, como una suspension o bien en disolucion acuosa. La dosificacion in vitro puede oscilar entre aproximadamente concentraciones de 10'3 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapeuticamente eficaz in vivo puede oscilar dependiendo de la via de administration, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
La actividad de un compuesto segun la presente invencion puede evaluarse mediante los siguientes metodos in vitro e in vivo.
El compuesto de la presente invencion puede administrarse o bien simultaneamente con, o bien antes o despues de, uno o mas de otro agente terapeutico. El compuesto de la presente invencion puede administrarse por separado, mediante la misma via de administracion o una diferente, o conjuntamente en la misma composicion farmaceutica que los otros agentes.
En una realizacion, la invencion proporciona un producto que comprende un compuesto de formula (I) y al menos otro agente terapeutico como una preparation combinada para su uso simultaneo, separado o secuencial en terapia. En una realizacion, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por la ruta alternativa del complemento. Los productos proporcionados como una preparacion combinada incluyen una composicion que comprende el compuesto de formula (I) y el/los otros(s) agente(s) terapeutico(s) juntos en la misma composicion farmaceutica, o el compuesto de formula (I) y el/los otro(s) agente(s) terapeutico(s) de forma separada, por ejemplo en forma de kit.
En una realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) y otro(s) agente(s) terapeutico(s). Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede comprender un excipiente farmaceuticamente aceptable, tal como se describio anteriormente.
En una realizacion, la invencion proporciona un kit que comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de formula (I). En una realizacion, el kit comprende
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medios para mantener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o envase de lamina metalica dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de blister, tal como se usa normalmente para el envasado de comprimidos, capsulas y similares.
El kit de la invencion puede usarse para administrar diferentes formas de dosificacion, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificacion, o para valorar las composiciones separadas unas frente a otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invencion normalmente comprende indicaciones para su administracion.
En las terapias de combinacion de la divulgacion, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico pueden fabricarse y/o formularse por los mismos fabricantes o diferentes. Ademas, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico pueden juntarse para dar una terapia de combinacion: (i) antes de la liberacion del producto de combinacion a los medicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico); (ii) por los propios medicos (o con la orientacion del medico) poco antes de la administracion; (iii) por los propios pacientes, por ejemplo, durante la administracion secuencial del compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico.
Tambien se da a conocer el uso de un compuesto de formula (I) para tratar una enfermedad o estado mediado por la ruta alternativa del complemento, en el que el medicamento se prepara para su administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona el uso de otro agente terapeutico para tratar una enfermedad o estado mediado por la ruta alternativa del complemento, en el que el medicamento se administra con un compuesto de formula (I).
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o estado mediado por la ruta alternativa del complemento, en el que el compuesto de formula (I) se prepara para su administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona otro agente terapeutico para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o estado mediado por la ruta alternativa del complemento y/o el factor B, en el que el otro agente terapeutico se prepara para su administracion con un compuesto de formula (I). La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o estado mediado por la ruta alternativa del complemento y/o el factor B, en el que el compuesto de formula (I) se administra con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona otro agente terapeutico para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o estado mediado por la ruta alternativa del complemento y/o el factor B, en el que el otro agente terapeutico se administra con un compuesto de formula (I).
Tambien se da a conocer el uso de un compuesto de formula (I) para tratar una enfermedad o estado mediado por la ruta alternativa del complemento y/o el factor B, en el que el paciente se ha tratado previamente (por ejemplo en el plazo de 24 horas) con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona el uso de otro agente terapeutico para tratar una enfermedad o estado mediado por la ruta alternativa del complemento y/o el factor B en el que el paciente se ha tratado previamente (por ejemplo en el plazo de 24 horas) con un compuesto de formula (I).
Las composiciones farmaceuticas pueden administrarse solas o en combinacion con otras moleculas que se sabe que tienen un efecto beneficioso sobre la union de la retina o el tejido retiniano danado, incluyendo moleculas que pueden realizar reparacion y regeneracion tisulares y/o inhibir la inflamacion. Los ejemplos de cofactores utiles incluyen inhibidores del complemento (tales como inhibidores del factor D, receptor de C5a y anticuerpo o Fab contra C5, C3, properidina, factor H, y similares), agentes anti-VEGF (tales como un anticuerpo o Fab contra VEGF, por ejemplo, Lucentis o Avastin), factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF), factor neurotrofico ciliar (CNTF), axocina (una mutelna de CNTF), factor inhibidor de leucemia (LIF), neutrotrofina 3 (NT-3), neurotrofina 4 (NT-4), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento similar a la insulina II, prostaglandina E2, factor de supervivencia de 30 kD, taurina y vitamina A. Otros cofactores utiles incluyen cofactores de alivio de slntomas, incluyendo agentes antisepticos, antibioticos, antivirales y antifungicos y analgesicos y anestesicos. Los agentes adecuados para el tratamiento de combinacion con los compuestos de la invencion incluyen agentes conocidos en la tecnica que pueden modular las actividades de componentes del complemento.
Un regimen de terapia de combinacion puede ser aditivo, o puede producir resultados sinergicos (por ejemplo, reducciones en la actividad de la ruta del complemento mayores de las esperadas para el uso combinado de los dos agentes). Tambien se da a conocer una terapia de combinacion para prevenir y/o tratar la DMAE u otra enfermedad ocular relacionada con el complemento tal como se describio anteriormente con un compuesto de la invencion y un agente anti-angiogenico, tal como un agente anti-VEGF (incluyendo Lucentis y Avastin) o terapia fotodinamica (tal como verteporfina).
Tambien se da a conocer una terapia de combinacion para prevenir y/o tratar enfermedad autoinmunitaria tal como se describio anteriormente con un compuesto de la invencion y un agente de modulacion de celulas B o celulas B (por ejemplo, ciclosporina o analogos de la misma, rapamicina, RAD001 o analogos de la misma, y similares). En particular, para la terapia de la esclerosis multiple puede incluir la combinacion de un compuesto de la invencion y un
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segundo agente para la EM seleccionado de fingolimod, cladribina, tysarbi, laquinimod, rebif, avonex y similares.
Tambien se da a conocer un metodo de modulacion de la actividad de la ruta alternativa del complemento en un sujeto, en el que el metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto segun la definicion de la formula (I). Tambien se dan a conocer metodos de modulacion de la actividad de la ruta alternativa del complemento en un sujeto mediante la modulacion de la actividad del factor B, en el que el metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto segun la definicion de la formula (I).
En una realizacion, la invention proporciona un compuesto segun la definicion de las formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) o cualquier subformula de las mismas, para su uso como medicamento.
Tambien se da a conocer el uso de un compuesto segun la definicion de las formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) o cualquier subformula de las mismas, para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por activacion del complemento.
Tambien se da a conocer el uso de un compuesto segun la definicion de las formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) o cualquier subformula de las mismas, para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por activation de la ruta alternativa del complemento.
En una realizacion, la invencion proporciona el uso de un compuesto segun la definicion de las formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) o (VII) en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizada por la activacion del sistema del complemento. Mas particularmente, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto caracterizado por la activacion en exceso de la ruta alternativa del complemento.
Tambien se da a conocer el uso de un compuesto segun la definicion de las formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) o subformulas de las mismas para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizada por la activacion del sistema del complemento. Tambien se dan a conocer usos de los compuestos proporcionados en el presente documento en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por la activacion en exceso de la ruta alternativa del complemento o el bucle de amplification de C3 de la ruta alternativa. En determinadas realizaciones, el uso es en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se selecciona de enfermedades retinianas (tales como degeneration macular asociada a la edad).
Tambien se da a conocer el uso de los compuestos de la invencion para tratar una enfermedad o trastorno asociado con actividad aumentada del complemento mediante la administration a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de los compuestos de formula (I) de la invencion. En determinados aspectos, se proporcionan usos para el tratamiento de enfermedades asociadas con actividad aumentada del bucle de amplificacion de C3 de la ruta del complemento. En determinadas realizaciones de la divulgation, se proporcionan usos de tratamiento o prevention de enfermedades mediadas por el complemento en los que la activacion del complemento esta inducida por interacciones anticuerpo-antlgeno, por un componente de una enfermedad autoinmunitaria, o por dano isquemico.
En una realizacion especlfica, la presente divulgacion proporciona el uso de los compuestos de la invencion para tratar o prevenir la degeneracion macular asociada a la edad (DMAE). En determinadas realizaciones, pacientes que actualmente son asintomaticos pero que estan en riesgo de desarrollar un trastorno relacionado con degeneracion macular sintomatico son adecuados para la administracion de un compuesto de la invencion. El uso en el tratamiento o la prevencion de la DMAE incluye, pero no se limita a, usos en el tratamiento o la prevencion de uno o mas slntomas o aspectos de la DMAE seleccionados de formation de drusas oculares, inflamacion del ojo o el tejido ocular, perdida de celulas fotorreceptoras, perdida de vision (incluyendo perdida de agudeza visual o de campo visual), neovascularization (incluyendo NVC), desprendimiento de retina, degeneracion de fotorreceptores, degeneracion del EPR, degeneracion de la retina, degeneracion coriorretiniana, degeneracion de conos, disfuncion de la retina, dano a la retina en respuesta exposition a la luz, dano de la membrana de Bruch y/ o perdida de funcion del EPR.
El compuesto de formula (I) de la invencion pueden usarse, entre otras cosas, para prevenir el comienzo de la DMAE, para prevenir el avance de la DMAE inicial a formas avanzadas de DMAE incluyendo DMAE neovascular o atrofia geografica, para ralentizar y/o prevenir el avance de atrofia geografica, para tratar o prevenir edema macular a partir de DMAE u otros estados (tales como retinopatla diabetica, uveitis, traumatismo posquirurgico o no posquirurgico), para prevenir o reducir la perdida de vision a partir de DMAE, y para mejorar la perdida de vision debido a DMAE inicial preexistente o avanzada. Tambien puede usarse en combination con terapias anti-VEGF para el tratamiento de pacientes con DMAE neovascular o para la prevencion de DMAE neovascular. La presente invencion proporciona ademas metodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con el complemento mediante la administracion a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz del/de los compuesto(s) de la invencion, en los que dicha enfermedad o trastorno se selecciona de uveitis, degeneracion macular en el
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adulto, retinopatla diabetica, retinitis pigmentaria, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, slndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveitis intermedia, retinocoroiditis de Birdshot, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatla optica isquemica no arterltica, inflamacion posoperatoria y oclusion de la vena retiniana.
Tambien se dan a conocer usos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con el complemento. Los ejemplos de enfermedades o trastornos relacionados con el complemento conocidos incluyen: trastornos neurologicos, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, slndrome de Guillain Barre, lesion cerebral por traumatismo, enfermedad de Parkinson, trastornos de activacion del complemento inapropiada o indeseable, complicaciones de hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina 2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, slndrome de dificultad respiratoria en el adulto, lesion termica incluyendo quemaduras o quemadura por congelacion, miocarditis, estados de reperfusion post-isquemica, infarto de miocardio, angioplastia de balon, slndrome post-bomba en derivation cardiopulmonar o derivation renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de arteria mesenterica tras reconstruction aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), nefritis por LES, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolltica, miastenia grave, regeneration tisular y regeneration neural. Ademas, otras enfermedades relacionadas con el complemento conocidas son enfermedades y trastornos pulmonares tales como disnea, hemoptisis, SDRA, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, infartos y embolias pulmonares, neumonla, enfermedades por polvo fibrogenico, polvos inertes y minerales (por ejemplo, silicio, polvo de carbon, berilio y asbesto), fibrosis pulmonar, enfermedades por polvo organico, lesion qulmica (debida a gases y productos qulmicos irritantes, por ejemplo, cloro, fosgeno, dioxido de azufre, sulfuro de hidrogeno, dioxido de nitrogeno, amoniaco y acido clorhldrico), lesion por humo, lesion termica (por ejemplo, quemadura, congelacion), asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, slndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauci- inmunitaria, inflamacion asociada al complejo inmunitario, uveitis (incluyendo enfermedad de Behcet y otros subtipos de uveitis), slndrome antifosfolipldico.
Tambien se da a conocer el uso de los compuestos de la invention para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con el complemento, en el que dicha enfermedad o trastorno es asma, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad cardiaca autoinmunitaria, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria del intestino, lesiones por isquemia-reperfusion, slndrome de Barraquer-Simons, hemodialisis, lupus sistemico, lupus eritematoso, psoriasis, esclerosis multiple, trasplante, enfermedades del sistema nervioso central tales como enfermedad de Alzheimer y otros estados neurodegenerativos, slndrome uremico hemolltico atlpico (SHUa), glomerulonefritis (incluyendo glomerulonefritis membranoproliferativa), enfermedades cutaneas ampollosas (incluyendo penfigoide ampolloso, penfigo y epidermolisis ampollosa), penfigoide cicatricial ocular o GNMP II.
Tambien se da a conocer el uso de los compuestos de la invencion para tratar glomerulonefritis. Los slntomas de glomerulonefritis incluyen, pero no se limitan a, proteinuria; tasa de filtration glomerular (TFG) reducida; cambios de electrolitos en suero incluyendo azotemia (uremia, nitrogeno ureico en sangre (BUN) excesivo) y retention de sal, que conduce a retencion de agua dando como resultado hipertension y edema; hematuria y sedimentos urinarios anomalos incluyendo cilindros de eritrocitos; hipoalbuminemia; hiperlipidemia; y lipiduria. Tambien se dan a conocer metodos de tratamiento de hemoglobinuria paroxlstica nocturna (HPN) mediante la administration a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de una composition que comprende un compuesto de la presente invencion con o sin administracion concomitante de un inhibidor de C5 del complemento o inhibidor de C5-convertasa tal como Soliris.
Tambien se da a conocer el uso de los compuestos de la invencion para reducir la disfuncion de los sistemas inmunitarios y/o hemostaticos asociada a la circulation extracorporea. Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en cualquier procedimiento que implique hacer circular la sangre del paciente desde un vaso sangulneo del paciente, a traves de un conducto, y de vuelta a un vaso sangulneo del paciente, teniendo el conducto una superficie luminal que comprende un material que puede producir al menos uno de activacion del complemento, activacion de plaquetas, activacion de leucocitos o adhesion de plaquetas-leucocitos. Tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, todas las formas de ECC, as! como procedimientos que implican la introduction de un organo, tejido o vaso artificial o extrano en el circuito sangulneo de un paciente. Mas particularmente, tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, procedimientos de trasplante incluyendo procedimientos de trasplante de rinon, hlgado, pulmon o corazon y procedimientos de trasplante de celulas de islote.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invencion y no han de interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas se facilitan en grados centlgrados (°C). Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan a presion reducida, normalmente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, productos intermedios y materiales de partidas se confirma mediante metodos anallticos convencionales, por ejemplo, microanalisis y caracterlsticas espectroscopicas, por ejemplo, EM, IR, RMN. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la tecnica.
Todos los materiales de partida, elementos estructurales, reactivos, acidos, bases, agentes de deshidratacion, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion o bien estan disponibles comercialmente o bien pueden producirse mediante metodos de slntesis organica conocidos por un experto habitual en la tecnica (Houben-Weilo 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). 5 Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden producirse mediante metodos de slntesis organica conocidos por un experto habitual en la tecnica tal como se muestra en los ejemplos siguientes.
Entre otras pueden usarse las siguientes pruebas in vitro
Ejemplo biologico 1: Ensayo ELISA de factor B del complemento humano
Se preparo el complejo CVF-Bb a partir de factor de veneno de cobra purificado (1 pM), factor B del complemento 10 humano recombinante (expresado en celulas de Drosophila y purificado usando metodos convencionales) y factor D del complemento humano (expresado en E. coli, replegado y purificado usando metodos convencionales). Se incubo el complejo CVF-Bb a una concentration de 3 nM con el compuesto de prueba a diversas concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en PBS, pH 7,4 que contenla MgCh 10 mM y CHAPS al 0,05% (p/v). Se anadio sustrato C3 de complemento humano purificado a partir de plasma a una concentracion final de 1 pM. Tras la 15 incubation de 1 hora a temperatura ambiente, se detuvo la reaction enzimatica mediante la adicion de un coctel de inhibidores de panproteasa concentrados. Se cuantifico el producto de la reaccion, C3a, por medio de un ensayo de inmunoabsorcion ligado a enzimas. Se calcularon los valores de CI50 a partir del porcentaje de inhibition de actividad de CVF-Bb en funcion de la concentracion del compuesto de prueba.
Valores de CI50 para los ejemplos individuales:
Ejemplo numero
CI50 [nM]
1
500
2
16
3
2060
4
16460
5
440
6
190
7
20
8
11
9
20
10
6
11
230
12
140
13
1050
14
3290
15
1280
16
1440
17
340
18
20
19
80
20
9630
21
70
22
17
23
15
24
90
25
6
26
11
27
280
28
5
29
14
30
70
31
1040
32
100
33
680
34
90
35
310
36
190
37
40
38
180
Ejemplo numero
CI50 [nM]
39
230
40
220
41
70
42
510
43
40
44
10
45
50
47
110
48
90
49
60
50
450
51
180
52
110
53
50
54
260
55
160
56
240
57
210
58
9
59
160
60
20
61
40
62
2250
63
7320
64
7
65
30
66
90
67
10
68
60
69
7
70
110
71
70
72
230
73
60
74
50
75
760
76
100
77
4
78
80
79
50
80
6
81
510
82
1020
83
30
84
6
85
80
86
40
87
40
88
30
89
30
90
1
91
12
92
8
93
4
94
6
95
3
96
10
97
11
98
6
99
6
100
20
101
13
Ejemplo numero
CI50 [nM]
102
1
103
15
104
760
105
1070
106
2660
107
240
108
170
109
4270
110
140
111
380
112
350
113
230
114
3870
115
320
116
540
117
780
118
270
119
610
120
80
121
20
122
200
123
890
124
5950
125
9950
126
2900
127
200
128
120
129
710
130
10
131
3
Los siguientes ejemplos, a la vez que representan realizaciones preferidas de la invencion, sirven para ilustrar la invencion sin limitar su alcance.
Aspectos sinteticos generales
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invencion sin limitar el alcance de la misma. Normalmente, los 5 compuestos de formula (I) pueden prepararse segun los esquemas proporcionados a continuacion.
La invencion incluye ademas cualquier variante de los procesos presentes, en la que se usa como material de partida un producto intermedio que se puede obtener mediante cualquier etapa de la misma, y se llevan a cabo las etapas restantes, o en la que los materiales de partida se forman in situ, segun las condiciones de reaccion o en la que los componentes de la reaccion se usan en forma de sus sales o materiales opticamente puros.
10 Los compuestos de la invencion y los productos intermedios pueden convertirse unos en otros segun los metodos generalmente conocidos por los expertos en la tecnica.
Seccion experimental
Abreviaturas:
AcOH acido acetico 15 Boc terc Butoxi carbonilo
Boc2O Dicarbonato de di-terc butilo
Cbz Carboxibencilo
CDI 1,1'-Carbonildiimidazol
DCE 1,2-Dicloroetano DEAD Azodicarboxilato de dietilo DIPEA Diisopropiletilamina DMF N,N-Dimetil formamida 5 DMSO Dimetilsulfoxido
EDC 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EtOAc etil ester del acido acetico Et2O Dietileter EtOH Etanol
10 HATU Hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, metanaminio
HBTU Hexafluoro-fosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio HCl acido clorhldrico HOBT Hidroxibenzotriazol HV Alto vaclo
15 HPLC Cromatografla llquida de alta eficacia
RT temperatura ambiente TFA Acido trifluoroacetico THF Tetrahidrofurano T3P Anhldrido propilfosfonico
20 Todos los reactivos, materials de partida y productos intermedios usados en estos ejemplos estaban disponibles de fuentes comerciales o se preparararon facilmente por metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Los espectros de RMN-1H se registraron en un espectrometro Varian Gemini 600 MHz o en un espectrometro Bruker 400 MHz NMR. Se tabularon los picos significativos en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; a, ancho) y numero de protones. Se registraron los espectros de masas de lonizacion por 25 electrospray (ESI) en un Waters UPLC Acquity o un Agilent 1100 series CL/EM, veanse las condiciones a continuacion. Se notificaron los resultados de espectrometrla de masas como la tasa de masa sobre la carga. Se realizaron las purificaciones por HPLC preparativa con un sistema de HPLC Gilson GX-281 o Waters usando las condiciones expuestas a continuacion.
Series de CL/EM:
30 Metodo A1: Instrumento de UPLC: Waters UPLC Acquity; columna: Acquity HSS T3 1,8 pm 2,1x50mm a 50°C, eluyente A: agua + 0,05 % HCOOH + 3,75 mM acetato de amonio, B: CH3CN + 0,04 % HCoOh, Gradiente: del 10 al 95 % B en 1,5 min, flujo: 1,2 ml/min.
Metodo A2: Instrumento de UPLC: Waters UPLC Acquity; columna: Acquity HSS T3 1,8 pm 2,1* 50mm a 50°C, Eluyente A: agua + 0,05 % HCOOH + 3,75 mM acetato de amonio, B: CH3CN + 0,04 % HcOoH, Gradiente: del 2 al 35 98 % B en 1,4 min, flujo: 1,2 ml/min.
Metodo A3: Instrumento de CL-EM: Agilent 1100 series; columna: Waters Sunfire C18 2,5mm 3*30mm, Eluyente A: agua + 0,1% HCOOH; B: CH3CN +0,1% HCOOH, Gradiente: del 10 al 98% B en 2,5min.
Metodo A4: Instrumento de CL-EM: Agilent 1100 series; columna: Eclipse, XDB-C18, 1,8 pm, 4,6x50mm, Eluyente A:
5
10
15
20
25
30
35
agua + 0,1% TFA, B: CH3CN + 0,1% TFA, gradiente: 5-100% CH3CN en 6min, flujo: 1 ml/min
Metodo A5: Instrumento de UPLC: Waters UPLC Acquity; columna: Acquity HSS T3 1,8 mm 2,1x50mm a 50°C, eluyente A: agua + 0,05 % HCOOH + 3,75 mM acetato de amonio, B: CH3CN + 0,04 % HCOOH, Gradiente: del 5 al 95 % B en 1,4 min, flujo: 1,2 ml/min.
Metodo A6: Instrumento de UPLC: Waters UPLC Acquity; columna: Acquity HSS T3 1,8 mm 2,1x50mm a 60°C, eluyente A: agua + 0,05 % HCOOH + 3,75 mM acetato de amonio, B: CH3CN + 0,04 % HCOOH, Gradiente: del 5 al 95 % B en 1,4 min, flujo: 1,0 ml/min.
Series de HPLC preparativa:
Metodo P1: columna: Waters SunFire C18 ODB, 5 mm, 100x30mm, Eluyente A: agua + 0,1% TFA, B: CH3CN +0,1% TFA, Gradiente: de 0 a 2,5 min: 20% B, 2,5 a 22,5 min: del 20 al 100% B, 22,5 a 25 min; 100% B, Flujo: 40 ml/min.
Metodo P2: columna: Waters Sunfire C18 ODB, 5 mm, 100x30 mm, Eluyente A: agua + 0,1% HCOOH, B: CH3CN + 0,1% HCOOH, Gradiente: de 0 a 2,5 min: 5% B, 2,5 a 22,5 min: del 5 al 100% B, 22,5 a 25 min: 100% B, Flujo: 40 ml/min.
Metodo P3: columna: Waters Sunfire C18 ODB, 5 mm, 100x30mm, Eluyente A: agua + 0,1% TFA, B: CH3CN +0,1% TFA, Gradiente: de 0 a 2,5 min: 5% B, 2,5 a 22,5 min: del 5 al 100% B, 22,5 a 25 min; 100% B, Flujo: 40 ml/min.
Metodo P4: columna: Waters SunFire C18 ODB, 5 mm, 50x19mm, Eluyente A: agua + 0,1% TFA, B: CH3CN + 0,1% TFA, Gradiente: de 0 a 2,5 min: 5% B, 2,5 a 22,5 min: del 5 al 100% B, 22,5 a 25 min; 100% B, Flujo: 20 ml/min.
Metodo P5: columna: X-Bridge C18 ODB, 5 mm, 100x30mm, Eluyente A: agua + 7,3mM NH4OH, B: CH3CN + 7,3mM NH4OH, Gradiente: de 0 a 12,5 min: del 5 al 99% B, 12,5 a 15 min: 99% B, Flujo: 45ml/min.
Metodo P6: columna: X-Bridge C18 ODB, 5 mm, 100x30mm, Eluyente A: agua + 7,3 mM NH4OH, B: CH3CN + 7,3 mM NH4OH, Gradiente: de 0 a 9,5 min: del 30 al 80% B, 9,5 a 12 min: del 80 al 99% B, 12 a 14,5 min: 99% B, Flujo: 45 ml/min.
Metodo P7: columna: Waters Sunfire C18 ODB, 5 mm, 100x30mm, Eluyente A: agua + 0,1% TFA, B: CH3CN +0,1% TFA, Gradiente: de 0 a 2,0 min: 5% B, 2,0 a 30 min: del 5 al 100% B, Flujo: 40 ml/min.
Metodo P8: columna: Waters SunFire C18 ODB, 5 mm, 100x30mm, Eluyente A: agua + 0,1% TFA, B: CH3CN +0,1% TFA, Gradiente: de 0 a 0,5 min: 20% B, Flujo: 5 ml/min, 0,5 a 18,5 min: del 20 al 100% B, flujo 40 ml/min, 18,5 a 20 min: 100% B, Flujo: 40 ml/min.
Metodo P9: columna: Waters SunFire C18 ODB, 5 mm, 100x30mm, Eluyente A: agua + 0,1% TFA, B: CH3CN +0,1% TFA, Gradiente: de 0 a 0,5 min: 5% B, Flujo: 5 ml/min, 0,5 a 18,5 min: del 5 al 100% B, flujo 40 ml/min, 18,5 a 20 min: 100% B, Flujo: 40 ml/min.
Metodo P10: columna: Waters SunFire C18 ODB, 5 mm, 100x30mm, Eluyente A: agua + 0,1% TFA, B: CH3CN +0,1% TFA, Gradiente: de 0 a 0,5 min: 10% B, Flujo: 5 ml/min, 0,5 a 18,5 min: del 10 al 100% B, flujo 40 ml/min, 18,5 a 20 min: 100% B, Flujo: 40 ml/min.
Metodo P11: columna: X-Bridge C18 ODB, 5 mm, 100x30mm, Eluyente A: agua + 7,3 mM NH4OH, B: CH3CN + 7,3 mM NH4OH, Gradiente: de 0 a 12 min: del 5 al 99% B, 12 a 13,5 min: 99% B, Flujo: 45 ml/min.
Esquema de reaccion 1: Sintesis de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4ilamina (9)
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Etapa A 2-Fluoro-3,4-dimetoxi-benzaldehldo (1a)
Se anadio 3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehldo (1,0 g, 5,88 mmol) en DMF (50 ml) a NaH (60% en aceite mineral, 0,282g, 7,05 mmol). Tras 15 min de agitacion, se anadio yoduro de metilo (1,47 ml, 23,5 mmol) y se agito la 5 reaccion a TA durante 16h. Se extinguio la reaccion con agua, se extrajo dos veces con ciclohexano, se seco la fase organica y se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo mediante cromatografla ultrarrapida (gel de sllice, ciclohexano / EtOAc: 9/1 a 2/1). LC EM (ESI): 185,2 [M+H]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,90 (s,1H), 7,48 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,92 (s, 6H).
Etapa B 3-Fluoro-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzaldehldo (2a)
10 Se anadio acido nltrico a 2-fluoro-3,4-dimetoxi-benzaldehldo (1a) (740 mg, 4,02 mmol) (9 ml) a TA. Se calento la reaccion a 65°C con el fin de solubilizar el material de partida y se continuo la agitacion a TA durante otras 2 h. Se vertio entonces la mezcla de reaccion en hielo y se liofilizo la mezcla resultante. Se purifico el residuo mediante cromatografla ultrarrapida (gel de sllice, ciclohexano / EtOAc: 9/1 a 2/1). LC EM (ESI): 228,3 [M-H]-, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,97 (s,1H), 7,59 (s, 1H), 4,02 (m, 6H).
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Etapa C Acido 3-fluoro-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzoico (3)
Se anadio gota a gota a una disolucion del 10% en KmnO4 en agua (6 ml) una disolucion de 3-fluoro-4,5-dimetoxi-2- nitro-benzaldehldo (2a) (533 mg, 2,33 mmol) en acetona (9 ml) a 60°C. Se continuo durante otros 60 min la agitacion de la mezcla de reaccion a 70°C hasta que desaparecio el color violeta. Se filtro la suspension caliente y se enjuago el precipitado con acetona caliente y agua caliente. Se concentro el filtrado hasta eliminar la acetona y se basifico la fase acuosa resultante hasta pH 11-12 con NaOH 2N y se extrajo con cloroformo. Se acidifico la fase acuosa hasta pH 3 con HCl conc., se recogio el solido mediante filtracion, se enjuago con agua y se seco a alto vaclo. LC EM (ESI): 244,2 [MH]-, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 14,2 (s a,1H), 7,38 (s, 1H), 3,96 (s, 6H).
Etapa D 3-Fluoro-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzamida (4)
Se trato acido 3-fluoro-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzoico (3) (412 mg, 1,68 mmol) con cloruro de tionilo (4 ml) a 90°C durante 2 h. Se evaporaron los volatiles y se llevo el residuo en THF y se evaporo. Se disolvio el cloruro de acido obtenido en THF (8 ml) y se anadio gota a gota hasta una disolucion NH3 0,5 M en THF (16,8 ml, 8,4 mmol) a 0°C. Se agito la disolucion a TA durante 1 h y se evaporo el disolvente. Se trato el residuo con agua y se recogio el precipitado mediante filtracion, se enjuago con agua y se seco a alto vaclo. LC EM (ESI): 289,3 [M+HCOO]' , 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,25 (s,1H), 7,83 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 3H).
Etapa E 2-Amino-3-fluoro-4,5-dimetoxi-benzamida (5)
Se anadio polvo de hierro (164 mg) en porciones a una disolucion de 3-fluoro-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzamida (4) (265 mg, 1,08 mmol) en AcOH (6 ml) a 90°C. Se calento la reaccion hasta 105°C y se continuo la agitacion a esta temperatura durante 15 min. Tras enfriarse hasta TA, se eliminaron mediante filtracion las partes insolubles sobre papel y se enjuago con AcOH. La evaporacion de AcOH produjo un solido que se disolvio en agua, se congelo y se liofilizo. LC EM (ESI): 215,2 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,82 (s a,1H), 7,19 (s a, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,19 (s a, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Etapa F 3-Fluoro-4,5-dimetoxi-2-ureido-benzamida (6)
Se anadio una disolucion de cianato de sodio (222 mg, 3,41 mmol) en agua (1,5 ml) a una disolucion de 2-amino-3- fluoro-4,5-dimetoxi-benzamida (5) (365 mg, 1,70 mmol) en AcOH (4 ml). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 1 h seguido por dilucion con agua (1,5 ml). Se recogio el precipitado resultante mediante filtracion, se enjuago con agua y se seco a alto vaclo. LC EM (ESI): 258,3 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,22 (s,1H), 7,89 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,20 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Etapa G 8-Fluoro-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-2,4-diona (7)
Se agito una disolucion de 3-fluoro-4,5-dimetoxi-2-ureido-benzamida (6) (210 mg, 0,82 mmol) en NaOH 2M (6 ml) a TA durante 2 h. Se acidifico entonces la disolucion hasta pH 1 usando HCl conc. que conduce a precipitation del producto deseado que se recogio mediante filtracion, se enjuago con agua y se seco a alto vaclo. LC EM (ESI): 241,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,35 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Etapa H 2,4-Dicloro-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolina (8)
Se anadio N,N-dimetilanilina (81 mg, 0,67 mmol) a una disolucion de 8-fluoro-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-2,4-diona (7) (161 mg, 0,67 mmol) en POCl3 (2,3 ml) y se agito la mezcla de reaccion a 120°C durante otras 2 h. Entonces se evaporo el disolvente y se llevo el residuo en agua. Se recogio el precipitado resultante mediante filtracion, se enjuago con agua y se seco a alto vaclo. LC EM (ESI): 277,1 [M+H]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,37 (s,1H), 4,16 (s, 3H), 4,06 (s, 3H).
Etapa I 2-Cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ilamina (9)
Se anadio una disolucion al 25% de NH4OH en agua (1,66 ml) a una disolucion de 2,4-dicloro-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolina (8) (148 mg, 0,534 mmol) en THF (4 ml) y se continuo la agitacion de la mezcla de reaccion a 40°C durante 16 h. Se evaporo el disolvente y se suspendio el solido resultante en agua, se recogio mediante filtracion y se seco a alto vaclo. LC EM (ESI): 258,2 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,27 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).
Esquema de reaccion 2:
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(la) R3 = metilo
(lb) R3 = metoxietilo
(2a) R3 = metilo (2b) R3 = metoxietilo
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(10a) R3 = metilo (10b) R3 = metoxietilo Sfntesis de 2-Amino-3-fluoro-4,5-dimetoxi-benzonitrilo (11a, R3 = metilo)
(lla) R3 = metilo
(llb) R3 = metoxietilo
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Etapa A: 3-Fluoro-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzonitrilo (10a)
10 Se anadio 3-fluoro-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzaldehfdo (2a) (1,25 g, 5,45 mmol) a una disolucion de NhhOH.HCl (0,493 g, 7,09 mmol) y formiato de sodio (0,589 g, 13,09 mmol) en acido formico (13 ml) y se calento la disolucion resultante a 100°C durante 3 h. Entonces se vertio la mezcla de reaccion sobre hielo y se filtro la suspension resultante. La evaporacion del disolvente proporciono un solido que se seco a alto vacfo y se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional. LC EM (ESI): 225,0 [M-H]-, 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,78 (s, 1H), 4,05 15 (s, 3H), 4,0 (s, 3H).
Etapa B: 2-Amino-3-fluoro-4,5-dimetoxi-benzonitrilo (11a)
Se calento una suspension de 3-fluoro-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzonitrilo (10a) (2,08 g, 7 mmol) en agua (35 ml) hasta 100°C antes de que se anadiese ditionito de sodio (2,43 g, 14 mmol). Tras 5 min se formo una disolucion amarilla y se continuo el calentamiento a 100°C durante otros 60 min. Se precipito un solido tras enfriar hasta TA. Se aislo el 20 producto deseado mediante filtracion seguido por secado a alto vacfo y se uso sin purificacion adicional. LC EM (ESI): 196,9 [M+H]+; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 6,96 (s, 1H), 5,69 (s a, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Sfntesis de 2-Amino-3- fluoro-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-benzonitrilo (11b, R3 = metoxietilo)
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Etapa A3-Fluoro-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-benzaldehldo (1b)
Se anadio DEAD a TA (45,4 ml, 115 mmol) durante 10 min a una disolucion de 3-fluoro-4-hidroxi-5- metoxibenzaldehldo (15 g, 88 mmol), 2-metoxietanol (8,72 g, 115 mmol) y trifenilfosfina (30,1 g, 115 mmol) en tolueno (350 ml) y se continuo la agitacion durante 16 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y EtOAc, se lavo con NaOH acuoso 2M y disolucion de NaCl. Se separo la fase organica y se seco sobre Na2SO4 seguido por evaporation del disolvente. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (gel de sllice, acetato de etilo en ciclohexano al 0-60%) para dar el compuesto del tltulo. LC EM (ESI): 229,2 [M+H]+; 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) 5 (ppm): 9,88 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,91 (s, 3H) 3,60 (t, 2H).
Etapa B 3-Fluoro-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-benzaldehldo (2b)
Se disolvio a 0°C 3-fluoro-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-benzaldehldo (1b) (10 g, 43,8 mmol) en acido nltrico (100 ml). Se calento la mezcla de reaccion hasta 150°C y se agito durante otros 15 min antes de dejarse enfriar hasta TA y se agito durante 2 h. Se vertio la mezcla sobre hielo, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se evaporo el disolvente. La purification del producto en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (gel de sllice, metanol/CH2Cl2 al 60-100%) proporciono el producto deseado. LC EM (ESI): 274,2 [M+H]+; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,95 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 3,25 (s, 3H).
Etapa C 3-Fluoro-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-benzonitrilo (10b)
Se anadio 3-fluoro-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-benzaldehldo (2b) (900 mg, 3,29 mmol) a una disolucion de NH2OH.HCl (298 mg, 4,28 mmol) y formiato de sodio (356 mg, 7,91 mmol) en acido formico (8 ml). Se calento la mezcla de reaccion a 100°C durante 16 h antes de que se vertiese sobre hielo tras lo cual precipito un solido. La filtration y el secado a alto vaclo proporcionaron el producto deseado. GC EM (ESI): 270 [m]+; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,75 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 3,26 (s, 3H).
Etapa D 2-Amino-3-fluoro-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-benzonitrilo (11b)
Se suspendio en agua (10 ml) 3-fluoro-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-benzonitrilo (10b) (750 mg, 2,78 mmol) y se calento hasta 100°C. Entonces se anadio en porciones ditionito de sodio (966 mg, 5,55 mmol). Tras 5 min se formo una disolucion amarilla y se continuo la agitacion durante 24 h a 100°C. Para el tratamiento final se anadio EtOAc, se lavo la fase organica con una disolucion saturada de NaHCO3 y salmuera y se seco sobre Na2SO4. La evaporacion del disolvente produjo que el producto en bruto se purificara mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, EtOAc en ciclohexano al 0-50%) para dar el compuesto del tltulo. LC EM (ESI): 241,2 [M+H]+; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 6,94 (s, 1H), 5,66 (s a, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,27 (s, 3H).
Esquema de reaccion 3:
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Sintesis de ester terc-butllico del acido 4-ciano-piperazin-1-carboxilico (12a, R5a, R5b, R5c = H)
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Se disolvio piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 5,37 mmol) en CH2CI2 (20 ml) y se enfrio la disolucion hasta 0°C. Entonces se anadio DIPEA (0,938 ml, 5,37 mmol), seguido por bromuro de cianuro (0,626 g, 5,91 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 2 h a 0°C. Se anadio agua para el tratamiento final y se extrajo la mezcla con 5 CH2O2. Se lavaron las fases organicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado que se uso sin purificacion adicional. LC EM (ESI): 212 [M+H]+, 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 3,38 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 1,4 (s, 9H).
Se prepararon los siguientes compuestos con un metodo similar (datos de 1H RMN en tabla complementaria 1):
R5a R5b R5c Estructura/nombre qulmico EM (ESI) m/z
12b
(S)-metilo H H ester terc-butllico del acido (S)-4-ciano-3-metil- piperazin-1-carboxllico 226,2 [M+H]+
12c
(S)-etilo H H ester terc-butllico del acido (S)-4-ciano-3- etil-piperazin-1-carboxllico 240,4 [M+H]+
12d
(S)-propilo H H ester terc-butllico del acido (S)-4-ciano-3- propil-piperazin-1-carboxllico 254,4 [M+H]+
12e
(S)-fenilo H H ester terc-butllico del acido (S)-4-ciano-3- fenil-piperazin-1-carboxllico 288,3 [M+H]+
12f
(S)-metilo H (R)-metilo ester terc-butllico del acido (2R,5S)-4- ciano-2,5-dimetilpiperazin-1-carboxllico 240,2 [M+H]+
12g
(S)-metilo (R)-metilo H ester terc-butllico del acido (3R,5S)-4- ciano-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxllico 240,3 [M+H]+
10 Slntesis del ester bencllico del acido (R)-4-ciano-3-metoximetil-piperazin-1-carboxllico (15)
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Etapa A ester 1-terc-butllico del ester 4-bencllico del acido (R)-2-metoximetil-piperazin-1,4-dicarboxllico (13)
Se anadieron a 0°C trietilamina (0,91 ml, 6,51 mmol) seguido por cloroformato de bencilo (0,379 ml, 2,66 mmol) a una disolucion de 2-(metoximetil)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (600 mg, 2,61 mmol) en CH2O2 (10 ml) y 15 se continuo la agitacion a TA bajo atmosfera de nitrogeno durante 2 h. Se anadio para el tratamiento final una disolucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con CH2O2. Se combinaron las fases organicas, se secaron y se concentraron para dar un residuo que se purifico mediante HPLC preparativa (metodo P1). LC EM (ESI): 365,3 [M+H]+.
Etapa B (R)-3-Metoximetil-piperazin-1-carboxllico ester bencllico del acido (14)
20 Se anadio una disolucion de HCl 4N en dioxano (2 ml) a una disolucion de ester 1-terc-butllico del ester 4-bencllico del acido (R)-2-metoximetil-piperazin-1,4-dicarboxllico (13) (960 mg, 2,63 mmol) en dioxano (2 ml) y se agito la mezcla de reaccion a TA durante1 h. Entonces se congelo la mezcla, se liofilizo y se uso el solido resultante (sal de clorhidrato) en la etapa siguiente sin purificacion adicional. LC EM (ESI): 265,2 [M+H]+.
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Etapa C ester bencllico del acido (R)-4-ciano-3-metoximetil-piperazin-1-carboxllico (15)
Se disolvio ester bencllico del acido (R)-3-metoximetil-piperazin-1-carboxllico (14) (960 mg, 3,63 mmol) en ChhCh (5 ml) y se enfrio hasta 0°C, luego se anadieron DIPEA (1,269 ml, 7,26 mmol) y bromuro de cianuro (423 mg, 4,00 mmol) y se agito la mezcla de reaccion durante 2 h a 0°C. Se anadio para el tratamiento final una disolucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con CH2O2. Se combinaron las fases organicas, se secaron y se concentraron para dar un residuo que se purifico mediante HPLC preparativa (metodo P1). LC EM (ESI): 290,2 [M+H]+.
Slntesis del ester bencllico del acido 4-ciano-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-carboxllico (19)
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Etapa A ester 1-terc-butllico del ester 4-bencllico del acido 2-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1,4-dicarboxllico (16)
Se anadieron a 0°C trietilamina (0,65 ml, 4,69 mmol) y cloroformato de bencilo (0,28 ml, 1,97 mmol) a una disolucion de 2-(2-hidroxietil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,87 mmol) en CH2O2 (18 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno. Tras agitacion a TA durante 2 h se anadieron CH2O2 seguido de HCl 1 N, se separo la fase organica y se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3. El secado de la fase organica seguido de evaporacion del disolvente proporciono el producto deseado que se uso sin purificacion adicional. LC EM (ESI): 365,2 [M+H]+; 1H- RMN (400 MHz, DMSOd6) 8 (ppm): 7,37 (m, 5H), 5,11 (dd, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,16 (s. 1H), 3,90 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,06-2,78 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etapa B ester 1-terc-butllico del ester 4-bencllico del acido 2-(2-metoxi-etil)-piperazin-1,4-dicarboxllico (17)
Se anadio a 0°C hidruro de sodio (60% en aceite, 54 mg, 1,36 mmol) a una disolucion de ester 1-terc-butllico del ester 4-bencllico del acido 2-(2-hidroxi-etil)-piperazina 1,4-dicarboxllico (16) (380 mg, 1,04 mmol) en DMF (9 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno. Tras 30 min a 0°, se anadio yoduro de metilo (0,085 ml, 1,36 mmol). Se continuo la agitacion a TA durante otras 16 h. Entonces se extinguio cuidadosamente la mezcla de reaccion con EtOAc/agua a 0°C, se separo la fase organica, se seco y se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, ciclohexano/EtOAc: 9/1 a 3/1). LC EM (ESI): 379,3 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,37 (m,5H), 5,10 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,08-2,74 (m, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etapa C ester bencllico del acido 3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-carboxllico (18)
Se anadio una disolucion de HCl 4N en dioxano (3 ml) a una disolucion de ester 1-terc-butllico del ester 4-bencllico del acido 2-(2-metoxi-etil)-piperazin-1,4-dicarboxllico (17) (210 mg, 0,55 mmol) en dioxano (0,5 ml) Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 2 h, se congelo y se liofilizo hasta facilitar el producto deseado como una sal de clorhidrato. LC EM (ESI): 279,2 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,29 (s a,1H), 9,24 (s a, 1H), 7,39 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,10 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,46 (t, 2H), 3,31-2,96 (m, 8H), 1,85 (m, 2H).
Etapa D 4- ester bencllico del acido ciano-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-carboxllico (19)
Se anadieron a 0°C DIPEA (0,063 ml, 0,359 mmol) y una disolucion de bromuro de cianuro (21 mg, 0,198 mmol) en CH2O2 (0,1 ml) a una disolucion de ester bencllico del acido 3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-carboxllico (18) (50 mg, 0,18 mmol) en CH2O2 (0,2 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 2 h y entonces se extinguio con agua. Se separo la fase organica y se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3, se seco y se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, ciclohexano/EtOAc: 9/1 a 1/1) para proporcionar el compuesto del tltulo. LC EM (ESI): 322,3 [M+H2O+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,38 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 3,81 (dd, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 3H), 3,30-3,14 (m, 7H), 1,78 (m, 2H).
Esquema de reaccion 4:
imagen20
Sfntesis de 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-il-quinazolin-4-ilamina (21a, R3 = metilo, R5a , R5b, R5c = H)
imagen21
Etapa A ester terc-butflico del acido 4-(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-carboxflico (20a)
5 Se anadio a 0°C NaH (60% en aceite mineral, 135 mg, 3,36 mmol) a una disolucion de 2-amino-3-fluoro-4,5- dimetoxibenzonitrilo (11a) (600 mg, 3,06 mmol) en THF (4,5 ml) y se agito la mezcla durante 30 min. Entonces se anadio ester terc-butflico del acido 4-ciano-piperazin-1-carboxflico (12a) (646 mg, 3,06 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 55°C durante 72 h. Se extinguio la mezcla de reaccion con agua y se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y disoluciones de NaCl, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo el disolvente a presion 10 reducida. Se purifico el producto en bruto mediante trituracion con dietileter. LC EM (ESI): 408,3 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,4 (a, 2H), 7,39 (s,1H), 3,9 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
Etapa B 8-Fluoro-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-il-quinazolin-4-ilamina (21a)
Se disolvio ester terc-butflico del acido 4-(4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-carboxflico (20a) (990 15 mg, 2,430 mmol) en dioxano (1,0 ml). Entonces se anadio HCl 4M en dioxano (6,07 ml, 24,30 mmol) y se agito la mezcla durante 2 h a TA. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida. Se trituro el residuo con dietileter y se recogio un solido mediante filtracion que corresponde con el compuesto del tftulo (como su bis-sal de clorhidrato) que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional. LC EM (ESI): 308,2 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm): 9,5 (a, 2H), 8,3 (a, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,20 (m, 4H).
20 Se prepararon los siguientes compuestos con un metodo similar (datos de 1H RMN en tabla complementaria 2)
R3 R5a R5b R5c Nombre qufmico EM (ESI) m/z
21b
metilo (S)-metilo H H Clorhidrato de 8-fluoro-6,7-dimetoxi- 2-((S)-2-metil-piperazin-1-il)- quinazolin-4-ilamina 322,4 [M+H]+
21c
metilo (S)-etilo H H Clorhidrato de 2-((S)-2-etil- piperazin-1-il)-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-4-ilamina 336,2 [M+H]+
21d
metilo (S)-propilo H H Clorhidrato de 8-fluoro-6,7-dimetoxi- 2-((S)-2-propil-piperazin-1-il)- quinazolin-4-ilamina 350,3 [M+H]+
21e
metilo (S)-fenilo H H Clorhidrato de 8-fluoro-6,7-dimetoxi- 2-((S)-2-fenil-piperazin-1-il)- quinazolin-4-ilamina 384,2 [M+H]+
21f
2-metoxietilo H H H Clorhidrato de 8-fluoro-6-metoxi-7- (2-metoxietoxi)-2-pi pe razi n-1-il- quinazolin-4-ilamina 352,3 [M+H]+
21g
2-metoxietilo (S)-metilo H H Clorhidrato de 8-fluoro-6-metoxi-7- (2-metoxietoxi)-2-((S)-2-metil- piperazin-1-il)-quinazolin-4-ilamina 366,2 [M+H]+
21 h
metilo (S)-metilo H (R)-metilo 8-Fluoro-6,7-dimetoxi-2-((2S,5R)- 2,5-dimetil-piperazin-1-il)- quinazolin-4-ilamina 336,2 [M+H]+
21 i
metilo (S)-metilo (R)-metilo H Clorhidrato de 8-fluoro-6,7-dimetoxi- 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperazin-1- il)-quinazolin-4-ilamina 336,2 [M+H]+
Sintesis de 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-((R)-2-metoximetil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-ilamina (21j, R3=metilo, R5a = (R)- metoximetilo, R5b, R5c = H)
imagen22
Se sintetizo este compuesto de manera analoga al 21a a partir de 2-amino-3-fluoro-4,5-dimetoxi-benzonitrilo (11a) y 5 ester bencilico del acido (R)-4-ciano-3-metoximetil-piperazin-1-carboxilico (15) seguido por escision del grupo protector Z mediante hidrogenacion que se realizo de la siguiente manera. Se suspendio ester bencilico del acido (R)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metoximetil-piperazin-1-carboxilico (326 mg, 0,671 mmol) en etanol (10 ml) y se anadio Pd/C (71,5 mg, 0,067 mmol). Tras agitation se anadio cloroformo bajo una atmosfera de H2 durante 2 h a TA, se recogio el metal mediante filtration y se evaporo el disolvente. Se seco el producto 10 resultante (como su base libre) a alto vacio y se uso en la etapa siguiente sin purification adicional. CL EM (ESI): 352,2 [M+H]+.
Sintesis de 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-[2-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]_quinazolin-4-ilamina (21k, R3=metilo, R5a = metoxietilo, R5b, R5c = H)
imagen23
15 Se sintetizo este compuesto (como su sal de clorhidrato) de manera analoga al 21a a partir de 2-amino-3-fluoro-4,5- dimetoxi-benzonitrilo (11a) y ester bencilico del acido 4-ciano-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-carboxilico (19) seguido por escision del grupo protector Z mediante hidrogenacion de manera analoga al ejemplo 21j usando una mezcla 4:1 de HCl 1,25 M en metanol/metanol como disolvente. CL EM (ESI): 366,2 [M+H]+.
Esquema de reaction 5: Sintesis de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-il-quinazolin-8-carbonitrilo (32)
imagen24
Etapa A 3-Bromo-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzaldehfdo (22)
Se suspendio 5-bromoveratraldehfdo (10 g, 40,8 mmol) en acido nftrico (77 ml, 1714 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 60°C hasta que se disolvio el solido, entonces se agito a TA durante otras 16 h. Se anadio agua (200ml) a 5 la mezcla de reaccion y se recogio el precipitado formado y se cristalizo a partir de AcOH. CL EM (ESI): 290,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 9,82 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,02 (s, 3H).
Etapa B Acido 3-bromo-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzoico (23)
Se anadio perborato de sodio tetrahidratado (4,46 g, 29,0 mmol) en porciones durante 10 min a una disolucion agitada de 3-bromo-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzaldehfdo (22) (5,6 g, 19,31 mmol) en AcOH (100 ml). Se agito la 10 mezcla de reaccion a 50°C durante 16h. Entonces se evaporo el disolvente y se llevo el residuo en CH2Cl2 y agua y se extrajo con CH2Cl2. Se combinaron las fases organicas, se secaron y se concentraron para producir el compuesto del tftulo. CL EM (ESI): 304,2 [M-H]-; 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,67 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).
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10
15
20
25
30
35
40
45
Se agito una disolucion de acido 3-bromo-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzoico (23) (6 g, 19,60 mmol) y CDI (3,81 g, 23,52 mmol) en THF (100 ml) a TA durante 2 h. Entonces se enfrio la disolucion hasta 0°C y se anadio lentamente una disolucion de amoniaco 0,5M en THF (78 ml, 39,2 mmol) a la mezcla de reaccion. Se continuo la agitacion durante 16 h a TA. Se concentro el disolvente y se llevo el residuo en CH2O2. Se lavo la fase organica con una disolucion saturada de NaHCO3, se seco y se concentro para proporcionar el producto deseado. CL EM (ESI): 349,2 [M+HCOO]-
Etapa D 2-Amino-3-bromo-4,5-dimetoxi-benzamida (25)
Se anadio polvo de metal a 90°C (2,08 g, 37,2 mmol) en porciones a una disolucion de 3-bromo-4,5-dimetoxi-2- nitro-benzamida (24) (4,2 g, 13,77 mmol) en AcOH (100 ml). Se calento la mezcla de reaccion hasta 105°C y se agito a esta temperatura durante 15 min. Se filtro entonces la disolucion caliente y se dejo enfriar hasta a TA. Se anadio agua y se extrajo la mezcla con CH2O2. El secado de la fase organica seguido por evaporacion del disolvente produjo el producto deseado. CL EM (ESI): 275,2 [M+H]+
Etapa E 3-Bromo-4,5-dimetoxi-2-ureido-benzamida (26)
Se anadio una disolucion de cianato de sodio (1,42 g, 21,8 mmol) en agua (16 ml) a una disolucion de 2-amino-3- bromo-4,5-dimetoxi-benzamida (25) (3 g, 10,91 mmol) en AcOH (50 ml). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 1 h. Se anadio agua y se recogio el precipitado formado mediante filtracion, se enjuago con agua y se seco a alto vaclo. CL EM (ESI): 318,2 [M+H]+
Etapa F 8-Bromo-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-2,4-diona (27)
Se disolvio 3-bromo-4,5-dimetoxi-2-ureido-benzamida (26) (3,0 g, 9,43 mmol) en NaOH 2N (100 ml) y se agito la mezcla a TA durante 2 h. la disolucion Se acidifico la mezcla entonces hasta pH 1 usando HCl concentrado. Se recogio el precipitado formado mediante filtracion, se enjuago con agua, se congelo y se liofilizo. CL EM (ESI): 301,2 [M+H]+
Etapa G 8-Bromo-2,4-dicloro-6,7-dimetoxi-quinazolina (28)
Se anadio N-N-dimetilanilina (0,97 ml, 7,64 mmol) a una disolucion de 8-bromo-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-2,4-diona (27) (2,3 g, 7,64 mmol) en POCl3 (30 ml) y se agito la mezcla de reaccion a 120°C durante 2 h. Se evaporo el disolvente y se anadio agua al residuo. Se recogio el precipitado formado mediante filtracion y se seco a alto vaclo. CL EM (ESI): 337,1 [M+H]+
Etapa H 8-Bromo-2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ilamina (29)
Se anadio una disolucion al 25% de NH4OH en agua (18,4 ml, 118 mmol) a una disolucion de 8-bromo-2,4-dicloro- 6,7-dimetoxi-quinazolina (28) (2 g, 5,92 mmol) en THF (20 ml) y se agito la mezcla de reaccion a 40°C durante 16 h. Se evaporo el disolvente y se anadio agua al residuo. Se recogio el precipitado formado mediante filtracion, se congelo y se liofilizo. CL EM (ESI): 318,2 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,63 (s,1H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (s, 3H).
Etapa I ester terc-butllico del acido 4-(4-amino-8-bromo-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-carboxllico (30)
Se disolvieron 8-bromo-2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ilamina (29) (2 g, 6,28 mmol), trietilamina (1,313 ml, 9,42 mmol) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,339 g, 12,56 mmol) en alcohol isopentllico (20 ml) y se agito la mezcla a 120°C durante 2 dlas. Se evaporo el disolvente entonces y se anadio dietileter al residuo. Se recogio el precipitado formado mediante filtracion y se seco a vaclo para dar el compuesto del tltulo. CL EM (ESI): 512,5 [M+HCOO]-, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,61 (s,1H), 7,46 (s a, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
Etapa J 4-(4-Amino-8-ciano-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1 -carboxllico ester terc-butllico del acido (31)
Se anadieron ester terc-butllico del acido 4-(4-amino-8-bromo-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-carboxllico (30) (1 g, 2,135 mmol) y cianuro de cobre (0,210 g, 2,349 mmol) a N.metil-2-pirrolidona (5 ml) y se agito la mezcla a 200°C durante 1 h. Se anadio agua y se extrajo la disolucion con CH2O2. Se lavo la fase organica con agua, se seco y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 415,5 [M+H]+
Se agito una disolucion de ester terc-butllico del acido 4-(4-amino-8-ciano-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1- carboxllico (31) (5,3 g, 3,84 mmol) en HCl 4N en dioxano (20 ml) a TA durante 1 h. Se congelo la disolucion entonces y se liofilizo. Se disolvio el residuo solido en metanol y se anadio dietileter que conduce a precipitacion del producto deseado que se recogio mediante filtracion, se seco a alto vaclo y se uso en la etapa siguiente sin 5 purificacion adicional. CL EM (ESI): 315,3 [M+H]+.
Esquema de reaccion 6: Sintesis de 8-bromo-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-1-il)auinazolin-4-amina (33)
imagen25
Se agito una disolucion de ester terc-butllico del acido 4-(4-amino-8-bromo-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1- carboxllico (30) (150 mg, 0,32 mmol) en HCl 4N en dioxano (4 ml) a TA durante 1 h. Se congelo entonces la 10 disolucion y se liofilizo para proporcionar el compuesto del tltulo CL EM (ESI): 368,2 [M+H]+.
Sintesis de 2.8-dicloro-6.7-dimetoxiquinazolin-4-amina (34)
imagen26
Se sintetizo 2,8-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (34) tal como se describe en Aust. J. Chem. 1981, 34, 1561. CL EM (ESI): 274,2 [M-H]-.
15 Esquema de reaccion 7: Sintesis de 8-cloro-6.7-dimetoxi-2-(piperazin-1-il)auinazolin-4-amina (39)
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Se anadio lentamente a TA acido nltrico (33,2 ml) a 3-cloro-4,5-dimetoxibenzaldehldo (3,1 g, 15,45 mmol). Se calento la mezcla de reaccion hasta 55°C durante 1 h y se mantuvo la agitacion a esta temperatura durante 2,5 h. Se vertio la mezcla sobre hielo y se recogio el precipitado mediante filtracion y se seco a HV (alta velocidad?) para proporcionar el compuesto del tltulo que se uso sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 245,9 [M+H]+.
Etapa B 3-Cloro-4,5-dimetoxi-2-nitrobenzonitrilo (36)
Se anadio 3-cloro-4,5-dimetoxi-2-nitrobenzaldehldo (35) (3,99 g, 14,62 mmol) a una disolucion de NH2OH.HCl (1,32 g, 19,0 mmol) y formiato de sodio (1,58 g, 35,1 mmol) en acido formico (35 ml). Se calento la mezcla de reaccion a 100°C durante 16 h antes de que se vertiese sobre hielo tras lo cual un solido precipito. La filtracion y el secado a HV proporcionaron el producto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7,10 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s, 3H).
Etapa C 2-Amino-3-cloro-4,5-dimetoxibenzonitrilo (37)
Se disolvio 3-cloro-4,5-dimetoxi-2-nitrobenzonitrilo (36) (3,55 g, 14,63 mmol) en acido acetico (64 ml) y se calento hasta 90°C. Entonces se anadio polvo de metal (2,21 g, 39,5 mmol) en porciones y se calento la mezcla de reaccion hasta 105°C. Tras 50 min se dejo enfriar hasta TA la mezcla de reaccion y se filtro. Se concentro el filtrado y se suspendio el solido resultante en acetato de etilo y se filtro. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografla ultrarrapida en columna (120 g sllice, ciclohexano al 100% durante 4 min, acetato de etilo/ciclohexano de 0 al 50% en 30 min, flujo: 85 ml/min) para proporcionar el producto deseado. CL EM (ESI): 213,0 [M+H]+.
Etapa D 4-(4-Amino-8-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (38)
Se anadio a 0°C NaH (60% en aceite mineral, 155 mg, 3,88 mmol) a una disolucion de 2-amino-3-cloro-4,5- dimetoxibenzonitrilo (37) (750 mg, 3,53 mmol) en THF (5 ml) y se agito la mezcla durante 30min. Entonces se anadio ester terc-butllico del acido 4-ciano-piperazin-1-carboxllico (12a) (745 mg, 3,53 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 55°C durante 3 h. Se extinguio la mezcla de reaccion con agua y se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y disoluciones de NaCl, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el producto en bruto mediante trituracion con dietileter. CL EM (ESI): 424,2 [M+H]+.
Etapa E 8-Cloro-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-1-il)quinazolin-4-amina (39)
Se llevo a cabo la desproteccion de Boc tal como se describe para 21 a. CL EM (ESI): 324,2 [M+H]+.
Esquema de reaccion 8: Sintesis de 2,5-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (46)
imagen28
Etapa A 2-Cloro-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzaldehldo (40)
Se anadio lentamente a 0°C acido nltrico (4,5 ml) a 2-cloro-3,4-dimetoxibenzaldehldo (500 mg, 2,49 mmol). Se calento la mezcla de reaccion hasta 65°C hasta solubilizar el material de partida y entonces se dejo agitar a TA durante 2 h. Se vertio la mezcla sobre hielo y se recogio el precipitado mediante filtracion, se enjuago con agua y se seco a HV para proporcionar el compuesto del tltulo que se uso sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 244,1 [M-H]-.
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25
30
35
Se anadio gota a gota a 60°C una disolucion de 2-cloro-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzaldehldo (40) (520 mg, 2,12 mmol) en acetona (8,5 ml) a una disolucion acuosa al 10% de KMnO4 (5,8 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 70°C durante 1 h. Se elimino mediante filtracion el solido precipitado y se lavo con agua caliente y acetona. Se evaporo la acetona y se basifico el filtrado restante hasta pH 11-12 usando NaOH 2N y se extrajo con cloroformo. Se acidifico la fase acuosa hasta pH 1 con HCl concentrado que conduce a precipitacion de un solido que se elimino mediante filtracion, se enjuago con agua y se seco a alto vaclo para dar el producto deseado. CL EM (ESI): 260,1 [M-H]-.
Etapa C 2-Cloro-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzamida (42)
Se trato acido 2-cloro-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzoico (41) (293 mg, 1,12 mmol) con cloruro de tionilo (3 ml) a 90°C durante 2 h. Se evaporo el disolvente, se disolvio el residuo en THF y se evaporo el disolvente una vez mas. Se disolvio el cloruro de acido resultante en THF (12 ml) y se anadio gota a gota a una disolucion 0,5M de NH3 en THF (11,2 ml, 5,6 mmol) a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 1 h antes de que se evaporase el disolvente. Se disolvio el solido resultante en agua, se elimino el precipitado mediante filtracion, se enjuago con agua y se seco a HV para proporcionar el compuesto del tltulo. CL EM (ESI): 261,2 [M+H]+.
Etapa D 6-Amino-2-cloro-3,4-dimetoxibenzamida (43)
Se anadio polvo de hierro (137 mg, 2,45 mmol) en porciones a una disolucion de 2-cloro-3,4-dimetoxi-6- nitrobenzamida (42) (236 mmol, 0,91 mmol) en acido acetico (7 ml) a 90°C. Se incremento la temperatura hasta 105°C y se agito la mezcla de reaccion a esta temperatura durante 15 min. Se filtro la suspension caliente por medio de Celite y se enjuago el residuo solido con acido acetico caliente. Se concentro el filtrado para proporcionar el compuesto del tltulo que se uso sin purification adicional. CL EM (ESI): 231,1 [M+H]+.
Etapa E 5-Cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2,4(1H,3H)-diona (44)
Se anadio a TA una disolucion de cianato de sodio (338 mg, 5,2 mmol) en agua (2 ml) a una disolucion de 6-amino- 2-cloro-3,4-dimetoxibenzamida (43) (600 mg, 2,6 mmol) en acido acetico (6 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 1 h. Se anadio agua, se elimino el precipitado mediante filtracion, se enjuago con agua y se concentro el filtrado. Se trato el residuo resultante con NaOH 2N (7 ml) a 100°C durante 1 h. Tras enfriarse hasta TA se acidifico la disolucion de reaccion hasta pH 1 usando HCl concentrado y se elimino el precipitado mediante filtracion, se enjuago con agua y se seco a HV. CL EM (ESI): 257,1 [M+H]+.
Etapa F 2,4,5-Tricloro-6,7-dimetoxiquinazolina (45)
Se anadio N,N-dimetilanilina (0,064 ml, 0,50 mmol) a una disolucion de 5-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2,4(1H,3H)- diona (44) (129 mg, 0,50 mmol) en POCb (1,8 ml) y se agito la mezcla de reaccion a 120°C durante 2 h. Se evaporo el disolvente y se trato el residuo con agua. Se enjuago el precipitado resultante con agua y se seco a HV para dar el compuesto del tltulo que se uso sin purificacion adicional. Cl EM (ESI): 293,0 [M+H]+.
Etapa G 2,5-Dicloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (46)
Se anadio una disolucion acuosa al 25% de NH4OH (1,05 ml, 6,75 mmol) a una disolucion de 2,4,5-tricloro-6,7- dimetoxiquinazolina (45) (99 mg, 0,34 mmol) en THF (2,5 ml) y se agito la mezcla de reaccion a 40°C durante 16 h. Se evaporo el disolvente y se suspendio el solido resultante en agua, se filtro y se seco a HV para proporcionar el compuesto del tltulo que se uso sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 274,2 [M+H]+.
Esquema de reaccion 9: Sintesis de 2-cloro-5-fluoro-6,7-dimetoxi-auinazolin-4-ilamina (55)
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Etapa A 2-Fluoro-3,4-dimetoxi-benzaldehfdo (47)
Se anadio gota a gota a 0°C una disolucion de tetracloruro de titanio (5,83 ml, 52,8 mmol) en CH2CI2 anhidro (15 ml) durante 30 min a una disolucion de 1-fluoro-2,3-dimetoxibenceno (5 g, 32,0 mmol) en CH2Cl2 anhidro (45 ml) bajo 5 una atmosfera de nitrogeno. Se anadio gota a gota a la disolucion resultante durante 15 min una disolucion de diclorometil metil eter (3,19 ml, 35,2 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10ml) tras lo cual se volvio roja la mezcla de reaccion. Se continuo la agitacion a 0°C durante 30 min antes de que se dejase calentar la disolucion hasta ta. Tras agitacion durante otras 5h, se vertio la mezcla de reaccion en 200 g de hielo triturado. Se separo la fase organica, y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se combinaron las fases organicas, se secaron y se concentraron. Se purifico el residuo 10 mediante HPLC preparativa (metodo P1). CL EM (ESI): 185,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,21 (t, 1H), 6,85 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Etapa B 2-Fluoro-3,4-dimetoxi-6-nitro-benzaldehfdo (48)
Se disolvio 2-fluoro-3,4-dimetoxi-benzaldehfdo (47) (4,85 g, 26,3 mmol) en acido nftrico (49,4 ml, 1106 mmol) y se agito la mezcla a 60°C hasta que se disolvio el solido, se agito entonces a TA durante otras 16h. Se anadio agua 15 (200ml) a la mezcla de reaccion y se recogio el precipitado formado mediante filtracion y se cristalizo a partir de
AcOH. CL EM (ESI): 228,2 [M-H]-; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,06 (s,1H), 7,68 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).
Etapa C Acido 2-fluoro-3,4-dimetoxi-6-nitro-benzoico (49)
Se anadio perborato de sodio tetrahidratado (5,04 g, 32,7 mmol) en porciones durante 10 min a una disolucion 20 agitada de 2-fluoro-3,4-dimetoxi-6-nitro-benzaldehfdo (48) (5 g, 21,82 mmol) en AcOH (75 ml) Se agito la mezcla de reaccion a 50°C durante otras 16h. Se evaporo el disolvente y se llevo el residuo en CH2Cl2 y agua. Se separo la fase acuosa, se congelo y se liofilizo para proporcionar el compuesto del tftulo. CL EM (ESI): 489,4 [2M-H]-; 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,60 (s,1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).
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Se agito una disolucion de acido 2-fluoro-3,4-dimetoxi-6-nitro-benzoico (49) (4,81 g, 19,62 mmol) en cloruro de tionilo (60 ml) a 90°C durante 2 h. Se concentro entonces la disolucion y se llevo el residuo resultante en THF. Se evaporo el disolvente antes de que se anadiese de nuevo THF (30 ml). Se enfrio la disolucion de reaccion hasta 0°C y se anadio lentamente una disolucion de amoniaco 0,5M en THF (78 ml, 39,2 mmol). Se continuo la agitacion a TA durante 2 h antes de que se evaporase el disolvente. Se llevo el residuo en CH2O2, se lavo la fase organica con una disolucion saturada de NaHCO3, se seco y se concentro para proporcionar el producto deseado. CL EM (ESI): 289,4 [M+HCOO]-
Etapa E 6-Amino-2-fluoro-3,4-dimetoxi-benzamida (51)
Se anadio a 90°C polvo de metal (1,30 g, 23,2 mmol) en porciones a una disolucion de 2-fluoro-3,4-dimetoxi-6- nitrobenzamida (50) (2,1 g, 8,60 mmol) en AcOH. Se agito la mezcla de reaccion a 105°C durante 15 min antes de que se filtrase la disolucion caliente. Se enfrio el filtrado hasta TA y se extinguio con agua. Se extrajo la mezcla con CH2O2, se seco la fase organica y se concentro para producir el compuesto del tltulo. CL EM (ESI): 215,2 [M+H]+.
Etapa F 2-Fluoro-3,4-dimetoxi-6-ureido-benzamida (52)
Se anadio una disolucion de cianato de sodio (0,850 g, 13,07 mmol) en agua (10 ml) a una disolucion de 6-amino-2- fluoro-3,4-dimetoxi-benzamida (51) (1,4 g, 6,54 mmol) en AcOH (25 ml). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 1 h. Se anadio agua para el tratamiento final y se extrajo la mezcla con CH2O2, se lavaron las fases organicas combinadas con una disolucion saturada de NaHCO3, se secaron, y se concentraron para producir el compuesto del tltulo. CL EM (ESI): 258,3 [M+H]+
Etapa G 5-Fluoro-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-2,4-diona (53)
Se agito una disolucion de 2-fluoro-3,4-dimetoxi-6-ureido-benzamida (52) (0,5 g, 1,944 mmol) en NaOH ac. 2N (50 ml) a TA durante 2 h. La acidificacion hasta pH 1 usando HCl concentrado condujo a la formacion de un precipitado que se recogio mediante filtracion, se enjuago con agua y se seco a alto vaclo. CL EM (ESI): 241,2 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, metanolcM) 8 (ppm): 6,56 (s,1H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
Etapa H 2,4-Dicloro-5-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolina (54)
Se anadio N-N-dimetilanilina (0,158 ml, 1,249 mmol) a una disolucion de 5-fluoro-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-2,4- diona (53) (300 mg, 1,249 mmol) en POCl3 (10 ml) y se agito la mezcla de reaccion a 120°C durante 2 h. Se evaporo el disolvente y se anadio agua al residuo que condujo a la precipitacion de un solido que se recogio mediante filtracion y se seco a alto vaclo. CL EM (ESI): 277,2 [M+H]+
Etapa I 2-Cloro-5-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ilamina (55)
Se anadio una disolucion de NH4OH al 25% en agua (2,474 ml, 15,88 mmol) a una disolucion de 2,4-dicloro-5-fluoro- 6,7-dimetoxi-quinazolina (54) (220 mg, 0,794 mmol) en THF (10 ml) y se agito la mezcla de reaccion a 40°C durante 3h. Se evaporo el disolvente y se anadio agua al residuo. Se recogio el precipitado formado mediante filtracion, se congelo y se liofilizo. CL EM (ESI): 258,2 [M+H]+
Esquema de reaccion 10: Sintesis de los elementos estructurales de piperazinilo
Slntesis de (£)-3-Ciclopropil-1-piperazin-1-il-propenona (57a, R6 = -CH=CH-ciclopropilo)
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Etapa A ester terc-butllico del acido 4-((£)-3-ciclopropil-acriloil)-piperazin-1-carboxllico (56a)
Se anadieron a 0°C trietilamina (5,95 ml, 43,0 mmol) y HBTU (6,11 g, 16,1 mmol) a una disolucion de piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 10,7 mmol) y acido (£)-3-ciclopropilacrllico (1,44 g, 12,9 mmol) en CH3CN (100 ml). Se agito la mezcla a TA durante 16 h. Se evaporo el disolvente, y se llevo el residuo en CH2Cl2/HCl 1 N. Se separo la fase organica, se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3, se seco y se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, ciclohexano / EtOAc: 4/1 a 1/2), para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco. CL EM (ESI): 281,3 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 6,56 (d,1H), 6,21 (dd, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,87 (m, 2H), 0,59 (m, 2H).
Etapa B (£)-3-Ciclopropil-1-piperazin-1-il-propenona (57a)
Una disolucion de ester terc-butllico del acido 4-((£)-3-ciclopropil-acriloil)-piperazin-1 -carboxflico (56a) (550 mg, 1,96 mmol) en HCl 4N en dioxano (10 ml) se agito a TA durante 3h, se congelo y se liofilizo para dar el compuesto del tltulo (como su mono-sal de clorhidrato) como un solido blanco. CL EM (ESI): 181,2 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,43 (s a, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,25 (dd, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 1,63 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).
Slntesis de ester terc-butllico del acido [(R)-1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3-piperazin-1-il-propil]'carbamico (57b, R6 = (R)- CH2-CHNHBoc-4-F-Ph)
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Etapa A ester bencllico del acido 4-[(R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-piperazin-1-carboxllico (56b)
Se disolvieron piperazin-1-carboxilato de bencilo (100 mg, 0,454 mmol), acido (R)-3-(terc-butoxicarbonilo amino)-3- (4-fluorofenil) propanoico (154 mg, 0,545 mmol) y DIPEA (0,16 ml, 0,91 mmol) en CH2O2 (10 ml) y se agito a TA durante 10min, despues se anadio T3P (0,270 ml, 0,454 mmol, 50 % en peso en EtOAc) a la mezcla y se continuo la agitacion durante 1 h a TA. Para el tratamiento final se anadio una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo la mezcla con CH2O2. Se secaron las fases organicas combinadas y se evaporo el disolvente para dar el compuesto del tltulo que se uso sin purificacion adicional CL EM (ESI): 486,3 [M+H]+
Etapa B ester terc-butllico del acido [(R)-1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3-piperazin-1-il-propil]_carbamico (57b)
Se suspendio ester bencllico del acido 4-[(R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-piperazin-1- carboxllico (56b) (245 mg, 0,505 mmol) en etanol (10 ml) y se anadio Pd/C (53,7 mg, 0,050 mmol). La suspension se agito bajo una atmosfera de H2 durante 4h a TA. Para el tratamiento final se anadio cloroformo y el filtrado se recogio mediante filtracion. La concentracion del filtrado y secado a alto vaclo proporciono el producto deseado (como su base libre) que se uso sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 352,3 [M+H]+
Esquema de reaccion 11: slntesis de los beta aminoacidos derivados
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Slntesis de acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclopentil-propionico (59a)
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Etapa A ester terc-butllico del acido ((S)-1-Ciclopentil-3-diazo-2-oxo-propil)-carbamico (58a)
Se anadio una disolucion de etilcloroformato (128 mL, 1,336 mmol) en THF (1 ml) a una disolucion de Boc- ciclopentil-Gly-OH (250 mg, 1,028 mmol) y trietilamina (186 mL, 1,336 mmol) en tHf (8 ml) a 0°C. Se agito a mezcla a 0°C durante 30 min para permitir la formacion de la mezcla anhldrida correspondiente (m/z = 338,0) antes de anadirse una disolucion de diazometano en dietileter recien preparada (se obtuvo la disolucion de diazometano en dietileter mediante la adicion de N-metil-N-nitrosourea (371 mg, 3,60 mmol) a KOH/dietileter 1/1 al 40% (10 ml) y agitacion durante 15 min a 0°C seguido por separation de la fase organica). Se agito la mezcla de reaction durante la noche a TA. Se diluyo la mezcla de reaccion con dietileter y se extinguio con una disolucion al 10% de acido cltrico. Se separo la fase organica, se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 y salmuera y se seco. La evaporation del disolvente produjo el compuesto del tltulo que se uso sin purification adicional. CL EM (ESI): 290,0 [M+Na]+; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 6,03 (0 H, a. s), 3,56 - 3,65 (1 H, m), 1,74 - 1,81 (1 H, m), 1,63 - 1,71 (1 H, m), 1,56 (3 H, a. s), 1,43 - 1,50 (2 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,22 - 1,32 (2 H, m).
Etapa B acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclopentil-propionico (59a)
Se anadio benzoato de plata (40,3 mg, 0,176 mmol) a una disolucion de ester terc-butllico del acido ((S)-1- ciclopentil-3-diazo-2-oxo-propil)-carbamico 58a (235 mg, 0,879 mmol) en dioxano y agua y se calento a 70°C durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en acetato de etilo y la disolucion resultante se lavo con HCl 1N. La fase organica se seco y se concentro para proporcionar el producto deseado que se uso sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 280,0 [M+Na]+; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,28 (1 H, a. s), 3,71 (1 H, a. s.), 2,21 - 2,40 (2 H, m), 1,50 - 1,64 (4 H, m), 1,42 - 1,50 (2 H, m), 1,37 (9 H, s), 1,22 - 1,33 (2 H, m), 1,10 - 1,21 (1 H, m).
Slntesis de ester terc-butllico del acido (2S,5R)-2-carboximetil-5-fenil-pirrolidina-1-carboxllico (59b)
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Se anadio cloruro de oxalilo (0,05 ml, 0,57 mmol) a una disolucion de acido (2S,5R)-Boc-5-fenil-pirrolidina-2- carboxllico (160 mg, 0,55 mmol) y trietilamina (0,08 ml, 0,57 mmol) en THF (5 ml) a 15°C. Se agito la mezcla de reaccion a -15°C durante 30 min antes eliminarse mediante filtration la sal de cloruro de trietilamonio precipitada y se lavo con acetonitrilo. Se anadio a - 5°C TMS-diazometano (0,55 ml, 1,1 mmol, 2M en hexanos) a la disolucion del anhldrido mezclado y se continuo la agitacion durante 3h. Para el tratamiento final se diluyo la mezcla de reaccion con dietileter y se extinguio con una disolucion al 10% de acido cltrico. Se separo la fase organica, se lavo con una
disolucion saturada de NaHCO3 y salmuera y se seco. Se evaporo el disolvente y el producto en bruto se purifico mediante cromatografla ultrarrapida en columna (12 g sllice, 100% ciclohexano a acetato de etilo/ciclohexano 1:1 en 20 min, flujo: 30 ml/min) para proporcionar el producto deseado. CL EM (ESI): 338,0 [M+Na]+.
La transposition de la diazocetona en el acido carboxllico correspondiente 59b se llevo a cabo tal como se describio 5 para el 59a. CL EM (ESI): 328,0 [M+Na]+.
Los siguientes compuestos se prepararon con un metodo similar (datos de 1H-RMN en la tabla complementaria 3):
Estructura Nombre qulmico EM (ESI) m/z
59c
HO^O vo °Yn^ V3 Ester tercbutilo del acido 1-carboximetil-1,3- dihidroisoindol-2-carboxllico Slntesis tal como se describio para 59a usando TMS- diazometano en lugar de diazometano 300,0 [M+Na]+
59d
h°Y^^O 0 HVv O 1 acido (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3- ciclohexilpropanoico Slntesis tal como se describio para 59a usando diazometano 272,3 [M+H]+
Esquema de reaction 12:
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Slntesis de acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-furan-3-il-propionico (61a, R8 = 3-furilo, R11 = H)
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Etapa A ester metilo del acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-furan-3-il-propionico (60a)
Se anadieron Et3N (0,136 ml, 0,973 mmol) y Boc2O (0,135 ml, 0,584 mmol) a una disolucion de (3R)-3-amino-(3- furil)propanoato de metilo HCl (100 mg, 0,486 mmol) en ChhCh (5 ml) a 0°C. Se continuo la agitacion a 0°C durante 5 2 hr antes de que se diluyera la mezcla de reaccion con CH2O2. Se lavo la fase organica con HCl 1N y agua. Se
seco la fase organica y se evaporo el disolvente para proporcionar un aceite incoloro. CL EM (ESI): 292,0 [M+Na]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,57 (s,1H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 1,38 (s, 9H)
Etapa B acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-furan-3-il-propionico (61a)
10 Se anadio UOH.H2O (37,4 mg, 0,891 mmol) a una disolucion de ester metilo del acido (R)-3-terc- butoxicarbonilamino-3-furan-3-ilpropionico (60a) (120 mg, 0,446 mmol) en DME (3 ml) y agua (1,5 ml). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 2 h. Se evaporo el disolvente, se acidifico la fase acuosa hasta pH 1 usando HCl 1N y se extrajo con CH2O2. Se secaron las fases organicas combinadas y se evaporo el disolvente. CL EM (ESI): 227,9 [M+Na]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,4 (s, 1H), 7,56 (s,1H), 7,47 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,44 (s, 15 1H), 4,86 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 1,38 (s, 9H)
Los siguientes compuestos se prepararon con metodo similar (datos de 1H-RMN en la tabla complementaria 4):
Estructura Nombre qulmico EM (ESI) m/z
61b
0 h*Y°YT O ' ester terc-butllico del acido (2S,5R)-2-carboximetil- 5-fenil-pi rrolidina-1-carboxflico 307,9 [M+Na]+
61c
F 0 hSyY O 1 acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-(3,4- difluorofenil)-propionico 324,0 [M+Na]+
61d
ho^YDCci O HN^CL^ O ' acido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-(3-cloro-4- fluorofenil)-propionico 339,9 [M+Na]+
61e
F F 0 "tV O 1 acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-(4- difluorometilfenil)-propionico 314,2 [M-H]-
61f
HCW/,, t n O N—1 °K 0 ester terc-butllico del acido (S)-2-carboximetil- azetidina-1-carboxllico 238,0 [M+Na]+
Slntesis de acido (R)-3-terc-Butoxicarbonilamino-3-(2,4-difluoro-fenil)-propionico (61 g, R8 = 3,4-difluorofenilo, R8 = H)
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A una disolucion agitada de acido (R)-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)propanoico (100 mg, 0,497 mmol) en ferc-butanol 5 (1 ml) se anadio Boc2O (0,138 ml, 0,597 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a TA durante 16 h. Dado que no se
produjo reaccion se anadio NaOH 2M en H2O (0,249 ml, 0,497 mmol) y se agito la mezcla durante otras 3h. Para el tratamiento final se neutralizo la mezcla de reaccion con HCl 1M y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El compuesto se uso sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 302,2 [M+H] +
10 Slntesis de acido (1R,2R)-1-terc-butoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxllico (61H)
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Se sintetizo este compuesto de manera analoga al 60a a partir de acido (1R,2R)-1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 2-carboxllico. CL EM (ESI): 313,9 [M+Na]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,18 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,40 (s, 9H)
15 Slntesis de acido (R)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butlrico (61 i)
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Se disolvio acido (R)-4-amino-3-fenilbutanoico (100 mg, 0,56 mmol) en DMF (3 ml). Se anadieron K2CO3 (231 mg, 1,674 mmol) y Boc2O (0,143 ml, 0,614 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a TA durante 16 hr. Se evaporo para el tratamiento final el disolvente, se llevo el residuo en H2O y se lavo con dietileter. Se acidifico la fase acuosa hasta pH 2 usando HCl 1N, y se extrajo con EtOAc. Se seco la fase organica sobre MgSO4 y el disolvente se evaporo para dar el compuesto del tltulo que se uso sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 278,2 [M-H]-
Slntesis de acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-etinil-fenil)-propionico (64)
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Etapa A ester metilo del acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-iodo-fenil)-propionico (62)
Se anadio Boc2O (0,274 ml, 1,180 mmol) a una disolucion agitada de 3-amino-3-(4-iodofenil)propanoato de (R)- metilo (300 mg, 0,98 mmol) en 3 ml de ferc-butanol, y se agito la mezcla de reaccion a TA durante 16 h. Se anadio entonces NaOH 2M en H2O (0,492 ml, 0,983 mmol) y se agito la mezcla durante otras 3h. La mezcla de reaccion se neutralizo con HCl 1M y se extrajo con EtOAc. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del tltulo que se uso sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 406,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,58 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 5,4 (a, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Etapa B ester metilo del acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-propionico (63)
Se anadieron bajo Ar PdCl2(PPh3)2 (35,6 mg, 0,051 mmol), yoduro de cobre (I) (9,66 mg, 0,051 mmol), Et3N (0,562 ml, 4,05 mmol) y etiniltrimetilsilano (0,287 ml, 2,028 mmol) a una disolucion de ester metilo del acido (R)-3-terc- butoxicarbonilamino- 3-(4-iodo-fenil)-propionico (62) (411 mg, 1,014 mmol) en metanol (8,25 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante 2 h. Se anadio entonces K2CO3 (14,02 mg, 0,101 mmol) y se agito la mezcla durante otras 3h a TA. Se filtro la mezcla de reaccion sobre Hyflo y se concentro. Se diluyo entonces la mezcla con EtOAc y se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 y salmuera. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y el disolvente organico se evaporo para proporcionar el compuesto del tltulo que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 376,3 [M+H]+.
Etapa C acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-etinil-fenil)-propionico (64)
Se disolvio ester metilo del acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-propionico (63) (380 mg, 1,012 mmol) en metanol (4,64 ml), se anadio entonces una disolucion de UOH.H2O (48,5 mg, 2,024 mmol) en H2O (4,64 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante 16 h a TA. Se elimino el metanol a presion reducida antes de que se anadieran EtOAc y agua. Se separo la fase organica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se evaporo el disolvente. El producto se uso sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 288,3 [M-H]-.
Esquema de reaccion 13:
imagen43
Slntesis de acido (R)-3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-3-fenil-propionico (65a, R8 = fenil)
imagen44
Se anadio a 0°C hidruro de sodio (90 mg, 3,77 mmol) a una disolucion de Boc-Beta-Phe-OH (100 mg, 0,377 mmol) 5 en THF (3 ml) bajo una atmosfera de Ar. Tras 30 minutos se anadio yoduro de metilo (0,141 ml, 2,262 mmol) y se continuo la agitacion durante 20 h a TA. Se extinguio la mezcla de reaccion con agua en un bano de hielo y se extrajo con EtOAc. Se lavo la fase organica con HCl 1N y salmuera, se seco y se concentro a presion reducida. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, 0-10% metanol en diclorometano). CL EM (ESI): 302,0 [M+Na]+; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,34 - 7,40 (2 H, m), 7,25 - 7,33 (3 H, m), 5,39 - 5,72 (1 10 H, m), 2,94 - 3,06 (1 H, m), 2,83 (1 H, a. s), 2,58 (3 H, s), 1,41 (9 H, s).
Los siguientes compuestos se prepararon con un metodo similar (datos de 1H-RMN en tabla complementaria 5):
Estructura Nombre qulmico EM (ESI) m/z
65b
0 -VY 0 1 acido (R)-3-(terc-butoxicarbonil(metil) amino)-3-(4- cianofenil) propanoico 327,0 [M+Na]+
65c
0' YY 0 1 acido (R)-3-(terc-butoxicarbonil(metil) amino)-3- ciclohexilpropanoico *sf + CD X 00 +
65d
dVVy D D o 1 acido (R)-3-(terc-butoxicarbonil(d3-metil) amino)-3- fenilo propanoico 283,4 [M+H]+
Estructura Nombre qulmico EM (ESI) m/z
65e
h°Y/s^v^ D D o 1 acido (R)-3-(terc-butoxicarbonil(d3-metil) amino)-3- (4- fluorofenil) propanoico 301,0[M+H]+
Esquema de reaccion 14:
imagen45
Ejemplos para el metodo A
Slntesis de acido (R)-3-(4-fluoro-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-propionico (69a, R8 = 4-fluorofenilo, R10 = H, R11 = 5 trifluoro-etil)
imagen46
Etapa A Ester metllico del acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propionico (66a)
Se anadio a 0°C TMS-diazometano (2,65 ml, 5,29 mmol) a una disolucion de acido (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)- 3-(4-fluorofenil)propanoico (1,0 g, 3,53 mmol) en THF/metanol (2:1, 10,5 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno. Se 10 continuo la agitacion de la mezcla de reaccion a TA durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, ciclohexano / EtOAc: 9/1 a 1/1).para dar el compuesto del tltulo. CL EM (ESI): 298,2 [M+H]+; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,49 (d, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,15 (dd, 2H), 4,91 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
Etapa B 3-amino-3-(4-fluorofenil)propanoato de (R)-metilo (67a)
15 A una disolucion de ester metilo del acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propionico (66a) (896 mg,
3,01 mmol) en dioxano (5ml) se anadio una disolucion 4N de HCl en dioxano (15 ml). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 2 h. La mezcla se congelo y se liofilizo para proporcionar el compuesto del tltulo como sal de clorhidrato. CL EM (ESI): 198,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,65 (s a, 3H), 7,60 (dd, 1H), 7,28 (dd, 2H), 4,64 (dd, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,19 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H).
Se anadio Na2CO3 (2,25 g, 21,2 mmol) a una disolucion de ester metllico del acido (R)-3-amino-3-(4-fluoro-fenil)- propionico (67a) (709 mg, 3,03 mmol) en ChhCh (20 ml) y agua (20 ml). La mezcla se agito a TA durante 30 min, se separo la fase organica, se seco y se evaporo el disolvente. Se llevo el residuo en DMF (40 ml) y se anadiron DIPEA 5 (1,59 ml, 9,10 mmol) as! como sulfonato de 2,2,2-trifluoroetiltrifluorometano (0,48 ml, 3,34 mmol). Se agito la mezcla
de reaccion a TA durante 16 h. Se diluyo entonces la disolucion con dietileter y se extinguio con agua. Se separo la fase organica, se lavo con salmuera, se seco y se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, ciclohexano / EtOAc: 9/1 to 4/1). CL EM (ESI): 280,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,40 (dd, 1H), 7,17 (dd, 2H), 4,09 (dd, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,77 (dd, 10 1H), 2,58 (dd, 1H).
Etapa D acido (R)-3-(4-Fluoro-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-propionico (69a)
Se anadio una disolucion de UOH.H2O (147 mg, 3,51 mmol) en agua (2 ml) a una disolucion de ester metllico del acido (R)-3-(4-fluoro-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-propionico (68a) (490 mg, 1,75 mmol) en THF (4 ml) y se agito la mezcla de reaccion a 65°C durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y el solido resultante se uso en la etapa 15 siguiente sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 266,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,35 (dd, 1H), 7,11 (dd, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,12 (m, 2H).
Slntesis de (R)-3-Etilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propionico acido (69b, R8 = 4-fluorofenilo, R10 = H, R11 = etil)
imagen47
Etapa A 3-amino-3-(4-fluorofenil)propanoato de (R)-metilo (67a)
20 Se anadio a acido (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoico (1 g, 3,53 mmol) en metanol (18 ml) gota a gota clorotrimetilsilano (2,26 ml, 17,7 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a TA durante 15h. Se evaporo el disolvente. Se disolvio el residuo resultante en CH2Cl2 y se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3. Se seco la fase organica y se evaporo el disolvente para proporcionar el compuesto del tltulo que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 198,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,41 (dd, 2H), 7,12 (t, 25 2H), 4,21 (t, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,58 (dd, 2H), 1,97 (a, 2H).
Etapa B 3-(4-fluoroofenil)-3-(etilamino) propanoato de (R)-metilo (68b)
Una disolucion de 3-amino-3-(4-fluorofenil)propanoato de (R)-metilo (67a) (100 mg, 0,51 mmol) en EtOAc (1,1 ml) se anadio a una mezcla de trifluorometanosulfonato de etilo (0,079 ml, 0,609 mmol) y NaHCO3 en agua (3 ml) y EtOAc (1,1 ml). Se agito la mezcla a TA durante 30 min. Se anadio para el tratamiento final una disolucion saturada de 30 NaHCO3 y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secaron los extractos organicos combinados y se evaporo el disolvente. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, CH2O2 100% a CH2Cl2/metanol 94/6 en 20min, flujo=30ml/min) para producir el compuesto del tltulo. CL EM (ESI): 226,2 [M+H]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,30-7,39 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 1H), 0,94 ( t, 3H).
35 Etapa C acido (R)-3-etilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propionico (69b)
Se sintetizo este compuesto de manera analoga al 69a, etapa D a partir de 3-(4-fluoroofenil)-3-(etilamino) propanoato de (R)-metilo (68b). CL EM (ESI): 212,1 [M+H]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,74 (dd, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,89-3,72 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 1H), 2,13-1,96 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
Slntesis de acido (R)-3-(4-cianofenil)-3-(etilamino)propanoico (69c, R8 = 4-cianofenilo, R10 = H, R11 = etilo)
imagen48
Etapa A 3-amino-3-(4-cianofenil)propanoato de (R)-metilo (67 c)
Se anadio a acido (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-cianofenil)propanoico (2 g, 6,89 mmol) en metanol (20 ml) gota a gota clorotrimetilsilano (4,40 ml, 34,4 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a TA durante 2 h. Se evaporo el 5 disolvente. Se trato la goma resultante con eter y se evaporo el disolvente para dar el compuesto del tltulo. CL EM (ESI): 205,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 8 8,79 (a, 3H), 7,94 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 4,74 (s a, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H).
Etapa B 3-(4-cianofenil)-3-(etilamino)propanoato de (R)-metilo (68c)
Se anadio Na2CO3 (308 mg, 2,91 mmol) a una disolucion de 3-amino-3-(4-cianofenil)propanoato de (R)-metilo (67 c) 10 (100 mg, 0,415 mmol) en CH2O2 (3 ml) y agua (3 ml). Se agito la mezcla a TA durante 30 min, se separo la fase
organica, se seco y se evaporo el disolvente. Se anadio una disolucion de NaHCO3 (175 mg, 2,077 mmol) en agua (800 uL) a TA a una mezcla del residuo resultante en EtOAc (800 uL) seguido por la adicion gota a gota de una disolucion de trifluorometanosulfonato de etilo (0,065 ml, 0,499 mmol) en EtOAc (600 uL). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 2 h. Se extrajo la mezcla de reaccion con EtOAc y una disolucion saturada de NaHCO3, se 15 seco la fase organica y se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo mediante HPLC preparativa (metodo P1). Se vertieron las fracciones puras en una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O2. Se secaron las fases organicas combinadas y se evaporo el disolvente. CL EM (ESI): 233 [M+H]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,79 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 4,04 (t, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,39-2,18 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
Etapa C acido (R)-3-(4-cianofenil)-3-(etilamino)propanoico (69c)
20 Se sintetizo este compuesto de manera analoga al 69a, etapa D a partir de 3-(4-cianofenil)-3-(etilamino) propanoato de (R)-metilo (68c). CL EM (ESI): 219 [M+H]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,74 (dd, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,89-3,72 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 1H), 2,13-1,96 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
Los siguientes compuestos (R8 = 4-fluorofenilo, R10 = H) se prepararon de manera analoga al 69c:
Estructura Nombre qulmico EM (ESI) m/z
69d
0 acido (R)-3-(2-fluoro-etilamino)-3-(4-fluorofenil)- propionico 244,1 [M+H]+
69e
O HN^q/ acido (R)-3-(4-fluoro-fenil)-3-(2-metoxietilamino)- propionico 256,2 [M+H]+
Se preparo trifluorometanosulfonato de 2-fluoroetilo de la siguiente manera:
25 Se anadio a -78°C anhldrido trifluorometanosulfonico (0,22 ml, 1,3 mmol) gota a gota a una disolucion de 2- fluoroetanol (75 mg, 1,17 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol) en CH2O2 (1,4 ml). Se dejo templar la mezcla de reaccion hasta TA y se agito durante una hora adicional. Se extinguio la mezcla de reaccion con agua, se separo la fase organica y se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 y salmuera. El secado de la fase organica y la concentracion proporciono el compuesto del tltulo que se uso sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- 30 d6) 8 (ppm): 4,75 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,54 (m, 1H).
Se preparo trifluorometanosulfonato de 2-metoxietilo de manera analoga a trifluorometanosulfonato de 2-fluoroetilo a
partir de 2-metoxietanol y anhldrido trifluorometanosulfonico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 4,43 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
Slntesis de acido (R)-3-(azetidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)propanoico (69f, R8 = 4-fluorofenilo, R10 - R11 = (CH2)3)
imagen49
5 Etapa A 3-(azetidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)propanoato de (R)-metilo (68f)
Se anadieron trietilamina (1,4 ml, 10,1 mmol) y 1,3-dibromopropano (362 mL, 3,55 mmol) a una disolucion de 3- amino-3-(4-fluorofenil)propanoato de (R)-metilo (67a) (200 mg, 1,014 mmol) en DMF (5 ml). Se calento la mezcla de reaccion a 65°C durante 15h. Tras enfriarse hasta TA y extinguirse con agua, se extrajo la mezcla con dietileter. Se secaron las fases organicas combinadas y se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo mediante HPLC 10 preparativa (metodo P3). Se vertieron las fracciones puras en disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajeron con CH2O2. Se secaron las fases organicas combinadas, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del tltulo. CL EM (ESI): 238,1 [M+H]+.
Etapa B acido (R)-3-(azetidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)propanoico (69f)
Se obtuvo el compuesto del tltulo mediante saponificacion de 3-(azetidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)propanoato de (R)- 15 metilo (68f) tal como se describio para el 69a, etapa D, y se uso en la etapa siguiente sin purificacion. CL EM (ESI):
224,1 [M+H]+,1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,30 (dd, 2H), 7,02 (dd, 2H), 3,56 3,60 (m, 1H), 2,91-2,98 (m, 4H), 2,19 (dd, 1H), 1,75-1,85 (m, 3H).
Se prepararon los siguientes compuestos (R8 = 4-fluorofenil) de manera analoga al 69f:
Estructura Nombre qulmico EM (ESI) m/z
69g
°(S acido (R)-3-(4-fluoro-fenil)-3-pirrolidi n-1-il-propionico 252,2 [M+H]+
69h
“6 acido (R)-3-(4-fluoro-fenil)-3-piperidi n-1-il-propionico 266,2 [M+H]+
20 Ejemplos para el metodo B
Slntesis de acido (R)-3-(4-fluoro-fenil)-3-isopropilamino-propionico (69i, R8 = 4-fluorofenilo, R10 = H, R11 = isopropil)
imagen50
5
10
15
20
25
30
35
Se anadieron a una disolucion de clorhidrato del ester metllico del acido (R)-3-amino-3-(4-fluoro-fenil)-propionico (67a) (100 mg, 0,428 mmol) en DCE (3 ml) trietilamina (0,06 ml, 0,128 mmol), acetona (0,035 ml, 0,471 mmol), AcOH (0,024 ml, 0,428 mmol) y tamices moleculares (100 mg). Tras 1 h de agitacion, se anadio cianoborohidruro sodico (47 mg, 0,749 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a TA durante 2 h. Se extinguio rntonces la mezcla con una disolucion saturada acuosa de NaHCO3 y se filtro. Se lavo el filtrado solido con CH2O2, y se extrajeron los filtrados combinados con CH2O2. Se lavaron las fases organicas combinadas con una disolucion saturada acuosa de NaHCO3, se secaron y se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo primero mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, ciclohexano / EtOAc: 2/1 a 1/2), despues mediante HPLC preparativa (metodo P2). CL EM (ESI): 240,2 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,39 (dd, 1H), 7,13 (dd, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,66 (dd, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,15 (s a, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).
Etapa B acido (R)-3-(4-fluoro-fenil)-3-isopropilamino-propionico (69i)
Se obtuvo el compuesto del tltulo mediante saponificacion de ester metllico del acido ((R)-3-(4-fluoro-fenil)-3- isopropilamino-propionico (68i) (118 mg, 0,493 mmol) tal como se describio para el 69a, etapa D, y se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 226,2 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,34 (dd, 1H), 7,05 (dd, 2H), 3,94 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 0,93 (d, 3H), 0,84 (d, 3H).
Slntesis de (R)-3-Dimetilamino-3-fenil-propionico (69j, R8 = fenilo, R10 = R11 = metil)
imagen51
Etapa A ester metllico del acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionico (66j)
Se sintetizo este compuesto de manera analoga al 66a a partir de acido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil- propionico. CL EM (ESI): 280,2 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,48 (d. 1H), 7,31 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,69 - 2,75 (m, 2H), 1,36 (s, 9H)
Etapa B ester metllico del acido (R)-3-amino-3-fenil-propionico (67j)
Se sintetizo este compuesto de manera analoga al 67a a partir de ester metllico del acido (R)-3-terc- butoxicarbonilamino-3-fenil-propionico (66j). CL EM (ESI): 180,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 8,21 (s a, 2H), 7,45 (m, 5H), 4,62 (t, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,04 (m, 2H).
Etapa C ester metllico del acido (R)-3-dimetilamino-3-fenil-propionico (68j)
Se anadio formaldehldo (101 mg, 3,35 mmol) gota a gota a una disolucion de ester metllico del acido (R)-3-amino-3- fenil-propionico (67j) (300 mg, 1,674 mmol) y trietilamina (0,233 ml, 1,674 mmol) en CH3CN (2 ml). Se anadio AcOH (0,01 ml, 0,167 mmol) y se agito la disolucion resultante a TA durante 30min. Se anadio cianoborohidruro sodico (184 mg, 2,93 mmol) durante 15 min a la mezcla de reaccion. La mezcla se agito a TA durante 30 min antes de que se extrajera con CH2O2. Se combinaron las fases organicas, se lavaron con una disolucion saturada acuosa de NaHCO3, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del tltulo que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 208,1 [M+H]+.
Etapa D (R)-3-Dimetilamino-3-fenil-propionico (69j)
Se obtuvo el compuesto del tltulo mediante saponificacion de ester metllico del acido (R)-3-dimetilamino-3-fenil- propionico (68j) (118 mg, 0,493 mmol) tal como se describe para 69a, etapa D. CL EM (ESI): 194,1 [M+H]+.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera analoga a 69i y 69j (datos de 1H-RMN para algunos compuestos en la tabla complementaria 6):
Estructura______________| Nombre quimico_____________________________| EM (ESI) m/z
Estructura Nombre qufmico EM (ESI) m/z
69k
o T acido (R)-3-(1,3-difluoropropan-2-ilamino)-3-(4- fluorofenil) propanoico 262,2 [M+H]+
69l
o N acido (R)-3-(3-ciano-4-fluorofenil)-3- (isopropilamino)propanoico 251,1 [M+H]+
69m
h°y^0^ci 0 acido (R)-3-(5-clorotiofen-2-il)-3- (propilamino)propanoico 248,1 [M+H]+
69n
0 acido (R)-3-(ciclopropilmetilamino)-3-(tiofen-3- il)propanoico 226,1 [M+H]+
69°
acido (R)-3-(4-fluorofenil)-3-(3- metoxipropilamino)propanoico 256,2 [M+H]+
69p
0 HN^ acido (R)-3-(4-cianofenil)-3- (isopropilamino)propanoico 233,2 [M+H]+.
69q
^y'vO* ° hn>y^ acido (R)-3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-3-isopropilamino- propionico 241,2 [M+H]+
69r
o acido (R)-3-Dimetilamino-3-(4-fluoro-fenil)- propionico 212,1 [M+H]+
Sfntesis de acido (R)-3-(4-ciano-fenil)-3-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-propionico (69s, R8 = 4-cianofenilo, R10 = H, R11 = 3-metil-oxetan-3-ilmetilo)
imagen52
Etapa A: Ester metflico del acido (R)-3-(4-ciano-fenil)-3-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-propionico (68s)
A TA, se anadieron AcOH (4,71 ml, 0,082 mmol) y 3-metiloxetan-3-carbaldehfdo (82 mg, 0,823 mmol) a una disolucion de 67c (168 mg, 0,823 mmol) en CH3CN (8,3 ml) Tras agitacion durante 5 min se anadio cianoborohidruro sodico (103 mg, 1,645 mmol) y se continuo con la agitacion a TA durante 3 h. Entonces se concentro la mezcla de reaction y se repartio el residuo entre CH2Cl2 y una disolucion saturada de NaHCO3. Se separo la fase organica y se 5 extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se secaron las fases organicas (separador de fases) y se evaporo el disolvente. Se purifico el producto en bruto mediante HPLC preparativa (metodo P3) para producir ester metflico del acido (R)-3- (4-ciano-fenil)-3-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-propionico. CL EM (ESI): 289,2 [M+H]+
Etapa B: Acido (R)-3-(4-ciano-fenil)-3-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-propionico (69s)
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir de ester metflico del acido (R)-3-(4-ciano-fenil)-3-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)- 10 amino]-propionico (68s) mediante saponification del ester metflico tal como se describe para 69a, etapa D. CL EM (ESI): 273,3 [M-H]-
Sfntesis de acido (S)-2-(1-isobutilpirrolidin-2-il)acetico (72)
imagen53
Etapa A: (S)-2-(pirrolidin-2-il)acetato de metilo (70)
15 Se anadio TMS-Cl (630 ml, 4,93 mmol) a una disolucion de Boc-L-beta-homoprolina (226 mg, 0,986 mmol) en metanol (9857 ml) a TS La agitacion se continuo durante 15 h. Para el tratamiento final, se evaporo el disolvente, se disolvio el residuo en CH2Cl2 y se lavo la fase organica con una disolucion saturada de NaHCO3. Se seco la fase organica y se evaporo el disolvente para proporcionar los compuestos del tftulo como su base libre. CL EM (ESI):
144.1 [M+H]+;
20 Etapa B: (S)-2-(1-isobutilpirrolidin-2-il)acetato de metilo (71)
A TA, se anadieron trietilamina (0,068 ml, 0,490 mmol) seguido por AcOH (2,80 ml, 0,049 mmol), isobutiraldehfdo (0,064 ml, 0,588 mmol) y tamices moleculares a una disolucion de (S)-2-(pirrolidin-2-il)acetato de metilo (70) (88 mg, 0,490 mmol) en DCE (3 ml). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 1 h antes de anadir cianoborohidruro sodico (61,6 mg, 0,980 mmol). Se continuo la agitacion a TA durante 2 h. Para el tratamiento final, se concentro la 25 mezcla de reaccion y se repartio el residuo entre CH2Cl2 y una disolucion saturada de NaHCO3. Se separo la fase organica y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se secaron las fases organicas combinadas y se evaporo el disolvente para proporcionar el compuesto del tftulo que se uso en la etapa siguiente sin purification adicional. CL EM (ESI): 200,2 [M+H]+;
Etapa C: (S)-2-(1-isobutilpirrolidin-2-il)acetato de metilo (72)
30 Se anadio UOH.H2O (16,4 mg, 0,391 mmol) a una disolucion de (S)-2-(1-isobutilpirrolidin-2-il)acetato de metilo (71, 78 mg, 0,391 mmol) en THF (2 ml) y agua (1 ml). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 2 h antes de que se evaporase el disolvente para producir el compuesto del tftulo que se uso sin purificacion adicional. CL EM (ESI):
186.1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,97 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,36-2,17 (m, 21H), 2,12-1,84 (m, 4H), 1,63 (m, 3H), 0,86 (d, 3H), 0,84 (d, 3H).
35 Esquema de reaccion 15:
imagen54
5
10
15
20
25
30
Sfntesis del ester terc-butflico del acido 1-carboximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbox[lico (75a, R=H)
imagen55
Este compuesto se sintetizo de manera analoga a 60a a partir de acido (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acetico. CL EM (ESI): 313,9 [M+Na]+; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,08 - 7,28 (4 H, m), 5,36 - 5,51 (1 H, m), 3,73 - 4,06 (1 H, m), 2,78 (2 H, s a.), 2,58 - 2,72 (2 H, m), 1,42 (9 H, s).
Sfntesis del ester terc-butflico del acido 1-carboximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxflico (75b, R=F)
imagen56
Etapa A: 6-Fluoro-3,4-dihidro-isoquinolina (73b)
Se anadio W-bromosuccinimida (300 mg, 1,688 mmol) a una disolucion de 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,202 ml, 1,535 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) con enfriamiento en bano de hielo a lo largo de 20 min. Tras agitacion durante 40 min, se anadio disolucion acuosa de NaOH al 30% (2 ml) a la disolucion de reaccion, se lavo la fase organica con agua y luego se extrajo con HCl acuoso 2 N (10 ml). Se lavo la fase acuosa con CH2Cl2, se basifico con amoniaco acuoso, y luego se extrajo con CH2Cl2. Se seco el extracto sobre sulfato de sodio y luego se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo que se uso sin purification adicional. CL EM (ESI): 242,2 [M-H]- 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,33 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,72 (s, 2H)
Etapa B: Acido (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acetico (74b)
Se agito una mezcla de 6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina (220 mg, 1,475 mmol) (73b) y acido malonico (153 mg, 1,475 mmol) a TA durante 30 min y luego a 120°C durante otros 30 min. Tras enfriarse hasta TA, se lavo el residuo solido con pequenas porciones de 2-propanol para dar el compuesto del tftulo que se uso sin purificacion adicional CL EM (ESI): 209,9 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,24 - 7,33 (1 H, m), 6,97 - 7,11 (2 H, m), 4,30 - 4,42 (1 H, m), 3,06 - 3,20 (2 H, m), 2,83 (2 H, t), 2,53 - 2,58 (2 H, m).
Etapa C: Ester terc-butflico del acido 1-carboximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxflico (75b)
Este compuesto se sintetizo de manera analoga a 60a a partir de acido 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)- acetico (74b) y se uso sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 331,9 [M+Na]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,28 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,42 (s, 9H) Sfntesis de acido (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butfrico (78)
imagen57
Etapa A: (R)-4-bencil-3-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-oxazolidin-2-ona (76)
A -78°C, se anadio lentamente n-BuLi (2,5 M en hexano) (2,92 ml, 7,29 mmol) a una disolucion de (R)-(-)-4-bencil- 1,3-oxazolidin-2-ona (1,293 g, 7,29 mmol) en THF (10 ml), y se continuo con la agitacion a -78°C durante 30 min.
Entonces se anadio gota a gota cloruro de 4-fluorofenilacetilo (1 ml, 7,29 mmol) en THF (2 ml), y se agito la mezcla a -78°C durante otras 1,5 h. Se trato la mezcla de reaccion con una disolucion acuosa concentrada de NH4Cl y se dejo que se calentara hasta TA antes de extraerse con EtOAc. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se evaporo el disolvente. Se purifico el producto mediante cromatograffa (sflice, flujo=30 ml/min, 100% de ciclohexano hasta 5 ciclohexano/EtOAc: 7/3). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,23 - 7,39 (7 H, m), 7,16 (2 H, t), 5,32 (1 H, dd), 4,64 - 4,72 (1 H, m), 4,24 (1 H, t), 4,14 (1 H, dd), 3,11 (1 H, dd), 2,95 - 3,00 (2 H, m), 2,67 (1 H, dd).
Etapa B: Ester terc-butflico del acido (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butfrico (77)
A -78°C, se anadio lentamente NaHMDS (2 M en THF) (2,394 ml, 4,79 mmol) a una disolucion de (R)-4-bencil-3-(2- (4- fluorofenil)acetil)oxazolidin-2-ona (76) (1,5 g, 4,79 mmol) en THF (10 ml) y se agito la mezcla a -78°C durante 1 h. 10 Entonces se anadio gota a gota 2-bromoacetato de ferc-butilo (0,707 ml, 4,79 mmol), y se continuo con la agitation a -78°C durante 1 h. Se trato la mezcla de reaccion con una disolucion acuosa concentrada de NH4Cl, se dejo que se calentara hasta TA y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases organicas sobre MgSO4 y se evaporo el disolvente. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa (sflice, ciclohexano/EtOAc/de 1/0 a 7/3). CL EM (ESI): 450,0 [M+Na]+; 1H-RMN (DMSO-d6) d: 7,11 - 7,37 (m, 9H), 5,34 (dd, 1H), 4,60 - 4,70 (m, 1H), 4,17 - 4,23 (m, 1H), 4,09 - 15 4,30 (m, 2H), 3,00 - 3,12 (m, 2H), 2,87 - 2,98 (m, 1H), 2,70 (s, 1H), 1,39 (s, 9H).
Etapa C: Acido (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butfrico (78)
Se agito una disolucion de ester terc-butflico del acido (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-fluoro-fenil)-4- oxo-butfrico (77) (744 mg, 1,740 mmol) en TFA/CH2CL 1/1 (10 ml) a TA durante 1 h. Se evaporaron los disolventes y se seco el residuo a vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo que se uso en la etapa siguiente sin purification 20 adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,23 - 7,39 (7 H, m), 7,16 (2 H, t), 5,32 (1 H, dd), 4,68 (1 H, s a), 4,24 (1 H, t), 4,14 (1 H, dd), 3,11 (1 H, dd), 2,95 - 3,02 (2 H, m), 2,67 (1 H, dd).
Sfntesis de los ejemplos
Esquema de reaccion 16:
imagen58
25 Ejemplo 1 (metodo A)
Sfntesis de clorhidrato de (£)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-
propenona (R1 = H, R3 = metilo, R4 = F, R5a = H, R9 = ciclopropilo)
imagen59
Se anadieron clorhidrato de (E)-3-ciclopropil-1-piperazin-1-il-propenona (57a) (46 mg, 0,213 mmol) y trietilamina 30 (0,03 ml, 0,213 mmol) a una disolucion de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ilamina (9) (50 mg, 0,194 mmol)
en alcohol isopentflico (0,5 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 135°C durante 2 h. Entonces se evaporo el disolvente y se purifico el residuo mediante HPLC preparativa (metodo P4). Se disolvio el solido purificado en una
disolucion de HCl 1,25 N en metanol. Tras 15 min, se evaporo el disolvente, se disolvio el residuo en agua, se congelo y se liofilizo para proporcionar el compuesto del tftulo como sal de monoclorhidrato. CL EM (ESI): 402,4 [M+H]+, tR = 0,58 min (metodo A1); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,04 (s a, 2H), 7,74 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,60-3,90 (m, 8 H), 1,65 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).
5 Ejemplo 2 (metodo B)
Smtesis de 4-{(£)-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo (R1 = H, R3 = metilo, R4 = F, R5a = H, R9 = 4-cianofenilo)
imagen60
Se disolvieron 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-il-quinazolin-4-ilamina (21a) (80 mg, 0,260 mmol), acido (E)-3-(4- 10 cianofenil)acrflico (45,1 mg, 0,260 mmol), HOBT (51,8 mg, 0,338 mmol), EDC (74,9 mg, 0,390 mmol) y NEt3 (0,090 ml, 0,649 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y se agitaron durante 16 h a TA. La mezcla de reaction se diluyo con CH2Cl2, se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de silice, 50-100% de EtoAc en hexano) para dar el compuesto del tftulo como sal de TFA. CL EM (ESI): 463,2 [M+H]+, 15 tR = 0,79 min (metodo A2); 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,94 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (d,
1H), 7,41 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 8H).
Ejemplo 3 (metodo B)
Smtesis de ((E)-1 -[(R)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metoximetil-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-
propenona (R1 = H, R3 = metilo, R4 = F, R5a = metoximetilo, R9 = ciclopropilo)
20
imagen61
Se agito una disolucion de acido (E)-3-ciclopropilacrilico (19,15 mg, 0,171 mmol) y HATU (81 mg, 0,213 mmol) en CH3CN (2 ml) a TA durante 10 min antes de anadir 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-((R)-2-metoximetil-piperazin-1-il)- quinazolin-4-ilamina (21j) (50 mg, 0,142 mmol) y DIPEA (0,050 ml, 0,285 mmol). Se continuo la agitation a TA durante 12 h. Para el tratamiento final, se anadio una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo la mezcla con 25 CH2Cl2. Se secaron las fases organicas combinadas y se concentraron para proporcionar el producto en bruto que
se purifico mediante HPLC preparativa (metodo P8). Se diluyeron las fracciones que conteman del producto deseado con CH2Cl2 y se lavaron con una disolucion saturada de NaHCO3. El secado de la fase organica y la evaporation del disolvente dieron el compuesto del tftulo como su base libre. CL EM (ESI): 446,3 [M+H]+, tR = 0,75 min (metodo A1); 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,26 (s, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 5,09 (m, 30 1H), 4,63-4,56 (m, 6H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,65 (m, 2H).
Ejemplo 4 (metodo B)
Smtesis de (E)-1 -[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-
propenona (R1 = H, R3 = metilo, R4 = F, R5a = 2-metoxietilo, R9 = ciclopropilo)
imagen62
A una disolucion de acido (E)-3-ciclopropilacrilico y HBTU en CH3CN se anadieron 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-[2-(2- metoxi-etil)-piperazin-1-il]-quinazolin-4-ilamina (21k) y Et3N. Se agito la mezcla de reaction a TA durante 16 h. Para el tratamiento final, se anadio una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo la mezcla con CH2Cl2. Se secaron las 5 fases organicas combinadas y se concentraron para proporcionar el producto en bruto que se purifico mediante HPLC preparativa (metodo P2). Se trato el producto puro con HCl 1,25 M en metanol, se evaporo el disolvente, se resuspendio el residuo en agua, se congelo y se liofilizo para dar el compuesto del tftulo como su sal de clorhidrato. CL EM (ESI): 460,4 [M+H]+, tR = 0,75 min (metodo A1); 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,59 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,68-3,44 (m, 5H), 3,41 (s, 10 3H), 2,02 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,67 (m, 2H).
Ejemplo 5 (metodo B)
Sfntesis de 4-amino-2-[4-((E)-3-ciclopropil-acriloil)-piperazin-1-il]-6,7-dimetoxiquinazolin-8-carbonitrilo (R1 = H, R3 = metilo, R4 = CN, R5a = H, R9 = ciclopropilo)
imagen63
15 Se anadio T3P (50% en peso en EtOAc) (0,075 ml, 0,127 mmol) a una disolucion de 4-amino-6,7-dimetoxi-2- piperazin-1-il-quinazolin-8-carbonitrilo (32) (200 mg, 0,127 mmol), acido (E)-3-ciclopropilacrflico (17,12 mg, 0,153 mmol) y DIPEA (0,067 ml, 0,382 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a TA y se continuo la agitation durante 2 h. Entonces, se elimino el disolvente a presion reducida y se sometio el residuo a purification mediante HPLC preparativa (metodo P10) para proporcionar el compuesto del tftulo como su base libre. CL EM (ESI): 409,5 [M+H]+, 20 tR = 0,86 min (Metodo A1); 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,74 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 1,70 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,65 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon con metodo similares
Ej.
Estructura / nombre qufmico. Metodo de sfntesis EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
6
| nh2 °yV*n 1 n 0 (E)-1-[(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)- 3-metil-piperazin-1-il]-3-ciclobutil-propenona Metodo B (ejemplo 2) 430,5 0,85 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,95 (a, 1H), 7,3-7,4 (a, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,5 (d, 1H), 3,9-4,45 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,85-3,2 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,03 (m, 3H) (rotameros)
Ej.
Estructura / nombre qulmico. Metodo de slntesis EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
7
| nh2 ^yCN f 0 4-{(£)-3-[(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxopropenil}-benzonitrilo Metodo B (eiemplo 2) 477,4 0,86 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,95 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,38 (a, 3H), 5,00 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,2-4,5 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,75-3,45 (m, 3H), 1,06 (m, 3H) (rotameros)
8
| nh2 fTVCN F 0 4-{(£)-3-[(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)-3-etil-piperazin-1-il]-3-oxopropenil}-benzonitrilo Metodo B (ejemplo 2) 491,5 0,88 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,96 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (a, 3H), 4,87 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,75-3,35 (m, 3H), 1,41,55 (m, 2H), 0,8-0,9 (m, 3H) (rotameros)
9
1 T2 1 ^o^y^n^n^y fTVCN F 0 4-{(£)-3-[(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)-3-propil-piperazin-1-il]-3-oxopropenil}-benzonitrilo Metodo B (ejemplo 2) 505,4 0,94 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,95 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,37 (a, 3H), 4,99 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,75-3,4 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,8-0,9 (m, 3H) (rotameros)
10
| NH2 °YY^n ^o^y^n^"n i fVCN F 0 4-{(£)-3-[(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)-3-fenil-piperazin-1-il]-3-oxopropenil}-benzonitrilo Metodo B (eiemplo 2) 539,4 0,99 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,85-7,95 (m, 4H), 7,10-7,55 (m, 10H), 6,21/6,10 (2s, 1H, rotameros), 5,10/4,95 (2m, 1H, rotameros), 4,75 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,05-3,40 (m, 3H)
11
1 nh2 r IT N i'V" 0 4-((£)-3-{4-[4-Amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)- quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-3-oxo-propenil)-benzonitrilo Metodo B (eiemplo 2) 507,2 0,80 (A2) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,98 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,45 (a, 1H), 7,4 (s, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,35 (s, 3H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico. Metodo de slntesis EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
12
F NH2 /0W*n ' 0 (£)-1-[4-(4-Amino-5-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)- piperazin-1-il]-3-ciclopropilpropenona Metodo A 402,3 0,55 (A1) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 6,76 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 1,70 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,65 (m, 2H)
13
| nh2 (X 11a 1 c| Ony%^ 0 (£)-1-(4-(4-Amino-8-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona Metodo A 418,3 0,66 (A1) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,69 (s,1H), 6,63 (d, 1H), 6,25 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,75-3,85 (m, 4h), 3,6-3,75 (m, 4H), 1,66 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,61 (m, 2H)
14
1 Cl nh2 SV" 1 0 (£)-1-(4-(4-Amino-5-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)- 3-ciclopropilprop-2-en-1-ona 418,4 0,60 (A1) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,20 (s a, 1H), 8,46 (s a, 1H), 7,60 (s а, 1H), 6,69 (d, 1H), б, 27 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,8 (m, 4H), 1,66 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,62 (m, 2H)
15
| nh2 111 1 Br 0 (£)-1-(4-(4-Amino-8-bromo-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona Metodo B (eiemplo 3) 462,2 0,88 (A1) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,47 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H), 1,70 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,65 (m, 2H)
16
| nh2 o. A 1 ci o £)-1-(4-(4-Amino-8-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona Metodo B (eiemplo 2) 472,4 0,95 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,83 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (a, 2H), 7,237,30 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,753,85 (m, 6H), 3,65 (m, 2H)
Esquema de reaccion 17:
imagen64
Ejemplo 17
Slntesis de [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(1H-indol-2-il)-metanona (R3 = metilo, R5a = 2-metoxietilo, R14 = H)
5
imagen65
Este compuesto (como su base libre) se sintetizo de manera analoga al ejemplo 2 (metodo B) a partir de 8-fluoro- 6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-il-quinazolin-4-ilamina (21a) y acido 1H-indol-2-carboxllico (42,0 mg, 0,260 mmol). CL EM (ESI): 451,3 [M+H]+, tR = 0,82 min (Metodo A2); 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,59 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,43 (a, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
10 Se prepararon los siguientes compuestos con un metodo similar
Ej.
Estructura / nombre qulmico EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
18
nh2 HN-Q-CN 1 F O 2-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)- piperazin-1-carbonil]-1H-indol- 5-carbonitrilo 476,3 0,77 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,15 (a, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75-3,9 (m, 10H)
19
nh2 hn'X~^~oh 1 f o [4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1-il]-(5-hidroxi-1H-indol-2-il)-metanona 467,3 0,64 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,27 (a, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,43 (a, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,75-3,9 (m, 8H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
20
nh2 hn^Q 1 F 0 / [4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-N)- piperazin-1-ill-(4-metoxi-1H-indol-2-il)-metanona 481,3 0,80 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,59 (a, 1H), 7,43 (a, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,9 (s, 3H),3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 8H)
21
nh2 hn^>f 1 F O [4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-N)- piperazin-1-ill-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona 469,3 0,83 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,17 (s, 1H), 7,47 (a, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,83,9 (m, 8H)
22
nh2 \ 1 F ^^y^/ O [4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-N)- piperazin-1-ill-(5,7-difluoro-1H-indol-2-il)-metanona 487,3 0,86 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,21 (s, 1H), 7,44 (a, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,08 (dt, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (m, 8H).
23
nh2 .°r^N . CrV^N^N'^i VCN 1 F ^HyD~^ 0 2-[(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-N)-3- metil-piperazin-1-carbonil]-1H-indol-5-carbonitrilo 490,3 0,81 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,22 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (a, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,01 (a, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,24 (m, 3H), 1,13 (d, 3H)
24
nh2 ^yV*n i O^V^N^N^i HN-—^y F 1 F O [(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3- metil-piperazin-1-il]-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona 483,3 0,88 (A2) 600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,74 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,39 (a, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,05 (dt, 1H), 6,85 (a, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,2 (m, 3H), 1,13 (d, 3H)
25
nh2 S' 0'^TvN<^'N'^x| HN—^ i)-CN 1 i 0 2-[(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3- etil-piperazin-1-carbonil]-1H-indol-5-carbonitrilo 504,3 0,86 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,70 (a, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,86 (a, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 1,62
Ej.
Estructura / nombre qulmico EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
(m, 2H), 0,84 (t, 3H)
26
NH2 i CT^^N^N'^i HN—^ S}—'CN ' F 0 2-[(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3- propil-piperazin-1-carbonil]-1H-indol-5-carbonitrilo 518,3 0,92 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,24 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,3-7,5 (a, 2H), 7,00 (a, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,15 (m, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 0,86 (m, 3H)
27
NH2 I .0. J ^ II 'N f O^^V^N^N'^i HN—^ 1F 1 ? OykH 0 [(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3- propil-piperazin-1-il]-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona 511,3 1,00 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,74 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,4 (a, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6.83 (a, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3,14 (m, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,85 (m, 3H)
28
nH2 Wn y _ CrV^N^N^i HN—^ CN 1 J OykM 0 2-[(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3- fenil-piperazin-1-carbonil]-1H-indol-5-carbonitrilo 552,3 0,98 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,15 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 7H), 6,92 (a, 1H), 6,20 (m, 1H), 3,5-5,2 (m, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)
29
NH2 V - 0/y^N<^N/^| HN—^ F 1 f 0 [(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3- fenil-piperazin-1-ill-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona 545,3 1,05 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,67 (a, 1H), 7,45 (a, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,76 (a, 1H), 6,17 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,3-3,7 (m, 3H)
30
nh2 /0Y^n . CrV^N^N^i HN—^ Cl ^ l o {(S)-4-[4-Amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)- quinazolin-2-il]-3-metilpi perazin-1-il}-(5-cloro-1 H-indol-2- il)-metanona 543,2 0,97 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,8 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,43 (a, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,21 (dd, 1 H),6,86 (a, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,58 (m,1H), 4,45 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 3H), 1,15 (m, 3H)
Esquema de reaccion 18:
5
10
15
20
25
imagen66
Ejemplo 31
Sfntesis de (S)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-hex-5-in-1-ona (R5a = H, R8 = propargilo)
imagen67
Etapa A. Eter terc-butflico del acido ((S)-1-{2-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-oxo- etil}-but-3-inil)-carbamico
Se disolvieron 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-il-quinazolin-4-ilamina (21a) (80 mg, 0,260 mmol), acido (S)-3- (terc-butoxicarbonilamino)hex-5-inoico (59,2 mg, 0,260 mmol), HOBT (51,8 mg, 0,338 mmol), Et3N (0,090 ml, 0,651 mmol) y EDC (74,9 mg, 0,390 mmol) en CH2Cl2 (2 ml). Se agito la mezcla de reaction durante 16 h a TA. Entonces la mezcla se diluyo con CH2Cl2, se lavo con NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo el disolvente. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa ultrarrapida (sflice, 50-100% de EtOAc en ciclohexano). CL EM (ESI): 517,5 [M+H]+, tR = 0,80 min (Metodo A2); 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm); 7,41 (a, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,78 (d a, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,4 - 3,8 (m, 8H), 2,83 (s, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
Etapa B: (S)-3-Amino-1 -[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1 -il]-hex-5-in-1-ona
Se anadio HCl 4 N en dioxano (0,823 ml, 3,29 mmol) a una disolucion de ester terc-butflico del acido ((S)-1-{2-[4-(4- amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-but-3-inil)-carbamico (85 mg, 0,165 mmol) en dioxano (0,3 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 2 h a TA. Entonces se recogio el producto mediante filtration, se lavo con eter y se seco a alto vacfo. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa CFS para proporcionar el compuesto del tftulo como su sal de clorhidrato. CL EM (ESI): 417,3 [M+H]+, tR = 0,47 min (Metodo A2); 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,94 (a, 2H), 8,28 (a, 2H), 7,81 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,1 - 3,8 (m, 10H), 2,87 (m, 2H), 2,67 (m, 2H).
Ejemplo 32
Sfntesis de (R)-3-amino-1 -[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1 -il]-3-ciclopentilpropan-1 -ona (R1 = H, R2 = ciclopentil)
imagen68
Se anadieron 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-il-quinazolin-4-ilamina (21a) (100 mg, 0,291 mmol) y trietilamina (0,162 ml, 1,164 mmol) a una disolucion de acido (R)-3-terc-butoxicarbonil-amino-3-ciclopentil-propionico (59a) (74,9 mg, 0,291 mmol), HOBT (49,0 mg, 0,320 mmol) y HBTU (121 mg, 0,320 mmol) en CH3CN (6 ml), Se continuo la 5 agitacion a TA durante 12 h. Para el tratamiento final se anadio EtOAc y la fase organica se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3. La fase organica se seco sobre un separador de fases y se concentro. Se llevo a cabo la desproteccion de Boc tal como se describe en el ejemplo 31, etapa B. Se purifico el producto en bruto mediante HPLC preparativa (metodo P5). Tras la evaporacion del disolvente se disolvio el residuo en CH3CN/agua, HCl 4N en dioxano se anadio, se congelo la mezcla seguido de liofilizacion para producir el compuesto del tltulo como su sal de 10 clorhidrato. CL EM (ESI): 469,1 [M+Na]+, tR = 0,78 min (Metodo A3); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,95 (3 H, a. s), 7,75 (1 H, a. s), 4,00 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 3,83 (4 H, a. s), 3,64 (4 H, a. s), 2,66 - 2,86 (2 H, m), 2,11 (1 H, dq), 1,42 - 1,90 (6 H, m), 1,18 - 1,39 (2 H, m).
Los siguientes compuestos se prepararon con metodos similares
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
33
nh2 JL | J 1 F O NH2 ' (S)-3- Amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin- 2-il)- piperazin-1-il]'5-metil-hexan-1- ona - ejemplo 3, DmF - TFA en CH2CI2 435,1 0,67 (A3) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,43 (sa, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,763,72 (m, 4H), 3,56-3,52 (m, 4H), 3,015 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 0,88 (dd, 6H)
34
nh2 L | j 1 F k/Ns^yV 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-furan- 2-il- propan-1-ona - ejemplo 2, CH2O2 - HCl 4N/dioxano (e|. 31, etapa B) 445,4 0,50 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,0 (a, 2H), 8,58 (a, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,5-3,85 (m, 8H), 3,17 (d, 2H).
35
nh2 'VY**n ro 1 i 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- 445,0 0,28 (A3) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,80 (dd, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 3,20 (d, 2H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-furan- 3-il- propan-1-ona - ejemplo 4, CH3CN - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B)
36
nh2 r\ ' F 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3- tiofen-2-il- propan-1-ona - ejemplo 32, CH3CN/DMF 4:1 - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 461,0 0,45 (A3) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 7,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 6,91 - 7,03 (m, 2H), 4,55 (a, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,70 - 3,80 (m, 2H), 3,48 (a. s., 6H), 2,62 - 2,84 (m, 2H) 8
37
nh2 O^V^N^N^i rS, ' 1 0 nh2 (R)-3-Amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi- quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3- tiofen-3-il-propan-1-ona - ejemplo 4, CH3CN - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 461,0 0,40 (A3) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,40 (dd, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,54 (dd, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,85-3,53 (m, 8H), 2,89 (m, 2H)
38
nh2 1 F 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(5- metil-tiofen-2- il)-propan-1-ona (R1 = H, R2 = 5-metil-tiofen-2-il) - ejemplo 32, CH3CN - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 475,0 0,73 (A3) (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,72 (a. s., 1H), 7,12 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 3,4, 1,2 Hz, 1H), 4,84 (a. s., 1H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (a. s., 4H), 3,63 (a. s., 4H), 3,16 (a. s., 2H), 2,44 (s, 3H)
39
NH2 Wn 1 f 0 nh2 (R)-3-Amino-1-[4-(4-amino-8-fiuoro-6,7- dimetoxi- quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3- fenil-propan-1-ona - ejemplo 32, CH3CN/DMF 4:1 - HCl 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 455,3 0,41 (A1) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,41 (s a, 3H), 7,63-7,62 (m, 2H), 7,60 (s a, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,48-7,37 (m, 3H), 4,66 (s a, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,64-3,50 (m, 7H), 3,20-2,99 (m, 3H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico
- Metodo de acoplamiento, disolvente
- Desproteccion de Boc
EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo)________
1H RMN
40
imagen69
491,0 [M+Na]+ 0,78 (A3)
(400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,25 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,93-3,47 (m, 8H), 2,83 (dd, 2H), 2,36 (s, 3H)
(R)-3-Amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-
quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-mtolil- propan-1-ona - ejemplo 4, CH3CN HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)
41
imagen70
469,0 0,85 (A3)
(400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,31 (dd, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (dd, 2H), 4,38 (dd, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,85-3,48 (m, 8H), 2,84 (m, 2H), 2,32 (s, 3H)
(R)-3-Amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-
quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-ptolil- propan-1-ona
- ejemplo 4, CH3CN
- HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)
42
imagen71
479,3 0,60 (A2)
clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-
dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4- etinil-fenil)-
propan-1-ona
- ejemplo 2, CH2O2
- HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)___________________
(600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,28 (a, 1H), 8,96 (a, 1H), 8,7 (a, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,5-3,9 (m, 8H), 3,25 (m, 1H), 3,08 (m, 1H)
43
imagen72
502,0
[M+Na]+ 0,58 (A3)
(400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,84-3,51 (m, 8H), 2,87 (d, 2H)
3-{(R)-1-Amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-
quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'3-oxopropil}- benzonitrilo
- ejemplo 4, CH3CN
- HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)
imagen73
480,5 0,54 (A2)
(600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,76 (a,4H),
7,91 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 3,5-3,7
(m,4H), 3,26 (m, 1H), 3,10 (m, 1H)_________
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
clorhidrato de 4-{(R)-1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxopropil}- benzonitrilo - ejemplo 2, ChhCh - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B)
45
nh2 N F 1 f 0 nh2 (R)-3-Amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi- quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3- fluoro-fenil)-propan-1- ona - ejemplo 4, CH3CN - HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B) 473,0 0,59 (A3) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,38 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,01 (m,1H), 4,42 (dd, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,84-3,51 (m, 8H), 2,85 (m, 2H)
46
nh2 ^VF 0 nh2 (R)-3-Amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi- quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4- fluoro-fenil)-propan-1- ona - ejemplo 32, CH3CN - HCI 4N/dioxano (e|. 31, etapa B) 473,0 0,45 (A3) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,71-7,68 (m, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,30 (t, 2H), 4,67 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 4H), 3,79 (s a, 4H), 3,60 (s a, 7H), 3,253,00 (m, 3H)
47
nh2 N C' ' * OyvU 0 nh2 (R)-3-Amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi- quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3- cloro-fenil)-propan-1- ona - ejemplo 4, CH3CN - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 511,0 [M+Na]+ 0,89 (A3) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,49 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (S, 3H), 3,85-3,53 (m, 8H), 2,85 (m, 2H)
48
nh2 /°YY^n ^VCI 1 f k.Ny-JUl 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4- cloro-fenil)- propan-1-ona - ejemplo 32, CH3CN/DMF 1:1 - HCl 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 489,0 1,06 (A3) (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,55 (s, 5H), 4,68 (a. s., 1H), 3,96 (a. s., 3H), 3,88 (s, 3H), 3,68 - 3,84 (m, 4H), 3,58 (s, 5H), 3,08 (a. s., 2H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
49
nh2 o'V^n''", |^Br 1 j OynX* 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4- bromo-fenil)- propan-1-ona - ejemplo 32, CH3CN - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 534,0 1,13 (A3) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,44 (sa, 3H), 7,68-7,52 (m, 5H), 4,67 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,77-3,67 (m, 8H), 3,13 (m, 2H)
50
nh2 oV'N^N^, FWF 1 f OyOO 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(2,4-difluoro- fenil)-propan-1-ona - ejemplo 2, CH2O2 - HCI 4N/dioxano (ej. 31, etapa B) 491,3 0,57 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,81 (a, 3H), 7,93 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 3,6-3,7 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 3,15 (m, 1H)
51
nh2 N F 1 f OysAJ 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3,4- difluoro- fenil)-propan-1-ona - ejemplo 4, CH3CN - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 513,0 [M+Na]+ 0,84 (A3) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,59 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,95-3,75 (m, 8H), 3,25 (m, 2H)
52
nh2 N Cl ArF 1 f k.lyvU 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3- cloro-4-fluoro- fenil)-propan-1-ona - ejemplo 4, CH3CN - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 529,0 [M+Na]+ 0,94 (A3) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,78 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,95-3,75 (m, 8H), 3,26 (m, 2H)
53
nh2 /°Y^an f O-^V^N^N^i (^Y^F 1 j 0 nh2 505,0 0,85 (A3) (400 MHz, DMSO-d6)*/ 8 ppm 8,41 - 8,66 (3 H, m), 7,57 - 7,78 (4 H, m), 7,07 (1 H, t), 4,68 - 4,77 (1 H, m), 3,98 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 3,70 - 3,85 (1 H, m), 3,54 - 3,68 (4 H, m),
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-difluorometil- fenil)-propan-1-ona - ejemplo 32, CH3CN - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 3,03 - 3,15 (2 H, m)
54
nh2 I F -Wn fN^f ' f ^NyAU 0 nh2 (R)-3-Amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- qui nazoli n-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)- propan-1-ona - ejemplo 4, CH3CN - HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B) 523,0 0,97 (A3) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,79-7,57 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,88-3,51 (m, 8H), 2,88 (m, 2H)
55
nh2 -VyS & 1 J Oy-Ai 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4- trifluorometil- fenil)-propan-1-ona - ejemplo 32, CH3CN/DMF 8:1 - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 523,0 1,21 (A3) (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,47 (3 H, a. s.), 7,75 - 7,88 (4 H, m), 7,55 (1 H, a), 4,79 (1 H, a), 3,97 (3 H, s), 3,88 (3 H, s), 3,69 - 3,85 (4 H, m), 3,49 - 3,66 (4 H, m), 3,06 - 3,20 (2 H, m)
56
nh2 /CV"Y^n f 1 F ^ 0 NH2 1 clorhidrato de (S)-3-amino-1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1 -il]-5-metil- hexan-1-ona - ejemplo 2, CH2O2 - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 449,5 0,61 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,34 (a, 1H), 8,93 (a, 1H), 8,11 (a, 2H), 7,85 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,8-4,4 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 2,6-3,6 (m, 5H), 1,77 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,23 / 1,16 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,87 (d, 3H)
57
nh2 oMn^n'S ^ ' * Oy-jU 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1- il]-3-fenil- propan-1-ona - ejemplo 2, CH2O2 - HCl 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 469,4 0,58 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,35 (a, 2H), 7,35-7,6 (m, 6H), 4,92 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,6-4,5 (m, 8H) (rotameros)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
58
nh2 |^CN 1 f OyJU 0 nh2 clorhidrato de 4-{(R)-1-amino-3-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro- 6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo- propil}-benzonitrilo - ejemplo 2, CH2Cl2 - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B)
59
nh2 O'V^N'S FY^ 1 J OyOU 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1- il]-3-(2-fluoro- fenil)-propan-1-ona - ejemplo 2, DMF - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 487,4 0,58 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,0 (a, 2H), 8,7 (a, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 4,9 (m, 2H), 2,8-4,4 (m, 8H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,16 (m, 3H)
60
nh2 /0Y^N T 1 f 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1- il]-3-(4-fluoro- fenil)-propan-1-ona - ejemplo 2, CH2O2 - HCl 4lN/dioxano (ei. 31, etapa B) 487,5 0,60 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,45 (a,1H), 8,95 (a, 1H), 8,75 (a, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,1-4,4 (m, 2H), (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,6-3,9 (m, 6H), 1,14 (m, 3H)
61
nh2 x°y^tS x v 1 f Oy-JU 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]‘3-(4- trifluorometil-fenil)-propan-1-ona - ejemplo 2, CH2Cl2 - HCl 4lN/dioxano (ej. 31, etapa B) 537,5 0,69 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,1 (a, 2H), 8,80 (a, 3H), 7,80-7,87 (m, 5H), 4,89 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,1-4,5 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,6-3,9 (m, 6H), 1,14 (m, 3H) (rotameros)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
62
nh2 1 f o nh2 clorhidrato de (S)-3-amino-1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-dimetoxi- quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1- il]-4-fenil-butan-1 -ona - ejemplo 2, ChhCh - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 483,5 0,63 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,27 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,43 (a, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 8H)
63
nh2 "°y*y^n f o'JVLn^n'S 1 F o nh2 clorhidrato de (S)-3-amino-1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1- il]-4-piridin-4- il-butan-1-ona - ejemplo 2, CH2O2 - HCI 4N/dioxano (e|. 31, etapa B) 484,5 0,45 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,35 (a, 1H), 8,9 (a, 1H), 8,88 (m, 2H), 8,51 (a, 2H), 8,1 (m, 2H), 7,9 (1, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,0-4,4 (m, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,75-4,0 (m, 8H), 1,18 (m, 3H)
64
nh2 oV-A'S [^vcN 1 f 0 nh2 clorhidrato de 4-{(R)-1-amino-3-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro- 6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil}-benzonitrilo - ejemplo 2, CH2O2 - HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B) 508,5 0,61 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,83 (a, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,8-4,0 (m, 7H), 1,49 (m, 2H), 0,81 (m, 3H) (rotameros)
65
nh2 1 f 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]- 3-(4-fluoro- fenil)-propan-1-ona - ejemplo 2, CH2Cl2 - HCl 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 501,5 0,64 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,2 (a, 1H), 8,85 (a, 1H), 8,65 (a, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,754,0 (m, 6H), 1,52 (m, 2H), 0,81 (m, 3H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
66
nh2 ( Ff ' J OyvJvJ 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-Amino-1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]- 3-(4- trifluorometil-fenil)-propan-1-ona - ejemplo 2, ChhCh - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 551,5 0,74 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,83 (a, 5H), 7,8-7,84 (m, 5H), 4,76 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,0-4,0 (m, 6H), 1,49 (m, 2H), 0,81 (m, 3H) (rotameros)
67
NH2 i CN 1 J 0 nh2 clorhidrato de 4-{(R)-1-Amino-3-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro- 6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1- il]'3-oxo- propil}-benzonitrilo - ejemplo 2, CH2O2 - HCI 4N/dioxano (e|. 31, etapa B) 522,5 0,67 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,31 (a, 1H), 8,86 (a, 3H), 7,91 (m, 2H), 7,82 (m, 3H), 4,84 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,83,9 (m, 6H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 0,86 (m, 3H)
68
NH2 | 'YyS l 7 o'-WA'An'S 1 J Oy-JU 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-3-(4- trifluorometil-fenil)-propan-1-ona - ejemplo 2, CH2Cl2 - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 565,5 0,79 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,4 (a, 1H), 8,86 (a, 3H), 7,85 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,7-4,0 (m, 6H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,85 (m, 3H)
69
nh2 1 j 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro- fenil)-propan-1-ona - ejemplo 2, CH2O2 - HCl 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 549,5 0,74 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,63 (a, 3H), 7,8 (a, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 6,04 (m, 1H), 4,4-4,8 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,8-4,0 (m, 6H)
Esquema de reaccion 19:
imagen74
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
70
nh2 0XXNXN^ ^CN 0 nh2 clorhidrato de 4-((R)-1-amino-3-{4-[4-amino-8-fluoro-6- metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-3- oxopropil)- benzonitrilo - ejemplo 2, CH2O2 - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 524,3 0,57 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,78 (a, 4H), 7,92 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 3,28 (s, 3H)
71
nh2 cAk^n'S ^Vcn 0 nh2 clorhidrato de 4-((R)-1-amino-3-{(S)-4-[4-amino-8-fluoro-6- metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-3-metil-piperazin- 1-il}-3-oxo-propil)-benzonitrilo - ejemplo 2, CH2Cl2 - HCl 4lN/dioxano (ej. 31, etapa B) 538,3 0,59 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,65 (a, 4H), 7,95 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,7 (a, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 6H), 1,1 (m, 3H)
72
nh2 -yY*n cAjAAN^| I^i, 1 J 0 HN^ clorhidrato de (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metilamino-3-fenil-propan- 1-ona - ejemplo 32, CH3CN - HCl 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 469,0 0,58 (A3) (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,33 (2 H, a), 7,70 (1 H, a), 7,62 (2 H, d, J=6,85 Hz), 7,39 - 7,51 (3 H, m), 4,57 - 4,69 (1 H, m), 4,00 (3 H, s), 3,90 (3 H, s), 3,66 - 3,86 (8 H, m), 3,05 - 3,23 (2 H, m), 2,40 (3 H, m)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
73
nh2 1 * VNrv^ = 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[(2R,5S)-4-(4-amino-8-fluoro- 6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-3- fenilpropan-1-ona - ejemplo 3, CH3CN - HCl 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 483,3 0,56 (A1) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,59-7,45 (m, 6H), 4,63-4,14 (m, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,94-3,71 (m, 2H), 3,66-3,45 (m, 2H), 3,30-3,08 (m, 2H), 1,26 (d, 3H), 1,26 (dd, 3H)
74
nh2 o^V^n^n^i |^Vf 1 f = 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-[(2R,5S)-4-(4-amino-8-fluoro- 6,7-dimetoxiquinazolin- 2-il)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-3-(4- fluorofenil)-propan-1-ona - ejemplo 3, CH3CN - HCl 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 501,3 0,59 (A1) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,66-7,59 (m, 3H), 7,24 (dt, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,49-4,15 (m, 3H), 3,91-3,72 (m, 2H), 3,66-3,49 (m, 2H), 3,31-3,07 (m, 2H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (dd, 3H)
75
nh2 1 CN 0 nh2 4-Ami no-2-[4-((R)-3-amino-3-fenil-propionil)-piperazin-1-il]' 6,7-dimetoxi-quinazolin-8-carbonitrilo - ejemplo 5, CH2Cl2 - HCl 4N/dioxano (e|. 31, etapa B) 462,5 0,64 (A1) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,75 (s, 1H), 7,49 (m, 5H), 4,14 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (m, 4H), 3,70-3,46 (m, 5H), 3,18-3,15 (m, 2H)
76
nh2 |^yF I CN 0 nh2 clorhidrato de 4-amino-2-{4-[(R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)- propionil]-piperazin-1-il}-6,7-dimetoxiquinazolin-8- carbonitrilo - ejemplo 3, CH3CN - HCl 4N/dioxano (Ej. 31, etapa B) 480,3 0,67 (A1) (400 MHz, metanol-d4) 8(ppm): 7,98 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,25 (dd, 2H), 4,26 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,98-3,62 (m, 9H), 3,22 (m, 2H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
77
nh2 oWn^ ^Vcn 1 j O HN^ clorhidrato de (R)-4-(3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-1-(metilamino)-3- oxopropil)benzonitrilo - ejemplo 4, CH3CN - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 494,0 3,11 (A4) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,88 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 4,18-4,03 (m, 3H), 4,03-3,86 (m, 7H), 3,85-3,67 (m, 5H), 3,50-3,34 (m, 1H), 3,28-3,14 (m, 1H), 2,62 (s, 3H).
78
nh2 1 F ^N^/00 0 HN^ (R)-1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2 il)- piperazin-1-il)-3-ciclohexil-3-(metilamino)propan-1- ona - ejemplo 32, CH3CN - HCI 4N/dioxano (e|. 31, etapa B) 475,4 0,65 (A2) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,44 (sa., 2H), 7,40 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,803,66 (m, 4H), 3,55 (s a., 4H), 2,75 (s a., 1H), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,76-1,60 (m, 5H), 1,54-1,40 (m, 1H), 1,29-0,94 (m, 5H)
79
nh2 "°OY^n 0 HN D Td D clorhidrato de (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'3-d3-metilamino-3-fenil- propan-1- ona - ejemplo 4, CH3CN - HCl 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 471,8 0,55 (A6) (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,22 (m, 2H), 7,80 (s a., 1H), 7,65 (d, 2H), 7,44 (m, 3H), 4,60 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 8H), 3,40 (m, 1H), 3,2 (m, 1H)
80
nh2 oMn^n-^ |^VF 1 J O yvU 0 HN D rD D clorhidrato de (R)-1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-3- 490,4 0,56 (A6) (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,7 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,29 (dd, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,50-3,88 (m, 8H), 3,47 (m, 1H), 3,25 (m, 1H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
(d3-metilamino)propan-1-ona - ejemplo 4, CH3CN - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B)
81
| nh2 |^j| I Br ^__ O nh2 (R)-3-Amino-1-(4-(4-amino-8-bromo-6,7- dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-fenilpropan-1- ona - ejemplo 5, CH2Cl2 - HCI 4N/dioxano (Ei. 31, etapa B) 515,1 0,56 (A1) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,3-7,5 (m, 6H), 4,59 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,65-3,92 (m, 6H), 3,55 (m, 2H), 3,01 (m, 2H)
82
| nh2 °Y^n O'V'N^N^, 1 « UyOU 0 nh2 clorhidrato de (R)-3-amino-1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7- dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(4- fluorofenil)propan-1-ona - ejemplo 32, DMF - HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B) 489,4 0,65 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,8 (a, 1H), 9,25 (a, 1H), 8,9 (a, 1H), 8,71 (m, 3H), 8,16 (m, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,25 (dd, 2H), 4,6 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 3,6-3,7 (m, 4H), 3,29 (m, 1H), 3,07 (m, 1H)
Ejemplo 83
Slntesis de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-5-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'3-(4-fluoro-fenil)-propan-1- ona (R1 = F, R3 = metilo, R4 = H, R5a = R5c = H, R8 = 4-fluorofenilo, R11 = H)
imagen75
5 Etapa A: ester terc-butllico del acido [(R)-3-[4-(4-amino-5-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'1-(4- fluoro-fenil)-3-oxopropil]'carbamico
Una disolucion de acido 2-cloro-5-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ilamina (55) (70 mg, 0,272 mmol), [(R)-1-(4- fluorofenil)- 3-oxo-3-piperazin-1-il-propil]'carbamico (57b) (143 mg, 0,41 mmol) y trietilamina (0,057 ml, 0,41 mmol) en alcohol isopentllico (2 ml) se agito a 130°C durante 12 h. Se evaporo el disolvente y el residuo se purifico 10 mediante HPLC preparativa (metodo P9) CL EM (ESI): 573,3 [M+H]+
Etapa B: (R)-3-Amino-1-[4-(4-amino-5-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'3-(4-fluoro-fenil)-propan-1- ona
10
15
20
El compuesto del tltulo (como su sal de clorhidrato) se obtuvo a partir de ester terc-butllico del acido [(R)-3-[4-(4- amino-5-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-piperazin-1-il]i-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propil]'carbamico tal como se
describe en ejemplo 31, etapa B. CL EM (ESI): 473,4 [M+H]+, tR = 0,45 min (Metodo A1); 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,24 (t, 2H), 4,7 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 4H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 2H).
Esquema de reaccion 20:
imagen76
Slntesis de (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'3-etilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propan- 1-ona (R3 = metilo, R5a = R5b = H, R8 = 4-fluorofenilo, R10 = H, R" = etil)
imagen77
Se anadieron 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-il-quinazolin-4-ilamina (21a) (91 mg, 0,238 mmol) y trietilamina (0,10 ml, 0,715 mmol) a una disolucion de acido (R)-3-etilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propionico (69b) (52 mg, 0,238 mmol) y HBTU (108 mg, 0,286 mmol) en DMF (2 ml). Se continuo la agitacion a TA durante 1 h. La disolucion de reaccion se filtro y se purifico mediante dos HPLC preparativas consecutivas (metodo P6 seguido mediante P7). Se combinaron las fracciones puras, se anadio una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo la mezcla con CH2O2. El secado de los extractos seguido de la evaporation del disolvente produjo el compuesto del tltulo como su base libre. CL EM (ESI): 501,2 [M+H]+, tR = 0,52 min (Metodo A5); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,42 (dd, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 4,16 (t, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,60 - 3,70 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 4H), 2,85 (d, 2H), 2,40-2,55 (m, 2H), 1,11 (t, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon con metodos similares
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
85
nh2 JL II j 0 ^ 483,3 0,52 (A1) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,37 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,91-3,93 (m, 3H), 3,66-3,38 (m, 6H), 3,09-2,97 (m, 2H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
(R)-1-[4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1-il]-3-dimetilamino-3-fenil-propan-1-ona - eiemplo 3, ChbCN
86
nh2 |^VF 1 J OyOU o (R)-1-[4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1-il]'3-dimetilamino-3-fenil-propan-1-ona - eiemplo 3, ChbCN 501,3 0,54 (A1) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,38 (dd, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,10 (dd, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,82 (m, 3H), 3,65-3,43 (m, 6H), 3,01 (d, 1H), 2,24 (s, 6H)
87
nh2 |^VF 1 J o hS^f T clorhidrato de (R)-1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-( 1,3- difluoropropan-2-ilamino)- 3-(4-fluorofenil)propan-1-ona - eiemplo 4, CH3CN 551,3 0,80 (A1) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,78 (a, 2H), 7,63 (a, 1H), 7,33 (dd, 2H), 4,60 - 5,00 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,50 - 3,90 (m, 12H)
88
nh2 O'V'^iAn'Y |^YF 1 J OyOU O HN F^F clorhidrato de (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-(2,2,2- trifluoroetilamino)- propan-1-ona - eiemplo 4, CH3CN 555,3 0,94 (A1) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,79 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,24 (dd, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,95-3,87 (m, 13H)
89
nh2 O^V^N^N^, |^YF 1 * OyOU 0 HN^ (R)-1-[4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-isopropilamino-propan-1- ona - eiemplo 3, CH3CN 515,3 0,59 (A1) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,42 (dd, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (dd, 2H), 4,30 (dd, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,89-3,41 (m, 8H), 2,84 (dd, 2H), 2,61 (m, 1H), 1,09 (d, 3H), 1,04 (d, 3H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
90
nh2 1 oVn/AN^ ' f ^N^JU 0 (R)-4-(3-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)-1-(etilamino)-3-oxopropil)benzonitrilo clorhidrato de - eiemplo 4, DMF 508,3 0,49 (A1) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,01-7,84 (m, 4H), 7,69 (sa., 1H), 4,76 (sa., 1H), 3,98 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,863,67 (m, 6H), 3,67-3,47 (m, 2H), 3,41 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 2,942,77 (m, 1H), 2,77-2,60 (m, 1H), 1,20 (t, 3H)
91
nh2 AyaN O^V^N^N^, ^VF 1 J 0 N (R)-5-(3-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)-1-(isopropilamino)-3-oxopropil)-2- fluorobenzonitrilo - eiemplo 4, DMF 540,3 0,64 (A2) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,95 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,56-7,39 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 4,18 (sa., 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,793,41 (m, 8H), 2,81-2,56 (m, 2H), 2,39 (a., 1H), 1,03-0,76 (m, 6H)
92
nh2 1 J ^N^^XSV-CI 0 HNS/Ss (R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)-3-(5-clorotiofen-2-il)- 3- (propilamino)propan-1-ona - eiemplo 4, DMF 537,2 0,67 (A1) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,46-7,35 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,20(t, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,68-3,56 (m, 2H), 3,56-3,35 (m, 4H), 2,72 (d, 2H), 2,47-2,32 (m, 3H), 1,47-1,29 (m, 2H), 0,85 (t, 3H)
93
nh2 1 F 0 (R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)-3-(ciclopropilmetilamino)-3-(tiofen-3- il)propan-1-ona - eiemplo 4, CH3CN 515,3 0,57 (A1) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,40 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,32 (t, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,89-3,74 (m, 2H), 3,74-3,57 (m, 2H), 3,57-3,38 (m, 4H), 2,97-2,69 (m, 2H), 2,31 (d, 2H), 0,99-0,88 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,15-0,00 (m, 2H)
94
nh2 O^V^N^N^i |^VF ' J Uy-JU 0 545,3 0,62 (A1) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,49-7,30 (m, 5H), 7,13 (t, 2H), 3,96 (sa., 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,77-3,26 (m, 10H), 3,16 (s, 3H), 2,75-2,53 (m, 2H), 2,41-2,11 (m, 3H), 1,66-1,44 (m, 2H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
(R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-3-(3- metoxipropilamino)propan-1-ona - eiemplo 4, DMF
95
nh2 1 1 ? 0 (R)-4-(3-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)-1-(isopropilamino)-3- oxopropil)benzonitrilo - eiemplo 4, CH3CN 522,3 0,55 (A1) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,71 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,86-3,74 (m, 2H), 3,70-3,40 (m, 6H), 2,83 (m, 2H), 2,60-2,43 (m, 1H), 1,03 (dd, 6H)
96
nh2 ^vf 1 j OyOU 0 N (R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2- il)piperazin-1-il)-3-(azetidin-1-il)-3-(4- fluorofenil)propan-1- ona - eiemplo 4, DMF 513,3 0,64 (A2) (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,41 (dd, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 5,88 (m, 1H), 5,22-5,07 (m, 2H), 4,21 (t, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,87-3,76 (m, 2H), 3,70-3,41 (m, 6H), 3,18-2,97 (m, 2H), 2,85 (d, 2H)
97
nh2 If 1 J O HN.^___ 4-((R)-3-((3R,5S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxiquinazolin-2-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1- (isopropilamino)-3-oxopropil)benzonitrilo - eiemplo 2, CH2CI2 550,4 0,67 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,76 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,30 - 7,4 (a, 3H), 4,82 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,75 - 3,80 (m, 2H), 3,25 - 3,05 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,3 - 1,05 (m, 6H), 0,95 (d, 3H), 0,90 (d, 3H) (rotameros)
98
| nh2 °rT^N f O HN^'f ((R)-1-[4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1 -il]-3-(2-fluoro-etilamino)-3-(4-fluoro-fenil)- propan-1-ona clorhidrato de - eiemplo 4, CH3CN 519,3 0,56 (A1) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,09 (b, 1H), 9,95 (b, 1H), 8,80-9,45 (b, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,75 /m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,48 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,50 - 3,90 (m, 8H), 3,45 (m, 1H), 3,10 - 3,30 (m, 2H), 2,85 - 3,00 (m, 1H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
99
| nh2 °YY^n YfF F °6 clorhidrato de (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-piperidin- 1-ilpropan-1-ona - eiemplo 4, DMF 541,3 0,58 (A1) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,77 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,31 (t, 2H), 4,83 (m, 1H), 4-02 (s, 3), 3,92 (s, 3H), 3,30 - 3,80 (m, 12H), 2,50-2,65 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,70 - 1,80 (m, 2H), 1,60 - 1,70 (m, 1H), 1,20-1,35 (m, 1H)
100
| nh2 °YY^n F 0 hn^/ clorhidrato de (R)-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-(2- metoxietilamino)- propan-1-ona - eiemplo 4, DMF 531,3 0,56 (A1) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,73 (m, 3H), 7,31 (t, 2H), 7,09 (t, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,70 - 3,90 (m, 10H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 3,01 (b, 1H), 2,78/b, 1H)
101
| nh2 °YY^n T 0 hn^ (R)-1-[4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1-il]-3-(5-fluoro-pi ridin-2-il)-3-isopropilamino- propan-1-ona - eiemplo 4, DMF 516,3 0,57 (A5) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,51 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,43 (b, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,62 . 3,73 (m, 4H), 3,40 - 3,50 (m, 4H), 2,73 (d, 2H), 2,48 /b, 1H), 2,11 (m, 1H), 0,97 (d, 3H), 0,89 (d, 3H)
102
I nh2 0vV"n ^ jl J ^ ,CN fY o hS (4-{(R)-3-[4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)- piperazin-1-il]i-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]'3-oxo- propil}-benzonitrilo - eiemplo 4, DMF 564,3 0,60 (A5) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,82 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,43 (b, 2H), 7,38 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,08 (b, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,30 - 3,75 (m, 10H), 2,78 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,35 (b, 1H), 1,21 (s, 3H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
103
| nh2 °YY^n fYf 0 6 clorhidrato de (4-{(R)-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7- dimetoxiquinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[(3-metil-oxetan-3- ilmetil)-amino]'3-oxo-propil}-benzonitrilo - eiemplo 4, DMF 527,3 0,55 (A1) (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,77 (m, 2H), 7,67 (b, 1H), 7,29 (t, 2H), 4,85 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,35 - 3,90 (m, 12H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 1,75-2,05 (m, 4H)
Esquema de reaccion 21:
Metodo A
imagen78
O NH2
acoplamiento de peptido
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
104
nh2 L i j 1 j o^gu 0 nh2 clorhidrato de [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'((1R,2R)-1-amino-1,2,3,4- tetrahidro-naphthalen-2-il)-metanona Metodo A - ejemplo 32, CH3CN -HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B) 481,0 0,91 (A3) (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,39 (2 H, a), 7,16 - 7,53 (4 H, m), 4,54 - 4,65 (1 H, m), 3,97 (3 H, s), 3,88 (3 H, s), 3,67 - 3,82 (4 H, m), 3,46 - 3,63 (4 H, m), 2,83 - 3,10 (2 H, m), I, 87 - 2,23 (2 H, m), 1,13-1,40 (3 H, m)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
105
nh2 "°Y"Y^N i 1 j o^gu 0 nh2 [(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3- metil-piperazin-1-il]-((1R,2R)-1-amino-1,2,3,4-tetrahidro- naphthalen-2-il)-metanona Metodo A - ejemplo 2, CH3CN - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 495,3 0,63 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,5-9,6 (a, 4H), 7,86 (a, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,15-7,3 (m, 2H), 4,855,0 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,75-4,5 (m, 6H), 2,75-3,1 (m, 3H), 1,8-2,2 (m, 2H), 1,1-1,3 (m, 3H) (rotameros)
106
nh2 jC 1 T 0 nh2 [(S)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3- etil-piperazin-1-il]'((1R,2R)-1-amino-1,2,3,4-tetrahidro- naphthalen-2-il)-metanona Metodo B - eiemplo 2, CH3CN 509,5 0,68 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,4-7,45 (m, 2H), 7,14-7,25 (m, 3H), 4,84 (m, 1H), 2,7-4,7 (m, 6H), 4,35 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 1,75-2,25 (m, 2H), 1,4-1,7 (m, 2H), 0,84 (m, 3H)
107
NH2 ^ 1 f Ony'nAJ 0 nh2 clorhidrato de [(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]'((1R,2R)-1-amino- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona Metodo A - ejemplo 2, CH3CN - HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B) 557,4 0,81 (A2) (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,3-8,65 (a, 4H), 7,2-7,8 (a, 11H), 6,06,15 (m, 1H), 3,3-5,0 (m, 6H), 4,53 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 2,63,0 (m, 2H), 1,6-2,2 (m, 2H) (rotameros)
Esquema de reaccion 22:
imagen79
Ejemplo 108
Slntesis de (S)-1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-(1-isobutilpirrolidin-2-il)etanona (R3 = metilo, R4 = F, R5a = H, R17 = isobutilo, n=0, m=2)
5
imagen80
Se anadieron 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-il-quinazolin-4-ilamina (21a) (142 mg, 0,375 mmol) y trietilamina (0,157 ml, 1,124 mmol) a una disolucion de acido (S)-2-( 1 -isobutilpirrolidin-2-il) acetico (72) (72 mg, 0,375 mmol) y HBTU (170 mg, 0,450 mmol) en DMF (4 ml). Se continuo con agitacion a TA durante 15 min antes de que se filtrara la mezcla de reaccion. Se concentro el filtrado y se purifico el residuo mediante HPLC preparativa (metodo P6). Las 10 fracciones puras se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del tltulo como una base libre. CL EM (ESI): 475,3 [M+H]+, tR = 0,50 min (metodo A1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,52-7,35 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80-3,62 (m, 4H), 3,58-3,43 (m, 4H), 3,05-2,91 (m, 1H), 2,74-2,58 (m, 2H), 2,37 (t, 1H), 2,30-2,14 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,75-1,50 (m, 3H), 1,47-1,23 (m, 2H), 0,86 (m, 6H).
Ejemplo 109
15 Slntesis de 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'2-(S)-azetidin-2-il-etanona (R3 = metilo, R4 = F, R5a = H, R17 = H, n=0, m= 1)
imagen81
Este compuesto se sintetizo de manera analoga al ejemplo 31 de 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-ilquinazolin-4- ilamina (21a) y ester terc-butllico del acido (S)-2-carboximetil-azetidin-1-carboxllico (61f) usando los mismos 20 reactivos de acoplamiento que en el ejemplo 4 y CH3CN como disolvente. La desproteccion de Boc se llevo a cabo tal como se describe en ejemplo 31, etapa B para producir el compuesto del tltulo como sal de clorhidrato. CL EM
(ESI): 405,0 [M+H]+, tR = 0,23 min (metodo A3); 1HRMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,56 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,95-3,74 (m, 10H), 3,15 (m, 2H), 2,72-2,45 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon con metodo similares
Ej.
Estructura / nombre qulmico
- Metodo de acoplamiento, disolvente
- Desproteccion de Boc
EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo)________
1H RMN
110
imagen82
419,5 0,33 (A1)
1-[4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1- il]-2-(S)-pirrolidi n-2-il-etanona
- ejemplo 5, CH2O2
- HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)
(400 MHz, metanol- d4) 8 (ppm):7,58 (d,
1H), 4,12 (s, 3H), 4,05-4,03 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,973,91 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,92 (dd,
1H), 2,33-2,26 (m,
1H), 2,16-1,99 (m, 2H), 1,86-1,79 (m,
1H)______________
111
imagen83
495
0,48 (A3)
(400 MHz, metanol- d4) 8 (ppm): 7,56-
7,47
(m,
1H), 4,00 3,82 (m, 2H), 2,11
(m, 6H), 4,75 1H), 4,17 (m, 4,12 (s, 3H), (s, 3H), 4,00- (m, 8H), 3,10 2H), 2,54 (m, 2,38 (m, 1H), (m, 1H)
clorhidrato de 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2- il)-piperazin-1-il]-2-((2S,5R)-5-fenil-pirrolidin-2-il)-etanona - ejemplo 4, CH3CN HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)
112
imagen84
467,0 0,69 (A3)
clorhidrato de 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2- il)-piperazin-1-il]-2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il)-etanona - ejemplo 32, CH3CN HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)
(400 MHz, metanol- d4) 8 ppm 7,30 - 7,41 (4 H, m), 5,03 (1 H, a), 4,36 (2 H, a), 4,01 (3 H, s),
3,94 (3 H 3,91 (4 H, 3,77 (2 H, 3,66 (2 H, 3,26 (1H,
s), 3,85 - m), 3,69 - m), 3,58 - m), 3,14 - m), 2,79 -
2,95 (1H, m)
113
imagen85
433,5 0,35 (A1)
1-[4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-
il]-2-(S)-piperidin-2-il-etanona
- ejemplo 5, CH2O2
- HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)________________________
(400 MHz, metanol- d4) 8 (ppm): 7,26 (d,
1H), 3,94 3,89 3,84 3,62 3,07 2,75 2,52 1,69 1,45
4,01 (s, (s, 3H), (m, 2H), (m, 2H), (m, 4H), (m, 2H), (m, 1H), (m, 2H), (m, 3H), (m, 2H),
3H),
3,92
3,87
3,70
3,16
2,81
2,68
188
1,57
1,39-
1,29 (m, 1H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico
- Metodo de acoplamiento, disolvente
- Desproteccion de Boc___________
EM (ESI) [M+H]+ tR (metodo)
114
imagen86
433,0 0,34 (A3)
clorhidrato de 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2- il)-piperazin-1-il]-2-(S)-piperidin-3-il-etanona
- ejemplo 32, CH3CN
- HCI 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)________________________
115
imagen87
433,5 0,48 (A2)
clorhidrato de 1-[(S)-4-(4-mino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin- 2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-2-(S)-pirrolidin-2-iletanona
- ejemplo 2, CH2O2
- HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)
116
imagen88
imagen89
447,5 0,52 (A2)
imagen90
clorhidrato de 1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-2-(S)-pi rrolidi n-2-il-etanona - ejemplo 2, CH2O2 -HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)
m/z
[min]
1H RMN
(400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 6,77 (1 H, s), 3,31 (3 H, s), 3,17 - 3,23 (5 H, m), 3,09 - 3,16 (2 H, m), 2,91 - 3,02 (4 H, m), 2,64 - 2,74 (1 H, m), 2,06 - 2,20 (1 H, m), 1,94 (1 H, t, J=11,98 Hz), 1,62 - 1,83 (2 H, m), 1,46 - 1,59 (1 H, m), 1,11 - 1,24 (2 H, m), 0,91 - 1,09 (1 H, m), 0,47 - 0,68 (2 H, m)____________
(600 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm): 8,5-9,7 (a, 4H), 7,85 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H),
4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,0-4,0 (m,
4H), 3,25 (m, 2H), 2,90(m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,23 (d, 3H) (rotameros).
(600 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm): 8,99 (a, 2H), 7,61 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 2,5-4,0 (m, 12H), 2,15 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 0,89 (t, 3H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
117
nh2 oV'N^'N'S 1 T 0 clorhidrato de 1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-2-(S)-piperidin-2-il-etanona - ejemplo 2, CH2O2 -HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 461,5 0,56 (A2) (600 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm): 8,5-9,5 (a, 4H), 7,81 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,6-3,8 (m, 7H), 1,41,9 (m, 10H), 0,84 (m, 3H)
118
NH2 i 1 T 0 HN -y clorhidrato de 1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-2-(S)-pirrolidin-2-iletanona - ejemplo 2, CH2Cl2 - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 461,5 0,58 (A2) (600 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm): 8,8-9,7 (a, 4H), 7,92 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,75-4,0 (m, 9H), 2,12 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,89 (m, 3H)
119
nh2 1 ' '"'"per clorhidrato de 1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]‘2-(S)-azetidin-2-il-etanona 481,0 0,83 (A3) (400 MHz, metanol- d4) 8 (ppm): 7,587,33 (m, 6H), 6,10 (m, 1H), 4,65-4,34 (m, 2H), 4,11 (d, 3H), 4,05-3,85 (m, 6H), 3,99 (d, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,78-2,41 (m, 2H)
- ejemplo 4, CH3CN - HCI 4N/dioxano (ei. 31, etapa B)
120
nh2 "°YY^N T 1 ’ '-"tHK 0 HN-V clorhidrato de 1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-3-fenil-pi perazin-1 -il]-2-(S)-pirrolidin-2-iletanona 495,5 0,64 (A2) (600 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm): 8,8-9,3 (a, 4H), 7,8 (a, 1H), 7,25-7,4 (m, 5H), 6,07 (m, 1H), 4,34,8 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,6-4,0 (m, 9H), 1,42,1 (m, 4H)
Ej.
Estructura / nombre qulmico
- Metodo de acoplamiento, disolvente
- Desproteccion de Boc___________
EM (ESI) [M+H]+ tR (metodo)
120
imagen91
495,5 0,64 (A2)
clorhidrato de 1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi- quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-(S)-pirrolidin-2-iletanona
- ejemplo 2, CH2O2
- HCI 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)________________________
imagen92
509,5 0,68 (A2)
clorhidrato de 1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-
quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-(S)-piperidin-2-iletanona
- ejemplo 2, CH2Cl2___________________________________
- HCI 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)________________________
122
imagen93
509,2 1,04 (A3)
clorhidrato de 1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-
quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-(S)-piperidin-3-iletanona
- ejemplo 32, CH2O2
- HCI 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)________________________
123
imagen94
511,1 0,95 (A3)
m/z
[min]
1H RMN
(600 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm): 8,8-9,3 (a, 4H), 7,8 (a, 1H), 7,25-7,4 (m, 5H),
6,07 (m, 1H), 4,34,8 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,6-4,0 (m, 9H), 1,42,1 (m, 4H)
(600 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm): 8,7-9,0 (a, 3H), 7,67 (a, 1H), 7,32 (m, 6H), 6,08 / 6,03 (m, 1H), 4,4-4,9 (m, 2H),
3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,1-4,0 (m, 7H), 2,5-2,9 (m,
2H),1,3-1,8 (m, 6H) (rotameros)
(400 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm): 8,55 (brd, 2H), 7,35 (m, 6H), 6,05 (m, 1H), 4,98-.4,43 (m, 1H), 3,95 (d, 3H), 3,86 (d, 3H), 3,75 (m, 5H), 3,17 (m, 6H), 2,03 (m, 3H), 1,68 (m, 3H)
(400 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm):8,92 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,35-7,22 (m, 6H), 6,05 (m, 1H), 4,934,58 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,92 (d, 3H), 3,87 (d, 3H), 3,85 (m, 5H), 3,162,78 (m, 8H)
clorhidrato de 1-[(S)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-
quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]'2-morpholin-2-il-etanona
- ejemplo 4, CH3CN
- HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B)
Ej.
Estructura / nombre qulmico - Metodo de acoplamiento, disolvente - Desproteccion de Boc EM (ESI) m/z [M+H]+ tR [min] (metodo) 1H RMN
124
nh2 "°TT^N r1 T ^0 0 HN clorhidrato de 1-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)- quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-2-(S)-pirrolidin-2-il-etanona - ejemplo 2, ChhCh - HCl 4N/dioxano (ej. 31, etapa B) 463,4 0,48 (A2) (600 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm): 9,1 (a, 3H), 7,76 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 3,63 (m, 6H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,61 (m, 1H)
125
nh2 r1 T clorhidrato de 1-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)- quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-2-(S)-piperidin-2-il-etanona - ejemplo 2, CH2Cl2 - HCl 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 477,3 0,51 (A2) (600 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm): 9,3 (a, 2H), 8,95 (a, 2H), 7,89 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,752,95 (m, 2H), 1,41,9 (m, 6H)
126
nh2 1 CN 0 hn^j (S)-4-Amino-6,7-dimetoxi-2-(4-(2-(piperidin-2-il)acetil)piperazin- 1-il)quinazolin-8-carbonitrilo - Ejemplo 5, CH2Cl2 - HCl 4N/dioxano (ei. 31, etapa B) 440,2 0,55 (A1) (400 MHz, metanol- d4) 8 (ppm): 7,73 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 3,95-4,0 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,653,70 (m, 4H), 3,603,65 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 3H), 1,35-1,65 (m, 3H)
Ejemplo 127
Slntesis de 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'2-(R)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il- etanona
5
10
15
20
25
imagen95
Se sintetizo este compuesto de manera analoga al ejemplo 32 de 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-ilquinazolin- 4- ilamina (21a) y ester terc-butllico del acido 1-carboximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxllico (75a) usando los mismos reactivos de acoplamiento que en el ejemplo 32 y CH3CN/DMF 7:1 como disolvente. Los enantiomeros de Boc protegido se separaron mediante CFS preparativa quiral (chiracel OD-H 30x250 mm, scCO2/IPAI: 70/30 isocratic, 80 ml/min). La desproteccion de Boc se llevo a cabo tal como se describe en ejemplo 31, etapa B para producir el compuesto del tltulo como sal de clorhidrato. Datos anallticos para el eutomero: CL EM (ESI): 481,0 [M+H]+, tR = 0,8 min (Metodo A3); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,59 (1 H, a), 7,35 - 7,43 (1 H, m), 7,21 - 7,33 (3 H, m), 4,90 (1 H, a), 3,97 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 3,77 - 3,87 (4 H, m), 3,55 - 3,71 (4 H, m), 3,17 - 3,28 (4 H, m), 2,94 - 3,09 (3 H, m).
Ejemplo 128
Slntesis de 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-
isoquinolin-1-il)-etanona
imagen96
Se sintetizo este compuesto de manera analoga al ejemplo 4 a partir de 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-il- quinazolin- 4-ilamina (21a) y ester terc-butllico del acido 1-carboximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxllico (75b) usando los mismos agentes de acoplamiento que en el ejemplo 4 y CH3CN como disolvente. Se separaron los enantiomeros protegidos con Boc mediante cromatografla quiral (Chiralpak IC 5um 250x4,6mm, hexano/CH2Cl2/etanol: 50/40/10 +0,1% DEA, 1 ml/min). Se llevo a cabo la desproteccion de Boc tal como se describe en el ejemplo 31, etapa B usando HCl 3N en metanol. Los datos anallticos para el eutomero: CL EM (ESI): 499,0 [M+H]+, tR = 0,93 min (Metodo A3); 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,26 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,88-3,62 (m, 8H), 3,16 (m, 2H), 3,02-2,86 (m, 4H).
Ejemplo 129
Slntesis de (R)-4-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'3-fenil-butan-1-ona
imagen97
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Se sintetizo este compuesto de manera analoga al ejemplo 3 a partir de 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-il- quinazolin- 4-ilamina (21a) y acido (R)-4-terc-butoxicarbonil-amino-3-fenil-butmco (61 i) usando los mismos agentes de acoplamiento que en el ejemplo 3 y DMF como disolvente. Se llevo a cabo la desproteccion de Boc usando TFA en CFhCh. CL EM (ESI): 469 [M+H]+, tR = 0,62 min (Metodo A3); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,41 (a. s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,32-7,17 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,74-3,43 (a, 8H), 3,10 (m, 1H), 2,84-2,64 (m, 4H)
Ejemplo 130
Sintesis de (R)-4-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'2-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butiramida
imagen98
Etapa A: (R)-4-[4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'1-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)- 2-(4-fluoro-fenil)-butano-1,4-diona (79)
Se disolvieron acido (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butmco (78) (216 mg, 0,582 mmol), HOBT (98 mg, 0,640 mmol) y HBTU (243 mg, 0,640 mmol) en CH3CN (6 ml) seguido de la adicion de 8- fluoro-6,7-dimetoxi-2-piperazin-1-il-quinazolin-4-ilamina (21a) (200 mg, 0,582 mmol) y trietilamina (0,324 ml, 2,327 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante la noche. Para el tratamiento final se anadio EtOAc y se lavo la fase organica con una disolucion saturada de NaHCO3. Se seco la fase organica y se concentro. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografia ultrarrapida (silice, CH2Cl2 100% a CH2Cl2/Metanol 9/1 en 30min, flujo=30ml/min,). CL EM (ESI): 661,1 [M+H]+; tR = 1,59 min (Metodo A3); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,25 - 7,49 (9 H, m), 7,18 (2 H, t, J=8,93 Hz), 5,40 (1 H, dd), 4,62 - 4,70 (0 H, m), 4,22 (1 H, t), 4,10 (1 H, dd), 3,90 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,80 - 3,92 (2 H, m), 3,41 - 3,70 (6 H, m), 3,00 - 3,09 (1 H, m), 2,88 - 2,95 (2 H, m), 2,81 (1 H, dd).
Etapa B: acido (R)-4-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'2-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butmco (80)
Se anadio UOH.H2O (18,87 mg, 0,460 mmol) a una disolucion de (R)-4-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin- 2-il)-piperazin-1-il]'1-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-(4-fluoro-fenil)-butano-1,4-diona (79) (152 mg, 0,230 mmol) en THF (2 ml) y agua (1 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se dejo templar hasta TA y se continuo la agitacion durante 2 h a TA Para el tratamiento final se anadio una disolucion saturada de NH4Cl y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se evaporo el disolvente para producir el compuesto del titulo que se uso sin purificacion adicional. CL EM (ESI): 502,0 [M+H]+; tR = 1,19 min (Metodo A3); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,23 - 7,41 (3 H, m), 7,11-7,21 (2 H, m), 4,02 - 4,11 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,73 - 3,82 (2 H, m), 3,40 - 3,71 (6 H, m), 2,72 - 2,88 (2 H, m).
Etapa C: (R)-4-[4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'2-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butiramida (ejemplo 130)
Se anadieron HOBT (26,0 mg, 0,169 mmol) y HBTU (64,3 mg, 0,169 mmol) a una disolucion de acido (R)-4-[4-(4- amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]'2-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butmco (80) (85 mg, 0,169 mmol) en CH3CN (5 ml), seguido de cloruro de amonio (10 mg, 0,186 mmol) y trietilamina (0,118 ml, 0,847 mmol). La disolucion de reaccion se agito a TA durante 16 h. Para el tratamiento final se anadio EtOAc y se lavo la fase organica con una disolucion saturada de NaHCO3. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo el disolvente. Se purifico el producto en bruto mediante HPLC preparativa (Metodo P5). CL EM (ESI): 501,1 [M+H]+; tR = 1,10 min (Metodo A3); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,75 (a. s, 1H), 7,50 (a. s., 1H), 7,41 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (a. s, 1H), 3,95 - 4,07 (m, J = 4,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,71 - 3,88 (m, 2H), 3,65 (a. s., 2H), 3,10 - 3,28 (m, 1H), 2,59 (a, 1H).
Ejemplo 131
(R)-1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(1,1,2,2,2-d5 etilamino)-3-(4-fluorofenil)
propan-1-ona
imagen99
Se anadio a -78°C anhldrido trifluorometanosulfonico (727 ml, 4,3 mmol) gota a gota a una disolucion de etanol- 1,1,2,2,2-d5 (0,25 ml, 3,9 mmol) y trietilamina (0,6 ml, 4,3 mmol) en diclorometano (8 ml). La mezcla de reaccion se dejo templar hasta TA y se continuo la agitacion durante 1 h. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y la fase 5 organica se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase organica se seco (Na2SO4) y se evaporo el disolvente para dar trifluorometanosulfonato de 1,1,2,2,2-d5-etilo que se uso sin purificacion adicional.
Se anadio a TA una disolucion de clorhidrato de (R)-3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)- piperazin-1 -il]-3-(4- fluoro-fenil)-propan-1-ona (ejemplo 46, 200 mg, 0,42 mmol) en acetato de etilo (1,5 ml) gota a gota a una disolucion de trifluorometanosulfonato de 1,1,2,2,2-d5-etilo (93 mg, 0,51 mmol) y NaHCO3 (178 mg, 2,12 10 mmol) en acetato de etilo (1,5 ml) y agua (3 ml). La agitacion a TA se continuo durante 48h. Se anadio acetato de etilo y la mezcla se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3. La fase organica se seco y se concentro. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (4g sllice, ciclohexano 100% hasta ciclohexano/acetato de etilo 1/1 en 20min, flujo=30ml/min) seguido mediante HPLC preparativa (metodo P11) para dar el compuesto del tltulo. CL EM (ESI): 506,4 [M+H]+; tR = 0,60 min (Metodo A6); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 15 7,35-7,45 (m, 5H), 7,14 (t, 2H), 4,0-4,05 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,25-3,60 (m, 8H).
Tabla complementaria 1:
1H-RMN
12b
(600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 3,78 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 1,41 (s,9H), 1,19 (d, 3H)
12c
(600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 3,6-3,8 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,94 (t, 3H)
12d
400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 3,15-3,8 (m, 6H), 3,08 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (m, 3H)
12e
(600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,44 (m, 5H), 4,24 (dd, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,14 (m, 2H)
12g
(400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 3,9-4,0 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,30 (s,3H), 1,28 (s, 3H)
Tabla complementaria 2:
1H-RMN
21b
(600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,67 (s a, 1H), 9,24 (s a, 1H), 8,54 (a, 2H), 7,67 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,9 - 4,0 (m, 5H), 1,36 (d, 3H)
21c
(600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,54 (a, 1H), 10,2 (a, 1H), 9,42 (a, 1H), 8,55 (s, 1H), 5,69 (m, 1H), 3,7-5,5 (m, 6H), 4,78 (s, 3H), 4,70 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,66 (t, 3H)
21d
600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,95 (a, 1H), 9,52 (a, 1H), 9,39 (a, 1H), 9,0 (a, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,0-3,5 (m, 5H), 1,3-1,9 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,91 (t, 3H)
21e
(600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,1 (a, 1H), 8,7 (a, 1H), 8,5 (a, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 6,25 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,1-4,2 (m, 5H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 3H)
21f
(600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,82 (a, 2H), 8,5-9,5 (a, 2H), 7,87 (s, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,06 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (m, 4H)
21g
(400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,95 (a, 1H), 9,55 (a, 1H), 8,7-9,5 (a, 2H), 7,85 (s,1H), 5,05 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,0 - 4,0 (m, 7H), 1,45 (d, 2H)
Tabla complementaria 3:
1H-RMN
45b
(400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,25 (sa, 1H), 7,49-7,21 (m, 5H), 4,65 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,06-1,78 (m, 4H), 1,39-1,08 (m, 9H)
45c
(400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,93 (0 H, a. s), 7,92 - 8,00 (0 H, m), 7,48 - 7,57 (0 H, m), 7,24 - 7,48 (2 H, m), 5,46 (1 H, s), 4,62 - 4,72 (2 H, m), 3,52 - 3,73 (2 H, m), 1,41 (9 H, s)
45d
(400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 6,71 (d, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 1H), 1,79-1,57 (m, 5H), 1,42 (s, 9H), 1,37-1,31 (m, 1H), 1,20-1,08 (m, 3H), 1,04-0,85 (m, 2H)
Tabla complementaria 4:
1H-RMN
47b
(400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,46 (1 H, d, J=8,07 Hz), 6,68 (1 H, d, J=3,42 Hz), 6,57 - 6,63 (1 H, m), 4,92 - 5,09 (1 H, m), 2,68 (2 H, d, J=7,34 Hz), 2,38 (3 H, s), 1,38 (9 H, s
1H-RMN
47c
(400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,3 (a, 1H), 7,42 - 7,49 (m, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 2H), 7,14 - 7,17 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 2,64 - 2,70 (m, 2H), 1,36 (s, 9H)
47d
(400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,28 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,36 (s, 9H)
47e
(400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,63 (1 H, a. s), 7,51 (2 H, d), 7,40 - 7,47 (2 H, m), 6,99 (1 H, t), 4,90 (1 H, q, J=6,52 Hz), 2,54 - 2,69 (2 H, m), 1,36 (9 H, s)
47f
(400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,20 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,38 (s, 9H)
Tabla complementaria 5:
1H-RMN
51b
(400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,38 (a. s, 1H), 7,87-7,78 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 5,82-5,23 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,65 (a. s, 3H), 1,38 (a. s, 9H)
51c
(400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,05 (a. s, 1H), 3,71-3,54 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,42-2,27 (m, 2H),
1,71-1,63 (m, 5H), 1,63-1,55 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 0,84 (m, 5H)
51d
(400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,2 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 5,4-5,65 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 1H), 1,41 (s, 9H)
51e
(400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 5,4-5,65 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 1,41 (s, 9H)
Tabla complementaria 6:
1H-RMN
55l
(400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,80 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 3,97 (m, 1H), 2,73 (t, 1H), 2,43-2,28 (m, 1H), 2,16-1,92 (m, 2H), 0,99-0,79 (m, 6H)
55°
(400 MHz, metanol-d4) 8 (ppm): 7,45-7,34 (m, 2H), 7,10-6,98 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,75-2,54 (m, 1H), 2,54-2,33 (m, 3H), 1,74 (quin, 2H)

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto segun la formula I
    imagen1
    o sal o estereoisomero del mismo, en la que 5 R1 es hidrogeno o halogeno
    R2 es alquilo C1-C4;
    R3 es hidrogeno, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
    R4 es halogeno, ciano o hidrogeno, en el que al menos uno de R1 y R4 no es hidrogeno;
    R5 se selecciona independientemente en cada aparicion de hidrogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, 10 fenilo y cicloalquilo C3-C6;
    k es 0-3;
    R6 es CH2CHR7R8, o
    R6 es CH=CHR9, en el que R9 es cicloalquilo C3-C6 o fenilo opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o ciano; o
    15 R6 es heteroarilo bicfclico que tiene 1 o 2 heteroatomos de anillo seleccionados independientemente de N, O o S,
    carbociclo parcialmente insaturado o heterociclo parcialmente insaturado que tiene 1 o 2 heteroatomos de anillo seleccionados independientemente de N, O o S, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de amino, halogeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4; o
    20 R6 es CH2heterociclo que tiene de 4 a 7 atomos de anillo y 1 o 2 heteroatomos de anillo seleccionados de N, O o S,
    que esta opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de fenilo, halogeno y alquilo C1-C6, o dos sustituyentes, tomados en combination forman un anillo benzo opcionalmente sustituido con halogeno;
    R7 es (CH2)pNR10R11 o C(O)NRA2, en la que RA se selecciona independientemente en cada aparicion de hidrogeno y 25 alquilo C1-C4, o NRA2 tomados en combinacion forman un azaciclo de 4-6 miembros; p es 0 o 1;
    R8 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6; o
    R8 es fenilo opcionalmente sustituido con 0-2 R12; o
    R8 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroatomos de anillo seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con 0-2 grupos R13;
    30 R10 es hidrogeno o alquilo C1-C4;
    R11 es hidrogeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de alcoxilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterociclo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos de
    anillo seleccionados de N, O y S; o
    NRi°Rii, tomados en combination forman un azaciclo saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 grupos alquilo C1-C4;
    R12 se selecciona independientemente en cada aparicion de hidrogeno, ciano, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C4, 5 alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4;
    R13 se selecciona independientemente en cada aparicion de hidrogeno, alquilo C1-C4, o halogeno.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto se representa por la formula III
    imagen2
    o sal del mismo,
    10 en la que R5a es hidrogeno, fenilo, alquilo C1-C4, metoxialquilo C1-C4;
    R5b es hidrogeno o alquilo C1-C4; y R5c es hidrogeno o alquilo C1-C4.
  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, siendo dicho compuesto un compuesto de formula (IV):
    imagen3
    15 o sal del mismo, en la que
    R5a es hidrogeno, metilo, etilo, propilo o fenilo;
    R5b es hidrogeno o metilo; x es 0 o 1;
    R14 se selecciona independientemente en cada aparicion de fluoro, cloro, hidroxilo, metoxilo y ciano; 20 R15 es hidrogeno o alquilo C1-C4; y
    R16 es hidrogeno o amino.
  4. 4. Compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, siendo dicho compuesto un compuesto de formula (V):
    imagen4
    o sal del mismo, en la que R5a es hidrogeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; y 5 R5b es hidrogeno o metilo.
  5. 5. Compuesto segun la reivindicacion 4, en el que el compuesto es un compuesto de formula (V), R7 es NR10R11;
    R8 es furilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C4, piridilo opcionalmente sustituido por fluoro, tienilo opcionalmente sustituido por cloro o alquilo C1-C4, o fenilo opcionalmente sustituido por ciano, halogeno, mono, di y trifluorometilo, alquilo C1-C4, vinilo o etinilo;
    10 R10 es hidrogeno o metilo; y
    R11 es hidrogeno, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con ciclopropilo, alcoxilo C1-C4 o heterociclo de 4-6 miembros que tiene 1 heteroatomo de anillo seleccionado de N, O y S; o NR10R11, tomados en combination, forman un azaciclo saturado de 4-6 miembros.
  6. 6. Compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, siendo dicho compuesto un compuesto de formula (VI)
    15
    imagen5
    o sal del mismo, en la que
    R9 se selecciona de cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en el que el fenilo no esta sustituido o esta sustituido con ciano.
  7. 7. Compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, siendo dicho compuesto un compuesto de formula (VII):
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen6
    en la que R17 es alquilo C1-C4; y n es 0 0 1;
    m es 0, 1 0 2, en el que n + m es 1,2 0 3; o una sal del mismo.
  8. 8. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona;
    4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
    (1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metoximetil-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona;
    4-amino-2-[4-(3-ciclopropil-acriloil)-piperazin-1-il]-6,7-dimetoxi-quinazolin-8-carbonitrilo;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-ciclobutil-propenona;
    4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
    4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
    4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
    4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
    4-(3-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-3-oxo-propenil)-benzonitrilo;
    1- [4-(4-amino-5-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-ciclopropil-propenona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(1 H-indol-2-il)-metanona;
    2- [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-carbonil]-1 H-indol-5-carbonitrilo; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-hidroxi-1 H-indol-2-il)-metanona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(4-metoxi-1 H-indol-2-il)-metanona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-fluoro-1 H-indol-2-il)-metanona; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(5,7-difluoro-1 H-indol-2-il)-metanona;
    2-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-carbonil]-1 H-indol-5-carbonitrilo; [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-(5-fluoro-1 H-indol-2-il)-metanona;
    2-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-carbonil]-1 H-indol-5-carbonitrilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona;
    2- [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-carbonil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
    (4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3-fenilpiperazin-1-il)(5-fluoro-1H-indol-2-il)metanona;
    {4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-3-metil-piperazin-1-il}-(5-cloro-1H-indol-2-il)-
    metanona;
    3- amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-hex-5-in-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-ciclopentil-propan-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-5-metil-hexan-1-ona;
    clorhidrato de 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-furan-2-il-propan-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-furan-3-il-propan-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-tiofen-2-il-propan-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-tiofen-3-il-propan-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(5-metil-tiofen-2-il)-propan-1-ona (R1 = H, R2 = 5-metil-tiofen-2-ilo);
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-m-tolil-propan-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-p-tolil-propan-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-etinil-fenil)-propan-1-ona;
    3- {1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo;
    4- {1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-fluorofenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluorofenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-clorofenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-clorofenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-bromofenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(2,4-difluorofenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-difluorometil-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ona; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-5-metil-hexan-1-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    4-{1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(2-fluoro-fenil)-propan-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(4-trifluorometilfenil)-propan-1-
    ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-4-fenil-butan-1-ona;
    3- amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-4-piridin-4-il-butan-1-ona;
    4- {1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo; 3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona;
    3- amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-3-(4-trifluorometilfenil)-propan-1-ona;
    4- {1-amino-3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-benzonitrilo;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-3-(4-trifluorometilfenil)-propan-1-
    ona;
    3- amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona;
    4- (1-amino-3-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-3-oxopropil)-benzonitrilo;
    4-(1-amino-3-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-3-metil-piperazin-1-il}-3-oxo-propil)-
    benzonitrilo;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metilamino-3-fenil-propan-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona;
    3- amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-3-(4-fluorofenil)-propan-1-ona;
    4- Amino-2-[4-(3-amino-3-fenil-propionil)-piperazin-1-il]-6,7-dimetoxi-quinazolin-8-carbonitrilo;
    4-amino-2-{4-[3-amino-3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-piperazin-1-il}-6,7-dimetoxi-quinazolin-8-carbonitrilo;
    4-(3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-1-(metilamino)-3-oxopropil)benzonitrilo;
    1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-ciclohexil-3-(metilamino)propan-1-ona;
    3-amino-1-[4-(4-amino-5-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-etilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-dimetilamino-3-fenil-propan-1-ona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-dimetilamino-3-fenil-propan-1-ona;
    1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(1,3-difluoropropan-2-ilamino)-3-(4-
    fluorofenil)propan-1-ona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)-propan-
    1-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    4- (3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-1-(etilamino)-3-oxopropil)benzonitrilo;
    5- (3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-1-(isopropilamino)-3-oxopropil)-2- fluorobenzonitrilo;
    1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(5-clorotiofen-2-il)-3-(propilamino)propan-1-ona;
    1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(ciclopropilmetilamino)-3-(tiofen-3-il)propan-1-ona;
    1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxipropilamino)propan-1-
    ona;
    4-(3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-1-(isopropilamino)-3-oxopropil)benzonitrilo;
    1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(azetidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona;
    4-(3-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(isopropilamino)-3-
    oxopropil)benzonitrilo;
    (1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(2-fluoro-etilamino)-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-
    ona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-piperidin-1-il-propan-1-ona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-3-(2-metoxi-etilamino)-propan-1-
    ona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(5-fluoro-piridin-2-il)-3-isopropilamino-propan-1-
    ona;
    (4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-3-oxo-
    propil}-benzonitrilo;
    (4-{3-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-3-oxo-
    propil}-benzonitrilo;
    [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona;
    [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-
    metanona;
    [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-
    metanona;
    [4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-(1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-
    metanona;
    1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-(1-isobutilpirrolidin-2-il)etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-azetidin-2-il-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-pirrolidin-2-il-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(5-fenil-pirrolidin-2-il)-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-piperidin-2-il-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-piperidin-3-il-etanona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-2-pirrolidin-2-il-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-etil-piperazin-1-il]-2-piperidin-2-il-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-propil-piperazin-1-il]-2-pirrolidin-2-il-etanona;
    clorhidrato de 1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-azetidin-2-il-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-pirrolidin-2-il-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-piperidin-2-il-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-piperidin-3-il-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-3-fenil-piperazin-1-il]-2-morfolin-2-il-etanona;
    1-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-2-pirrolidin-2-il-etanona;
    1-{4-[4-amino-8-fluoro-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-2-il]-piperazin-1-il}-2-piperidin-2-il-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-
    etanona;
    1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-d3-metilamino-3-fenil-propan-1-ona;
    clorhidrato de 1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-3-(d3-
    metilamino)propan-1-ona;
    1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(1,1,2,2,2-d5-etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-
    ona;
    1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona;
    1-(4-(4-amino-5-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona;
    1-(4-(4-amino-8-bromo-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona;
    1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona;
    3-amino-1-(4-(4-amino-8-bromo-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-fenilpropan-1-ona;
    3- amino-1-(4-(4-amino-8-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona;
    4- amino-6,7-dimetoxi-2-(4-(2-(piperidin-2-il)acetil)piperazin-1-il)quinazolin-8-carbonitrilo; 4-amino-1-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-3-fenil-butan-1-ona; 4-[4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il)-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butiramida y sales y estereoisomeros del mismo.
  9. 9. Composicion farmaceutica que comprende uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
  10. 10. Combinacion, en particular una combinacion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un segundo agente terapeuticamente activo.
    5
    10
    15
    20
    25
  11. 11. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en la modulacion de la ruta alternativa del complemento.
  12. 12. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediada por activacion del complemento, en particular mediada por activacion de la ruta alternativa del complemento.
  13. 13. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 12, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en degeneracion macular asociada a la edad, atrofia geografica, retinopatla diabetica, uveitis, retinitis pigmentaria, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, sindrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveitis intermedia, retinocoroiditis de Birdshot, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatia optica isquemica no arteritica, inflamacion posoperatoria, oclusion de la vena retiniana, trastornos neurologicos, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, sindrome de Guillain Barre, lesion cerebral por traumatismo, enfermedad de Parkinson, trastornos de activacion del complemento inapropiada o indeseable, complicaciones de hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina-2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, sindrome de dificultad respiratoria en el adulto, miocarditis, estados de reperfusion post-isquemica, infarto de miocardio, angioplastia de balon, sindrome post-bomba en derivation cardiopulmonar o derivation renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de arteria mesenterica tras reconstruction aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), nefritis por LES, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolitica, miastenia grave, regeneration tisular, regeneration neural, disnea, hemoptisis, SDRA, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, infartos y embolias pulmonares, neumonia, enfermedades por polvo fibrogenico, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, sindrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauci- inmunitaria, inflamacion asociada al complejo inmunitario, sindrome antifosfolipidico, glomerulonefritis y obesidad.
  14. 14. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para uso en el tratamiento de la degeneracion macular asociada a la edad.
  15. 15. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso como medicamento.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5819730B2 (ja) 2008-12-22 2015-11-24 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ５ａＲアンタゴニスト
DK2585064T3 (en) 2010-06-24 2017-07-24 Chemocentryx Inc C5aR antagonists
JO3425B1 (ar) * 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b
NZ726874A (en) * 2014-05-19 2018-03-23 Merial Inc Anthelmintic compounds
JP6898229B6 (ja) 2014-09-29 2021-07-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ５ａＲアンタゴニスト製造における方法及び中間体
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
CN106632091B (zh) * 2015-10-29 2021-05-11 中国科学院上海药物研究所 喹唑啉化合物在调控神经干细胞增殖和分化中的应用
SG11201805828YA (en) * 2016-01-14 2018-08-30 Chemocentryx Inc Method of treating c3 glomerulopathy
MX2018016046A (es) 2016-06-27 2019-05-02 Achillion Pharmaceuticals Inc Quinazolina y compuestos indol para tratar trastornos medicos.
CN106854161B (zh) * 2016-12-30 2019-01-11 重庆医科大学 3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法
CA3053818A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2018160892A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2019028284A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC REGIMES FOR THE TREATMENT OF NOCTURNAL PAROXYSTIC HEMOGLOBINURIA
EP3841086B1 (en) 2018-08-20 2025-04-23 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
JP7443375B2 (ja) 2018-09-06 2024-03-05 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 医学的障害の治療のための大環状化合物
WO2020051538A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
WO2020069024A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
CN113195472A (zh) 2018-12-17 2021-07-30 艾其林医药公司 用于治疗补体介导的病症的靶向给药
MX2021011507A (es) 2019-03-22 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos farmaceuticos para el tratamiento de trastornos mediados por complemento.
JP2023515073A (ja) 2020-02-20 2023-04-12 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 補体因子ｄ媒介障害の処置用のヘテロアリール化合物
KR20230049115A (ko) 2020-08-07 2023-04-12 상하이 메이유에 바이오테크 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 보체 인자 b 억제제 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법 및 용도
CN114057692B (zh) 2020-08-07 2023-07-21 上海美悦生物科技发展有限公司 一种杂环类化合物、其制备方法及用途
CA3193488A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Jason Allan Wiles Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders
CN112778162B (zh) * 2021-01-06 2023-06-16 上海海皋科技有限公司 一种手性β-(Boc-氨基)-5-己炔酸的制备方法
US12678476B2 (en) 2021-07-02 2026-07-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Methods of manufacturing injectable sustained release formulations
AU2022376760A1 (en) 2021-10-27 2024-05-02 Hansoh Bio Llc Piperidinyl indole derivatives, preparation methods and medicinal uses thereof
EP4471021A4 (en) 2022-01-26 2025-04-30 Shanghai Meiyue Biotech Development Co., Ltd. Salt type and crystal form of complement factor b inhibitor, and preparation method therefor and application thereof
JP2025530222A (ja) 2022-09-10 2025-09-11 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 ２－置換ピペリジン誘導体、その製造方法及び医薬的用途
CN118026998A (zh) 2022-11-11 2024-05-14 上海医药工业研究院有限公司 哌啶取代的苯甲酸类化合物、其药物组合物和应用
AU2024261191A1 (en) 2023-04-27 2025-11-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salt of piperidylindole compound and preparation method therefor
CN119371402A (zh) 2023-07-26 2025-01-28 上海美悦生物科技发展有限公司 螺环烯基类或氮杂烯基类化合物及其药物组合物、制备方法和用途

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5466691A (en) 1977-11-08 1979-05-29 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel quinazoline derivative and manufacture
US4426382A (en) 1980-02-13 1984-01-17 Sankyo Company Limited 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinylquinazoline derivatives, their preparation and use
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
GR79603B (es) 1982-07-24 1984-10-31 Pfizer
JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
IT1270993B (it) 1994-03-18 1997-05-26 Recordati Chem Pharm Derivati chinzolilamminici attivi come alfa-antagonisti
US5599809A (en) 1994-09-29 1997-02-04 Merck & Co., Inc. Method for improving reproductive efficiency in farm animals
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
JPH107572A (ja) 1996-06-17 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
AU2793199A (en) 1998-02-26 1999-09-15 Neurogen Corporation 2-(het-)aryl-4-(cyclic amino substituted) heteroaryl fused pyridine derivatives,their preparation and their use as (ant-)agonists for gaba (a) brain receptors
CA2363169A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2000281660A (ja) * 1999-03-29 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
AU5567000A (en) 1999-06-24 2001-01-09 Toray Industries, Inc. Alpha1b-adrenergic receptor antagonists
EP1248770A1 (en) 1999-12-16 2002-10-16 Biostream Therapeutics 1,3,4-substituted piperidine analogs and uses thereof in treating addictions
WO2001062750A1 (en) 2000-02-21 2001-08-30 Astrazeneca Ab Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)
AU2001240150A1 (en) 2000-03-13 2001-09-24 Chemrx Advanced Technologies, Inc. Quinazoline synthesis
IL153884A0 (en) 2000-07-20 2003-07-31 Neurogen Corp Capsaicin receptor ligands
CN1529599A (zh) 2001-06-14 2004-09-15 ��̩��˹ҩ��ɷ����޹�˾ 可用于治疗神经元损伤的无环哌嗪和哌啶衍生物
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US20050256130A1 (en) 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CA2489560A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Schering Aktiengesellschaft Substituted quinoline ccr5 receptor antagonists
WO2004010942A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted heterocyclic compounds as modulators of the ccr5 receptor
EP1644343B1 (en) 2003-07-02 2007-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-substituted quinazolinone derivatives
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
AU2004293026B2 (en) 2003-11-21 2012-01-19 Array Biopharma Inc. AKT protein kinase inhibitors
TW200524601A (en) 2003-12-05 2005-08-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic anti-migraine agents
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2005058823A1 (ja) 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited ウレア誘導体、その製造法及び用途
JP2007269629A (ja) 2004-06-21 2007-10-18 Astellas Pharma Inc キナゾリン誘導体
US20060264442A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Allergan, Inc. Methods for the treatment of ocular and neurodegenerative conditions in a mammal
JP2008545010A (ja) 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト
RU2405770C2 (ru) 2005-09-27 2010-12-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
DK2500030T4 (en) * 2005-11-04 2018-10-29 Genentech Inc Use of complement pathway inhibitors for the treatment of eye diseases
US20080059907A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Kari Jakobsson Saving the contents of the track list as a playlist file
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
CA2686926C (en) 2007-05-14 2016-01-05 Sk Holdings Co., Ltd. Novel carbamoyloxy arylalkanoyl arylpiperazine compound, pharmaceutical compositions comprising the compound and method for treating pain, anxiety and depression by administering the compound
CN101790521A (zh) 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
CA2692502C (en) 2007-07-05 2016-03-01 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
EP2025678A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-18 Oncalis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
EP2133334A1 (en) 2008-06-09 2009-12-16 DAC S.r.l. Heterocyclic derivatives as HDAC inhibitors
JP5690823B2 (ja) * 2009-07-08 2015-03-25 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ Ｊａｋ受容体およびタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬としての複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN104662015A (zh) 2015-05-27
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