ES2585576T3 - Proceso para preparar oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona - Google Patents

Abstract

Proceso para preparar una composición de oxicodona clorhidrato la cual tiene menos de 25 ppm de 14- hidroxicodeinona según se determina por el método de HPLC del Ejemplo 6, que comprende hidrogenar una composición de oxicodona clorhidrato que tiene por lo menos 100 ppm de 14-hidroxicodeinona según se determina por el método de HPLC del Ejemplo 6, en un disolvente adecuado para producir una composición de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona, en donde el disolvente adecuado se selecciona del grupo compuesto por agua, un alcohol, un éter, una amida, N-metilpirrolidona, un ácido carboxílico, y una mezcla apropiada de dos o más cualesquiera de los disolventes antes mencionados, que comprende además recuperar la composición de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona a partir del disolvente, en donde la etapa de recuperación comprende cristalizar la composición de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona y filtrar la composición cristalizada del disolvente.

Description

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DESCRIPCION

Proceso para preparar oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona Campo de la invencion

[0001] La presente invencion se refiere a un proceso para reducir la cantidad de 14-hidroxicodeinona en una preparacion de oxicodona clorhidrato.

Antecedentes de la invencion

[0002] La oxicodona es un analgesico opioide semi-sintetico que ejerce un efecto agonista en receptores opioides saturables, espedficos, en el CNS y otros tejidos. En el hombre, la oxicodona puede producir cualquiera de entre una variedad de efectos entre los que se incluye la analgesia.

[0003] Purdue Pharma L.P comercializa en la actualidad oxicodona de liberacion sostenida en formas de dosificacion que contienen 10, 20, 40 y 80 mg de oxicodona clorhidrato con el nombre comercial OxyContin®.

[0004] Las patentes U.S. n.° 5.266.331, 5.508.042, 5.549.912 y 5.656.295 dan a conocer formulaciones de oxicodona de liberacion sostenida. El documento WO 2004/016618 da a conocer polimorfos de oxicodona clorhidrato y su preparacion.

[0005] La tebama, compuesto obtenido a partir de opio, aunque no tiene aplicacion medica por sf misma, resulta util como material de partida en esquemas de smtesis para la produccion de oxicodona. En otros esquemas, como material de partida para la produccion de oxicodona puede utilizarse codema. La 14-hidroxicodeinona es el precursor inmediato con respecto a la oxicodona en estos esquemas.

[0006] En la patente U.S. n.° 3.894.026 y en la patente U.S. n.° 4.045.440 por ejemplo, se han publicado, metodos de produccion de tebama o derivados de opio 14-hidroxi-sustituidos.

[0007] La oxidacion de codema en codeinona, que es una etapa inicial en la smtesis de derivados del opio, se ha publicado en el documento EP 0889045, en la patente U.S. n.° 6.008.355 y en J. Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001 (Findlay).

[0008] Se ha publicado la reaccion de codeinona a 14-hidroxicodeinona en la patente U.S.

[0009] n.° 6.008.355 y en Tetrahedron 55, 1999 (Coop y Rice).

[0010] La metilacion de codeinona a tebama se ha publicado en Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice) y en el documento EP0889045.

[0011] La patente U.S. n.° 6.177.567 describe la hidrogenacion de 14-hidroxicodeinona a oxicodona por reduccion con difenilsilano y Pd(Ph3P)/ZnCl2 o con hipofosfito sodico en combinacion con un catalizador de Pd/C en acido acetico acuoso.

[0012] Krassnig et al. en “Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone” Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326), describe la hidrogenacion de una solucion de 14-hidroxicodeinona en acido acetico glacial con un catalizador de Pd-C a 30 psi en las condiciones descritas.

[0013] Durante la oxidacion de tebama para proporcionar 14-hidroxicodeinona, se forman varios productos sobreoxidados incluyendo 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona. En la produccion de base libre de oxicodona a partir de la 14-hidroxicodeinona, la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona se acarrea a lo largo del proceso. Durante la conversion de la base libre de oxicodona en oxicodona clorhidrato, la impureza experimenta una deshidratacion catalizada por acido y se convierte en 14-hidroxicodeinona. Asf, en la composicion de oxicodona clorhidrato final hay presencia de 14- hidroxicodeinona. El API (ingrediente farmaceutico activo) de oxicodona clorhidrato esta disponible a partir de una variedad de fabricantes, tales como Johnson Matthey y Mallinckrodt. El API de oxicodona clorhidrato disponible comercialmente en la actualidad, y la oxicodona clorhidrato preparada con procedimientos conocidos, tienen un nivel de 14-hidroxicodeinona superior a 100 ppm.

[0014] En la tecnica hay una necesidad continuada de proporcionar una composicion de oxicodona clorhidrato que contenga cantidades reducidas de 14-hidroxicodeinona en comparacion con composiciones conocidas en la tecnica.

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Objetivos y sumario de la invencion

[0015] La presente invencion se refiere a un proceso para preparar una composicion de oxicodona clorhidrato la cual tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona segun se determina por el metodo de HPLC del Ejemplo 6, que comprende hidrogenar una composicion de oxicodona clorhidrato que tiene por lo menos 100 ppm de 14- hidroxicodeinona segun se determina por el metodo de HPLC del Ejemplo 6, en un disolvente adecuado para producir una composicion de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona. El disolvente se selecciona del grupo compuesto por agua, un alcohol, un eter, una amida, N-metilpirrolidona, un acido carboxflico, y una mezcla apropiada de dos o mas cualesquiera de los disolventes antes mencionados. El proceso comprende ademas recuperar la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona a partir del disolvente, en donde la etapa de recuperacion comprende cristalizar la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona y filtrar la composicion cristalizada del disolvente.

[0016] En ciertas realizaciones, la invencion se refiere a dicho proceso para preparar la composicion de oxicodona clorhidrato la cual tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm, que comprende someter la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona superior a 100 ppm, a hidrogenacion en un nivel tal que la cantidad de 14-hidroxicodeinona en la composicion se reduce a una cantidad inferior a 25 ppm, inferior a 15 ppm, inferior a 10 ppm, o inferior a 5 ppm.

[0017] En ciertas realizaciones que se dan a conocer en la presente, la composicion de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm se puede hidrogenar posteriormente para reducir de forma adicional la cantidad de 14-hidroxicodeinona, por ejemplo, de 15 ppm a 10 ppm o menos.

[0018] En una realizacion, en la que el material de partida es una composicion de oxicodona clorhidrato que comprende 14-hidroxicodeinona en una cantidad de 100 ppm o mas, la composicion final de oxicodona clorhidrato tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm, inferior a 15 ppm, inferior a 10 ppm, o inferior a 5 ppm. En ciertas realizaciones de la presente invencion, el proceso para preparar la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14- hidroxicodeinona inferior a 25 ppm comprende hidrogenar bajo reflujo el material de partida.

[0019] En ciertas realizaciones, el proceso para preparar la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm comprende hidrogenar bajo reflujo la composicion de partida de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona superior a 100 ppm en el disolvente adecuado durante un tiempo suficiente para producir una composicion de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm, inferior a 15 ppm, inferior a 10 ppm, o inferior a 5 ppm; y recuperar la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm por cristalizacion y extraccion con respecto al disolvente por filtracion.

[0020] La composicion de oxicodona clorhidrato preparada de acuerdo con la presente invencion puede tener un lfmite inferior de 0,25 ppm; 0,5 ppm; 1 ppm; 2 ppm o 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.

[0021] La expresion “ppm”, segun se usa en la presente, significa “partes por millon”. Cuando se utiliza para hacer referencia a 14-hidroxicodeinona, “ppm” significa partes por millon de 14-hidroxicodeinona en una muestra particular.

[0022] El termino 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona incluye o bien 8a,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona; o bien 8P,14- dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona o bien puede incluir una mezcla de los dos compuestos.

[0023] La preparacion de oxicodona clorhidrato puede ser, por ejemplo, un ingrediente farmaceutico activo (API) de oxicodona, tal como oxicodona clorhidrato U.S.P., sin combinar o combinado con otro u otros ingredientes. Por ejemplo, la preparacion de oxicodona puede ser una forma de dosificacion farmaceutica final, o una preparacion intermedia para una forma de dosificacion final, que se puede someter a prueba en relacion con la presencia de 14-hidroxicodeinona y/o codeinona, por ejemplo con el fin de garantizar la calidad. Preferentemente, la preparacion de oxicodona clorhidrato es un API de oxicodona clorhidrato y contiene por lo menos un 95% de oxicodona clorhidrato, por lo menos un 98% de oxicodona clorhidrato, por lo menos un 99% de oxicodona clorhidrato, o por lo menos un 99,9% de oxicodona clorhidrato.

[0024] El metodo de deteccion de la presencia de 14-hidroxicodeinona en una preparacion de oxicodona se puede llevar a cabo de acuerdo con la Solicitud Provisional U.S. cedida en comun, con n.° de serie 60/557.502, titulada “Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone” y presentada el 30 de marzo de 2004, y de acuerdo con la Solicitud Provisional U.S. titulada “Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone”, presentada el 31 de enero de 2005 (documentos, ambos, de prioridad con respecto a la WO 2005/098414).

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Breve descripcion de los dibujos

[0025]

La Figura 1 es un esquema de una reaccion de tebama a oxicodona clorhidrato, incluyendo la oxidacion de tebama a 14-hidroxicodeinona y la impureza de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona.

La Figura 2 es un esquema de la deshidratacion de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona a 14-hidroxicodeinona.

La Figura 3 representa una separacion de la solucion de prueba de idoneidad del sistema del Ejemplo 4.

La Figura 4 representa un cromatograma de HPLC para la Solucion Patron de Trabajo de 100 ppm de 14-OHC del Ejemplo 4.

La Figura 5 representa un cromatograma de HPLC tfpico para la Solucion de Muestra de API de Oxicodona del Ejemplo 4.

Descripcion detallada

[0026] La presente invencion se refiere a un proceso para preparar una composicion de oxicodona clorhidrato la cual tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona segun se determina por el metodo de HPLC del Ejemplo 6, que comprende hidrogenar una composicion de oxicodona clorhidrato que tiene por lo menos 100 ppm de 14- hidroxicodeinona segun se determina por el metodo de HPLC del Ejemplo 6, en un disolvente adecuado para producir una composicion de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona. El proceso comprende ademas recuperar la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona a partir del disolvente, en donde la etapa de recuperacion comprende cristalizar la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona y filtrar la composicion cristalizada del disolvente. el disolvente se selecciona del grupo compuesto por agua, un alcohol, un eter, una amida, N-metilpirrolidona, un acido carboxflico, y una mezcla apropiada de dos o mas cualesquiera de los disolventes antes mencionados.

[0027] En una realizacion, el disolvente se selecciona del grupo compuesto por agua, un alcohol, un eter, N- metilpirrolidona, y una mezcla apropiada de dos o mas cualesquiera de los disolventes antes mencionados.

[0028] En otra realizacion, el disolvente se selecciona del grupo compuesto por agua, isopropanol, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, N-metilpirrolidona, y una mezcla apropiada de dos o mas cualesquiera de los disolventes antes mencionados.

[0029] En otra realizacion, el disolvente se selecciona del grupo compuesto por agua, isopropanol, metanol, etanol, y una mezcla apropiada de dos o mas cualesquiera de los disolventes antes mencionados.

[0030] En una realizacion particular, el disolvente es una combinacion de isopropanol y agua.

[0031] En ciertas realizaciones, por lo menos una parte de la 14-hidroxicodeinona se obtiene a partir de 8a, 14-dihidroxi- 7,8-dihidrocodeinona.

Procesos para preparar oxicodona clorhidrato con menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona

[0032] La invencion se refiere a un proceso para preparar una composicion de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm segun se define en las reivindicaciones. En ciertas realizaciones, el proceso comprende hacer reaccionar la composicion de oxicodona clorhidrato con una cantidad catalfticamente eficaz de un compuesto de metal de transicion y un gas que comprende hidrogeno, a una temperatura y durante un periodo de tiempo suficientes para reducir el contenido de 14-hidroxicodeinona a un nivel en el que la composicion resultante de oxicodona clorhidrato comprende 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm, inferior a 15 ppm, inferior a 10 ppm, o inferior a 5 ppm.

[0033] El proceso de la presente invencion tambien puede dar como resultado la reduccion de otras cetonas insaturadas, alfa, beta, en composiciones de oxicodona, ademas de 14-hidroxicodeinona, tales como, por ejemplo, codeinona.

[0034] Segun ciertas realizaciones de la presente invencion, se aportan a un aparato de reaccion una composicion de oxicodona clorhidrato (por ejemplo, API de oxicodona clorhidrato), y un disolvente. A continuacion, la composicion se hidrogena bajo condiciones adecuadas durante un periodo de tiempo suficiente; el catalizador se retira del disolvente; y la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm se afsla y se extrae, por ejemplo mediante cristalizacion y filtracion.

[0035] La hidrogenacion de la 14-hidroxicodeinona en los procesos de la presente invencion puede lograrse usando, por ejemplo, hidrogenacion catalttica a presion o hidrogenacion por transferencia catalttica en un acido apropiado, por ejemplo acido acetico. Una reaccion de hidrogenacion particular utiliza gas hidrogeno o NaHPO2 junto con un

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catalizador de paladio/carbono. En ciertas realizaciones, un dador de hidrogeno para ser usado en la hidrogenacion de la 14-hidroxicodeinona se puede seleccionar de entre hidrogeno, alcoholes primarios y secundarios, aminas primarias y secundarias, acidos carbox^licos y sus esteres y sales de amina, hidrocarburos facilmente deshidrogenables (por ejemplo hidrocarburos aromaticos alquil(cadena corta)-sustituidos tales como etilbenceno, dietilbenceno, isopropilbenceno, diisopropilbenceno, o-etiltolueno, m-etiltolueno, p-etiltolueno, o-isopropiltolueno, m-isopropiltolueno, p- isopropiltolueno, etilnaftaleno, propilnaftaleno, isopropilnaftaleno y dietilnaftaleno; parafinas tales como etano, propano, n-butano, isobutano, n-pentano, isopentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, n-nonano, n-decano e isomeros de cadena ramificada de los mismos; cicloparafinas tales como ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclopentano, metilciclohexano y etilciclopentano; olefinas tales como etileno, propileno, 1-buteno, 2-buteno, 1-penteno, 2-penteno, 1- hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno y derivados de cadena ramificada de los mismos), agentes reductores limpios (por ejemplo hidruros de organoestano soportados en polfmeros) y cualquier combinacion adecuada de los mismos. En ciertas realizaciones, la hidrogenacion se puede llevar a cabo segun se da a conocer en la solicitud provisional U.S. n.° 60/477.968, presentada el 12 de junio de 2003 y titulada “Hydrogenation of Opioids Without Hydrogen Gas Feed”.

[0036] En ciertas realizaciones, la hidrogenacion se lleva a cabo a una presion desde 5 psig (34,47 kPa) a 200 psig (1.378,95 kPa), o desde 40 psig (275,79 kPa) a 60 psig (413,69 kPa). En ciertas realizaciones, la hidrogenacion se lleva a cabo a una temperatura de 20°C a 100°C, o de 40°C a 85°C.

[0037] En ciertas realizaciones, la hidrogenacion se lleva a cabo con un pH inferior a 5, inferior a 3 o inferior a 1, por ejemplo aproximadamente 0,5.

[0038] En ciertas realizaciones de la presente invencion, la 14-hidroxicodeinona se convierte en oxicodona mediante hidrogenacion utilizando difenilsilano y Pd(Ph3P)/ZnCl2 e hipofosfito sodico en combinacion con un catalizador de Pd/C en acido organico acuoso; o mediante hidrogenacion por transferencia catalttica en Pd/C.

[0039] El tiempo de reaccion total de la reaccion de hidrogenacion es un periodo de tiempo suficiente para reducir el contenido de la 14-hidroxicodeinona hasta un nivel inferior a 25 ppm, inferior a 15 ppm, inferior a 10 ppm, o inferior a 5 ppm. El tiempo de reaccion real puede variar en funcion de la temperatura y de la eficiencia del sistema de hidrogenacion. En funcion de las condiciones de hidrogenacion (por ejemplo, temperatura y presion), el tiempo de reaccion total para lograr la reduccion deseada en la 14-hidroxicodeinona puede ser, por ejemplo, de 10 minutos a 36 horas. La hidrogenacion de la 14-hidroxicodeinona se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de metal noble. En ciertas realizaciones, pueden seleccionarse catalizadores adecuados de entre cobalto Raney, mquel Raney, paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio sobre alumina, oxido de platino, rutenio sobre alumina, rodio sobre alumina o rodio sobre carbono. Un catalizador particular para esta reduccion es un 5% de paladio sobre carbono. La cantidad de catalizador de paladio sobre carbono puede ser de un 0,05% peso/peso a un 50% peso/peso, o de un 0,5% peso/peso a un 5%, con respecto a la composicion tratada.

[0040] La reaccion se lleva a cabo en un disolvente tal como agua; un alcohol (tal como, por ejemplo, isopropanol, metanol o etanol); tetrahidrofurano; un eter (tal como dioxano); una amida (tal como, por ejemplo, dimetilformamida, dietilformamida, dimetilacetamida u otras amidas de acidos grasos inferiores N-alquilsustituidas); N-metilpirrolidona; un acido carboxflico (tal como acido formico, acetico, propionico u otro acido alcanoico inferior) o una mezcla apropiada de dos o mas cualesquiera de los disolventes anteriormente mencionados. Una combinacion particular de co-disolventes es isopropanol/agua.

[0041] En ciertas realizaciones, el disolvente se mezcla tipicamente con la composicion de oxicodona clorhidrato que contiene 14-hidroxicodeinona antes de la hidrogenacion.

[0042] En ciertas realizaciones, por lo menos una parte de la 14-hidroxicodeinona se obtiene a partir de 8a,14-dihidroxi- 7,8-dihidrocodeinona. Durante las reacciones de formacion de sal conocidas en la tecnica, el componente de 8,14- dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona se convierte en 14-hidroxicodeinona mediante deshidratacion catalizada por acido. Asf, la 14-hidroxicodeinona se incrementa en el producto final. En virtud de la presente invencion, esta se puede reducir proporcionando condiciones reductoras suficientes para que la 14-hidroxicodeinona se convierta facilmente en oxicodona. Las condiciones reductoras suficientes para derivar la 14-hidroxicodeinona en oxicodona se pueden proporcionar, por ejemplo, por medio de un catalizador con un dador de hidrogeno.

[0043] En ciertas realizaciones, el pH de la solucion se puede ajustar a un pH de 1,5 a 2,5, preferentemente a 1,8 (por ejemplo, desde un pH inferior a 1) con un agente basico adecuado, por ejemplo hidroxido sodico. Esto minimiza adicionalmente la formacion de 14-hidroxicodeinona a partir de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona durante la cristalizacion. El ajuste del pH se lleva a cabo despues de la etapa de hidrogenacion y antes de la eliminacion del catalizador y del aislamiento de la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm.

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[0044] En ciertas realizaciones, puede que sea necesario llevar a cabo el proceso de la presente invencion, o una o mas etapas relevantes del proceso de la presente invencion, mas de una vez con el fin de reducir la cantidad de 14- hidroxicodeinona hasta un nivel deseado, por ejemplo inferior a 10 ppm, o inferior a 5 ppm.

Formas de dosificacion farmaceuticas con oxicodona clorhidrato (no forma parte de la invencion)

[0045] La oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm se puede incorporar a formas de dosificacion farmaceuticas, por ejemplo mediante mezclas de la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm con excipientes convencionales, es decir, sustancias de vehnculo organicas o inorganicas farmaceuticamente aceptables. Para formulaciones orales, las formas de dosificacion pueden proporcionar una liberacion sostenida del activo. Los vehfculos farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen alcoholes, goma arabiga, aceites vegetales, alcoholes bendlicos, polietilenglicoles, gelato, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidon, estearato de magnesio, talco, acido silfcico, parafina viscosa, perfume en aceite, monogliceridos y digliceridos de acidos grasos, esteres de acido graso con pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona. Las preparaciones farmaceuticas se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo lubricantes, desintegrantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presion osmotica, tampones, sustancias colorantes, saborizantes y/o aromaticas. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar segun cualquier metodo conocido en la tecnica, y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo compuesto por excipientes inertes atoxicos farmaceuticamente aceptables que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte tal como lactosa; agentes de granulacion y desintegrantes tales como almidon de mafz; agentes aglutinantes tales como almidon; y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Los comprimidos pueden presentarse sin recubrimiento, o se pueden recubrir con tecnicas conocidas para proporcionarles vistosidad o para retardar la liberacion de los ingredientes activos. Las formulaciones para uso oral pueden tambien presentarse en forma de capsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo esta mezclado con un diluyente inerte. Las formas de dosificacion oral pueden estar en forma de comprimidos (de liberacion sostenida y/o de liberacion inmediata), trociscos, losanges, polvos o granulos, capsulas duras o blandas, micropartfculas (por ejemplo microcapsulas, microesferas), comprimidos bucales, supositorios, soluciones, suspensiones.

[0046] Las formas de dosificacion farmaceuticas pueden estar destinadas a usarse en el tratamiento del dolor. Esto puede lograrse administrando a un paciente humano las formas de dosificacion que se describen en la presente.

[0047] Cuando la forma de dosificacion es oral, la forma de dosificacion contiene de 10 mg a 320 mg de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm. Las dosificaciones particularmente preferidas para una administracion de dos veces al dfa son 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg o 160 mg. Las dosificaciones particularmente preferidas para una administracion de una vez al dfa son 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 160 mg o 320 mg. La oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14- hidroxicodeinona inferior a 25 ppm tambien se puede formular con excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados para proporcionar una liberacion sostenida de la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14- hidroxicodeinona inferior a 25 ppm. Dichas formulaciones se pueden preparar de acuerdo con las patentes U.S. n.° 5.266.331, 5.508.042, 5.549.912 y 5.656.295.

[0048] La oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm se puede formular como una formulacion oral de liberacion sostenida en cualquier formulacion adecuada de comprimido, comprimido recubierto o multiparticulado, conocida para aquellos expertos en la materia. La forma de dosificacion de liberacion sostenida puede incluir un material de liberacion sostenida que se incorpora a una matriz junto con la oxicodona o sal de la misma.

[0049] La forma de dosificacion de liberacion sostenida puede comprender opcionalmente partfculas que contengan oxicodona que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm. En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas, las partfculas tienen un diametro de 0,1 mm a 2,5 mm, preferentemente de 0,5 mm a 2 mm. Preferentemente, las partfculas estan recubiertas pelicularmente con un material que permite la liberacion del activo a una velocidad sostenida en un medio acuoso. El recubrimiento pelicular se selecciona para lograr propiedades de liberacion deseadas, en combinacion con las otras propiedades mencionadas. Las formulaciones de recubrimiento de liberacion sostenida deben tener la capacidad preferentemente de producir una pelfcula continua resistente que sea lisa y vistosa, con capacidad de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento, atoxica, inerte y exenta de pegajosidad.

Perlas recubiertas

[0050] En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas, se utiliza un material hidrofobo para recubrir perlas farmaceuticas inertes, tales como perlas non-pareil 18/20, y a continuacion una pluralidad de las perlas solidas resultantes de liberacion sostenida puede colocarse en una capsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis eficaz de liberacion sostenida cuando se ingieran y entre en contacto con las mismas un fluido del entorno, por ejemplo, fluido gastrico o medios de disolucion.

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[0051] Las formulaciones de las perlas de liberacion sostenida liberan lentamente el activo, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a jugos gastricos, y a continuacion a fluidos intestinales. El perfil de liberacion sostenida de las formulaciones se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de sobrerrecubrimiento con el material hidrofobo, modificando la forma en la que se adiciona un plastificante al material hidrofobo, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrofobo, mediante la inclusion de ingredientes o excipientes adicionales, modificando el metodo de fabricacion. El perfil de disolucion del producto final tambien se puede modificar, por ejemplo, aumentando o reduciendo el grosor del recubrimiento retardante.

[0052] Los esferoides o perlas recubiertos con el(los) agente(s) de la presente invencion se preparan, por ejemplo, disolviendo el(los) agente(s) en agua y a continuacion pulverizando la solucion sobre un sustrato, por ejemplo, perlas non-pareil 18/20, mediante el uso de un inserto Wurster. Opcionalmente, tambien se anaden ingredientes adicionales antes de recubrir las perlas, para asistir en el aglutinamiento del activo con las perlas, y/o para comunicar color a la solucion. Por ejemplo, a la solucion se le puede adicionar un producto que incluya hidroxipropilmetilcelulosa con o sin colorante (por ejemplo, Opadry®, disponible comercialmente en Colorcon, Inc.), y la solucion se puede mezclar (por ejemplo, durante 1 hora) antes de aplicar la misma sobre las perlas. A continuacion, al sustrato recubierto resultante, en este ejemplo perlas, se le puede aplicar opcionalmente un sobrerrecubrimiento con un agente de barrera, para separar el(los) activo(s) con respecto al recubrimiento hidrofobo de liberacion sostenida. Un ejemplo de un agente de barrera adecuado es aquel que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. No obstante, se puede usar cualquier agente filmogeno conocido en la tecnica. Se prefiere que el agente de barrera no influya en la velocidad de disolucion del producto final.

[0053] A continuacion, a las perlas se les puede aplicar un sobrerrecubrimiento con una dispersion acuosa del material hidrofobo. Preferentemente, la dispersion acuosa de material hidrofobo incluye ademas una cantidad eficaz de plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo. Se pueden usar dispersiones acuosas formuladas previamente de etilcelulosa, tales como Aquacoat® o Surelease®. Si se usa Surelease®, no es necesario adicionar por separado un plastificante. Como alternativa, se pueden usar dispersiones acuosas formuladas previamente de polfmeros acnlicos tales como Eudragit®.

[0054] Las soluciones de recubrimiento contienen preferentemente, ademas del agente filmogeno, el plastificante, y el sistema disolvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar vistosidad y distincion del producto. En lugar de la dispersion acuosa de material hidrofobo, o ademas de la misma, a la solucion del agente terapeuticamente activo se le puede adicionar color. Por ejemplo, se puede adicionar color a Aquacoat® a traves del uso de dispersiones de color basadas en alcohol o propilenglicol, lacas de aluminio molido y opacificantes, tales como dioxido de titanio, mediante la adicion de color con cizallamiento a la solucion polimerica soluble en agua y a continuacion usando un cizallamiento reducido para el Aquacoat® plastificado. Como alternativa, se puede usar cualquier metodo adecuado para proporcionar color a las formulaciones. Entre los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulacion cuando se usa una dispersion acuosa de un polfmero acnlico se incluyen dioxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de oxido de hierro. No obstante, la incorporacion de pigmentos puede hacer que aumente el efecto de retardo del recubrimiento.

[0055] El material hidrofobo plastificado se puede aplicar sobre el sustrato que comprende el(los) agente(s) mediante pulverizacion usando cualquier equipo pulverizador adecuado conocido en la tecnica. En un metodo preferido, se usa un sistema de lecho fluidificado Wurster en el que un chorro de aire, inyectado desde debajo, fluidifica el material del nucleo y realiza un secado mientras sobre el mismo se pulveriza el recubrimiento polimerico acnlico. Se puede aplicar una cantidad suficiente del material hidrofobo para obtener una liberacion sostenida predeterminada del(de los) agente(s) cuando el sustrato recubierto se expone a soluciones acuosas, por ejemplo, jugo gastrico. Despues del recubrimiento con el material hidrofobo, en las perlas se aplica opcionalmente un sobrerrecubrimiento adicional de un agente filmogeno, tal como Opadry®. Este sobrerrecubrimiento se proporciona, en caso de que asf se haga, para reducir sustancialmente la aglomeracion de las perlas.

[0056] Se puede influir adicionalmente en la liberacion del(de los) agente(s) desde la formulacion de liberacion sostenida, es decir, se puede ajustar la misma a una velocidad deseada, mediante la adicion de uno o mas agentes modificadores de la liberacion, o proporcionando uno o mas conductos a traves del recubrimiento. La relacion de material hidrofobo con respecto al material soluble en agua se determina, entre otros factores, mediante la velocidad de liberacion requerida y las caractensticas de solubilidad de los materiales seleccionados.

[0057] Los agentes modificadores de la liberacion que actuan como agentes porogenos pueden ser organicos o inorganicos, e incluyen materiales que se pueden disolver, extraer o lixiviar desde el recubrimiento en un entorno de uso. Los agentes porogenos pueden comprender uno o mas materiales hidrofilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa.

[0058] Los recubrimientos de liberacion sostenida tambien pueden incluir agentes promotores de la erosion tales como almidon y gomas.

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[0059] Los recubrimientos de liberacion sostenida tambien pueden incluir materiales utiles para realizar laminas microporosas en el entorno de uso, tales como policarbonatos compuestos por poliesteres lineales de acido carbonico en los cuales, en la cadena polimerica, se vuelven a producir grupos carbonato.

[0060] El agente modificador de la liberacion puede comprender tambien un poKmero semipermeable.

[0061] En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas, el agente modificador de la liberacion se selecciona de entre hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metalicos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.

[0062] Los recubrimientos de liberacion sostenida tambien pueden incluir unos medios de salida que comprenden por lo menos un conducto u orificio. El conducto se puede formar con metodos tales como los dados a conocer en las patentes U.S. n.° 3.845.770, 3.916.899, 4.063.064 y 4.088.864.

Formulaciones de la matriz

[0063] En otras formas de dosificacion farmaceuticas, la formulacion de liberacion sostenida se consigue a traves de una matriz que opcionalmente tiene un recubrimiento de liberacion sostenida segun se ha expuesto en el presente documento. Los materiales adecuados para su inclusion en una matriz de liberacion sostenida pueden depender del metodo usado para formar la matriz.

[0064] Por ejemplo, una matriz, ademas de la oxicodona clorhidrato con un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm, puede incluir:

[0065] Materiales hidrofilos y/o hidrofobos tales como gomas, eteres de celulosa, resinas acnlicas, materiales derivados de protemas; la lista no pretende ser exclusiva, y puede usarse cualquier material hidrofobo o material hidrofilo farmaceuticamente aceptable que tenga la capacidad de comunicar una liberacion sostenida del(de los) agente(s) y que se funda (o se ablande en la medida necesaria para ser extruido).

[0066] Hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40), digeribles, tales como acidos grasos, alcoholes grasos, esteres de glicerilo de acidos grasos, ceras y aceites minerales y vegetales, y alcohol esteanlico; y polialquilenglicoles.

[0067] De entre estos polfmeros, se prefieren polfmeros acnlicos, especialmente Eudragit® RSPO - los eteres de celulosa, especialmente hidroxialquilcelulosas y carboxialquilcelulosas. La forma de dosificacion oral puede contener entre un 1 % y un 80 % (en peso) de por lo menos un material hidrofilo o hidrofobo.

[0068] Cuando el material hidrofobo es un hidrocarburo, dicho hidrocarburo tiene preferentemente un punto de fusion de entre 25°C y 90°C. De entre los materiales de hidrocarburos de cadena larga, se prefieren los alcoholes grasos (alifaticos). La forma de dosificacion oral puede contener hasta un 60 % (en peso) de por lo menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.

[0069] Preferentemente, la forma de dosificacion oral contiene hasta un 60 % (en peso) de por lo menos un polialquilenglicol.

[0070] El material hidrofobo se selecciona preferentemente del grupo compuesto por alquilcelulosas, polfmeros y copolfmeros de acido acnlico y metacnlico, goma laca, zema, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, o mezclas de los mismos. Preferentemente, el material hidrofobo es un polfmero acnlico farmaceuticamente aceptable, incluyendo copolfmeros de acido acnlico y acido metacnlico, metacrilato de metilo, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolfmero de metacrilato aminoalquilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copolfmero de acido metacnlico y alquilamina, poli(metacrilato de metilo), (anhfdrido) de poli(acido metacnlico), polimetacrilato, poliacrilamida, pol^anhfdrido de acido metacnlico), y copolfmeros de metacrilato de glicidilo. En otras formas de dosificacion farmaceuticas, el material hidrofobo se selecciona de materiales tales como hidroxialquilcelulosas por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de las anteriores.

[0071] Los materiales hidrofobos preferidos son insolubles en agua con tendencias hidrofilas y/o hidrofobas mas o menos pronunciadas. Preferentemente, los materiales hidrofobos tienen un punto de fusion de entre 25°C y 200°C, preferentemente entre 45°C y 90°C. Espedficamente, el material hidrofobo puede comprender ceras naturales o sinteticas, alcoholes grasos (tales como alcohol launlico, miristflico, esteanlico, cetflico o preferentemente cetoesteanlico), acidos grasos, incluyendo esteres de acidos grasos, gliceridos (mono-, di-, y tri-gliceridos) de acidos grasos, grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, acido estearico, alcohol esteanlico y materiales hidrofobos e hidrofilos que tengan esqueletos estructurales de hidrocarburos. Las ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abejas, glycowax, cera de ricino (castor wax) y cera carnauba. A efectos de la presente invencion, una sustancia de tipo cera se define como cualquier material que sea normalmente solido a temperatura ambiente y que tenga un punto de fusion de entre 25°C y 100°C.

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[0072] Entre los materiales hidrofobos adecuados que se pueden usar se incluyen hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40), digeribles, tales como acidos grasos, alcoholes grasos, esteres de glicerilo de acidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras naturales y sinteticas. Se prefieren hidrocarburos que tengan un punto de fusion de entre 25°C y 90°C. De entre los materiales de hidrocarburos de cadena larga, se prefieren alcoholes grasos (alifaticos). La forma de dosificacion oral puede contener hasta un 60 % (en peso) de por lo menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.

[0073] Preferentemente, en las formulaciones de la matriz se incluye una combinacion de dos o mas materiales hidrofobos. Si se incluye un material hidrofobo adicional, el mismo se selecciona preferentemente de entre ceras naturales y sinteticas, acidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos se incluyen cera de abejas, cera carnauba, acido estearico y alcohol esteanlico.

[0074] Una de las matrices adecuadas particulares comprende por lo menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, por lo menos un alcohol alifatico C12-C36, preferentemente C14-C22, y, opcionalmente, por lo menos un polialquilenglicol. La por lo menos una hidroxialquilcelulosa es preferentemente una hidroxi (Ci a Ca) alquilcelulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, especialmente, hidroxietilcelulosa. La cantidad de la por lo menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma de dosificacion oral quedara determinada, entre otros aspectos, por la velocidad precisa de la liberacion requerida de oxicodona clorhidrato. El por lo menos un alcohol alifatico puede ser, por ejemplo, alcohol launlico, alcohol miristilico o alcohol esteanlico. No obstante, en formas de dosificacion oral particulares, el por lo menos un alcohol alifatico es alcohol cetflico o alcohol cetoesteanlico. La cantidad del por lo menos un alcohol alifatico en la presente forma de dosificacion oral quedara determinada, tal como anteriormente, por la velocidad precisa de liberacion requerida de oxicodona. Tambien dependera de si hay presencia o ausencia de por lo menos un polialquilenglicol en la forma de dosificacion oral. En ausencia de por lo menos un polialquilenglicol, la forma de dosificacion oral contiene preferentemente entre un 20 % y un 50 % (en peso) del por lo menos un alcohol alifatico. Cuando en la forma de dosificacion oral hay presente por lo menos un polialquilenglicol, en ese caso el peso combinado del por lo menos un alcohol alifatico y el por lo menos un polialquilenglicol constituye preferentemente entre el 20 % y el 50 % (en peso) de la dosificacion total.

[0075] En un aspecto, se prefiere una relacion (peso/peso) de la por lo menos una hidroxialquilcelulosa con respecto al por lo menos un alcohol alifatico/polialquilenglicol de entre 1:2 y 1:4, prefiriendose particularmente una relacion de entre 1:3 y 1:4.

[0076] El por lo menos un polialquilenglicol puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol o polietilenglicol, prefiriendose este ultimo. El peso molecular promedio en numero del por lo menos un polialquilenglicol se prefiere entre 1.000 y 15.000, especialmente entre 1.500 y 12.000.

[0077] Otra matriz de liberacion sostenida adecuada comprendena una alquilcelulosa (especialmente etilcelulosa), un alcohol alifatico C12 a C3a y, opcionalmente, un polialquilenglicol.

[0078] En otra forma de dosificacion farmaceutica preferida, la matriz incluye una combinacion farmaceuticamente aceptable de por lo menos dos materiales hidrofobos.

[0079] Ademas de los ingredientes anteriores, una matriz de liberacion sostenida tambien puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulacion, colorantes, saborizantes y deslizantes que sean convencionales en la tecnica farmaceutica.

Matriz - particulados

[0080] Para facilitar la preparacion de una forma de dosificacion oral, de liberacion sostenida, solida, se puede usar cualquier metodo de preparacion de una formulacion de matriz conocido para aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, la incorporacion en la matriz se puede efectuar, por ejemplo, (a) formando granulos que comprendan por lo menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, y la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm; (b) mezclando los granulos que contienen hidroxialquilcelulosa con por lo menos un alcohol alifatico C12 - C3a; y (c) opcionalmente, comprimiendo y dando forma a los granulos. Preferentemente, los granulos se forman mediante granulacion por via humeda de los granulos de hidroxialquilcelulosa con agua.

[0081] Todavfa en otras formas de dosificacion farmaceuticas alternativas, se puede esferonizar un agente esferonizante, junto con el activo, para formar esferoides. La celulosa microcristalina es uno de los agentes esferonizantes preferidos. Una de las celulosas microcristalinas adecuadas es, por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (Nombre Comercial, FMC Corporation). En dichas formas de dosificacion farmaceuticas, ademas del ingrediente activo y el agente esferonizante, los esferoides tambien pueden contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como polfmeros solubles en agua, de baja viscosidad, seran bien conocidos para aquellos expertos en la tecnica farmaceutica. No obstante, se prefiere hidroxialquilcelulosa de cadena corta, soluble en agua, tal como

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hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o como alternativa) los esferoides pueden contener un poUmero insoluble en agua, especialmente un polfmero acnlico, un copoKmero acnlico tal como un copolfmero de acido metacnlico-acrilato de etilo, o etilcelulosa. En dichas formas de dosificacion farmaceuticas, el recubrimiento de liberacion sostenida incluira generalmente un material hidrofobo tal como (a) una cera, o bien sola o bien en mezcla con un alcohol graso; o (b) goma laca o zema.

Matriz por extrusion de masas fundidas

[0082 Las matrices de liberacion sostenida tambien se pueden preparar por medio de tecnicas de granulacion de masas fundidas o extrusion de masas fundidas. Generalmente, las tecnicas de granulacion de masas fundidas implican la fusion de un material hidrofobo normalmente solido, por ejemplo, una cera, y la incorporacion en el mismo de un farmaco en polvo. Para obtener una forma de dosificacion de liberacion sostenida, puede que sea necesario incorporar una sustancia hidrofoba adicional, por ejemplo, etilcelulosa o un polfmero acnlico insoluble en agua, en el material hidrofobo fundido de cera. En la patente U.S. n.° 4.861.598 se encuentran ejemplos de formulaciones de liberacion sostenida preparadas a traves de tecnicas de granulacion de masas fundidas.

[0083] El material hidrofobo adicional puede comprender una o mas sustancias termoplasticas de tipo cera, insolubles en agua, mezcladas posiblemente con una o mas sustancias termoplasticas de tipo cera que sean menos hidrofobas que dicha o dichas sustancias de tipo cera, insolubles en agua. Para conseguir una liberacion constante, las sustancias individuales de tipo cera de la formulacion deben ser sustancialmente no degradables e insolubles en jugos gastrointestinales durante las fases iniciales de liberacion. Sustancias utiles, de tipo cera, insolubles en agua, pueden ser aquellas con una solubilidad en agua que sea menor de aproximadamente 1:5.000 (peso/peso).

[0084] Ademas de los ingredientes anteriores, una matriz de liberacion sostenida tambien puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulacion, colorantes, saborizantes y deslizantes que sean convencionales en la tecnica farmaceutica. Las cantidades de estos materiales adicionales seran suficientes para proporcionar el efecto deseado a la formulacion deseada.

[0085] Ademas de los ingredientes anteriores, una matriz de liberacion sostenida que incorpore multipartfculas obtenidas por extrusion de masas fundidas tambien puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulacion, colorantes, saborizantes y deslizantes que sean convencionales en la tecnica farmaceutica, en cantidades de hasta un 50% en peso del particulado si asf se desea.

[0086] En la publicacion Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), se describen ejemplos espedficos de veldculos y excipientes farmaceuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificacion oral.

Multiparticulas por extrusion de masas fundidas

[0087] La preparacion de una matriz adecuada obtenida por extrusion de masas fundidas puede incluir, por ejemplo, las etapas de mezclar la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm junto con por lo menos un material hidrofobo y preferentemente el material hidrofobo adicional para obtener una mezcla homogenea. A continuacion, la mezcla homogenea se calienta a una temperatura suficiente para por lo menos ablandar la mezcla suficientemente como para extruir la misma. A continuacion, la mezcla homogenea resultante se extruye para formar hebras. La masa extruida preferentemente se enfna y corta en multiparticulas a traves de cualesquiera medios conocidos en la tecnica. Las hebras se enfnan y cortan en multiparticulas. A continuacion, las multiparticulas se dividen en dosis unitarias. Preferentemente, la masa extruida tiene un diametro de entre 0,1 y 5 mm y proporciona una liberacion sostenida del agente terapeuticamente activo durante un periodo de tiempo de entre 8 y 24 horas.

[0088] Un proceso opcional para preparar las extrusiones de masas fundidas incluye introducir de manera dosificada y directa, en una extrusora, un material hidrofobo, la oxicodona clorhidrato con un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm, y un aglutinante opcional; calentar la mezcla homogenea; extruir la mezcla homogenea para formar de este modo hebras; enfriar las hebras que contienen la mezcla homogenea; cortar las hebras en partfculas que tienen un tamano de entre 0,1 mm y 12 mm; y dividir dichas partfculas en dosis unitarias. En este aspecto, se realiza un procedimiento de fabricacion relativamente continuo.

[0089] El diametro de la apertura o acceso de salida de la extrusora tambien se puede ajustar para variar el grosor de las hebras extruidas. Ademas, no es necesario que la pieza de salida de la extrusora sea redonda; puede ser oblonga o rectangular. Las hebras salientes se pueden reducir a partfculas usando una cortadora de hilo caliente, o una guillotina.

[0090] El sistema de multiparticulas extruidas en fusion se puede presentar, por ejemplo, en forma de granulos, esferoides, o pellets en funcion del orificio de salida de la extrusora. A efectos de la presente descripcion, las expresiones “multipardcula(s) extruida(s) en fusion” y “sistema(s) de multiparticulas extruidas en fusion” y “partfculas extruidas en fusion” se referiran a una pluralidad de unidades, preferentemente dentro de un intervalo de un tamano y/o

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formas similares y que contengan uno o mas agentes activos y uno o mas excipientes, incluyendo preferentemente un material hidrofobo tal como se ha descrito en la presente. En relacion con esto, las multipartfculas extruidas en fusion estaran en un intervalo de entre 0,1 y 12 mm en cuanto a longitud y tendran un diametro de entre 0,1 y 5 mm. Adicionalmente, debe entenderse que las multipartfculas extruidas en fusion pueden tener cualquier forma geometrica dentro de este intervalo de tamanos. Alternativamente, la masa extruida simplemente se puede cortar en longitudes deseadas y se puede dividir en dosis unitarias del agente terapeuticamente activo sin necesidad de ninguna etapa de esferonizacion.

[0091] En un aspecto preferido, las formas de dosificacion oral se preparan de manera que incluyan una cantidad eficaz de multipartfculas extruidas en fusion dentro de una capsula. Por ejemplo, se puede colocar una pluralidad de las multipartfculas extruidas en fusion en una capsula de gelatina en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis eficaz de liberacion sostenida cuando sea ingerida y entre en contacto con la misma el jugo gastrico.

[0092] En otro aspecto preferido, una cantidad adecuada de la masa extruida de multipartfculas se comprime para obtener un comprimido oral mediante el uso de equipos convencionales de formacion de comprimidos utilizando tecnicas normalizadas. Las tecnicas y composiciones para realizar comprimidos (por compresion y moldeo), capsulas (de gelatina dura y blanda) y pfldoras se describen tambien en Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980).

[0093] Todavfa en otro aspecto preferido, a la masa extruida se le puede dar la forma de comprimidos tal como se expone en la patente U.S. n.° 4.957.681 (Klimesch, et al.), descrita de forma mas detallada anteriormente.

[0094] Opcionalmente, los comprimidos o sistemas de multipartfculas extruidas en fusion, de liberacion sostenida, se pueden recubrir, o la capsula de gelatina que contiene las multipartfculas se puede recubrir adicionalmente, con un recubrimiento de liberacion sostenida tal como los recubrimientos de liberacion sostenida descritos anteriormente. Preferentemente, dichos recubrimientos incluyen una cantidad suficiente de material hidrofobo para obtener un nivel de aumento de peso de entre el 2 y el 30 por ciento, aunque el sobrerrecubrimiento puede ser mayor en funcion, entre otras cosas, de la velocidad de liberacion deseada.

[0095] Las formas de dosificacion unitarias, extruidas en fusion, pueden incluir ademas combinaciones de partfculas extruidas en fusion antes de su encapsulacion. Ademas, las formas de dosificacion unitarias tambien pueden incluir una cantidad de un agente de liberacion inmediata con vistas a una liberacion rapida. El agente de liberacion inmediata se puede incorporar, por ejemplo, como pellets independientes dentro de una capsula de gelatina, o se puede aplicar como recubrimiento sobre la superficie de las multipartfculas despues de la preparacion de las formas de dosificacion (por ejemplo, recubrimiento de liberacion sostenida o basadas en matrices). Las formas de dosificacion unitaria tambien pueden contener una combinacion de multipartfculas en matriz y perlas de liberacion sostenida para lograr un efecto deseado.

[0096] Preferentemente, las formulaciones de liberacion sostenida liberan lentamente el(los) agente(s), por ejemplo, cuando son ingeridas y se exponen a jugos gastricos, y a continuacion a fluidos intestinales. El perfil de liberacion sostenida de las formulaciones extruidas en fusion se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de retardante, es decir, material hidrofobo, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrofobo, mediante la inclusion de ingredientes o excipientes adicionales, modificando el metodo de fabricacion.

[0097] En otros aspectos, el material extruido en fusion se prepara sin la inclusion de la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm, la cual se puede adicionar posteriormente a la masa extruida. Tfpicamente, dichas formulaciones tendran los agentes mezclados junto con el material de matriz extruido, y a continuacion se formanan comprimidos de la mezcla para proporcionar una formulacion de liberacion lenta.

Recubrimientos

[0098] Las formas de dosificacion se pueden recubrir opcionalmente con uno o mas materiales adecuados para la regulacion de la liberacion o para la proteccion de la formulacion. En un aspecto, se proporcionan recubrimientos para permitir una liberacion o bien dependiente del pH o bien independiente del pH. Un recubrimiento dependiente del pH sirve para liberar el activo en areas deseadas del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo, el estomago o el intestino delgado, de tal manera que se proporciona un perfil de absorcion que tiene la capacidad de proporcionar a un paciente por lo menos ocho horas y de forma preferente de doce horas a veinticuatro horas de analgesia. Cuando se desea un recubrimiento independiente del pH, el recubrimiento se disena para conseguir una liberacion optima con independencia de cambios de pH en el fluido del entorno, por ejemplo, el tracto GI. Tambien es posible formular composiciones que liberan una parte de la dosis en un area deseada del tracto GI, por ejemplo, el estomago, y liberan el resto de la dosis en otra area del tracto GI, por ejemplo, el intestino delgado.

[0099] Las formulaciones que utilizan recubrimientos dependientes del pH para obtener formulaciones tambien pueden comunicar un efecto de accion repetida con lo cual sobre el recubrimiento enterico se aplica un recubrimiento de

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farmaco no protegido y el mismo se libera en el estomago, mientras que el resto, que esta protegido por el recubrimiento enterico, se libera mas abajo por el tracto gastrointestinal. Entre los recubrimientos que son dependientes del pH y que se pueden usar se incluyen goma laca, acetoftalato de celulosa (CAP), acetoftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y copoKmeros de esteres de acido metacnlico, zema.

[0100] En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas preferidas, el sustrato (por ejemplo, perla de nucleo de comprimido, partfcula de la matriz) que contiene la oxicodona clorhidrato con un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm de la misma se recubre con un material hidrofobo seleccionado de entre (i) una alquilcelulosa; (ii) un polfmero acnlico; o (iii) mezclas de los mismos. El recubrimiento se puede aplicar en forma de una solucion o dispersion organica o acuosa. El recubrimiento se puede aplicar para obtener un aumento de peso de entre el 2 y el 25 % del sustrato de manera que se obtenga un perfil deseado de liberacion sostenida. Se describen de forma detallada recubrimientos obtenidos a partir de dispersiones acuosas, por ejemplo, en las patentes U.S. n.° 5.273.760 y 5.286.493.

[0101] Otros ejemplos de formulaciones y recubrimientos de liberacion sostenida que se pueden usar incluyen aquellos descritos en las patentes U.S. n.° 5.324.351, 5.356.467 y 5.472.712.

PoKmeros de alquilcelulosa

[0102] Los materiales y polfmeros celulosicos, incluyendo alquilcelulosas, proporcionan materiales hidrofobos claamente adecuados para el recubrimiento de las perlas. Simplemente a tftulo de ejemplo, un polfmero alquilcelulosico preferido es la etilcelulosa, aunque los expertos apreciaran que se pueden utilizar facilmente otros polfmeros de celulosa y/o alquilcelulosa, de forma individual o en cualquier combinacion, como totalidad o parte de un recubrimiento hidrofobo.

PoKmeros acrilicos

[0103] En otras formas de dosificacion farmaceuticas preferidas, el material hidrofobo que comprende el recubrimiento de liberacion sostenida es un polfmero acnlico farmaceuticamente aceptable, que incluye copolfmeros de acido acnlico y acido metacnlico, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copolfmero de alquilamida acido metacnlico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolfmero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhndrido de acido metacnlico), y copolfmeros de metacrilato de glicidilo.

[0104] En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas preferidas, el polfmero acnlico esta compuesto por uno o mas copolfmeros de metacrilato y amonio. Los copolfmeros de metacrilato y amonio son bien conocidos en la tecnica, y se describen en NF XVII como copolfmeros totalmente polimerizados de esteres de acido acnlico y metacnlico con un bajo contenido de grupos amonicos cuaternarios.

[0105] Para obtener un perfil de disolucion deseable, puede que sea necesario incorporar dos o mas copolfmeros de metacrilato y amonio que tengan propiedades ffsicas diferentes, tales como relaciones molares diferentes de los grupos amonicos cuaternarios con respecto a los esteres (met)acnlicos neutros.

[0106] Ciertos polfmeros de tipo ester de acido metacnlico son utiles para preparar recubrimientos dependientes del pH.

Por ejemplo, hay una familia de copolfmeros que se sintetizan a partir de metacrilato de dietilaminoetilo y otros esteres

metacnlicos neutros, tambien conocidos como copolfmero de acido metacnlico o metacrilatos polimericos, disponibles

0 1 ® 1 1 ® comercialmente como Eudragit , en Rohm Tech, Inc. Hay varios tipos diferentes de Eudragit . Por ejemplo, Eudragit E

es un ejemplo de un copolfmero de acido metacnlico que se hincha y se disuelve en medios acidos. Eudragit® L es un

copolfmero de acido metacnlico que no se hincha a un pH < 5,7 y es soluble a un pH > 6. Eudragit® S no se hincha a un

pH < 6,5 y es soluble a un pH > 7. Eudragit® RL y Eudragit® RS son hinchables en agua, y la cantidad de agua que es

absorbida por estos polfmeros es dependiente del pH, aunque las formas de dosificacion recubiertas con Eudragit® RL y

RS son independientes del pH.

[0107] En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas preferidas, el recubrimiento acnlico comprende una mezcla de

dos lacas de resina acnlica disponibles comercialmente en Rohm Pharma con los nombres comerciales Eudragit® ® 1 ® ® ^ RL30D y Eudragit RS30D, respectivamente. Eudragit RL30D y Eudragit RS30D son copolfmeros de esteres acnlicos

y metacnlicos con un bajo contenido de grupos amonicos cuaternarios, siendo la relacion molar de los grupos amonicos

con respecto a los esteres (met)acnlicos neutros restantes de 1:20 en el Eudragit® RL30D y de 1:40 en el Eudragit®

RS30D. El peso molecular medio es 150.000. Las designaciones de codigo RL (alta permeabilidad) y RS (baja

permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son

insolubles en agua y en fluidos digestivos. No obstante, los recubrimientos formados a partir de los mismos son

hinchables y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos.

[0108] Las dispersiones de Eudragit® RL/RS se pueden mezclar juntas en cualquier relacion deseada para obtener finalmente una formulacion de liberacion sostenida que tenga un perfil de disolucion deseable. Las formulaciones deseables de liberacion sostenida se pueden materializar, por ejemplo, a partir de un recubrimiento retardante obtenido

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a partir de un 100 % de Eudragit® RL, un 50% de Eudragit® RL y un 50% de Eudragit® RS, y un 10% de Eudragit® rL:90% de Eudragit® RS. Evidentemente, los expertos en la materia reconoceran que tambien se pueden usar otros polfmeros acnlicos, tales como, por ejemplo, Eudragit® L.

Plastificantes

[0109] Cuando el recubrimiento comprende una dispersion acuosa de un material hidrofobo, la inclusion de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersion acuosa de material hidrofobo hara que mejoren adicionalmente las propiedades ffsicas del recubrimiento de liberacion sostenida. Por ejemplo, debido a que la etilcelulosa tiene una temperatura de transicion vftrea relativamente alta y no forma pelfculas flexibles en condiciones normales de recubrimiento, es preferible incorporar un plastificante en un recubrimiento de etilcelulosa que contenga recubrimiento de liberacion sostenida antes de usar el mismo como material de recubrimiento. En general, la cantidad de plastificante incluido en una solucion de recubrimiento se basa en la concentracion del agente filmogeno, por ejemplo, con la mayor frecuencia entre un 1 y un 50 por ciento en peso del agente filmogeno. No obstante, la concentracion del plastificante unicamente se puede determinar de forma apropiada despues de una experimentacion cuidadosa con la solucion del recubrimiento y el metodo de aplicacion particulares.

[0110] Ejemplos de plastificantes adecuados para la etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, y triacetina, aunque cabe la posibilidad de que se puedan usar otros plastificantes insolubles en agua (tales como monogliceridos acetilados, esteres de ftalato y aceite de ricino). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa.

[0111] Entre los ejemplos de plastificantes adecuados para los polfmeros acnlicos se incluyen esteres de acido cftrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y, posiblemente, 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que han demostrado ser adecuados para mejorar la elasticidad de las pelfculas formadas a partir de pelfculas acnlicas, tales como soluciones de laca de Eudragit® RL/RS, incluyen polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino, y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa.

[0112] Se ha observado ademas que la adicion de una cantidad pequena de talco reduce la tendencia de la dispersion acuosa a pegarse durante el procesado, y actua como agente pulidor.

Forma de dosificacion osmotica de liberacion sostenida

[0113] Las formas de dosificacion de liberacion sostenida tambien se pueden preparar como formulaciones de dosificacion osmotica. Las formas de dosificacion osmotica incluyen preferentemente un nucleo bicapa que comprende una capa de farmaco (que contiene la oxicodona clorhidrato con un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm) y una capa de aporte o empuje, en donde el nucleo bicapa esta rodeado por una pared semipermeable que presenta opcionalmente por lo menos un conducto dispuesto en la misma.

[0114] El termino “conducto”, tal como se utiliza a efectos de esta descripcion, incluye una apertura, orificio, perforacion, poro o elemento poroso a traves del cual se puede bombear, difundir o hacer migrar oxicodona clorhidrato con un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm a traves de una fibra, tubo capilar, capa superpuesta porosa, inserto poroso, organo microporoso o composicion porosa. El conducto tambien puede incluir un compuesto que se erosiona o lixivia desde la pared en el entorno fluido que se este usando, para producir por lo menos un conducto. Los compuestos representativos para formar un conducto incluyen acido poli(glicolico) o acido poli(lactico) erosionables en la pared; un filamento gelatinoso; un poli(alcohol vimlico) eliminable con agua; compuestos lixiviables tales como polisacaridos, acidos, sales u oxidos porogenos eliminables mediante fluidos. Se puede formar un conducto lixiviando un compuesto desde la pared, tal como sorbitol, sacarosa, lactosa, maltosa o fructosa, para formar un conducto con dimensiones de poro y de liberacion sostenida. La forma de dosificacion puede fabricarse con uno o mas conductos en relacion de separacion mutua en una o mas superficies de la forma de dosificacion. En las patentes U.S. n.° 3.845.770, 3.916.899, 4.063.064 y 4.088.864 se dan a conocer un conducto y un equipo para formar un conducto. En las patentes U.S. n.° 4.200.098 y 4.285.987 se dan a conocer conductos que presentan dimensiones para liberacion sostenida, dimensionados, conformados y adaptados como un poro de liberacion formado por lixiviacion acuosa para proporcionar un poro de liberacion con una velocidad de liberacion sostenida.

[0115] La capa de farmaco tambien puede comprender por lo menos un hidrogel polimerico. El hidrogel polimerico puede tener un peso molecular medio de entre 500 y 6.000.000. Los ejemplos de hidrogeles polimericos incluyen un polfmero de maltodextrina que comprende la formula (C6 H12 O5VH2O, en donde n esta entre 3 y 7.500, y el polfmero de maltodextrina comprende un peso molecular promedio en numero de 500 a 1.250.000; un poli(oxido de alquileno) representado por ejemplo por un poli(oxido de etileno) y un poli(oxido de propileno) que tiene un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 750.000, y mas espedficamente representado por un poli(oxido de etileno) de al menos uno de los pesos moleculares promedio en peso de 100.000, 200.000, 300.000 o 400.000; una carboxialquilcelulosa alcalina, en la que el alcali es sodio o potasio, el alquilo es metilo, etilo, propilo, o butilo con un peso molecular promedio

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en peso de 10.000 a 175.000; y un copoKmero de etileno-acido acnlico, incluyendo acido metacnlico y etacnlico de peso molecular promedio en numero de 10.000 a 500.000.

[0116] En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas, la capa de aporte o empuje comprende un osmopolfmero. Los

ejemplos de osmopolfmero incluyen un miembro seleccionado del grupo compuesto por un oxido de polialquileno y una carboxialquilcelulosa. El oxido de polialquileno posee un peso molecular medio en peso de 1.000.000 a 10.000.000. El oxido de polialquileno puede ser un miembro seleccionado del grupo compuesto por oxido de polimetileno, oxido de polietileno, oxido de polipropileno, oxido de polietileno con un peso molecular medio de 1.000.000, oxido de polietileno que comprende un peso molecular medio de 5.000.000, oxido de polietileno que comprende un peso molecular medio de 7.000.000, oxido de polimetileno reticulado que posee un peso molecular medio de 1.000.000, y oxido de polipropileno de peso molecular medio 1.200.000. Una carboxialquilcelulosa osmopolimerica tfpica comprende un miembro seleccionado del grupo compuesto por carboxialquilcelulosa alcalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de potasio, carboxietilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de litio, carboxialquilhidroxialquilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, carboxietilhidroxietilcelulosa y

carboximetilhidroxipropilcelulosa. Los osmopolfmeros que se usan para la capa de desplazamiento presentan un gradiente de presion osmotica a traves de la pared semipermeable. Los osmopolfmeros absorben fluido hacia la forma de dosificacion, con lo cual se hinchan y expanden como un hidrogel osmotico (tambien conocido como osmogel), con lo cual empujan desde la forma de dosificacion osmotica la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14- hidroxicodeinona inferior a 25 ppm de la misma.

[0117] La capa de empuje tambien puede incluir uno o mas compuestos osmoticamente eficaces, tambien conocidos como osmoagentes y como solutos osmoticamente eficaces. Los mismos absorben un fluido del entorno, por ejemplo, del tracto gastrointestinal, hacia la forma de dosificacion y contribuyen a la cinetica de liberacion de la capa de desplazamiento. Los ejemplos de compuestos osmoticamente activos comprenden un miembro seleccionado del grupo compuesto por sales osmoticas y carbohidratos osmoticos. Los ejemplos de osmoagentes espedficos incluyen cloruro sodico, cloruro potasico, sulfato magnesico, fosfato de litio, cloruro de litio, fosfato sodico, sulfato potasico, sulfato sodico, fosfato potasico, glucosa, fructosa y maltosa.

[0118] La capa de empuje puede incluir opcionalmente una hidroxipropilalquilcelulosa que posea un peso molecular medio en numero de 9.000 a 450.000. La hidroxipropilalquilcelulosa se representa con un miembro seleccionado del grupo compuesto por hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropil isopropil celulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa.

[0119] La capa de empuje puede comprender opcionalmente un colorante o tinte atoxico. Los ejemplos de colorantes o tintes incluyen un Colorante de la Administracion de Alimentos y Farmacos (FD&C), tal como el colorante azul FD&C n.° 1, el colorante rojo FD&C n.° 4, oxido ferrico rojo, oxido ferrico amarillo, dioxido de titanio, negro de carbon e indigo.

[0120] La capa de empuje tambien puede comprender opcionalmente un antioxidante para inhibir la oxidacion de ingredientes. Algunos ejemplos de antioxidantes incluyen un miembro seleccionado del grupo compuesto por acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, una mezcla de 2- y 3- tert-butil-4-hidroxianixol, hidroxitolueno butilado, isoascorbato sodico, acido dihidroguaretico, sorbato potasico, bisulfato sodico, metabisulfato sodico, acido sorbico, ascorbato potasico, vitamina E, butilfenol 4-cloro-2,6-diterciario, alfatocoferol y galato de propilo.

[0121] En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas alternativas, la forma de dosificacion comprende un nucleo homogeneo que comprende oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm, un polfmero farmaceuticamente aceptable (por ejemplo oxido de polietileno), opcionalmente un desintegrante (por ejemplo polivinilpirrolidona), y opcionalmente un potenciador de la absorcion (por ejemplo un acido graso, un surfactante, un agente quelante, una sal biliar). El nucleo homogeneo esta rodeado por una pared semipermeable que tiene un conducto (segun se ha definido anteriormente) para la liberacion de la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14- hidroxicodeinona inferior a 25 ppm.

[0122] En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas, la pared semipermeable comprende un miembro seleccionado del grupo compuesto por un polfmero de ester de celulosa, un polfmero de eter de celulosa y un polfmero de ester-eter de celulosa. Los polfmeros representativos para la pared comprenden un miembro seleccionado del grupo compuesto por acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquenilatos de mono-, di- y tricelulosa, y alquinilatos de mono-, di- y tricelulosa. La poli(celulosa) utilizada comprende un peso molecular medio en numero de 20.000 a 7.500.000.

[0123] Polfmeros semipermeables adicionales comprenden acetato de dimetilcelulosa acetaldehudo, acetato etilcarbamato de celulosa, acetato metilcarbamato de celulosa, diacetato de celulosa, propilcarbamato, acetato dietilaminoacetato de celulosa; poliamida semipermeable; poliuretano semipermeable, poliestireno sulfonado semipermeable; polfmero reticulado semipermeable formado mediante la coprecipitacion de un polianion y un polication segun se da a conocer en las patentes U.S. n.° 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 y 3.546.876; polfmeros semipermeables segun dan a conocer Loeb y Sourirajan en la patente U.S. n.° 3.133.132; poliestirenos reticulados

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semipermeables; poli(estirenosulfonato de sodio) reticulado semipermeable; poli(cloruro de vinilbenciltrimetil amonio) reticulado semipermeable; y polfmeros semipermeables que poseen una permeabilidad a los fluidos de 2,5x10-8 a 2,5x10-2 (cm2/hatm) expresada por atmosfera de diferencia de presion hidrostatica u osmotica a traves de la pared semipermeable. Se conocen en la tecnica otros polfmeros utiles en la presente por las patentes U.S. n.° 3.845.770, 3.9l6.899 y 4.160.020, y por el Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. y W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

[0124] Preferentemente la pared semipermeable es atoxica e inerte y conserva su integridad ffsica y qmmica durante el periodo de dispensacion del farmaco. En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas, la forma de dosificacion comprende un aglutinante. Un ejemplo de aglutinante incluye un polfmero vimlico terapeuticamente aceptable que tenga un peso molecular medio en viscosidad de 5.000 a 350.000, representado por un miembro seleccionado del grupo compuesto por poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), tambien conocida como poli-n- vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona, y copolfmeros de poli-n-vinilpirrolidona con un miembro seleccionado del grupo compuesto por acetato de vinilo, alcohol vimlico, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo y estearato de vinilo. Otros aglutinantes incluyen por ejemplo acacia, almidon, gelatina e hidroxipropilalquilcelulosa de peso molecular medio de 9.200 a 250.000.

[0125] En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas, la forma de dosificacion comprende un lubricante, el cual se puede usar durante la fabricacion de la forma de dosificacion para impedir adherencias a la pared de la matriz o a las caras del punzon. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato sodico, acido estearico, estearato calcico, oleato de magnesio, acido oleico, oleato potasico, acido capnlico, estearilfumarato sodico y palmitato de magnesio.

[0126] En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas preferidas, la forma de dosificacion farmaceutica incluye una composicion terapeutica que comprende una cantidad de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14- hidroxicodeinona inferior a 25 ppm, equivalente a entre 10 y 40 mg de oxicodona clorhidrato, entre 25 y 500 mg de poli(oxido de alquileno) que tiene un peso molecular medio de 150.000 a 500.000, entre 1 y 50 mg de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular medio de 40.000, y entre 0 y 7,5 mg de un lubricante.

Supositorios

[0127] Las formulaciones de liberacion sostenida se pueden formular en forma de un supositorio farmaceutico para administracion rectal, que comprenda una base de supositorio adecuada, y oxicodona clorhidrato con un nivel de 14- hidroxicodeinona inferior a 25 ppm. La preparacion de formulaciones de supositorios de liberacion sostenida se describe por ejemplo en la patente U.S. n.° 5.215.758.

[0128] Antes de la absorcion, el farmaco debe estar en solucion. En el caso de los supositorios, la solucion debe venir precedida por la disolucion de la base del supositorio, o la fusion de la base y la subsiguiente separacion del farmaco con respecto a la base del supositorio hacia el fluido rectal. La absorcion del farmaco en el cuerpo se puede ver alterada por la base del supositorio. Asf, la base espedfica del supositorio a usar conjuntamente con un farmaco particular se debe seleccionar teniendo en cuenta las propiedades ffsicas del farmaco. Por ejemplo, los farmacos liposolubles no se separaran facilmente en direccion al fluido rectal, pero los farmacos que son solo ligeramente solubles en la base lipfdica se separaran facilmente para pasar al fluido rectal.

[0129] Entre los diferentes factores que afectan al tiempo de disolucion (o velocidad de liberacion) de los farmacos se encuentran el area superficial de la sustancia farmacologica presentada al medio disolvente de la disolucion, el pH de la solucion, la solubilidad de la sustancia en el medio disolvente espedfico, y las fuerzas impulsoras de la concentracion de saturacion de materiales disueltos en el medio disolvente. En general, los factores que afectan a la absorcion de farmacos desde supositorios administrados rectalmente incluyen el vedculo del supositorio, el pH del sitio de absorcion, el pKa del farmaco, el grado de ionizacion y la solubilidad en lfpidos.

[0130] La base de supositorio seleccionada debena ser compatible con el activo. Ademas, la base de supositorio es preferentemente atoxica y no irritante para membranas mucosas, se funde o se disuelve en fluidos rectales, y es estable durante el almacenamiento.

[0131] En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas preferidas, la base de supositorio comprende una cera de acido graso seleccionada del grupo compuesto por mono-, di- y trigliceridos de acidos grasos naturales, saturados, de longitud de cadena C12 a C18.

[0132] En la preparacion de los supositorios pueden usarse otros excipientes. Por ejemplo, puede usarse una cera para constituir la forma correcta para su administracion por via rectal. Este sistema tambien se puede utilizar sin cera, pero con la adicion de diluyente como relleno en una capsula de gelatina para administracion tanto rectal como oral.

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[0133] Los ejemplos de mono-, di- y trigliceridos adecuados, comercialmente disponibles, incluyen acidos grasos naturales saturados con cadena de entre 12 y 18 atomos de carbono, vendidos con el nombre comercial Novata TM (tipos AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D y 299), fabricados por Henkel, y Witepsol TM (tipos H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 y E85), fabricados por Dynamit Nobel.

[0134] Otras bases de supositorio farmaceuticamente aceptables pueden sustituir total o parcialmente los mono-, di- y trigliceridos anteriormente mencionados. La cantidad de base en el supositorio viene determinada por el tamano (es decir, peso concreto) de la forma de dosificacion, la cantidad de base (por ejemplo, alginato) y el farmaco usados. En general, la cantidad de base de supositorio esta entre un 20 por ciento y un 90 por ciento en peso del peso total del supositorio. Preferentemente, la cantidad de base de supositorio en este ultimo esta entre un 65 por ciento y un 80 por ciento, en peso, del peso total del supositorio.

[0135] La oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm se puede usar como sustituta de la oxicodona clorhidrato en cualquier producto comercial existente tal como por ejemplo Tylox®, Roxilox®, Roxicet®, Percocet®, Oxycet®, Percodan®, Roxycodone®, OxyContin® y OxylR®. Dichas formulaciones se enumeran en el PDR, 58a Edicion (2004), y en el Libro Naranja de la FDA.

[0136] Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la presente invencion. No deben interpretarse como limitativos de las reivindicaciones en modo alguno.

Ejemplo 1

[0137] En el Ejemplo 1, 37,7 g de oxicodona HCl (35,4 g de base seca, aproximadamente 500 ppm de 14- hidroxicodeinona) se colocaron en una botella de reaccion Parr de 500 ml y se combinaron con 0,55 g de catalizador de Pd/C al 5%, humedecido con agua al 50% (tipo Johnson Matthey 87L) y 182,2 g de isopropanol/agua al 61,9% (peso/peso). La mezcla se situo bajo una atmosfera inerte y se calento con agitacion a entre 45 y 50 °C. Tras la disolucion de todo el material de partida, se libero la presion en el interior de la botella hacia la atmosfera y se aplico presion de hidrogeno (45 psig (310,26 kPa)) durante 4 horas. Al final de la hidrogenacion, se dio salida al hidrogeno y se dejo que la solucion se enfriase hasta temperatura ambiente.

[0138] Al dfa siguiente la mezcla se calento a 75 °C para disolver el solido cristalizado y a continuacion se filtro por succion a traves de una membrana de PTFE de 0,2 pm hacia un matraz cilmdrico encamisado de 1 l (equipado con un condensador, una atmosfera de nitrogeno, un agitador mecanico, un termopar de tipo K y un recirculador refrigerado programable). La botella Parr se enjuago con agua desionizada (11,7 g), que se adiciono al matraz de 1 l a traves del filtro. Se adiciono isopropanol (334,7 g) al matraz, y la mezcla se volvio a calentar con agitacion hasta 75 °C y se mantuvo a esta temperatura para disolver todo solido cristalizado. La solucion se enfrio con agitacion a entre 0 y 10 °C durante 8 horas (rampa lineal) y se mantuvo a entre 0 y 10 °C durante 20 horas. A continuacion, el solido cristalizado se recogio mediante filtracion por succion y se lavo con 107 g de isopropanol/agua fnos 95:5 (peso/peso).

[0139] Para retirar el isopropanol del producto, el material mojado con disolvente se transfirio a una bandeja de secado y se coloco en un desecador de vado con un recipiente abierto de agua desionizada. El solido se mantuvo de esta manera, al vado, durante la noche. El material a continuacion se seco al vado a 60 °C.

[0140] El analisis del material secado usando el metodo de baja 14-hidroxicodeinona del siguiente Ejemplo 4 de referencia proporciono un resultado de 6 ppm de 14-hidroxicodeinona.

[0141] El analisis del material secado usando el metodo del siguiente Ejemplo 6 proporciono un resultado de < 5 ppm de codeinona y 8 ppm de 14-hidroxicodeinona.

Ejemplo 2

[0142] En el Ejemplo 2, 35,0 g de oxicodona HCl (33,3 g de base seca, aproximadamente 4.000 ppm de 14- hidroxicodeinona) se colocaron en una botella de reaccion Parr de 500 ml y se combinaron con 0,49 g de catalizador de Pd/C al 5%, humedecido con agua al 50% (tipo Johnson Matthey 87L) y 159,9 g de isopropanol/agua al 62,3%. La mezcla se situo bajo una atmosfera inerte y a continuacion se calento con agitacion a entre 45 y 50 °C. Tras la disolucion del material de partida, se dio salida a la atmosfera a la presion del interior de la botella y se aplico presion de hidrogeno (45 psig (310,26 kPa)). Tras 5,25 horas de agitacion, se libero el hidrogeno y se dejo que la solucion se enfriase a temperatura ambiente. La mezcla se volvio a calentar el dfa siguiente y se continuo con la hidrogenacion durante 4,75 horas.

[0143] La mezcla se calento a 75 °C y a continuacion se filtro por succion a traves de una membrana de PTFE de 0,2 pm hacia un matraz cilmdrico encamisado de 1 l (equipado con una cabeza de destilacion, una atmosfera de nitrogeno, un agitador mecanico, un termopar de tipo K y un recirculador refrigerado programable). La botella Parr se enjuago con agua desionizada (11,7 g), que se adiciono al matraz de 1 l a traves del filtro.

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[0144] Se adiciono isopropanol (295,6 g) al matraz, y la mezcla se calento a ebullicion (aproximadamente 81 °C). Para eliminar el agua y aumentar el rendimiento, el azeotropo de isopropanol/agua se destilo del matraz hasta que se recogieron 305,7 g. Se adiciono nuevo isopropanol (305,6 g), y la cabeza de destilacion se retiro y se sustituyo por un condensador.

[0145] La mezcla se enfrio con agitacion desde la ebullicion a entre 0 y 10 °C durante 8 horas (rampa lineal) y se mantuvo a entre 0 y 10 °C durante 20 horas. El solido cristalizado a continuacion se recogio mediante filtracion por succion y se lavo con 107 g de isopropanol/agua 95:5 fnos. El material se seco segun se ha descrito en el Ejemplo 1.

[0146] El analisis del material secado usando el metodo de baja 14-hidroxicodeinona del siguiente Ejemplo 4 de referencia proporciono un resultado de < 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.

[0147] El analisis del material secado usando el metodo del siguiente Ejemplo 6 proporciono un resultado de < 5 ppm de codeinona y < 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.

Ejemplo 3

[0148] En el Ejemplo 3, se combinaron en una botella agitadora Parr de 500 ml, 27,83 g de base libre de oxicodona, humedecida con agua (24,57 g de base seca, 0,0779 mol, aproximadamente 3.000 ppm de 14-hidroxicodeinona), 39,8 g de agua desionizada, 81,9 g de isopropanol, 0,49 g de catalizador de Pd/C al 5%, humedecido con agua al 50% (tipo Johnson Matthey 87L) y HCl concentrado (11,3 g; 0,117 mol; 1,50 equivalentes sobre la base de un ensayo de HCl al 37,7%).

[0149] La mezcla se situo bajo una atmosfera inerte y se calento hasta 75 °C con agitacion. Se libero la presion del interior de la botella, y el sistema se presurizo con hidrogeno (45 psig (310,26 kPa)). La solucion se mantuvo en estas condiciones durante 21,7 horas. El analisis por HPLC revelo que la relacion del area del pico de 8,14-dihidroxi-7,8- dihidrocodeinona con respecto a la de oxicodona se redujo del 0,29% al 0,04% durante este tiempo.

[0150] Se libero la presion de hidrogeno y el sistema se situo bajo una atmosfera inerte. Con el fin de evitar una deshidratacion adicional de cualquier 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona residual, el pH de la solucion se ajusto de 0,5 a 1,8 con 20,7 g de isopropanol saturado con NaOH (habfa tambien presencia de algo de hidroxido sodico solido).

[0151] La solucion se volvio a calentar a 75 °C y a continuacion se filtro a presion a traves de un filtro de membrana de PTFE de 0,2 pm alojado en un portafiltros de acero inoxidable de 47 mm con seguimiento termico (heat traced), hacia un reactor cilmdrico encamisado de 500 ml (condensador, N2, agitador mecanico, recirculador refrigerado programable). La botella Parr se enjuago con 8,6 g de agua desionizada, que se adiciono al matraz a traves del filtro.

[0152] Se adiciono isopropanol (222,5 g) a la solucion en el matraz, y la lechada resultante se calento a aproximadamente 75 °C para volver a disolver el solido. Tras alcanzarse la temperatura deseada, la solucion se mantuvo en la misma durante dos horas (para simular tiempos de procesado tfpicos). Despues de este periodo de mantenimiento, no se detecto 14-hidroxicodeinona en una muestra de la mezcla de cristalizacion.

[0153] El circulador se ajusto para efectuar un enfriamiento de 80 °C a 0 °C durante 8 horas. Aproximadamente 24 horas tras haberse iniciado el programa de enfriamiento, se recogieron los solidos mediante filtracion por succion y los mismos se lavaron tres veces con isopropanol/agua 95:5 (232,8 g en total). El material se seco segun se ha descrito en el Ejemplo 1.

[0154] El analisis del material secado usando el metodo de baja 14-hidroxicodeinona del siguiente Ejemplo 4 de referencia proporciono un resultado de 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.

[0155] El analisis del material secado usando el metodo del siguiente Ejemplo 6 proporciono un resultado de < 5 ppm de codeinona y 10 ppm de 14-hidroxicodeinona.

Ejemplo de referencia 4

[0156] Analisis de muestras para determinar el nivel de 14-hidroxicodeinona.

[0157] Los productos de los Ejemplos 1 a 3 se analizaron para determinar el nivel de 14-hidroxicodeinona por debajo del nivel de 100 partes por millon (ppm) mediante un metodo de HPLC que hace uso de una columna Waters Atlantis de 5 pm dC18, 3 x 250 mm, mantenida a 50 °C y elucion isocratica usando tampon de carbonato amonico 17mM y metanol (60:40), pH 9,35. La cuantificacion se logro midiendo la respuesta del area de pico con deteccion de UV a 220 nm con el uso de un patron externo. Este metodo uso fase movil con componentes volatiles que son compatibles con el analisis de LC/MS.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

[0158] Los reactivos que se usaron fueron los siguientes:

1. Carbonato amonico, reactivo de calidad analftica (Aldrich);

2. Agua, calidad para HPLC;

3. Metanol, calidad para HPLC;

4. Acido acetico, calidad de reactivo (Acido Acetico Glacial de J. T. Baker);

5. Hidroxido amonico, calidad de reactivo;

6. Acido fosforico, aproximadamente al 85%, reactivo de la A.C.S.;

7. Material de referencia de 14-hidroxicodeinona de Albany Molecular Research, Inc.

[0159] El equipo utilizado fue el siguiente:

A. Sistema de HPLC

[0160]

1. Sistema de HPLC con capacidad de suministrar 0,4 ml/minuto de fase movil (Waters Alliance);

2. Detector de luz UV/visible ajustado para monitorizar el eluyente a 220 nm (Waters 2487 UV/Vis);

3. Automuestreador con capacidad de de inyectar 6 pl;

4. Integrador o sistema adecuado de registro de datos (sistema cromatografico Waters Millennium 32);

5. Columna Atlantis dC18, de Waters, 3 x 250 mm, 5 pm;

6. Calentador de columna con capacidad de mantener una temperatura constante de 50 °C;

7. Desgasificador de vado en lmea.

B. Equipo para la preparacion de la fase movil

[0161]

1. Medidor de pH, preferentemente con compensacion automatica de temperatura (ATC);

2. Bano ultrasonico, modelo 5200, Branson;

3. Filtros de membrana de 0,45 pm para disolvente acuoso, Whatman o Millipore, acetato de celulosa o nailon. Soluciones

A. Carbonato amonico 17mM, pH 9,35

[0162] Se pesaron y se colocaron en un vaso de precipitados de 1 l, 1,6 ± 0,1 g de carbonato amonico. Se adicionaron al vaso de precipitados 1.000 ml de agua y los mismos se agitaron con un agitador magnetico hasta que se disolvio el carbonato amonico. El pH se ajusto a 9,35 - 9,40 con hidroxido amonico.

B. Fase movil

[0163] 400 ml de metanol de calidad para HPLC se mezclaron con 600 ml de carbonato amonico 17mM, pH 9,35-9,40, preparados anteriormente. La mezcla se filtro a traves de filtros de membrana para disolventes y a continuacion se desgasifico usando un desgasificador de vado en lmea en el sistema de HPLC.

C. Solucion de acido fosforico al 0,85%

[0164] 10,0 ml de H3PO4 al 85% se pipetearon hacia un matraz volumetrico de 1 litro, se diluyeron a volumen con agua y se mezclaron minuciosamente.

D. Soluciones patron de 14-hidroxicodeinona de referencia y de trabajo

[0165] Se preparo una solucion patron madre de 14-hidroxicodeinona pesando 25 ± 2 mg de material de referencia de 14-hidroxicodeinona y transfiriendolos a un matraz volumetrico de 250 ml. Se adicionaron aproximadamente 100 ml de solucion de H3PO4 al 85% al matraz y los mismos se sonicaron durante aproximadamente 2 minutos o hasta su disolucion. La solucion se diluyo a volumen con solucion de H3PO4 al 0,85% y se mezclo minuciosamente. Esta resulto ser la solucion patron madre de 14-hidroxicodeinona.

[0166] Se preparo una solucion de trabajo de solucion patron de 14-hidroxicodeinona de 100 ppm para la determinacion de la idoneidad del sistema, pipeteando 5,0 ml de la solucion patron madre de 14-hidroxicodeinona hacia un matraz volumetrico de 100 ml, diluyendo la solucion a volumen con agua y mezclando minuciosamente.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

[0167] Se preparo una solucion de trabajo de solucion patron de 14-hidroxicodeinona de 10 ppm para la determinacion de la sensibilidad, pipeteando 5,0 ml de solucion patron de trabajo con 100 ppm de 14-hidroxicodeinona hacia un matraz volumetrico de 50 ml, diluyendo la solucion a volumen con agua y mezclando minuciosamente.

[0168] Se preparo una solucion patron madre de hidrocodona pesando 25 ± 2 mg de material de referencia de hidrocodona y transfiriendo el contenido a un matraz volumetrico de 250 ml. Se adicionaron aproximadamente 100 ml de solucion de H3PO4 al 0,85% al matraz y los mismos se sonicaron durante aproximadamente 2 minutos o hasta su disolucion. La solucion se diluyo a volumen con solucion de H3PO4 al 0,85% y se mezclo minuciosamente.

E. Solucion patron de referencia de trabajo de hidrocodona

[0169] Se preparo solucion patron madre de hidrocodona pesando 25 ± 2 mg de material de referencia de hidrocodona y transfiriendo el contenido a un matraz volumetrico de 250 ml. Se adicionaron al matraz aproximadamente 100 ml de solucion de H3PO4 al 0,85% y los mismos se sonicaron durante aproximadamente 2 minutos o hasta su disolucion. La solucion se diluyo a volumen con solucion de H3PO4 al 0,85% y se mezclo minuciosamente.

F. Soluciones de muestra

[0170] Se preparo una solucion de muestra pesando aproximadamente 250 mg de muestra de API de oxicodona en un vial de centelleo. Se pipetearon 5,0 ml de agua hacia el vial para disolver la muestra. El vial se cerro hermeticamente y se sonico durante aproximadamente 5 minutos o hasta la disolucion de la muestra. A continuacion el contenido se agito y se mezclo minuciosamente.

G. Solucion de Mezcla para Ensayo de Resolucion (RTM)

[0171] A partir de las soluciones patron madre respectivas se preparo una solucion que contema dos componentes, 14- hidroxicodeinona e hidrocodona.

[0172] Se preparo la Mezcla para Ensayo de Resolucion (RTM) pipeteando por separado 10,0 ml de cada solucion patron madre de hidrocodona anteriormente indicada y de 14-hidroxicodeinona anteriormente indicada, hacia el mismo matraz volumetrico de 100 ml y la misma se diluyo a volumen con una cantidad suficiente de agua y se mezclo minuciosamente.

H. Condiciones de HPLC

[0173] Las condiciones de HPLC fueron las siguientes:

Columna:

Temperatura de la columna: Longitud de onda del detector: Volumen de inyeccion: Cuantificacion:

Fase Movil:

Caudal:

Tiempo de pasada:

Waters, Atlantis dC18, 3 x 250 mm, 5 pm.

50 °C 220 nm 6 pl

Area del pico de 14-hidroxicodeinona

Carbonato amonico 17mM, pH 9,35 - 9,40 : metanol (60:40)

0,4 ml/minuto

70 minutos para las muestras y 40 minutos para las soluciones patron y de RTM

I. Ensayo con la Mezcla para Ensayo de Resolucion (RTM)

[0174] Antes de llevar a cabo el ensayo de idoneidad del sistema, se equilibro una nueva columna durante la noche (al menos 12 horas) bombeando fase movil a traves de la misma a 0,4 ml/min. Despues de equilibrar la nueva columna, se inyectaron al sistema equilibrado 6 pl de solucion de RTM para garantizar que los dos picos de los componentes eluidos no interfiriesen entre sf. Se muestra en la Figura 3 una separacion tfpica de la solucion de ensayo de idoneidad del sistema.

J. Ensayo de idoneidad del sistema

[0175] Se llevo a cabo un ensayo de idoneidad del sistema inyectando la solucion patron de trabajo de 14- hidroxicodeinona de 100 ppm en el sistema y llevando a cabo el ensayo de idoneidad del sistema como se describe en la USP <621> con la realizacion de seis pasadas diferentes de inyecciones de 6 pl. Los resultados del ensayo de idoneidad del sistema satisficieron los siguientes criterios enumerados en la Tabla 1 a continuacion.

5

10

15

20

25

30

TABLA 1

Ensayo n.°

Ensayo de Idoneidad del Sistema Especificacion

1

RSD de areas de pico para 14-hidroxicodeinona (1) RSD < 3,0%

2

RSD del tiempo de retencion para 14-hidroxicodeinona (1) RSD < 2,0%

3

Eficiencia de la Columna (Platos Teoricos de 14-hidroxicodeinona) (1) N > 2.000

4

Resolucion entre 14-Hidroxicodeinona e Hidrocodona (2) R > 1,5

5

Relacion de senal a ruido (3) S/N > 10

Nota: (1) se uso la solucion patron de trabajo de 14-hidroxicodeinona de 100 ppm para los Ensayos n.° 1 a 3. (2) se uso la RTM para el Ensayo n.° 4. (3) se uso la solucion patron de trabajo de 14-hidroxicodeinona de 10 ppm para el Ensayo n.° 5.

[0176] Antes de iniciar el experimento se inyectaron 6 |jl de agua para garantizar que no hubiese picos interferentes coeluidos con el pico correspondiente a la 14-hidroxicodeinona. A continuacion se llevo a cabo el procedimiento siguiente.

[0177] La solucion patron de trabajo de 14-hidroxicodeinona de 100 ppm se inyecto seis veces en diferentes pasadas, y el sistema se comprobo para verificar que satisfada las especificaciones del ensayo de idoneidad del sistema segun se enumera para los Ensayos n.° 1, 2 y 3 en la anterior Tabla 1.

[0178] La solucion de RTM se inyecto y se paso una vez en el sistema de HPLC para confirmar que el sistema satisfada la especificacion del ensayo de idoneidad del sistema segun se enumera para el Ensayo n.° 4 en la anterior Tabla 1.

[0179] La solucion patron de trabajo de 14-hidroxicodeinona de 10 ppm se inyecto y se paso una vez en el sistema de HPLC para confirmar que el sistema presentaba una relacion de senal a ruido S/N superior o igual a 10, segun se enumera en la especificacion para el Ensayo n.° 5 en la anterior Tabla 1.

[0180] Despues de que el sistema superase la totalidad de los ensayos anteriormente indicados, se ejecuto el siguiente procedimiento de HPLC.

[0181] Se inyectaron la solucion patron de trabajo de 14-hidroxicodeinona de 100 ppm y la solucion patron de trabajo de 14-hidroxicodeinona de 10 ppm, cada una por separado. Ambas soluciones patron de trabajo se usaron para cuantificar las muestras. Se enumeran en la siguiente Tabla 2 los parametros de ajuste e integracion.

TABLA 2

Ajuste de la integracion

Parametros

Area minima

0

Altura minima

0

Umbral

2

Anchura de pico

90,00

Inhibir integracion: 0,01 a 20 minutos

Elimina el frente de disolvente

[0182] En la Figura 4 y en la Figura 5 se muestran respectivamente cromatogramas de HPLC tfpicos para la solucion patron de trabajo de 14-hidroxicodeinona de 100 ppm y la solucion de muestra de API de oxicodona. Se presentan en la siguiente Tabla 3 los tiempos de retencion de la 14-hidroxicodeinona y otras sustancias relacionadas.

TABLA 3

ID de pico

Tiempo de retencion relativo con respecto a oxicodona (RRT)

Oxicodona-N-Oxido (ONO)

0,16

Noroxicodona

0,31

Oximorfona

0,45

7,8-Dihidro-8,14-dihidroxicodeinona (DDC)

0,58

14-Hidroxicodeina

0,73

14-hidroxicodeinona

0,79

6-a-Oxicodol

0,96

Hidrocodona

0,95

Oxicodona

1,0

Tebama

1,89

[0183] Se llevaron a cabo los calculos siguientes usando los resultados obtenidos anteriormente.

[0184] Usando el software Millennium®, se introdujeron los siguientes parametros:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

En el juego de muestras, las concentraciones patron para los dos patrones de trabajo (10 y 100 ppm) se calcularon de la manera siguiente:

Cone.patron 100 PPM =

Wpatrcorregido por pureza

250

x 0,05

Wnntrcorreaido por pureza

Cone.patron 10 PPM =---------------------------------------x 0,005

donde Wpatr es el peso de patron.

[0185] Se introdujo tambien lo siguiente:

Peso de la muestra = peso de la muestra en mg Dilucion = 5 ml (dilucion de la muestra)

Indicacion de la etiqueta = 0,0001 (para convertir los resultados en ppm).

[0186] La cantidad de 14-hidroxicodeinona (abreviada como OHC) en la muestra de oxicodona en ppm se puede determinar automaticamente a partir de una curva de calibracion lineal usando los dos patrones (100 ppm y 10 ppm) y la ecuacion utilizada en el calculo siguiente.

ppm de 14 OHC =

- Yhl

l.ttrsHt:

Pendiente

X.

D

x1.000.000

imagen1

donde:

Amues = area del pico de 14OHC

Yintersec = interseccion con el eje Y de una lmea de regresion lineal usando los dos patrones Pendiente = pendiente de una lmea de regresion lineal usando los dos patrones D = 5,0 (factor de dilucion de la muestra)

Wmues = peso de la muestra en mg

1.000.000 = factor de conversion para convertir el resultado en ppm Ejemplo 5

[0187] 3,0 g de sal clortndrica de oxicodona que contema 154 ppm de 14-hidroxicodeinona se disolvieron en 20 ml de agua para obtener una solucion clara en una botella de reaccion Parr de 250 ml. Se adicionaron a la solucion 0,05 g de catalizador de Pd/C 5%, humedecido con agua al 50% (tipo Johnson Matthey 87L), y 1 ml de acido formico al 88%. La mezcla se situo bajo atmosfera inerte sin aportacion de hidrogeno y a continuacion se calento a entre 45 °C y 50 °C. Despues de 2 horas de agitacion, se tomo una muestra para verificar la desaparicion de 14-hidroxicodeinona. La muestra no presentaba 14-hidroxicodeinona por el metodo de HPLC que se ha descrito en el anterior Ejemplo 4 de referencia.

[0188] La solucion a continuacion se filtro por succion a traves de una membrana de PTFE de 0,2 micras para eliminar el catalizador. De aproximadamente 18 ml de solucion de filtrado se saco una almuota de 2 ml. A esta solucion se le adicionaron 2,0 ml de alcohol isopropilico para obtener una solucion clara, adicionandose a continuacion 4,0 ml de acetato de etilo. La solucion se agito, se enfrio y se mantuvo a entre 0 y 5 °C durante 20 horas para formar cristales de oxicodona clorhidrato. El solido cristalino se aislo mediante filtracion por succion. El solido humedo se seco en un horno a 50 °C y a una presion de 10 mmHg. El solido secado pesaba 0,12 g.

[0189] El analisis realizado usando el metodo de HPLC del anterior Ejemplo 4 de referencia indico que en la composicion de sal clorhidrato de oxicodona habfa presentes aproximadamente 11 ppm de 14-hidroxicodeinona. En otra almuota de 2 ml de la solucion de filtrado se adicionaron a la solucion concentrada de oxicodona clorhidrato de 16 a 18 ml de alcohol isopropilico, efectuandose a continuacion una cristalizacion y un secado. El procedimiento produjo sal clorhidrato de oxicodona que contema aproximadamente 6,8 ppm de 14-hidroxicodeinona.

Ejemplo 6

Analisis de la muestra para determinar la 14-hidroxicodeinona y la codeinona

[0190] Los productos de los Ejemplos 1a 3 se analizaron por el siguiente metodo alternativo para determinar la cantidad presente de codeinona y 14-hidroxicodeinona. Este metodo usa una columna Waters Symmetry C18 mantenida a 40 °C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

con elucion isocratica que utiliza una fase movil de tampon de fosfato sodico, dodecilsulfato sodico (SDS), acetonitrilo (ACN) y metanol (MeOH).

[0191] Los reactivos que se usaron fueron los siguientes:

1. Agua, calidad para HPLC o equivalente;

2. Acido fosforico, al 85%, calidad de reactivo para HPLC o equivalente;

3. Fosfato sodico monobasico, monohidrato, calidad enzimatica o equivalente;

4. Dodecilsulfato sodico (99%+), Ultrapure, Fluka o equivalente;

5. Acetonitrilo, calidad para HPLC o equivalente;

6. Metanol, calidad para HPLC o equivalente;

7. Hidroxido sodico, calidad de reactivo de ACS o equivalente;

8. Oxicodona HCl con bajo contenido de ABUK para ser usada como parte de la matriz en la preparacion de patrones;

9. Material de referencia de codeinona de Rhodes Technologies o equivalente;

10. Material de referencia de 14-hidroxicodeinona de Albany Molecular Research o equivalente

[0192] El equipo que se uso fue el siguiente:

A. Sistema de HPLC

[0193] Para este analisis se uso un sistema de HPLC con un detector de doble longitud de onda con capacidad de funcionar bajo condiciones isocraticas a un caudal de 0,7 ml por minuto con deteccion UV a 220 nm, y con una temperatura de columna de 40 °C.

B. Sistema de filtracion de la fase movil

[0194] Para este analisis se uso un aparato de filtracion al vacfo de HPLC con un filtro de membrana de nailon (0,45 pm).

Soluciones

i. Solucion de hidroxido sodico al 50% (peso/volumen)

[0195] Se pesaron 50 g de pellets de hidroxido sodico y los mismos se transfirieron a un matraz volumetrico de 100 ml. Se adicionaron a continuacion 60 ml de agua y se sonicaron hasta que los pellets se disolvieron por completo. Los pellets se diluyeron a volumen con agua y se mezclaron bien. (Tambien se puede usar una solucion de NaOH al 50% peso/volumen, disponible comercialmente).

ii. Solucion de acido fosforico I (H3PO4 ~ 8,5%)

[0196] 10 ml de acido fosforico concentrado (85%) se transfirieron a un matraz volumetrico de 100 ml que contema aproximadamente 50 ml de agua. El volumen se diluyo con agua y a continuacion se mezclo.

iii. Solucion de acido fosforico II (H3PO4 ~ 0,85%)

[0197] 10 ml de acido fosforico al 85% se pipetearon a un matraz volumetrico de 1.000 ml, se diluyeron a volumen con agua y se mezclaron bien. Este fue el diluyente para la preparacion de la muestra y del patron.

iv. Fase movil

[0198] Se pesaron 3,45 g ± 0,1 g de fosfato sodico monobasico monohidrato en un matraz de 1 l. Se adicionaron 1.000 ml de agua y a continuacion se agitaron con un agitador magnetico hasta la disolucion. Se adicionaron 5.41 g ± 0,1 g de dodecilsulfato sodico y se mezclaron bien hasta la disolucion. Esta solucion se filtro usando filtracion al vacfo con un filtro de membrana de nailon de 0,45 pm. El pH de esta solucion se ajusto con solucion de NaOH al 50% a un pH final de 7,50 ± 0,05.

[0199] 722,5 ml de la solucion anterior se mezclaron entonces con 157,5 ml de acetonitrilo, y a continuacion se adicionaron a las soluciones y se mezclaron minuciosamente 120 ml de metanol. El pH final se ajusto a 7,80 ± 0,01 con solucion de acido fosforico ~8,5%. La fase movil se sonico durante aproximadamente 5 minutos para eliminar el aire disuelto.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

i. Preparacion de solucion patron calculada con respecto a muestras secadas A. Solucion madre de codeinona/14-hidroxicodeinona I

[0200] Se pesaron 25 ± 1 mg de materiales de referencia tanto de codeinona como de 14-hidroxicodeinona y los mismos se transfirieron a un matraz volumetrico de 100 ml, se diluyeron a volumen y se disolvieron con solucion de acido fosforico ~0,85% II.

ii. Patron madre de 100 ppm II

[0201] 1 ml de solucion madre I se pipeteo a un matraz volumetrico de 50 ml, se diluyo a volumen con solucion de acido fosforico ~0,85% II y a continuacion se mezclo.

iii. Patron de trabajo de 10 ppm III

[0202] Se pesaron 500 ± 5 mg de material con bajo contenido de ABUK y oxicodona en un matraz volumetrico de 10 ml. Se pipeteo 1 ml de patron madre II y el mismo se diluyo a volumen con solucion de acido fosforico ~0,85% II y se mezclo.

iv. Solucion de oxicodona no enriquecida

[0203] Se pesaron 500 ± 5 mg de material con bajo contenido de ABUK y oxicodona en un matraz volumetrico de 10 ml, se diluyeron a volumen con solucion de acido fosforico ~0,85% II y se mezclaron. (Esta solucion se uso para calcular el contenido residual tanto de codeinona como de 14-hidroxicodeinona en el patron de trabajo).

E. Mezcla para Ensayo de Resolucion (RTM)

[0204] Se pipeteo a un matraz volumetrico de 50 ml, 1,0 ml de la solucion madre I de Codeinona/14-Hidroxicodeinona. Usando una micropipeta, se transfirieron y diluyeron a volumen con solucion de acido fosforico ~0,85% II, 100 pl de la solucion de Oxicodona no enriquecida. La concentracion de Codeinona, 14-Hidroxicodeinona y Oxicodona fue de aproximadamente 100 ppm.

F. Preparaciones de las muestras

i. Solucion de muestra de oxicodona HCl de 50 mg/ml

[0205] Se pesaron 500 ± 5 mg de Oxicodona HCl por duplicado en matraces volumetricos independientes de 10 ml para cada uno de los Ejemplos 1, 2 y 3. La Oxicodona HCl se diluyo entonces a volumen con la solucion de acido fosforico ~0,85% II y se sometio a agitacion vorticial para disolver la muestra. Una cantidad suficiente de esta muestra se transfirio a un vial de HPLC para inyeccion.

G. Condiciones de HPLC

[0206] Las condiciones de HPLC se ajustaron de la manera siguiente:

TABLA 4. Condiciones de HPLC

Parametro

Condicion

Columna de HPLC

Symmetry C18, 3,0 x 150 mm, tamano de partfculas 3,5 pm

Fase Movil

Fosfato 18mM/SDS 13mM pH = 7,50:ACN:MeOH (72,25:15,75:12,0) pH=7,80 ± 0,01

Caudal*

0,7 ml/min

Temperatura columna

40 °C

Deteccion

220 nm

Volumen inyeccion

5 pl

Tiempo de pasada

50 minutos

* El parametro puede ajustarse para alcanzar los tiempos de retencion.

H. Idoneidad del sistema

[0207] Se materializo una inyeccion (5 pl) de una solucion blanco (solucion de acido fosforico ~0,85% II), seguida por una inyeccion de la RTM para determinar si habfa algun pico interferente en la solucion blanco. Se materializaron 6 inyecciones del patron de trabajo III. A continuacion las inyecciones para la idoneidad del sistema se sometieron a ensayo para verificar que las mismas cumplfan los criterios de idoneidad del sistema que se muestran en la Tabla 2.

5

10

15

20

25

30

TABLA 5. Criterios de idoneidad del sistema

Parametro

Criterios de aceptacion

Resolucion entre Codeinona y 14-Hidroxicodeinona

NLT 8

Resolucion entre 14-Hidroxicodeinona y Oxicodona

NLT 2

Factor de cola para Oxicodona

0,7-2,0

Tiempos de retencion relativos para Codeinona basandose en la Oxicodona

aproximadamente 0,44

Tiempos de retencion relativos para 14-Hidroxicodeinona basandose en la Oxicodona

aproximadamente 0,85

%RSD de 6 inyecciones de idoneidad del sistema para Codeinona y 14-Hidroxicodeinona

NMT 20%

[0208] Los tiempos de retencion esperados fueron los siguientes:

Componentes

Codeinona

14-Hidroxicodeinona

Oxicodona

Tiempos de retencion esperados

14 ± 2 min 27 ± 4 min 32 ± 6 min

I. Procedimiento de inyeccion

[0209] Una vez que se equilibro la columna, las soluciones patron y de muestra se inyectaron segun la siguiente secuencia de la Tabla 6:

Tabla 6

Blanco (diluyente)

1 inyeccion

Solucion de resolucion

1 inyeccion

Patron de Trabajo III

6 inyecciones para RSD, las 2 ultimas inyecciones para calibracion

Blanco (diluyente)

2 inyecciones

Solucion de oxicodona no enriquecida

2 inyecciones

Muestra 1, Prep. n.° 1

2 inyecciones

Patron de Trabajo III

2 inyecciones

Muestra 1, Prep. n.° 2

2 inyecciones

Muestra 2, Prep. n.° 1

2 inyecciones

Muestra 2, Prep. n.° 2

2 inyecciones

Patron de trabajo III

2 inyecciones

Muestra 3, Prep. n.° 1

2 inyecciones

Muestra 3, Prep. n.° 2

2 inyecciones

Patron de trabajo III

2 inyecciones

[0210] Los picos de Codeinona y 14-Hidroxicodeinona se identificaron usando los tiempos de retencion relativos segun se ha descrito anteriormente.

Calculos

[0211] Se midieron y registraron las respuestas de picos de Codeinona y 14-Hidroxicodeinona. El contenido de Coidenona y 14-Hidroxicodeinona se calculo en ppm usando la siguiente ecuacion:

Rrn X Wpalr 1 1 1 10 1.000.000

= llnatrX Wm* 1 [Id * 5(] * 1 [I * I * 1

ppm

Rrn X Wpulr X 200 Upatr X Wm.

Donde: ppm =

Rm = Rpatr =

Wpatr = Wm = 1.000.000

Partes por millon de codeinona o 14-hidroxicodeinona en oxicodona HCl Respuesta de Codeinona o 14-Hidroxicodeinona en Solucion de Muestra

Respuesta de Codeinona o 14-Hidroxicodeinona en Solucion Patron menos la respuesta del patron no enriquecido

Peso del patron, corregido con respecto a la pureza, mg Peso de la muestra, mg Factor de conversion para ppm

% codeinona/14-hidroxicodeinona = ppm / 10.000

[0212] Los resultados para el Ejemplo 1 utilizando el procedimiento del Ejemplo 6 proporcionaron un resultado de < 5 ppm de codeinona y 8 ppm de 14-hidroxicodeinona.

[0213] Los resultados para el Ejemplo 2 utilizando el procedimiento del Ejemplo 6 proporcionaron un resultado de < 5 5 ppm de codeinona y < 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.

[0214] Los resultados para el Ejemplo 3 utilizando el procedimiento del Ejemplo 6 proporcionaron un resultado de < 5 ppm de codeinona y 10 ppm de 14-hidroxicodeinona.

Claims (9)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   EP 2319846

   REIVINDICACIONES

   1. Proceso para preparar una composicion de oxicodona clorhidrato la cual tiene menos de 25 ppm de 14- hidroxicodeinona segun se determina por el metodo de HPLC del Ejemplo 6, que comprende hidrogenar una composicion de oxicodona clorhidrato que tiene por lo menos 100 ppm de 14-hidroxicodeinona segun se determina por el metodo de HPLC del Ejemplo 6, en un disolvente adecuado para producir una composicion de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona, en donde el disolvente adecuado se selecciona del grupo compuesto por agua, un alcohol, un eter, una amida, N-metilpirrolidona, un acido carboxflico, y una mezcla apropiada de dos o mas cualesquiera de los disolventes antes mencionados, que comprende ademas recuperar la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona a partir del disolvente, en donde la etapa de recuperacion comprende cristalizar la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona y filtrar la composicion cristalizada del disolvente.
2. 2. Proceso de la reivindicacion 1, en el que la hidrogenacion se lleva a cabo con un catalizador y un dador de hidrogeno.
3. 3. Proceso de la reivindicacion 2, en el que el catalizador es paladio sobre carbono.
4. 4. Proceso de la reivindicacion 3, en el que la hidrogenacion utiliza gas hidrogeno y el catalizador de paladio sobre carbono.
5. 5. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente se selecciona del grupo compuesto por agua, un alcohol, un eter, N-metilpirrolidona, y una mezcla apropiada de dos o mas cualesquiera de los disolventes antes mencionados.
6. 6. Proceso de la reivindicacion 5, en el que el disolvente se selecciona del grupo compuesto por agua, isopropanol, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, N-metilpirrolidona, y una mezcla apropiada de dos o mas cualesquiera de los disolventes antes mencionados.
7. 7. Proceso de la reivindicacion 6, en el que el disolvente se selecciona del grupo compuesto por agua, isopropanol, metanol, etanol, y una mezcla apropiada de dos o mas cualesquiera de los disolventes antes mencionados.
8. 8. Proceso de la reivindicacion 5, en el que el disolvente es una combinacion de isopropanol y agua.
9. 9. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que por lo menos una parte de la 14- hidroxicodeinona se obtiene a partir de 8a, 14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona.