RS57000B1 - Proces za dobijanje oksikodon hidrohlorida sa manje od 25 ppm 14-hidroksikodeinona - Google Patents

Proces za dobijanje oksikodon hidrohlorida sa manje od 25 ppm 14-hidroksikodeinona

Info

Publication number
RS57000B1
RS57000B1 RS20180297A RSP20180297A RS57000B1 RS 57000 B1 RS57000 B1 RS 57000B1 RS 20180297 A RS20180297 A RS 20180297A RS P20180297 A RSP20180297 A RS P20180297A RS 57000 B1 RS57000 B1 RS 57000B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxycodeinone
ppm
solution
oxycodone
oxycodone hydrochloride
Prior art date
Application number
RS20180297A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Chapman
Lonn S Rider
Qi Hong
Donald Kyle
Robert Kupper
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35124996&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57000(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of RS57000B1 publication Critical patent/RS57000B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

OPIS
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na proces za smanjivanje količine 14-hidroksikodeinona pri dobijanju oksikodon hidrohlorida.
STANJE TEHNIKE
[0002] Oksikodon predstavlja polusintetski opijatni analgetik koji pokazuje efekat agonista a specifičnim receptorima opijata podložnim zasićenju u CNS-u i drugim tkivima. U humanom biću, oksikodon može izazvati bilo koji od brojnih efekata, uključujući analgeziju.
[0003] Firma Purdue Pharma L.P, pod trgovačkim imenom OxyContin<®>, danas prodaje oksikodon sa uzdržanim oslobađanjem, u oblicima doze koji sadrže 10, 20, 40 i 80 mg oksikodon hidrohlorida.
[0004] U U.S. Patentima No. 5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 i 5,656,295 opisane su formulacije za uzdržano oslobađanje oksikodona.
[0005] Tebain, jedno jedinjenje izvedeno iz opijuma, mada samo po sebi nema medicinsku upotrebu, korisno je kao polazni materijal u shemama sinteze za proizvodnju oksikodona. U drugim shemama, kao polazni materijal za proizvodnju oksikodona može se koristiti kodein. U tim shemama 14-hidroksikodeinon predstavlja intermedijarni prekursor do oksikodona.
[0006] Postupci proizvodnje tebaina ili 14-hidroksi supstituisanih derivata opijuma opisani su, npr. u U.S. Patentu No.3,894,026 i u U.S. Patentu No.4,045,440.
[0007] Oksidacija kodeina u kodeinon, početni korak u sintezi derivata opijuma, objavljena je u EP 0889045, U.S. Patent No.6,008,355 i u J. Am. Chem. Soc.,1051, 73, 4001 (Findlay).
[0008] Reakcija kodeinona u 14-hidroksikodeinon opisana je u U.S. Patentu No.
6,008,355 i u Tetrahedron 55, 1999 (Coop i Rice).
[0009] Metilovanje kodeinona u tebain objavljeno je u Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice) i u EP 0889045.
[0010] U U.S. Patentu No. 6,177,567 opisano je hidrogenovanje 14-hidroksikodeinona u oksikodon, redukcijom sa difenilsilanom i Pd(Ph3P)/ZnCl2ili sa natrijum-hipofosfitom, zajedno sa nekim katalizatorom Pd/C, u vodenom rastvoru sirćetne kiseline.
[0011] Krabnig et al. u članku "Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone", u časopisu Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326) opisuju hidrogenovanje rastvora 14-hidroksikodeinona u glacijalnoj sirćetnoj kiselini sa katalizatorom Pd/C, na 206,84 kPa, pod opisanim uslovima.
[0012] Tokom oksidacije tebaina kojom se dobija 14-hidroksikodeinon, stvara se nekoliko previše oksidisanih proizvoda, uključujući 8,14-dihidroksi-7,8-dihidrokodeinon. Pri proizvodnji oksikodona, slobodna baza iz 14-hidroksikodeinona koju čini 8,14-dihidroksi-7,8-dihidrokodeinon, provlači se kroz ceo proces. Tokom konverzije slobodne baze oksikodona u oksikodon oksikodon hidrohlorid, ova nečistoća podleže kiseloj katalitičkoj dehidrataciji, pa se konvertuje u 14-hidroksikodeinon. Dakle, 14-hidroksikodeinon je prisutan u konačnom sastavu oksikodon hidrohlorida. Oksikodon hidrohlorid API (activni farmaceutski sastojak, od engleski Active Pharmaceutical Ingredient) je dostupan kod brojnih proizvođača, kao što su Johnson Matthey i Mallinkrodt. Današnji komercijalno dostupan oksikodon hidrohlorid API i oksikodon hidrohlorid, koji se dobijaju po poznatim procedurama, imaju sadržaj 14-hidroksikodeinona veći od 100 ppm.
[0013] Postoji trajna potreba u stanju tehnike da se dobije kompozicija oksikodon hidrohlorida koja sadrži smanjene količine 14-hidroksikodeinona, u poređenju sa poznatim kompozicijama u stanju tehnike.
[0014] Sve reference koje se ovde navode su uključene u potpunosti referencom za sve namene.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0015] Predmet nekih realizacija iz ovog pronalaska je davanje procesa za smanjenje sadržaja 14-hidroksikodeinona u kompoziciji oksikodon hidrohlorida na količinu manju od 25 ppm, manju od 15 ppm, ili manju od 10 ppm.
[0016] Termin "ppm", kako se ovde koristi, označava "delove na milion". Kada se koristi za 14-hidroksikodeinon, "ppm" označava delove na milion 14-hidroksikodeinona u posmatranom uzorku.
[0017] Termin 8,14-dihidroksi-7,8-dihidrokodeinon obuhvata ili 8α,14-dihidroksi-7,8-dihidrokodeinon; ili 8β,14-dihidroksi-7,8-dihidrokodeinon, ili može obuhvatati smešu oba ova jedinjenja.
[0018] Preparat oksikodon hidrohlorida može biti, npr., neki farmaceutski aktivan sastojak (API) oksikodona, kao što je oksikodon hidrohlorid U.S.P., nekombinovan ili kombinovan sa jednim ili više drugih sastojaka. Na primer, ovaj preparat oksikodona može biti neki farmaceutski oblik doze, ili neki intermedijarni preparat za neki konačni oblik doze, koji se može testirati na prisustvo 14-hidroksikodeinona i/ili kodeinona, npr., u svrhe utvrđivanja kvaliteta. Poželjno je da preparat oksikodon hidrohlorida predstavlja oksikodon hidrohlorid API, i da sadrži najmanje 95% oksikodon hidrohlorida, najmanje 98% oksikodon hidrohlorida, najmanje 99% oksikodon hidrohlorida ili najmanje 99.9% oksikodon hidrohlorida.
[0019] Postupak za detekciju prisustva 14-hidroksikodeinona u nekom preparatu oksikodona može se obaviti u skladu sa opšte prihvaćenom metodologijom U.S. Provisional Application Serial No.60/557,502, pod naslovom "Methods For Detecting 14-Hidroksikodeinon", podnetom 30. marta 2004. (prijava prvenstva za WO 2005/098414), i u skladu sa U.S. Provisional Application, pod naslovom "Methods For Detecting 14-Hidroksikodeinon", podnetom 31. januara 2005 (prijava prvenstva za WO 2005/098414).
KRATAK OPIS SLIKA
[0020]
Slika 1 predstavlja shematsku reakciju tebaina sa oksikodon hidrohloridom, uključujući oksidaciju tebaina u 14-hidroksikodeinon i nečistoću 8,14-dihidroksi-7,8-dihidrokodeinon.
Slika 2 shematski predstavlja dehidrataciju 8,14-dihidroksi-7,8-dihidrokodeinona u 14-hidroksikodeinon.
Slika 3 opisuje razdvajanje u sistemu pogodno testiranog rastvora iz Primera 4.
Slika 4 opisuje hromatogram HPLC za radni standardni rastvor sa 100 ppm 14OHC iz Primera 4.
Slika 5 opisuje tipični hromatogram HPLC uzorka rastvora oksikodona API iz Primera 4.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0021] Pronalazak se odnosi na proces za smanjivanje količine 14-hidroksikodeinona u nekoj kompoziciji oksikodon hidrohlorida (npr., oksikodon hidrohlorid API) i za dobijanje kompozicije oksikodon hidrohlorida, izolovane iz ovog procesa, koja ima sadržaj 14-hidroksikodeinona manji od 25 ppm. U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na proces za smanjivanje količine 14-hidroksikodeinona u nekoj kompoziciji oksikodon hidrohlorida, koji se sastoji od reagovanja ove kompozicije oksikodon hidrohlorida sa katalitički efikasnom količinom katalizatora paladijum-ugljenika i vodonikom na temperaturi i tokom perioda vremena koji je dovoljan da se smanji sadržaj 14-hidroksikodeinona do nivoa, kada će dobijena kompozicija oksikodon hidrohlorida sadržati 14-hidroksikodeinon u količini manjoj od 25 ppm, manjoj od 15 ppm; ili manjoj od 10 ppm.
[0022] Proces iz ovog pronalaska može takođe da dovede do smanjenja drugih alfa-, beta- nezasićenih ketona u kompozicijama oksikodona, pored 14-hidroksikodeinona, kao što je npr., kodeinon.
[0023] U skladu sa nekim realizacijama ovog pronalaska, neka kompozicija oksikodon hidrohlorida (npr., oksikodon hidrohlorid API) i neki rastvarač se uvode u reaktor za odigravanje reakcije. Ova kompozicija se zatim pod odgovarajućim uslovima hidrogenuje tokom dovoljno dugog perioda; katalizator se ukloni iz rastvarača; a kompozicija oksikodon hidrohlorida, koja ima sadržaj 14-hidroksikodeinona manji od 25 ppm, se izoluje i odvoji, npr., kristalizacijom i filtriranjem.
[0024] Hidrogenovanje 14-hidroksikodeinona u procesu iz ovog pronalaska koristi, gasoviti vodnik zajedno sa katalizatorom paladijum-ugljenika.
[0025] U nekim realizacijama, ovo hidrogenovanje se obavlja na pritisku od 34.47 kPa do 1378.95 kPa, ili od 275.79 kPa do 413.69 kPa. U nekim realizacijama, ovo hidrogenovanje se obavlja na temperaturi od 20°C do 100°C, ili od 40°C do 85°C.
[0026] U nekim realizacijama, ovo hidrogenovanje se obavlja na pH ispod 5, ispod 3 ili ispod 1, npr., oko 0.5.
[0027] Ukupno trajanje reakcije hidrogenovanja treba da je dovoljno da se smanji sadržaj 14-hidroksikodeinona na nivo koji je manji od 25 ppm, manji od 15 ppm, manji od 10 ppm. Stvarno vreme reakcije može varirati, zavisno od temperature i efikasnosti sistema za hidrogenovanje. Zavisno od uslova hidrogenovanja (npr., temperature i pritiska), ukupno vreme reakcije za postizanje željenog smanjenja 14-hidroksikodeinona može biti, npr., od 10 min do 36 h. Hidrogenovanje 14-hidroksikodeinona se izvodi u prisustvu paldijuma na ugljeniku. Poseban katalizator za ovu redukciju je 5% paladijum na ugljeniku. Količina katalizaora paladijuma na ugljeniku može biti od 0.05% mas% do 50% mas%, ili od 0.5% mas% do 5%, zavisno od tretirane kompozicije.
[0028] Ova reakcija se može obavljati u nekom rastvaraču, kao što su voda; neki alkohol (kao što su, npr., izopropanol, metanol ili etanol); tetrahidrofuran; neki aromatični ugljovodonik (kao što je benzen); neki etar (kao što je dioksan); neki estar niže alkanoinske kiseline (kao što je metilacetat ili etilacetat); neki amid (kao što je, npr., dimetilformamid, dietilformamid, dimetilacetamid, ili drugi N-alkil supstituisani amidi nižih masnih kiselina); N-metilpirolidon; formilmorfolin; β-metoksipropionitril; neka karboksilna kiselina (kao što su mravlja, sirćetna, propionska kiselina ili neka druga alkanoinska kiselina) ili neka odgovarajuća smeša bilo koja dva ili više gore pomenutih rastvarača. Jedna posebna kombinacija rastvarača je izopropanol/voda.
[0029] U nekim realizacijama, ovaj rastvarač se tipično pre hidrogenovanja meša sa kompozicijom koja sadrži 14-hidroksikodeinon (npr., neka kompozicija oksikodona).
[0030] U nekim realizacijama može biti potrebno da se proces iz ovog pronalaska, ili jedan ili više relavenatnih koraka iz procesa ovog pronalaska, obavi više od jedanput, kako bi se snizila količina 14-hidroksikodeinona na željeni sadržaj, npr., manji od oko 10 ppm.
DALJI ASPEKTI
[0031] Oksikodon hidrohlorid, koji ima sadržaj 14-hidroksikodeinona manji od 25 ppm, može se ugrađivati u farmaceutske oblike doze, npr., mešanjem oksikodon hidrohlorida, koji ima sadržaj 14-hidroksikodeinona manji od 25 ppm, sa konvencionalnim ekscipijentima, tj., sa farmaceutski prihvatljivim organskim i neorganskim nosačima. Za oralne formulacije, oblici doze mogu da obezbede uzdržano oslobađanje aktivnog sastojka. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači su alkoholi, gumiarabika, biljna ulja, benzil alkoholi, polietilenglikoli, želatin, ugljeni hidrati, kao što su laktoza, amiloza ili skrob, magnezijum- stearat, talk, silicijumova kiselina, viskozni parafin, mirisno ulje, monogliceridi i digleciridi masnih kiselina, pentaeritritol estri masnih kiselina, hidroksimetilceluloza, polivinilpirolidon. Ovi farmaceutski preparati se mogu sterilisati, a ukolko se želi pomešati sa pomoćnim agensima, kao što su, npr., lubrikanti, dezintegranti, prezervativi, stabilizatori, agensi za kvašenje, emulgatori, soli za uicanje na osmotski pritisak, puferi, boje, arome i/ili aromatične supstance. Kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu mogu se dobiti u skladu sa bilo kojim postupkom poznatim u stanju tehnike, pa te kompozicije mogu sadržati jedan ili više agenasa koji se biraju iz grupe koju čine inertni, netoksični farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ti ekscipijenti su, na primer, neki inertni diluent, kao što je laktoza; agensi za granulaciju i dezintergaciju, kao što je kukuruzni skrob; agensi za vezivanje, kao što je skrob; i agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum-stearat. Tablete mogu biti neobložene ili se mogu obložiti poznatim tehnikama zbog lepog izgleda ili da se odloži oslobađanje aktivnih sastojaka. Formulacije za oralnu upotrebu mogu takođe da se daju kao tvrde želatinske kapsule, u kojima je aktivni sastojak pomešan sa nekim inertnim razblaživačem. Oralni oblici doze iz ovog pronalaska mogu biti u oblikuu tableta (sa uzdržanim oslobađanjem i/ili neposrednim oslobađanjem), troheje, pastile, prahovi ili granule, tvrde ili meke kapsule, mikročestice (npr., mikrokapsule, mikrosfere i slično), bukalne tablete, supozitorije, rastvori, suspenzije.
[0032] Ovde je opisan poostupak za tretiranje bola, ordiniranjem nekom humanom pacijentu nekog oblika doze koji se ovde opisuje.
[0033] Ukoliko je oblik doze oralni, oblik doze sadrži 10 mg do 320 mg oksikodon hidrohlorida, koji ima sadržaj 14-hidroksikodeinona manji od 25 ppm. Naročito su poželjne doze za doziranje dva puta na dan, sa oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 80 mg, oko 100 mg ili oko 160 mg. Naročito poželjne doze za doziranje jedanput na dan sadrže oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 60 mg, oko 80 mg, oko 100 mg, oko 120 mg, oko 160 mg, ili oko 320 mg. Oksikodon hidrohlorid, koji ima sadržaj 14-hidroksikodeinona manji od 25 ppm, može takođe da se formuliše sa pogodnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, da se omogući uzdržano oslobađanje oksikodon hidrohlorida, koji ima sadržaj 14-hidroksikodeinona manji od 25 ppm. Takve formulacije se mogu dobiti u skladu sa U.S. Patentima No. 5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 i 5,656,295.
[0034] Oksikodon hidrohlorid, koji ima sadržaj 14-hidroksikodeinona manji od 25 ppm, može da se formuliše kao oralna formulacija sa uzdržanim oslobađanjem u bilo kojoj pogodnoj tableti, obloženoj tableti ili višezrnastoj formulaciji, što je poznato verziranima u stanju tehnike. Oblik doze sa uzdržanim oslobađanjem može sadržati materijal za uzdržano oslobađanje ugrađen u neku matricu, zajedno sa oksikodonom ili njegovom solju.
[0035] Oblik doze sa uzdržanim oslobađanjem može opciono sadržati čestice sa sadržajem oksikodona, koji ima sadržaj 14-hidroksikodeinona manji od 25 ppm. U određenim aspektima, ove čestice mogu imati prečnik od oko 0.1 mm do oko 2.5 mm, poželjno od oko 0.5 mm do oko 2 mm. Poželjno je da su ove čestice obložene filmom, sa nekim materijalom koji u nekom vodenom medijumu dozvoljava oslobađanje aktivne supstance uzdržanom brzinom. Ovaj film obloge se bira tako da se postignu, u kombinaciji sa drugim navednim svojstvima, željena svojstva oslobađanja. Formulacije obloge za uzdržano oslobađanje, poželjno je da treba da budu u stanju da stvore jak, kontinualan film, koji je gladak i lepog izgleda, u stanju da nosi pigmente i druge aditive za oblaganje, da je netoksičan, inertan i da podnosi pigmente i druge aditive za oblaganje, koji su netoksični, inertni i bez uzajamnog slepljivanja.
[0036] Oksikodon hidrohlorid, koji ima sadržaj 14-hidroksikodeinona manji od 25 ppm, može da se upotrebi kao zamena za oksikodon hidrohlorid u bilo kom postojećem komercijalnom proizvodu, kao što su npr., Tylox<®>, Roxilox<®>, Roxicet<®>, Percocet<®>, Oxycet<®>, Percodan<®>, Roksikodon<®>, OxyContin<®>i OxyIR<®>. Te formulacije su navedene u publikacijama PDR 58th Edition (2004) i u FDA Orange Book.
[0037] Sledeći primeri 1, 2, 4 i 6 ilustruju razne aspekte ovog pronalaska. Oni se ne daju da na bilo koji način ograniče patentne zahteve.
PRIMER 1
[0038] U Primeru 1, 37.7 g oksikodona HCl (35.4 g suve baze, oko 500 ppm 14-hidroksikodeinona) se stavi u Parr-ov reaktor od 500 mL, pa se kombinuje sa 0.55 g 5% Pd/C katalizatora, ovlaženog sa 50% vode (Johnson Matthey, vrsta 87L) i 182.2 g 61.9% smeše izopropanol/voda (mas%). Ova smeša se stavi pod inertnu atmosferu, pa se uz mućkanje zagreva na 45 - 50 °C. Posle rastvaranja celokupnog polaznog materijala, pritisak u sudu se snizi na atmosferski, pa uvede vodonik pod pritiskom (310.26 kPa) i tako drži 4 h. Po završetku ovog hidrogenovanja ispusti se vodonik, a rastvor se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu.
[0039] Sledećeg dana ova smeša se zagreje na 75°C da se iskristalisali talog rastvori, pa se filtrira uz pomoć sniženog pritiska kroz membranu PTFE od 0.2 µm u cilindrični balon od 1L sa oblogom (opremljen sa kondenzatorom, uvođenjem azota, mehaničkom mešalicom, termospregom tipa K i programiranim recirkulatorom za hlađenje). Parr-ov reaktor se opere dejonizovanom vodom (11.7 g), koja se kroz filter doda u balon od 1 L. U balon se doda izopropanol (334.7 g), a smeša se uz mešanje ponovo zagreje, na 75°C i tako drži sve dok se ne rastvori sav iskristali materijal. Ovaj rastvor se uz mešanje tokom 8 h hladi na 0°-10°C (linearni skok), pa se 20 h drži na 0°-10°C. Iskristalisani materijal se sakupi filtriranjem pod sniženim pritiskom, pa opere sa 107 g hladne smeše 95:5 izopropanol/voda (mas%).
1
[0040] Da bi se uklonio izopropanol iz ovog proizvoda, materijal ovlažen rastvaračem se prenese na sahatno staklo za sušenje, pa prebaci u vakuum eksikator sa otvorenim sudom dejonizovane vode. Ovaj talog se preko noći na ovaj način drži pod vakuumom. Ovaj materijal se zatim suši pod vakuumom na 60°C.
[0041] Analiza osušenog materijala, korišćenjem postupka za niski sadržaj 14-hidroksikodeinona iz Primera 4, u nastavku, za rezultat je dala 6 ppm 14-hidroksikodeinona.
[0042] Analiza ovog osušenog materijala, koristeći postupak iz Primera 6, u nastavku, za rezultat je dala < 5 ppm kodeinona i 8 ppm 14-hidroksikodeinona.
PRIMER 2
[0043] U Primeru 2, 35.0 g oksikodon HCl (33.3 g suve baze, oko 4000 ppm 14-hidroksikodeinona) se stavi u Parr-ov reaktor od 500 mL, pa se kombinuje sa 0.49 g 5% katalizatora Pd/C, ovlaženog sa 50% vode (Johnson Matthey, vrsta 87L) i sa 159.9 g 62.3% smeše izopropanol/voda. Ova smeša se drži u inertnoj atmosferi, a zatim uz mućkanje zagreva na 45 - 50 °C. Posle rastvaranja polaznog materijala, pritisak u sudu se dovede na atmosferski, pa se uvede vodonik pod pritiskom (310.26 kPa). Posle 5.25 h mućkanja, ispusti se vodonik, a rastvor se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Sledećeg dana ova smeša se ponovo zagreje, a sa hidrogenovanjem se nastavi još 4.75 h.
[0044] Ova smeša se zagreje na 75°C, a zatim uz pomoć sniženog pritiska filtrira kroz membranu PTFE od 0.2 µm u cilindrični balon od 1L sa oblogom (opremljen sa glavom za destilaciju, uvođenjem azota, mehaničkom mešalicom, termospregom vrste K i programiranim recirkulatorom za hlađenje). Parr-ov reaktor se opere dejonizovanom vodom (11.7 g), koja se kroz filter doda u balon od 1L.
[0045] U balon se doda izopropanol (295.6 g), a smeša se zagreje do ključanja (oko 81°C). Da bi se uklonila voda i povećao prinos, iz balona se destiliše azeotrop izopropanol/voda sve dok se ne sakupi 305.7 g. Doda se svež izopropanol (305.6 g), a glava za destilaciju zameni sa kondenzatorom.
[0046] Ova smeša se tokom 8 h, uz mešanje, hladi od temperature ključanja na 0 -10°C (linearni skok), pa 20 h drži na 0° -10°C. Iskristalisani materijal se zatim filtriranjem, uz pomoć sniženog pritiska, opere sa 107 g hladne smeše 95:5 izopropanol/voda. Ovaj materijal se suši kao što je opisano u Primeru 1.
[0047] Analiza ovog osušenog materijala, koristeći postupak za niski sadržaj 14-hidroksikodeinona iz Primera 4, u nastavku, za rezultat je dala <5 ppm 14-hidroksikodeinona.
[0048] Analiza ovog osušenog materijala, koristeći postupak iz Primera 6, u nastavku, za rezultat je dala < 5 ppm kodeinona i < 5 ppm 14-hidroksikodeinona.
PRIMER 4
Analiza uzorka za određivanje sadržaja 14-hidroksikodeinona
[0049] Analizirani su proizvodi iz Primera 1 i 2 da se odredi sadržaj14-hidroksikodeinona na nivou 100 delova na milion (ppm), pomoću postupka HPLC, koristeći kolonu Waters Atlantis 5 µm dC 18,3 × 250 mm, koja se drži na 50°C, i izokratno eluiranje, pri pH 9.35, sa 17 mM amonijum-karbonatnim puferom i metanolom (60:40). Kvantitativno određivanje se ostvaruje merenjem površine ispod pika, koristeći detekciju sa UV na 220 nm, uz upotrebu eksternog standarda. Ovaj postupak koristi mobilnu fazu sa isparljivim komponentama, koje su kompatibilne sa analizom LC/MS.
[0050]Upotrebljeni su reagensi kao što sledi:
1. Amonijum-karbonat, čistoće analitičkog reagensa (Aldrich);
2. Voda, kvaliteta HPLC;
3. Metanol, kvaliteta HPLC;
4. Sirćetna kiselina, čistoće reagensa (J. T Baker, glacijalna sirćetna kiselina);
5. Amonijum-hidroksid, čistoće reagensa;
6. Fosforna kiselina, oko 85%, A.C.S. reagens;
7. 14-Hidroksikodeinon, referentni materijal iz Albany Molecular Research, Inc.
[0051] Korišćena je oprema kao što sledi:
A. Sistem HPLC
[0052]
1. Sistem HPLC koji je u stanju da oslobađa 0.4 mL/min mobilne faze (Waters Alliance);
2. UV/Vidljivi detektor, podešen da prati eluent na 220 nm (Waters 2487 UV/Vis); 3. Automatsko uzimanje uzoraka, u stanju da injektira 6 µL;
4. Integrator ili pogodan sistem za registrovanje podataka (hromatografski sistem Waters Millennium 32);
5. Kolona Waters, Atlantis dC18, 3 × 250 mm, 5 µm;
6. Grejač kolone, koji je u stanju da održava konstantnu temperaturu od 50°C;
7. Onlajn uređaj za vakuum-degasiranje.
B. Oprema za pripremu mobilne faze
[0053]
1. pH metar, poželjno sa automatskom kompenzacijom temperature (ATC);
2. Ultrazvučno kupatilo, Model 5200, Branson;
3. Membranski filteri od 0.45 µm za vodeni rastvarač, Whatman ili Millipore, celuloza acetat ili najlon.
Rastvori
17 mM amonijum-karbonat, pH 9.35
[0054] Odmeri se 1.6 ± 0.1 g amonijum-karbonata, pa stavi u pehar od 1 L. U ovaj pehar se doda 1000 mL vode, pa se meša sa magnetnom mešalicom sve dok se amonijum-karbonat ne rastvori. Sa amonijum-hidroksidom podesi se pH na 9.35 -9.40.
1
B. Mobilna faza
[0055] Pomeša se 400 mL metanola, čistoće HPLC, sa 600 mL gore pripremljenog 17 mM amonijum-karbonata sa pH 9.35-9.40. Ova smeša se profiltrira kroz filtere sa membranom za rastvarač, pa se zatim u sistemu HPLC degasira korišćenjem onlajn vakuum-degasera.
C. 0.85% rastvor fosforne kiseline
[0056] Pipetira se 10.0 mL 85% H3PO4u volumetrijski balon od 1 L, pa se razblaži vodom do naznačene zapremine i dobro izmeša.
D. Rastvori radnog referentnog standarda 14-hidroksikodeinona
[0057] Polazni standardni rastvor 14-hidroksikodeinona se dobija odmeravanjem 25 ± 2 mg referentnog materijala, 14-hidroksikodeinona, i njegovim prebacivanjem u volumetrijski balon od 250 mL. U balon se doda približno 100 mL 0.85 % rastvora H3PO4, pa se sonikuje oko 2 min, ili dok se sve ne rastvori. Ovaj rastvor se razblažuje do naznačene zapremine sa rastvorom 0.85 % H3PO4i dobro izmeša. Ovo je polazni standardni rastvor 14-hidroksikodeinona.
[0058] Pripremi se radni standardni rastvor, sa 100 ppm 14-hidroksikodeinona, za osetljivost, pipetiranjem 5.0 mL polaznog standardnog rastvora 14-hidroksikodeinona u volumetrijski balon od 100 mL, pa se ovaj rastvor razblaži do naznačene zapremine sa vodom i dobro izmeša.
[0059] Pripremi se radni standardni rastvor, sa 10 ppm 14-hidroksikodeinona, za osetljivost, pipetiranjem 5.0 mL radnog standardnog rastvora sa 100 ppm 14-hidroksikodeinona u volumetrijski balon od 50 mL, pa ovaj ratvor razblaži do naznačena zapermine sa vodom i dobro izmeša.
[0060] Pripremi se polazni standardni rastvor hidrokodona odmeravanjem 25 ± 2 mg referentnog materijala hidrokodona, pa se ovaj materijal prebaci u volumetrijski balon od 250 mL. U ovaj balon se doda približno 100 mL 0.85 % rastvora H3PO4, pa se sonikuje približno 2 min ili dok se ne rastvori. Ovaj rastvor se razblažuje do naznačene zapremine sa 0.85 % rastvorom H3PO4i dobro izmeša.
E. Radni standardni rastvor referentnog hidrokodona
[0061] Pripremi se polazni standardni rastvor hidrokodona odmeravanjem 25 ± 2 mg referentnog materijala hidrokodona, pa se ovaj sadržaj prebaci u volumetrijski balon od 250 mL. U ovaj balon se doda približno 100 mL 0.85 % rastvora H3PO4, pa se sonikuje približno 2 min ili dok se ne rastvori. Ovaj rastvor se razblažuje do naznačene zapremine sa 0.85 % rastvorom H3PO4i dobro izmeša.
F. Uzorci rastvora
[0062] Pripremi se uzorak rastvora odmeravanjem oko 250 mg uzorka oksikodona API u scintilacionu fiolu. U ovu fiolu pipetira se 5.0 mL vode da uzorak može da se rastvori. Fiola se hermetički zatvori, pa sonikuje približno 5 min ili dok se uzorak potpuno ne rastvori. Sadržaj se zatim promućka i dobro izmeša.
G. Rastvor smeše testa za razdvajanje (STR)
[0063] Rastvor koji sadrži dve komponente, 14-hidroksikodeinon i hidrokodon, priprema se iz odgovarajućih njihovih polaznih standardnih rastvora.
[0064] Smeša testa za razdvajanje (STR) se dobija odvojenim pipetiranjem 10.0 mL svakog od polaznih gornjih standardnih rastvora hidrokodona i 14-hidroksikodeinona, u isti volumetrijski balon od 100 mL, pa razblaživanjem do naznačene zapremine sa dovoljnom količinom vode, pa zatim dobro izmeša.
H. Uslovi HPLC
[0065] Uslovi HPLC su kao što sledi:
Kolona: Waters, Atlantis dC 18, 3 × 250 mm, 5 Pm
Temperatura kolone: 50°C
Talasna dužina detektora: 220 nm
Injektovana zapremina: 6 µL
Kvantitativno određivanje: površina ispod pika 14-hidroksikodeinona
Mobilna faza: (60:40) 17 mM amonijum-karbonat, pH 9.35 - 9.40 : metanol
Protok: 0.4 mL/min
Vreme trajanja testa: 70 min za uzorke, i 40 min za standardne i STR rastvore
1
I. Testiranje smeše testa za razdvajanje (STR)
[0066] Pre obavljanja testa pogodnosti sistema, uzme se nova kolona, pa se preko noći (najmanje 12 h) uravnotežava pumpanjem mobilne faze kroz nju, sa protokom od 0.4 mL/min. Kada se ova nova kolona uravnoteži, injektira se 6 µL rastvora STR u ovaj uravnoteženi sistem, da se osigura da dva eluirana pika komponenata neće da interferiraju jedan sa drugim. Tipično razdvajanje rastvora za testiranje pogodnosti sistema, prikazano je na Slici 3.
J. Test pogodnosti sistema
[0067] Test pogodnosti sistema se obavlja tako što se injektira radni standardni rastor sa 100 ppm 14-hidroksikodeinona u ovaj sistem, pa obavljanjem testa pogodnosti sistema kao što je opisano u USP <621>, pravljenjem šest različitih eksperimenata, sa injektiranjem 6 µL. Rezultati testa pogodnosti sistema udovoljavaju kriterijumima, koji su navedeni u Tabeli 1, u nastavku.
TABELA 1
[0068] Pre početka eksperimenta injektira se 6 µL vode, da se osigura da nema interakcije između pikova koji se ko-eluiraju sa pikom 14-hidroksikodeinona. Zatim se sprovodi sledeća procedura.
[0069] Radni standardni rastvor sa 100 ppm 14-hidroksikodeinona injektira se šest puta u različitim eksperimentima, pa se proverava da li sistem pogodnosti udovoljava specifikacijama testa, navedenim za testove pod brojem 1, 2 i 3 u gornjoj Tabeli 1.
[0070] Rastvor STR se injektira i jedanput propusti kroz sistem HPLC da se potvrdi da ovaj sistem udovoljava specifikacijama testa pogodnosti, navedenim za Test broj 4 u gornjoj Tabeli 1.
1
[0071] Injektira se radni standardni rastvor sa 10 ppm 14-hidroksikodeinona i jedanput propusti kroz sistem HPLC da se potvrdi da je odnos signal/šum (S/N) u ovom sistemu veći ili jednak 10, kao što je navedeno u specifikaciji za Test broj 5 u gornjoj Tabeli 1.
[0072] Kada ovaj sistem prođe sve gornje testove, obavlja se sledeća procedura HPLC.
[0073] Odvojeno se injektiraju radni standardni rastvor sa 100 ppm 14-hidroksikodeinona i radni standardni rastvor sa 10 ppm 14-hidroksikodeinona. Ova ova radna standardna rastvora se koriste za kvantitativno određivanje uzoraka. Uslovi i parametri integracije su navedeni u Tabeli 2 u nastavku.
TABELA 2
[0074] Tipični HPLC hromatogrami za radni standardni rastvor sa 100 ppm 14-hidroksikodeinona i za rastvor uzorka oksikodona API su pokazani na Slici 4 i Slici 5, respektivno. Retenciona vremena za 14-hidroksikodeinon i druge srodne supstance su prikazana u Tabeli 3 u nastavku.
TABELA 3
[0075] Izračunavanja koja slede su obavljena korišćenjem gore dobijenih rezultata. Koristeći softver Millennium<®>, parametri su unošeni kao što sledi:
1
U setu uzoraka, standardne koncentracije za oba radna standarda (sa 10 i 100 ppm) izračunavane su kao što sledi:
Stand. konc. sa 100 ppm = {[Wstand(korigov. za čistoću)] / 250} × 0,05
Stand. konc. sa 10 ppm = {[Wstand(korigov. za čistoću)] / 250} × 0,005
gde Wstandpredstavlja masu standarda.
[0076] Takođe, unose se i sledeći podaci:
Masa uzorka = masa uzorka u mg
Razblaženje = 5 mL (razblaženje uzorka)
Zahtev na etiketi = 0.0001 (za konverziju rezultata u ppm).
[0077] Količina 14-hidroksikodeinona (skraćeno OHC) u uzorku oksikodona, u ppm, može se odrediti automatski iz linearne kalibracione krive, korišćenjem dva standarda (sa 100 ppm i 10 ppm) i sledeće jednačine, koja se koristi za izračunavanja u nastavku.
ppm14OHC= [(Asam– Ypreseka) / NAGIB] × (D/Wsam)× 106
gde su:
Asam= površina ispod pika 14OHC
Ypresek= Y je presek na liniji linearne regresije koja koristi dva standarda NAGIB = Nagib linije linearne regresije koja koristi dva standarda
D = 5.0 (faktor razblaženja uzorka)
Wsam= masa uzorka u mg
10<6>= faktor konverzije, za konvertovanje rezultata u ppm
PRIMER 6
[0078] Analiza uzorka za određivanje 14-hidroksikodeinona i kodeinona
1
[0079] Pomoću sledećeg alterativnog postupka analizirani su proizvodi iz Primera 1 i 2, da se odredi količina prisutnih kodeinona i 14-hidroksikodeinona. Ovaj postupak koristi kolonu Waters Symmetry C18, koja se drži na 40°C, uz izokratno eluiranje, koristeći kao mobilnu fazu natrijum-fosfatni pufer, natrijum-dodecilsulfat (SDS), acetonitril (ACN) i metanol (MeOH).
Korišćeni su sledeći reagensi:
1. Voda, HPLC čistoće, ili ekvivalentna;
2. Fosforna kiselina, 85%, HPLC čistoće reagensa, ili ekvivalentna;
3. Monobazni natrijum-fosfat, monohidrat, enzimske čistoće, ili ekvivalent;
4. Natrijum-dodecilsulfat (99%+), ultračist, Fluka, ili ekvivalent;
5. Acetonitril, HPLC čistoće, ili ekvivalent;
6. Metanol, HPLC čistoće, ili ekvivalent;
7. Natrijum-hidroksid, ACS čistoće reagensa, ili ekvivalent;
8. Oksikodon HCl, sa niskim sadržajem ABUK, koristi se kao deo matrice pri standardnom dobijanju;
9. Kodeinon, referentni materijal, iz firme Rhodes Technologies, ili ekvivalent;
10. 14-Hidroksikodeinon, referentni materijal iz firme Albany Molecular Research, ili ekvivalent.
[0080] Korišćena je oprema kao što sledi:
A. Sistem HPLC
[0081] Za ovu analizu, korišćen je sistem HPLC, sa detektorom na dve talasne dužine, koji je u stanju da radi pod izokratnim uslovima, sa protokom od 0.7 mL na min i UV detekcijom na 220 nm, sa temperaturom kolone od 40°C.
B. Sistem za filtriranje mobilne faze
[0082] Za ovu analizu se koristi HPLC aparatura sa vakuum filtriranjem i najlonskom membranom kao filterom (0.45 µm).
Rastvori
1
i. 50 % rastvor natrijum-hidroksida (w/v)
[0083] Odmeri se 50 g peleta natrijum-hidroksida pa prebaci u volumetrijski balon od 100 mL. Zatim se doda 60 mL vode, pa se sadržaj podvrgne sonikovanju sve dok se pelete potpuno ne rastvore. Ovaj rastvor se razblaži vodom do naznačene zapremine i dobro izmeša. (Može se takođe koristiti komercijalno dostapan 50% w/v rastvor NaOH).
ii. Rastvor fosforne kiseline I (~ 8.5% H3PO4)
[0084] Odmeri se 10 mL koncentrovane fosforne kiseline (85%) pa prebaci u volumetrijski balon od 100 mL, koji sadrži približno 50 mL vode. Dopuni se vodom do naznačene zapremine i zatim izmeša.
iii. Rastvor fosforne kiseline II (~ 0.85% H3PO4)
[0085] Pipetira se 10 mL 85% fosforne kiseline u volumetrijski balon od 1000 mL, razblaži vodom do naznačene zapremine i dobro izmeša. Ovo je razblaživač za pripremanje uzoraka i standarda.
iv. Mobilna faza
[0086] Odmeri se 3.45 g ± 0.1 g monobaznog natrijum-fosfat monohidrata u balon od 1 L. Doda se 1000 mL vode, pa zatim meša magnetnom mešalicom sve dok se ne rastvori. Doda se 5.41 g ± 0.1 g natrijum-dodecilsulfata, pa se meša dok se sve ne rastvori. Ovaj rastvor se profiltrira kroz membranski filter od najlona od 0.45 µm, koristeći filtriranje uz pomoć vakuuma. Sa 50% rastvorom NaOH podesi se pH ovog rastvora na konačnu vrednost pH od 7.50 ±0.05.
[0087] Zatim se 722.5 mL gornjeg rastvora pomeša sa 157.5 mL acetonitrila, pa se tom rastvoru doda 120 mL metanola i dobro izmeša. Sa ~ 8.5% rastvorom fosforne kiseline podesi se konačno pH na 7.80 ± 0.01. Ova mobilna faza se sonikuje oko 5 min da se ukloni rastvoreni vazduh.
I. Dobijanje standardnog rastvora izračunavanjem na relativno suve uzorke
2
i. Polazni rastvor kodeinona/14-hidroksikodeinona, I
[0088] Odmeri se 25 ± 1 mg referentnih materijala, i kodeinona i 14-hidroksikodeinona, pa prebaci u volumetrijski balon od 100 mL, pa rastvara i razblažuje sa ~ 0.85% rastvorom fosforne kiseline II.
ii. Polazni standardni rastvor sa 100 ppm, II
[0089] Pipetira se 1 mL polaznog rastvora I u volumetrijski balon od 50 mL, razblaži sa ~0.85% rastvorom fosforne kiseline II do naznačene zapremine i zatim izmeša.
iii. Radni standardni rastvor sa 10 ppm, III
[0090] Odmeri se 500 ± 5 mg oksikodona, sa niskim sadržajem ABUK materijala, u volumetrijski balon od 10 mL. Pipetira se 1 mL polaznog standardnog rastvora II, pa se razblaži sa ~ 0.85% rastvorom fosforne kiseline II do naznačene zapremine i izmeša.
iv. Deficitarni rastvor oksikodona
[0091] Odmeri se 500 ± 5mg oksikodona, sa niskim sadržajem ABUK materijala, u volumetrijski balon od 10 mL, pa se razblaži sa ~ 0.85% rastvorom fosforne kiseline II do naznačene zapremine i izmeša. (Ovaj rastvor se koristi za izračunavanje zaostalog sadržaja i kodeinona i 14-hidroksikodeinona u ovom radnom standardu).
E. Smeša testa za razdvajanje (STR)
[0092] Pipetira se 1.0 mL polaznog rastvora I kodeinona/14-hidroksikodeinona u volumetrijski balon od 50 mL. Koristeći mikropipetu doda se 100 µL deficitarnog rastvora oksikodona, pa razblaži do naznačene zapremine sa ~ 0.85% rastvorom fosforne kiseline, II. Koncentracija kodeinona, 14-hidroksikodeinona i oksikodona približno je jednaka 100 ppm.
F. Priprema uzorka
i. Uzorak rastvora sa 50 mg/mL oksikodon HCl
[0093] Za svaki od Primera 1, 2 i 3, u duplikatu se odmeri po 500 ± 5 mg oksikodona HCl, i prebaci u odvojene volumetrijske balone od 10 mL. Zatim se oksikodon HCl razblaži do naznačene zapremine sa ~ 0.85% rastvorom fosforne kiseline II, pa izmeša da se uzorak rastvori. Dovoljna količina ovog uzorka se prebaci u fiolu HPLC za injektiranje.
G. Uslovi HPLC
[0094] Uslovi za HPLC podešeni su kao što sledi:
TABELA 4. Uslovi za HPLC
H. Pogodnost sistema
[0095] Injektira se (5 µL) slepog rastvora (~0.85% rastvor fosforne kiseline, II), zatim jedna injekcija STR, da se odredi da li u slepom rastvoru postoje bilo kakvi pikovi koji interferiraju. Uzme se 6 injekcija radnog standardnog rastvora III. Zatim se testiraju injekcije za pogodnost sistema, da se proveri da li sistem zadovoljava kriterijume pogodnosti, prikazane u Tabeli 2.
TABELA 5 Sistem pogodnosti kriterijuma
[0096] Očekivana retenciona vremena su kao što sledi:
Komponenta Očekivano retenciono
_________________________________vreme
kodeinon 14 ± 2 min
14-hidroksikodeinon 27 ± 4 min
oksikodon 32 ± 6 min
I. Procedura injektiranja
[0097] Kada se kolona uravnoteži, uzorak i standardni rastvori se injektiraju u skladu sa sledećim redosledom iz Tabele 3:
TABELA 6
[0098] Pikovi za kodeinon i 14-hidroksikodeinon su identifikovani korišćenjem relativnih retencionih vremena, kao što je diskutovano gore.
Izračunavanje
[0099] Mereni su i registrovani pikovi kodeinona i 14-hidroksikodeinona kao odgovori. Sadržaj kodeinona i 14-hidroksikodeinona je izračunavan u ppm, koristeći sledeću jednačinu:
2
ppm = [(Rs×Wstand)/(Rstand×Ws)]×(1/100)×(1/50)×(1/10)×(10/1)×(10<6>/1) ili
ppm = (Rs×Wstand×200) / (Rstand×Ws)
gde su:
ppm = delovi na milion kodeinona ili 14-hidroksikodeinona u oksikodonu HCl Rs= odgovor kodeinona ili 14-hidroksikodeinona u rastvoru uzorka.
Rstd= odgovor kodeinona ili 14-hidroksikodeinona u standardnom rastvoru minus odgovor deficitarnog standarda
Wstd= masa standarda, korigovana za čistoću, mg
Ws= masa uzorka, mg
10<6>= faktor konverzije u ppm
% kodeinon/14-hidroksikodeinon = ppm / 10<4>
[0100] Rezultati iz Primera 1, kada se koristi procedura iz Primera 6, dali su za rezultat < 5 ppm kodeinona i 8 ppm 14-hidroksikodeinona.
[0101] Rezultati iz Primera 2, kada se koristi procedura iz Primera 6, dali su za rezultat < 5 ppm kodeinona i <5 ppm 14-hidroksikodeinona.
[0102] Mnoge druge varijacije predmenog pronalaska biće očigledne stručnjacima iz oblasti tehnike i obuhvaćene su i podrazumevaju se obimom navednih zahteva.

Claims (4)

Patentni Zahtevi
1. Proces za smanjenje količine 14-hidroksikodeinona u kompoziciji oksikodon hidrohlorida do nivoa manjeg od 25 ppm kako je određeno HPLC postupkom u Primeru 6, postupak obuhvata reagovanje kompozicije oksikodon hidrohlorida sa katalitički efikasnom količinom katalizatora pladijum-ugljenika i gasovitim vodonikom, tako hidrogenovanjem 14-hidroksikodeinona.
2. Proces prema zahtevu 1, gde dobijena kompozicija oksikodon hudrohlorida sadrži 14-hidroksikodeinona u količini manjoj od 15 ppm.
3. Proces prema zahtevu 1, gde dobijena kompozicija oksikodon hlorovodonika sadrži 14-hidroksikodeinona u količini manjoj od 10 ppm.
4. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde katalizator paladijum-ugljenik je 5% paladijum na ugljeniku.
2
RS20180297A 2004-03-30 2005-03-30 Proces za dobijanje oksikodon hidrohlorida sa manje od 25 ppm 14-hidroksikodeinona RS57000B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55749204P 2004-03-30 2004-03-30
US60153404P 2004-08-13 2004-08-13
US62007204P 2004-10-18 2004-10-18
US64862505P 2005-01-31 2005-01-31
US65177805P 2005-02-10 2005-02-10
EP10011788.6A EP2316837B1 (en) 2004-03-30 2005-03-30 Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25ppm 14-hydroxycodeinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57000B1 true RS57000B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=35124996

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160561A RS54941B1 (sr) 2004-03-30 2005-03-30 Proces za dobijanje oksikodon hidrohlorida sa manje od 25ppm 14-hidroksikodeinona
RS20160189A RS54598B1 (sr) 2004-03-30 2005-03-30 POSTUPAK ZA DOBIJANJE KOMPOZICIJA OKSIKODON HIDROHLORIDA SA MANJE OD 25ppm 14-HIDROKSIKODEINONA
RS20150215A RS53891B1 (sr) 2004-03-30 2005-03-30 Farmaceutski dozni oblik koji sadrži oksikodon hidrohlorid sa manje od 25 ppm 14-hidroksikodeinona
RS20180297A RS57000B1 (sr) 2004-03-30 2005-03-30 Proces za dobijanje oksikodon hidrohlorida sa manje od 25 ppm 14-hidroksikodeinona
RS20110209A RS51693B2 (sr) 2004-03-30 2005-03-30 Proces za dobijanje oksikodon hidrohlorida sa manje od 25 ppm 14-hidroksikodeinona

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160561A RS54941B1 (sr) 2004-03-30 2005-03-30 Proces za dobijanje oksikodon hidrohlorida sa manje od 25ppm 14-hidroksikodeinona
RS20160189A RS54598B1 (sr) 2004-03-30 2005-03-30 POSTUPAK ZA DOBIJANJE KOMPOZICIJA OKSIKODON HIDROHLORIDA SA MANJE OD 25ppm 14-HIDROKSIKODEINONA
RS20150215A RS53891B1 (sr) 2004-03-30 2005-03-30 Farmaceutski dozni oblik koji sadrži oksikodon hidrohlorid sa manje od 25 ppm 14-hidroksikodeinona

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20110209A RS51693B2 (sr) 2004-03-30 2005-03-30 Proces za dobijanje oksikodon hidrohlorida sa manje od 25 ppm 14-hidroksikodeinona

Country Status (38)

Country Link
US (35) US7129248B2 (sr)
EP (7) EP2426132B1 (sr)
JP (8) JP4912294B2 (sr)
KR (12) KR20200000499A (sr)
CN (5) CN101812065B (sr)
AP (1) AP2232A (sr)
AR (1) AR049012A1 (sr)
AT (2) ATE501150T1 (sr)
AU (2) AU2005230826C1 (sr)
BR (1) BRPI0508758B8 (sr)
CA (3) CA2913355C (sr)
CR (2) CR8593A (sr)
CY (5) CY1111487T1 (sr)
DE (2) DE602005026786D1 (sr)
DK (6) DK2319846T3 (sr)
EA (1) EA013208B1 (sr)
EC (1) ECSP066953A (sr)
ES (6) ES2566363T3 (sr)
FI (1) FI7843U1 (sr)
HR (5) HRP20110425T4 (sr)
HU (3) HUE029913T2 (sr)
IL (8) IL178038A (sr)
LT (2) LT2314589T (sr)
MA (1) MA28492B1 (sr)
ME (4) ME02411B (sr)
MX (2) MX363228B (sr)
MY (3) MY154985A (sr)
NO (1) NO337669B1 (sr)
NZ (3) NZ601326A (sr)
PE (1) PE20050880A1 (sr)
PL (5) PL2305683T3 (sr)
PT (5) PT2305683E (sr)
RS (5) RS54941B1 (sr)
SG (3) SG10201406658VA (sr)
SI (5) SI2319846T1 (sr)
TW (3) TWI365880B (sr)
WO (1) WO2005097801A1 (sr)
ZA (1) ZA200607181B (sr)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
NZ545202A (en) * 2003-08-06 2010-03-26 Gruenenthal Chemie Abuse-proofed dosage form comprising opiods and a high molecular weight polyethylene oxide
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
TWI365880B (en) 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB0421149D0 (en) * 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
US20080152595A1 (en) * 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
ME01184B (me) * 2005-03-04 2013-03-20 Euro Celtique Sa Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama
US20070082845A1 (en) * 2005-07-15 2007-04-12 The Penn State Research Foundation Ferritin as a therapeutic target in abnormal cells
CN101346384B (zh) 2005-11-22 2012-07-04 控制化学品公司 用于降低羟考酮和其它组分中杂质迈克尔受体水平的方法
US20070117826A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Forest Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen, oxycodone, and 14-hydroxycodeinone
MX2008010921A (es) * 2006-03-02 2008-09-03 Mallinckrodt Inc Procesos para preparar productos de morfinan-6-ona con bajos niveles de compuestos de cetona alfa, beta-insaturados.
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
CA2674915C (en) * 2006-10-17 2015-06-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
AU2007313103C1 (en) * 2006-10-17 2014-01-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
US20080125592A1 (en) * 2006-10-17 2008-05-29 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine
US7875719B2 (en) 2006-12-04 2011-01-25 Cox D Phillip Process for reducing impurities in oxycodone base
JP2010511726A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ノランコ・インコーポレーテツド １４−ヒドロキシコデイノンの濃度が低いオキシコドンの製造方法
GB0624880D0 (en) * 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
WO2008118654A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Mallinckrodt Inc. Improved preparation of oxymorphone from oripavine
WO2008130553A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Mallinckrodt Inc. Novel opiate reduction utilizing catalytic hydrogen transfer reaction
KR101616246B1 (ko) 2008-01-25 2016-05-02 그뤼넨탈 게엠베하 약제학적 투여형
US8377453B2 (en) * 2008-03-11 2013-02-19 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) * 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
AU2009243681B2 (en) 2008-05-09 2013-12-19 Grunenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
BRPI0913724B8 (pt) * 2008-09-18 2021-05-25 Purdue Pharma Lp formas farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo naltrexona e poli (e-caprolactona) e seu preparo
WO2011009602A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
TWI473628B (zh) * 2009-07-22 2015-02-21 用於對氧化敏感之類鴉片藥劑之抗破壞劑型
US20110052685A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen
EP3064064A1 (en) 2009-09-30 2016-09-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9579285B2 (en) * 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
EP2377866B1 (en) 2010-03-23 2014-02-26 Siegfried AG Preparation of low impurity opiates in a continuous flow reactor
CA2798884C (en) 2010-05-10 2016-09-13 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
AU2011252039B2 (en) 2010-05-10 2014-06-12 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
CN103002881B (zh) 2010-05-10 2015-09-02 欧洲凯尔特公司 载有活性剂的颗粒与额外活性剂的组合
CA2802295C (en) 2010-06-11 2016-09-20 Rhodes Technologies Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof
AU2011263416B2 (en) 2010-06-11 2014-04-10 Rhodes Technologies Process for N-dealkylation of tertiary amines
WO2012003468A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the synthesis and purification of oxycodone
US8912781B2 (en) * 2010-07-30 2014-12-16 Cirrus Logic, Inc. Integrated circuit switching power supply controller with selectable buck mode operation
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
AU2012289764B2 (en) 2011-07-29 2017-03-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
ES2648129T3 (es) 2011-07-29 2017-12-28 Grünenthal GmbH Pastilla a prueba de manipulación que proporciona una liberación inmediata de un medicamento
EP2748000B1 (en) 2011-09-05 2020-11-18 Siegfried Ltd. Kit comprising a packaging material and a solid pharmaceutical or nutraceutical product contained in the packaging material
EP2755638B1 (en) 2011-09-16 2016-06-01 Purdue Pharma LP Tamper resistant immediate release formulations
CA2847611A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
AU2012327231B2 (en) 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
MX354677B (es) 2012-03-02 2018-03-15 Rhodes Pharmaceuticals Lp Formulaciones de liberacion inmediata resistentes a la manipulacion.
KR102196741B1 (ko) 2012-04-17 2020-12-30 퍼듀 퍼머 엘피 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하기 위한 시스템 및 방법
PL2838512T3 (pl) 2012-04-18 2018-12-31 Grünenthal GmbH Farmaceutyczna postać dawkowania odporna na niewłaściwe użycie i odporna na uderzeniowe uwalnianie dawki
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
BR112015000320B1 (pt) 2012-07-12 2023-03-07 SpecGx LLC Composições farmacêuticas dissuasivas de abuso e seu processo de preparação
CA2879270C (en) 2012-07-16 2017-09-05 Rhodes Technologies Process for improved opioid synthesis
TWI588147B (zh) 2012-07-16 2017-06-21 羅德科技公司 改良之類鴉片合成方法
RS58427B1 (sr) * 2012-08-03 2019-04-30 Johnson Matthey Plc Postupak za pripremu oksikodona
MX366159B (es) 2012-11-30 2019-07-01 Acura Pharmaceuticals Inc Liberacion autorregulada de ingrediente farmaceutico activo.
MX2015010041A (es) 2013-02-05 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion.
US9770710B2 (en) 2013-02-20 2017-09-26 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Hydrogenation and disproportionation catalysis
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
GB201313211D0 (en) 2013-07-24 2013-09-04 Cambrex Karlskoga Ab New process
GB201313915D0 (en) * 2013-08-02 2013-09-18 Johnson Matthey Plc Process
WO2015015146A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the preparation of oxymorphone
CA2927800C (en) 2013-11-07 2019-06-18 Mallinckrodt Llc Production of 6-hydroxy morphinans without the isolation of intermediates
WO2015071380A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US9062062B1 (en) 2013-12-18 2015-06-23 Cody Laboratories, Inc. Synthesis of oxycodone hydrochloride
US8846923B1 (en) 2013-12-18 2014-09-30 Cody Laboratories, Inc. Preparation of 14-hydroxycodeinone sulfate
US10227354B2 (en) 2013-12-18 2019-03-12 Cody Laboratories, Inc. Conversion of oxycodone base to oxycodone hydrochloride
US9932348B2 (en) 2014-01-15 2018-04-03 Rhodes Technologies Process for improved oxycodone synthesis
US9938285B2 (en) 2014-01-15 2018-04-10 Rhodes Technologies Process for improved oxymorphone synthesis
CA2938699A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
AU2015237721B2 (en) 2014-03-26 2018-04-26 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EA201692388A1 (ru) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
CA2954600A1 (en) * 2014-07-09 2016-01-14 Rhodes Technologies Reduction of alpha, beta-unsaturated ketone levels in morphinan derivative compositions
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
US20160052932A1 (en) 2014-08-25 2016-02-25 Johnson Matthey Public Limited Company Processes for Making Opioids Including 14-Hydroxycodeinone and 14-hydroxymorphinone
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
CN105777766B (zh) * 2014-12-15 2017-11-24 北大方正集团有限公司 Delta‑7溴甲纳曲酮的制备方法
US9918979B2 (en) * 2015-01-29 2018-03-20 Johnson Matthey Public Limited Company Process of preparing low ABUK oxymorphone hydrochloride
BR112017021475A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente
GB201513203D0 (en) 2015-07-27 2015-09-09 Cambrex Charles City Inc New process
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2018055199A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Euro-Celtique S.A. Methods of treatment comprising administering a high daily dose of oxycodone and naloxone in a 2:1 weight ratio
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
CN110770238B (zh) * 2017-06-20 2022-10-04 庄信万丰股份有限公司 用于从14-羟可待因酮制备盐酸氧可酮的氢化方法
JP2020526500A (ja) 2017-06-30 2020-08-31 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 治療方法及びその剤形
CN110330500B (zh) * 2019-07-12 2021-11-23 宜昌人福药业有限责任公司 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法
CN113009060B (zh) * 2021-02-24 2022-10-21 西南药业股份有限公司 高效液相色谱法测定盐酸羟考酮含量的方法

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1485673A (en) 1924-03-04 Ministrator
DE296916C (sr) *
DE286431C (sr)
US100000A (en) * 1870-02-22 Improved sun-bonnet for horses
US105553A (en) 1870-07-19 Improvement in kettle for melting, mixing, and casting metals
US420098A (en) * 1890-01-28 Mowing-machine
US1468805A (en) 1923-09-25 Htabtin ereund
US710223A (en) * 1901-06-10 1902-09-30 Thew Automatic Shovel Company Power-shovel.
SU64699A1 (ru) 1944-01-26 1944-11-30 А.И. Лютенберг Способ получени сол нокислого дигидрооксикодеинона
ES212554A1 (es) 1953-12-01 1954-08-16 Casanovas Albajes Cesar Un procedimiento para la obtención de un vidrio orgánico
US2772270A (en) 1954-10-21 1956-11-27 M J Lewenstein 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone
US2806033A (en) 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
US3173878A (en) * 1960-02-26 1965-03-16 Ibm Process of making microcapsules
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (sr) 1960-11-29
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US3916898A (en) 1964-05-20 1975-11-04 Searle & Co Administration of medicaments and the like
NL6714885A (sr) * 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3905981A (en) * 1973-10-12 1975-09-16 Research Corp N-dealkylation of tertiary amines
US3894026A (en) 1973-10-16 1975-07-08 Merck & Co Inc Production of thebaine
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US3984026A (en) * 1976-03-26 1976-10-05 Shoup Russel W Combined can opening and sealing device
US4045440A (en) 1976-09-16 1977-08-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Method of producing thebaine from codeine and oripavine from morphine
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4272540A (en) * 1979-04-24 1981-06-09 Sisa, Incorporated 14-Methoxymorphinan-6-one compounds and therapeutic methods of treating pain and drug dependence with them
US4370333A (en) * 1981-06-29 1983-01-25 Sisa, Incorporated 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-14-methoxy 7α-methyl-morphinan-6-one and therapeutic method of treating pain with it
US4795813A (en) * 1981-08-17 1989-01-03 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines
US5112975A (en) 1984-03-27 1992-05-12 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company Preparation of noroxymorphone from morphine
US4639520A (en) 1984-03-27 1987-01-27 Mallinckrodt, Inc. Preparation of 14-hydroxy-N-ethoxy-carbonyl-norcodeinone
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4810699A (en) * 1987-02-20 1989-03-07 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them
US4810669A (en) * 1987-07-07 1989-03-07 Oki Electric Industry Co., Ltd. Method of fabricating a semiconductor device
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
JP3433871B2 (ja) * 1996-01-26 2003-08-04 株式会社デンソー 集積化半導体歪みセンサ及びその製造方法
WO1997049384A1 (en) 1996-06-26 1997-12-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrudable pharmaceutical formulation
US5869669A (en) 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
ES2121554B1 (es) * 1996-12-23 1999-06-16 Univ Santiago Compostela Procedimiento de obtencion de 14-hidroximofinonas mediante fotooxidac ion de alcaloides morfinicos con sistema alcoxidienico en el anillo c.
GB9713703D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
GB9717629D0 (en) 1997-08-21 1997-10-22 Johnson Matthey Plc Removal of residual organic solvents
US6710223B1 (en) 1997-09-10 2004-03-23 The Procter & Gamble Company Method for improving skin condition
GB9805516D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
EP1358987A3 (en) * 1998-10-14 2004-03-03 Gyros AB A replication matrix
US6177567B1 (en) * 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
US6284769B1 (en) * 1999-12-03 2001-09-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nonpeptide kappa opioid receptor antagonists
US6133132A (en) * 2000-01-20 2000-10-17 Advanced Micro Devices, Inc. Method for controlling transistor spacer width
EP2092936B1 (en) * 2000-02-08 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
WO2001092188A1 (en) 2000-05-29 2001-12-06 Shionogi & Co., Ltd. Method for labeling with tritium
US7200357B2 (en) * 2000-10-20 2007-04-03 Universal Electronics Inc. Automotive storage and playback device and method for using the same
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
KR20040014544A (ko) * 2001-06-05 2004-02-14 컨트롤 딜리버리 시스템즈 인코포레이티드 서방 진통제 화합물
AU2002314968B2 (en) 2001-06-08 2006-12-07 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
SI1416842T1 (sl) 2001-07-18 2009-06-30 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona
ES2562682T3 (es) * 2002-01-15 2016-03-07 Novartis Ag Sistema para liberar aerosoles del espacio muerto anatómico efectivo
US7790215B2 (en) * 2002-03-26 2010-09-07 Purdue Pharma Lp Sustained-release gel coated compositions
WO2003092648A1 (en) 2002-04-29 2003-11-13 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
JP3811491B2 (ja) * 2002-05-27 2006-08-23 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 移動通信システム、送信局、受信局、中継局および通信経路決定方法
CN1671358A (zh) 2002-05-31 2005-09-21 阿尔扎公司 用于渗透传递可变剂量的羟考酮的剂型和组合物
JP4694207B2 (ja) * 2002-07-05 2011-06-08 コルジウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物
US20040058946A1 (en) * 2002-07-05 2004-03-25 Buchwald Stephen L. Abuse-resistant prodrugs of oxycodone and other pharmaceuticals
US7534888B2 (en) * 2002-08-15 2009-05-19 Noramco, Inc. Oxycodone polymorphs
US7192966B2 (en) 2002-11-15 2007-03-20 Branded Products For The Future Pharmaceutical composition
MXPA05005781A (es) * 2002-11-29 2005-12-12 Forest Laboratories Combinacion de ibuprofeno y oxicodona para alivio de dolor agudo.
FR2850576B1 (fr) * 2003-02-05 2007-03-23 Ethypharm Sa Composition comprenant un melange de principes actifs, et procede de preparation
JP2006520392A (ja) 2003-03-13 2006-09-07 コントロールド・ケミカルズ・インコーポレーテッド 薬物の乱用可能性を低下させ且つ作用持続時間を延長する化合物および方法
US6864370B1 (en) 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070172958A1 (en) * 2004-03-30 2007-07-26 Euro-Celtique S.A. Methods for detecting 14-hydroxy codeinone and codeinone
TWI365880B (en) 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
US20050226929A1 (en) 2004-04-12 2005-10-13 Jianbo Xie Controlled release opioid analgesic formulation
JP5329083B2 (ja) 2004-06-25 2013-10-30 テッセラ，インコーポレイテッド ポストおよびパッドを有する部品
GB0421149D0 (en) 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
ME01184B (me) 2005-03-04 2013-03-20 Euro Celtique Sa Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama
ES2357216T3 (es) 2005-06-16 2011-04-20 Mallinckrodt, Inc. Una ruta de síntesis de 14-hidroxil-opiáceos a través de 1-halo-tebaína o análogos.
CN101346384B (zh) 2005-11-22 2012-07-04 控制化学品公司 用于降低羟考酮和其它组分中杂质迈克尔受体水平的方法
US20070117826A1 (en) 2005-11-23 2007-05-24 Forest Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen, oxycodone, and 14-hydroxycodeinone
MX2008010921A (es) 2006-03-02 2008-09-03 Mallinckrodt Inc Procesos para preparar productos de morfinan-6-ona con bajos niveles de compuestos de cetona alfa, beta-insaturados.
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US7875719B2 (en) * 2006-12-04 2011-01-25 Cox D Phillip Process for reducing impurities in oxycodone base
JP2010511726A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ノランコ・インコーポレーテツド １４−ヒドロキシコデイノンの濃度が低いオキシコドンの製造方法
GB2450691A (en) 2007-07-02 2009-01-07 Alpharma Aps One-pot preparation of oxycodone from thebaine
WO2012003468A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the synthesis and purification of oxycodone
US9062062B1 (en) * 2013-12-18 2015-06-23 Cody Laboratories, Inc. Synthesis of oxycodone hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
US9777011B2 (en) 2017-10-03
DK200700214U3 (da) 2008-02-08
IL213890A0 (en) 2011-07-31
EP2305683B8 (en) 2015-03-04
CN1960994A (zh) 2007-05-09
HRP20160885T1 (hr) 2016-09-23
EP1730151A1 (en) 2006-12-13
JP5543991B2 (ja) 2014-07-09
CN102838607A (zh) 2012-12-26
JP2014139205A (ja) 2014-07-31
AU2009200335A1 (en) 2009-02-26
IL235298A (en) 2016-11-30
DE602005026786D1 (de) 2011-04-21
DK2426132T3 (en) 2016-04-04
TW200540177A (en) 2005-12-16
US20160250205A1 (en) 2016-09-01
US20160264588A1 (en) 2016-09-15
ES2566363T3 (es) 2016-04-12
HRP20150358T1 (hr) 2015-05-08
JP5378486B2 (ja) 2013-12-25
HRP20160223T1 (hr) 2016-03-25
US7674800B2 (en) 2010-03-09
KR20070022033A (ko) 2007-02-23
CA2913355A1 (en) 2005-10-20
ES2585576T3 (es) 2016-10-06
JP2011157370A (ja) 2011-08-18
US20160176888A1 (en) 2016-06-23
CY1111487T1 (el) 2015-08-05
EP2305683B1 (en) 2015-01-28
BRPI0508758B1 (pt) 2018-10-09
ES2362282T5 (es) 2021-06-24
DK1730151T3 (da) 2011-06-20
EA200601520A1 (ru) 2007-02-27
US9073933B2 (en) 2015-07-07
EP2316837B1 (en) 2018-01-10
US20150258086A1 (en) 2015-09-17
FIU20070284U0 (fi) 2007-07-04
BRPI0508758A (pt) 2007-08-28
SI1730151T1 (sl) 2011-06-30
EP2319846B1 (en) 2016-05-04
HK1155728A1 (en) 2012-05-25
US20200087316A1 (en) 2020-03-19
BRPI0508758B8 (pt) 2021-05-25
PL2426132T3 (pl) 2016-06-30
US20160185788A1 (en) 2016-06-30
US20060173029A1 (en) 2006-08-03
CR20110376A (es) 2011-09-19
EP2319846A1 (en) 2011-05-11
KR20110110377A (ko) 2011-10-06
TW201231469A (en) 2012-08-01
RS51693B (sr) 2011-10-31
IL178038A (en) 2015-10-29
AU2005230826B2 (en) 2008-11-06
ME02482B (me) 2017-02-20
US20230159548A1 (en) 2023-05-25
HK1098745A1 (en) 2007-07-27
EP2314589B1 (en) 2022-12-28
KR20120106784A (ko) 2012-09-26
US12060361B2 (en) 2024-08-13
IL214050A (en) 2013-09-30
CN1960994B (zh) 2012-09-05
JP2007531756A (ja) 2007-11-08
ATE501150T1 (de) 2011-03-15
ME01299B (me) 2011-10-31
JP2018184462A (ja) 2018-11-22
TWI483944B (zh) 2015-05-11
ES2362282T3 (es) 2011-06-30
EA013208B1 (ru) 2010-04-30
ME03068B (me) 2019-01-20
HUE036451T2 (hu) 2018-07-30
CY1116327T1 (el) 2017-02-08
US8822687B2 (en) 2014-09-02
US20130005977A1 (en) 2013-01-03
KR101200700B1 (ko) 2012-11-13
AT9952U1 (de) 2008-06-15
EP1730151B2 (en) 2020-09-16
US20180022754A1 (en) 2018-01-25
US20160185790A1 (en) 2016-06-30
US20070117831A1 (en) 2007-05-24
US20160251364A1 (en) 2016-09-01
KR20180088505A (ko) 2018-08-03
RS51693B2 (sr) 2021-02-26
US7674799B2 (en) 2010-03-09
ECSP066953A (es) 2006-12-20
IL213890A (en) 2015-10-29
NZ601326A (en) 2013-10-25
US20160251365A1 (en) 2016-09-01
SI2426132T1 (sl) 2016-04-29
EP1730151B1 (en) 2011-03-09
IL213889A0 (en) 2011-07-31
JP5118223B2 (ja) 2013-01-16
PT1730151E (pt) 2011-06-01
SI1730151T2 (sl) 2021-03-31
US20160175298A1 (en) 2016-06-23
EP1730151A4 (en) 2007-05-23
MY172063A (en) 2019-11-13
RS54941B1 (sr) 2016-11-30
US20090227615A1 (en) 2009-09-10
AP2232A (en) 2011-05-04
CN102127086B (zh) 2013-11-27
MX2020008878A (es) 2020-11-09
TW201509943A (zh) 2015-03-16
MY154985A (en) 2015-08-28
US10407434B2 (en) 2019-09-10
CA2774121C (en) 2016-02-16
PT2305683E (pt) 2015-05-18
PL2316837T3 (pl) 2018-07-31
US20160250204A1 (en) 2016-09-01
LT2314589T (lt) 2023-06-12
KR20140021716A (ko) 2014-02-20
US20050222188A1 (en) 2005-10-06
DE202005021371U1 (de) 2007-10-25
US20160176889A1 (en) 2016-06-23
CN102887903B (zh) 2016-01-27
US7129248B2 (en) 2006-10-31
MA28492B1 (fr) 2007-03-01
KR100930730B1 (ko) 2009-12-09
US10259819B2 (en) 2019-04-16
EP2314589A1 (en) 2011-04-27
US20150265598A1 (en) 2015-09-24
CN102127086A (zh) 2011-07-20
RS53891B1 (sr) 2015-08-31
ZA200607181B (en) 2007-11-28
PL2305683T3 (pl) 2015-07-31
US7683072B2 (en) 2010-03-23
CY1117841T1 (el) 2017-05-17
NZ602862A (en) 2014-01-31
US11236098B2 (en) 2022-02-01
KR20130020962A (ko) 2013-03-04
CA2557845A1 (en) 2005-10-20
CN102887903A (zh) 2013-01-23
US20160175299A1 (en) 2016-06-23
CY1117228T1 (el) 2017-04-05
DK2316837T3 (en) 2018-04-16
SI2316837T1 (en) 2018-05-31
IL213888A0 (en) 2011-07-31
IL213891A0 (en) 2011-07-31
NO337669B1 (no) 2016-05-30
CY1120171T1 (el) 2018-12-12
AU2005230826A1 (en) 2005-10-20
US9522919B2 (en) 2016-12-20
RS54598B1 (sr) 2016-08-31
KR101410141B1 (ko) 2014-06-25
EP2426132A1 (en) 2012-03-07
US20070117829A1 (en) 2007-05-24
CN102838607B (zh) 2016-08-03
IL214050A0 (en) 2011-08-31
KR20090104145A (ko) 2009-10-05
US20210094963A1 (en) 2021-04-01
KR20120046309A (ko) 2012-05-09
HRP20180407T1 (hr) 2018-04-20
US7674798B2 (en) 2010-03-09
EP2311839A1 (en) 2011-04-20
JP2012072162A (ja) 2012-04-12
AU2005230826C1 (en) 2014-10-16
IL178038A0 (en) 2006-12-31
IL241117A0 (en) 2015-11-30
US20230365578A1 (en) 2023-11-16
PT2426132E (pt) 2016-03-31
JP4912294B2 (ja) 2012-04-11
CA2913355C (en) 2021-04-20
US20100152449A1 (en) 2010-06-17
DK2305683T3 (en) 2015-04-07
HK1155729A1 (en) 2012-05-25
SG170736A1 (en) 2011-05-30
MY143205A (en) 2011-03-31
US20160175300A1 (en) 2016-06-23
DK1730151T4 (da) 2020-10-19
AR049012A1 (es) 2006-06-21
KR20100069719A (ko) 2010-06-24
SI2305683T1 (sl) 2015-04-30
JP2012188439A (ja) 2012-10-04
HRP20110425T4 (hr) 2020-11-27
JP2015187134A (ja) 2015-10-29
JP6503392B2 (ja) 2019-04-17
US20160251363A1 (en) 2016-09-01
ES2938727T3 (es) 2023-04-14
AU2009200335B2 (en) 2011-07-28
TWI365880B (en) 2012-06-11
ES2535618T3 (es) 2015-05-13
LT2316837T (lt) 2018-04-10
US11384091B2 (en) 2022-07-12
US20150265597A1 (en) 2015-09-24
JP2017125052A (ja) 2017-07-20
NZ549430A (en) 2010-05-28
MX363228B (es) 2019-03-15
NO20064935L (no) 2006-12-18
DK200700214U1 (da) 2007-11-23
PT2316837T (pt) 2018-04-02
US20200062772A1 (en) 2020-02-27
WO2005097801A1 (en) 2005-10-20
HUE028233T2 (en) 2016-12-28
US20190161492A1 (en) 2019-05-30
KR20140133615A (ko) 2014-11-19
KR20150046393A (ko) 2015-04-29
US20070117830A1 (en) 2007-05-24
CN101812065B (zh) 2012-03-28
PL1730151T3 (pl) 2011-08-31
US20070179169A1 (en) 2007-08-02
EP2305683B2 (en) 2024-09-11
PE20050880A1 (es) 2005-11-16
DK2319846T3 (en) 2016-08-15
HUE029913T2 (en) 2017-04-28
SI2319846T1 (sl) 2016-08-31
PL1730151T5 (pl) 2023-09-18
AP2006003738A0 (en) 2006-10-31
KR100993911B1 (ko) 2010-11-11
US20110207762A1 (en) 2011-08-25
US20160185789A1 (en) 2016-06-30
CA2774121A1 (en) 2005-10-20
SG170735A1 (en) 2011-05-30
CA2557845C (en) 2013-10-01
US10696684B2 (en) 2020-06-30
HRP20110425T1 (en) 2011-07-31
SG10201406658VA (en) 2014-12-30
EP2426132B1 (en) 2016-01-13
ES2665287T3 (es) 2018-04-25
US20210198268A1 (en) 2021-07-01
EP2305683A1 (en) 2011-04-06
FI7843U1 (fi) 2008-04-28
CN101812065A (zh) 2010-08-25
CR8593A (es) 2007-07-19
KR20200000499A (ko) 2020-01-02
US10689389B2 (en) 2020-06-23
ME02411B (me) 2016-09-20
IL213889A (en) 2012-06-28
IL241117B (en) 2020-06-30
PL2319846T3 (pl) 2016-12-30
EP2316837A1 (en) 2011-05-04
PT2319846T (pt) 2016-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57000B1 (sr) Proces za dobijanje oksikodon hidrohlorida sa manje od 25 ppm 14-hidroksikodeinona
CN101959892B (zh) (r),(r)-2,2’-二-甲基纳曲酮的制备和用途
HK1156303B (en) Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25ppm 14-hydroxycodeinone
US20070172958A1 (en) Methods for detecting 14-hydroxy codeinone and codeinone
Singh et al. Thin layer chromatography of opium alkaloids with hybrid ctab‐alcohol‐water mobile phase and estimation of papaverine. HCl and codeine sulphate in pharmaceutical formulations
CN113820402B (zh) 一种米拉贝隆的杂质对照品的hplc分析方法
AU2017204741B2 (en) Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone
CN115684445A (zh) 一种缬沙坦氨氯地平药物组合物中有关物质的检测方法
UA86411C2 (uk) Спосіб одержання гідрохлориду оксикодону, що містить менше 25 млн. ч. 14-гідроксикодеїнону
MXPA06010255A (en) Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone