ES2586619T3 - Formulación para la administración por vía transmucosa oral de moléculas antálgicas y/o antiespasmódicas - Google Patents

Formulación para la administración por vía transmucosa oral de moléculas antálgicas y/o antiespasmódicas Download PDF

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Abstract

Formulación para la administración por vía transmucosa oral de al menos un principio activo destinado al tratamiento de una crisis espástica, que comprende: - al menos un principio activo presente en forma de base y/o en forma de sales, seleccionado entre los antiespasmódicos de acción periférica, tal como el tiemonio o el floroglucinol, o el nefopam, y - una solución hidroalcohólica que comprende entre 40 % y 85 % en volumen de alcohol y entre 15 % y 60 % en volumen de agua, el o los principio(s) activo(s) que están presente(s) en estado de disolución estable y completo en la solución hidroalcohólica.

Description

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DESCRIPCION
Formulacion para la administracion por via transmucosa oral de moleculas antalgicas y/o antiespasmodicas.
La presente invencion se refiere a una formulacion para la administracion sistemica instantanea por via transmucosa oral de al menos un principio activo que tenga una accion antalgica y/o antiespasmodica.
La invencion se refiere igualmente a un procedimiento de preparacion de esta formulacion y a su uso para el tratamiento y la prevencion de las crisis espasticas y dolorosas.
Ciertas patologlas organicas vinculadas a procesos inflamatorios, se manifiestan por episodios de crisis espasticas violentas, imprevisibles y dolorosas, localizadas a menudo a nivel del sistema hepato-entero-colico (colitis espasmodicas y colecistitis) o del sistema genitourinario (colicos nefrlticos y cistitis). Se trata de espasmos de reaccion de los organos que provocan los estados de impotencia funcional que a veces requieren un tratamiento de urgencia, la ausencia de terapias puede conducir a un estado sincopal.
Entre los tratamientos usados para atenuar o eliminar los espasmos, se conocen particularmente dos moleculas: el floroglucinol comercializado bajo el nombre de Spasfon® y el tiemonio comercializado bajo el nombre de Visceralgine®. Estos dos activos, que dominan el sector de los antiespasmodicos, son amonios cuaternarios, moleculas lipofilas de bajos pesos moleculares.
El floroglucinol es un espasmolltico musculotropico, el anstiespasmodico tiene una accion mas particularmente marcada sobre la uretra y el esflnter de Oddi. Este actua directamente sobre la fibra lisa y se comporta como un antagonista del calcio a nivel de la membrana muscular al elevar la AMP 3'5' clclica por inhibicion de la enzima fosfodiesterasa.
El metilsulfato de tiemonio es un antiespasmodico de las manifestaciones dolorosas agudas digestivas (colitis, colecistitis), ginecologicas (dismenorrea) o urinarias (colicos nefrlticos). Este posee una doble accion farmacologica: una accion de tipo papaverlnica musculotropica que actua directamente sobre las fibras musculares lisas comportandose como el floroglucinol, antagonico del calcio a nivel de la membrana celular, y una accion parasimpatolltica moderada a nivel de los ganglios del sistema simpatico pero se hace ganglioplegico solamente a dosis muy altas.
Ademas de esos antiespasmodicos, en el marco de un tratamiento de crisis espastica, es igualmente posible administrar un antalgico al paciente que sufre, lo que permite reducir su dolor.
Entre los antalgicos susceptibles de administrarse en caso de crisis espastica, el nefopam se adapta particularmente. Se trata de un antalgico puro no opioide de accion central, lipofilo o anfifllico, usado en el tratamiento de los dolores moderados a intensos, en particular los postoperatorios. Puede usarse potencialmente para el tratamiento de urgencia de patologlas dolorosas llamadas « espasticas », tal como las colitis espasmodicas, las colitis nefrlticas o los dolores postoperatorios o postraumaticos viscerales. Este presenta la ventaja de no ser un depresor respiratorio y de no inducir la reduccion del transito intestinal.
Si todas estas moleculas usadas para tratar los problemas espasticos, tanto las moleculas antiespasmodicas como las antalgicas, se reconocen como que presentan una actividad probada, su administracion para tratar una crisis espastica, sin embargo, presenta numerosas dificultades.
Los antalgicos tipo nefopam se administran principalmente en forma intravenosa o intramuscular.
En cuanto a los antiespasmodicos principales estos se administran generalmente por via oral bajo la forma de comprimidos o de Lyocs. Estos pueden igualmente administrarse en supositorios y en forma de inyeccion intravenosa o intramuscular.
El modo de administracion mas rapido y eficaz, cualquiera que sea la molecula, es la via intravenosa o intramuscular. Sin embargo, este modo de administracion necesita una prescripcion medica, el uso de materiales especlficos y personal dedicado. Este tiene un costo elevado y su aplicacion es incomoda para el paciente, inadaptado a una automedicacion.
En el marco de un tratamiento para las crisis espasticas, se prefiere por lo tanto evitar las formas inyectables y administrar las moleculas denominadas antiespasmodicas o antalgicas por via oral.
La forma oral conocida sobre todo, es la administracion por via enteral con ayuda de comprimidos o Lyocs, pero este modo de administracion no se adapta tampoco a los antiespasmodicos ni a los antalgicos.
En efecto, ante todo, las crisis espasticas violentas se asocian a menudo a problemas digestivos. Los pacientes afectados pueden ser extremadamente sensibles a cualquier ingestion oral de medicamentos y rechazarlos instantaneamente.
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Ademas de esta dificultad, seguida del estado del sujeto y su capacidad de absorber una forma farmaceutica sin rechazarla en las mejores condiciones de absorcion, debe tenerse en cuenta un tiempo de al menos cuarenta minutos antes del inicio de un efecto farmacodinamico que induzca una reduccion de los espasmos y de los dolores, un perlodo desmedido con respecto a la espera de un paciente con dolor.
Cuando estas se introducen en el tubo digestivo y el estomago, las moleculas antiespasmodicas o antalgicas de naturaleza lipofila sufren el efecto conocido como « primer paso digestivo », alteraciones y perdidas vinculadas al medio estomacal o a las variaciones de las fisiologlas intestinales. Estas se someten a continuacion a un efecto conocido como « primer paso hepatico » que provoca su metabolizacion y/o su degradacion mas o menos intensa, con la constitucion de numerosos metabolitos, para la mayorla de inactivos o toxicos que provocan los efectos secundarios.
La dosis de los principios activos verdaderamente biodisponible, reabsorbida por el tracto digestivo es por tanto extremadamente baja.
Para el nefopam esta es casi nula, debido a que sus tres metabolitos principales estan todos desprovistos de actividad farmacologica.
Para los antiespasmodicos, se distribuye efectivamente solo una parte residual a las membranas musculares lisas y se inhibe la enzima fosfodiesterasa: de promedio en el mejor de los casos 40 a 50 % para el floroglucinol y entre 10 y 15 % para el tiemonio. Esto es cierto tanto para un comprimido recubierto como para una forma Lyoc. En efecto la forma Lyoc, como se indica durante el uso sublingual, no permite disolver perfectamente las moleculas antiespasmodicas, siempre anfifllicas o hidrofobas, en la atmosfera bucal, dichas moleculas sin embargo se tragan y se metabolizan en el tracto digestivo y el hlgado.
Aparecen as! varios problemas principales.
El primer problema es la necesidad de lograr que un sujeto ya debil y susceptible a reflejos nauseabundos absorba un producto. El consumo del medicamento no debe rechazarse una vez que se ingiere y el principio activo debe absorberse lo suficientemente a pesar de los problemas digestivos eventuales del paciente.
Una segunda dificultad reside en la administracion de una dosis de medicamento suficiente al paciente, teniendo en cuenta el estado ponderal del sujeto, la dilucion y la dispersion de ese principio activo en el organismo, para que la unica parte significativamente activa alcance los sistemas hepato-entero-colico o genitourinario para los antiespasmodicos o bien al sistema nervioso central para los antalgicos.
Otra problematica es el tiempo de latencia debido a la metabolizacion y a la difusion en el organismo antes que la molecula actue y que el paciente sienta los beneficios.
Por tanto, la administracion de antiespasmodicos o de antalgicos por via digestiva no es apropiada. Las biodisponibilidades y el tiempo de accion de esas moleculas estan en defasaje sorprendente con la urgencia de tratamiento para el cual estas se solicitan.
Por lo tanto, el tratamiento de las patologlas dolorosas organicas espasticas es actualmente diflcil y problematico y los medios terapeuticos disponibles no se adaptan. Persiste la necesidad de una formulacion farmaceutica de fabricacion simple, de accion rapida, facilmente disponible y manejable de forma independiente por el propio paciente, que no sea ni una forma convencional, muy lenta y aleatoria, ni una forma inyectable, exclusiva del cuerpo medico y de enfermerla, sino una forma apta para eliminar el espasmo en el menor tiempo posible con la mejor economla de dosificacion. Los documentos FR-2 910 317, WO 2008/035020, WO 2008/079295, US-6 440 453 forman parte del estado de la tecnica.
A esto responde la presente invencion que propone una formulacion o forma farmaceutica especlfica, bajo la forma de solucion muy especlfica, que permite garantizar la administracion instantanea por via transmucosa oral de al menos un principio activo antalgico destinado al tratamiento de una crisis espastica, de una dosis eficaz equivalente a la de una dosis intravenosa o intramuscular.
La invencion tiene por objetivo una formulacion tal como se describe en la reivindicacion 1.
Se describen variantes ventajosas en las reivindicaciones dependientes. La invencion propone igualmente un procedimiento de preparacion as! como el uso de esta formulacion para el tratamiento de patologlas espasticas.
En el sentido de la presente invencion, se entiende por crisis espastica o patologla espastica cualquier hiperactividad de las fibras musculares lisas organicas, cualquiera sea su origen fisiopatologico, que provoca slndromes dolorosos invalidantes que justifican una actuacion terapeutica.
Ventajosamente, con respecto a las formulaciones existentes, la formulacion de acuerdo con la invencion es muy sencilla de fabricar y de usar y permite el paso transmucoso bucal instantaneo y completo de una preparacion terapeutica a base de moleculas antalgicas y/o antiespasmodicas, al limitar cualquier dilucion y deglucion salivar de las
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moleculas que se suministran casi instantaneamente al sistema vascular para una distribucion de la totalidad de la dosis a nivel de los receptores especificos de su actividad farmacologica organica. La dosis del principio activo administrada es ademas mas baja que la que se necesita introducir en las formulaciones orales existentes.
La formulacion es de uso simple, barata, facilmente disponible y mmimamente invasiva. Esta permite administrar una cantidad inmediatamente biodisponible de antalgicos y/o de antiespasmodicos, de manera de poder tratar muy rapidamente y eficazmente las crisis espasticas. Igualmente, permite asociar ventajosamente en una misma formulacion un antiespasmodico de accion periferica y un antalgico de accion central.
La formulacion de acuerdo con la invention es a la vez util en situaciones de emergencia, para eliminar rapidamente un espasmo a la dosis eficaz unica, sin tener que usar la via intravenosa o intramuscular, y ademas en la automedicacion debido a que permite suministrar las dosis adaptadas.
Otras caracteristicas y ventajas se desprenderan de la siguiente description de la invencion.
De acuerdo con un primer aspecto, la invencion tiene por tanto como objetivo una formulacion para la administration por via transmucosa oral de al menos un principio activo destinado al tratamiento de una crisis espastica, que comprende:
- al menos un principio presente en forma de base y/o en forma de sales, seleccionado entre los antiespasmodicos de accion periferica o el nefopam,
- una solution hidroalcoholica con un valor de al menos 35 grados de alcohol, y
- eventualmente otro principio activo presente en forma de base y/o en forma de sales, seleccionado entre los antalgicos de accion central.
Con mayor preferencia la formulacion se compone solo por estos unicos elementos.
El o los principio(s) activo(s) esta(n) presente(s) en estado de disolucion estable y completo en la solucion hidroalcoholica, de volumen preferentemente inferior a 2 mL, para que permita una absorcion rapida de dicho principio activo a traves de las mucosas de la cavidad oral.
La invencion se dirige, por lo tanto, a una formulacion que comprende una solucion hidroalcoholica que comprende:
- un antiespasmodico solo de accion periferica,
- un antiespasmodico de accion periferica asociado a un antalgico de accion central, como el paracetamol o el nefopam,
- solo nefopam, o
- nefopam asociado a otro antalgico de accion central, como el paracetamol.
La pertenencia de una molecula a una categoria farmacoterapeutica se realiza con referencia a aquella que se le asigna en su autorizacion en el mercado.
En particular el floroglucinol y el tiemonio figuran en el Diccionario VIDAL en la subsection « Antiespasmodicos », y el nefopam y el paracetamol en la subseccion « antalgicos no opioides ».
Por "via transmucosa", se entiende todo paso pasivo de una molecula lipofila o anfifilica presentada en estado de disolucion estable a traves de las mucosas linguales, sublinguales, gingivales, paladares, yugales, o cualquier otra mucosa constitutiva de la cavidad oral.
Por "estado de disolucion estable y completa", se entiende un estado de disolucion que restituye el principio activo al estado molecular y debilmente ionizado en su medio de disolucion, estado de disolucion que evita cualquier eventualidad de una recristalizacion inoportuna. Este estado de disolucion estable y completo puede controlarse a partir de la implementation de la formulacion de acuerdo con la invencion mediante la evaluation de la apariencia visual de la solucion obtenida (medida del grado de claridad) y despues al nivel de los residuos de filtration (aparicion o no de cristales), y finalmente a medio y largo termino durante las pruebas de seguimiento de estabilidad a temperaturas y grados de higrometria variables.
Por "solucion hidroalcoholica con valor de X grados de alcohol", se entiende una solucion que presenta un grado de alcohol de X, que corresponde a la relation entre el volumen de alcohol puro (100°) contenido en la solucion hidroalcoholica y el volumen total de esta solucion. El grado de alcohol de la solucion hidroalcoholica varia en funcion del grado de alcohol usado para formar la solucion y la relacion agua/alcohol de la solucion. Por ejemplo, para un alcohol inicial de 100 grados y una relacion agua/alcohol de 50/50, la solucion hidroalcoholica tiene un valor de 50 grados de alcohol.
El principio activo antalgico y/o antiespasmodico esta presente en forma de base y/o en forma de sales, por ejemplo, en forma de succinato, de clorhidrato, de sulfato o de metilsulfato.
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El principio activo antalgico se selecciona entre todos los antalgicos no opiaceos de accion central, a modo de ejemplos no limitantes, pueden citarse los principios activos lipofilos o anfifilicos como el nefopam o el paracetamol.
El principio activo destinado al tratamiento de crisis espasmodicas se selecciona preferentemente entre todos los antiespasmodicos, como el floroglucinol o el tiemonio.
De manera preferida, la formulacion comprende nefopam o paracetamol o floroglucinol o tiemonio.
De acuerdo con un modo de realizacion particular, la formulacion comprende al menos dos principios activos diferentes: un antalgico de accion central y un antiespasmodico de accion exclusivamente periferica, es decir visceral.
El antalgico se selecciona entre el nefopam o el paracetamol.
El antiespasmodico se selecciona entre el floroglucinol o el tiemonio.
Esta combinacion cubre simultaneamente y en una sola administracion a dosis baja, los registros, normalmente distintos, de los tratamientos del dolor y del espasmo.
Este tratamiento es de administracion unica para un doble campo de acciones terapeuticas instantaneas.
Un ejemplo particularmente adaptado consiste en asociar en la formulacion el nefopam y el floroglucinol.
La formulacion de acuerdo con la invencion puede eventualmente comprender igualmente un agente corrector del pH. Por agente corrector del pH se entiende cualquier agente acido o cualquier agente basico que no altere las caracteristicas fisicoquimicas del o de los principios activos.
Preferentemente, el agente corrector del pH se selecciona entre los carbonatos y bicarbonatos de sodio, los fosfatos monosodico o disodico, la trietanolamina, el hidroxido de sodio (NaOH) y el potasio (KOH) pero tambien los agentes acidos clorhidrico, sulfurico, fosforico, citrico, malico, lactico, succinico y/o butirico.
De manera preferente, la formulacion de acuerdo con la invencion se presenta en forma de una solucion hidroalcoholica que comprende entre 30 y 95 % en volumen de alcohol y un contenido de agua comprendido entre 5 y 70 %. Aun con mayor preferencia, la formulacion de acuerdo con la invencion se presenta en forma de una solucion hidroalcoholica que comprende entre 40 y 85 % en volumen de alcohol y un contenido de agua comprendido entre 60 y 15 %. Esto corresponde a proporciones en peso muy proximas, debido a la densidad del agua (aproximadamente 1 g/cm3) y del etanol (0,79 g/cm3).
La solucion hidroalcoholica tiene un grado de alcohol de al menos 35°, comprendido preferentemente entre 35 y 70°, aun con mayor preferencia entre 35° y 60°, e idealmente alrededor de 40° a 50°. Este grado de alcohol se adapta particularmente a las moleculas antalgicas y/o antiespasmodicas y permite su disolucion constantemente estable y completa asi como su absorcion total casi instantanea a traves de las mucosas orales.
Ventajosamente, la solucion hidroalcoholica es el unico solvente usado en la formulacion de acuerdo con la invencion.
Ademas, el alcohol de la solucion hidroalcoholica no juega solamente el rol de diluyente, sino igualmente el de promotor de una absorcion acelerada por la mucosa, cuya velocidad crece en funcion de la elevacion del grado del alcohol usado. El grado del alcohol de la formulacion no debe pasar, sin embargo, los 70° debido a que un grado superior sera incompatible con un producto farmaceutico de aplicacion oral a causa de quemadura de la mucosa.
De acuerdo con un modo de realizacion preferido y particularmente adaptado de la invencion, la solucion hidroalcoholica se prepara a base de agua y de etanol.
A modo ilustrativo, el coeficiente de disolucion del floroglucinol en el etanol permite obtener una disolucion completa de dicho principio activo de hasta 20 mg de floroglucinol por 0,75 ml de etanol a aproximadamente 40°.
Igualmente el coeficiente de disolucion del metilsulfato de tiemonio en el etanol permite obtener una disolucion completa de dicho principio activo de hasta 10 mg de tiemonio por 0,75 ml de etanol a aproximadamente 40°. El coeficiente de disolucion del nefopam en el etanol permite obtener una disolucion completa de dicho principio activo de hasta 20 mg de nefopam por 1 ml de etanol a aproximadamente 40°. El coeficiente puede modularse en funcion del grado de alcohol deseado para un paso transmucoso acelerado y de la proporcion preferente de disolucion agua/etanol usada.
Preferentemente el pH de la formulacion de acuerdo con la invencion esta comprendido entre 5,0 y 9,0, aun con mayor preferencia entre 5,5 y 7,5. Estos pH son favorables para una absorcion optima de la solucion.
La formulacion de acuerdo con la invencion permite que el principio activo atraviese pasivamente las mucosas orales en
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un tiempo inferior a 6 a 10 segundos despues de la administracion. Este tiempo de absorcion rapida permite evitar cualquier estancamiento de la solucion y del principio activo en la atmosfera oral as! como su mezcla inoportuna con la saliva susceptible de alterarla, lo que introducira una ruptura en la continuidad y la estabilidad de la disolucion del o de los principios activos. Este corto perlodo permite evitar igualmente cualquier deglucion reflejo de la solucion y del principio activo que esta contiene.
El paso transmucoso oral del principio activo presentado en estado de disolucion de acuerdo con la invencion del lado de la membrana epitelial externa, constituido por estructuras fosfolipldicas que absorben pasivamente por afinidad electiva las moleculas lipofilas presentadas en estado de disolucion estable y completa, se basa en una demanda osmotica hacia el otro lado de la membrana, en la cual participan juntas la concentracion del principio activo disuelto y la de la solucion alcoholica considerada. La demanda osmotica es tanto mas viva y potente y puede que el grado de alcohol que sirve de promotor de absorcion sea elevado. Con un grado de alcohol adaptado para el floroglucinol, el tiemonio o el nefopam esta comprendido entre 35° y 60°, preferentemente aproximadamente 40° a 50°.
Esto permite asegurar simultaneamente la obtencion y la regulacion de un coeficiente de disolucion y de estabilizacion de la molecula mejores as! como la promotion de su paso permucosa en un tiempo de 4 a 10 segundos, para un volumen inferior o igual a 1 ml.
Un modo de realization particularmente adaptado corresponde a 0,75 ml de solucion hidroalcoholica con un grado de alcohol de aproximadamente 40° por 10 mg de metilsulfato de tiemonio o por 20 mg de floroglucinol o por 10 mg de nefopam.
Otro modo de realizacion particularmente adaptado corresponde a 1 ml de solucion hidroalcoholica con un grado de alcohol de aproximadamente 40° por 25 mg de metilsulfato de tiemonio o por 40 mg de floroglucinol o por 20 mg de nefopam.
Las mucosas de la boca poseen una red muy densa de microvasos, casi esponjosos, de modo que las moleculas, tanto del disolvente alcoholico como las del principio activo disuelto, que atraviesan los poros lipofilos de la membrana epitelial, se capturan instantaneamente por la microcirculation sangulnea y se recogen hacia las venas sublinguales, y despues hacia las venas yugulares en direction del corazon. Este fenomeno se acentua por la presencia de alcohol que provoca una vasodilatation y un aumento del flujo microvascular local de las mucosas.
Debido a este flujo circulatorio elevado, no existe equilibrio en ambos lados de la membrana epitelial: la concentracion en la boca siempre permanece mas alta hasta que el mecanismo se agota y no hay mas moleculas para absorber
Asl, a diferencia obvia de otras formas llamadas "sublinguales", todo el alcohol y el principio activo disuelto de acuerdo con la invencion, pasan a traves de la mucosa.
El uso de la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion permite administrar pasivamente una dosis de antalgicos y/o de antiespasmodicos, absorbidos inmediatamente desde que se deposita en contacto con la mucosa, para distribuirse al momento por via vascular, sin ninguna demora para su action farmacologica y sin sufrir los efectos destructores previos de los canales digestivo y hepatico.
Por tanto, la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion permite una absorcion tisular inmediata completa de las moleculas antalgicas y/o antiespasmodicas, y despues su distribution en la circulation central del organismo, lo que genera una respuesta farmacologica rapida de tipo "flash".
Por ejemplo, con una forma farmaceutica de acuerdo con la invencion, preparada a partir de una composition de 40 mg de floroglucinol solubilizado en 1 ml de una solucion de etanol al 40°, una dosis muy significativa de floroglucinol puede administrarse casi instantanea y pasivamente. Esta dosis de 40 mg es superior a la fraction maxima teoricamente disponible de una dosis administrada normalmente por via oral (62,25 mg) que se situa entre 40 y 50 % (31,12 mg) en el mejor de los casos de la dosis administrada usualmente por via oral.
Igualmente, con una forma farmaceutica de acuerdo con la invencion preparada a partir de 10 mg de tiemonio solubilizado en 0,75 ml de una solucion de etanol a 40°, puede administrarse casi instantanea y pasivamente una dosis superior a la fraccion maxima teoricamente disponible de una dosis administrada normalmente por via oral (50 mg) que se situa entre 10 y 15 % (aproximadamente 5 mg) o mejor de la dosis administrada usualmente por via oral.
De acuerdo con otro ejemplo, con una forma farmaceutica de acuerdo con la invencion preparada a partir de 20 mg de nefopam solubilizado en 1 ml de una solucion de etanol a 40°, puede administrarse casi instantaneamente y pasivamente una dosis identica a la fraccion administrada normalmente por inyeccion intravenosa (20 mg de clorhidrato de nepofam para 2 ml de solucion).
Con la formulation de acuerdo con la invencion, la biodisponibilidad de la dosis administrada por via permucosa local es completa.
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La solucion hidroalcoholica de acuerdo con la invencion, al contener al menos 35 grados de alcohol, presenta igualmente la ventaja de solubilizar las moleculas antalgicas y antiespasmodicas a pesar de que son lipofilas, lo que permite su absorcion permucosa espontanea y protege la formulacion farmaceutica con respecto a una contaminacion microbiologica sin necesidad de introducir agente(s) de conservacion antimicrobiano(s).
Asl, la solucion hidroalcoholica de acuerdo con la invencion posee una capacidad cuadruple:
- juega el papel de disolvente del principio activo antalgico y/o antiespasmodico destinado a tratar una crisis espastica, moleculas lipofilas o anfifllicas y de bajo peso molecular,
- activa el paso permucosa de este principio activo disuelto asl presentado al estado molecular a nivel de la membrana lipofila,
- el grado de alcohol aumenta doblemente la velocidad de absorcion por la mucosa, y a la vez por efecto osmotico y suscita una vasodilatacion microvascular reflejo, que acelera el flujo microcirculatorio local, y
- es su propio agente de estabilidad lo que evita el uso de aditivos convencionales.
Ventajosamente, la presente invencion ofrece una gran simplicidad de realizacion y una estabilidad farmaceutica muy buena: la solucion agua/alcohol extremadamente simplificada garantiza la solubilizacion del principio activo y permite hacer abstraccion de los excipientes usados habitualmente para las preparaciones farmaceuticas convencionales, comprendidos los conservantes.
Permite, por lo tanto, reducir los costos de fabricacion y disminuir los riesgos de intolerancia y las posibles interacciones entre el principio activo y los excipientes.
De acuerdo con otra ventaja, el tiempo de accion farmacodinamica de la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion es muy corto, comparado con la absorcion lenta de los medicamentos a base de antiespasmodicos existentes que requieren un tiempo de espera de al menos 40 minutos entre la toma del medicamento y el inicio de la accion farmacologica antiespasmodica, antidolor.
El suministro farmacologico casi instantaneo puede permitir que un paciente se autoadministre un producto para un efecto equivalente a la eficacia de una inyeccion intravenosa en flash en la circulacion, sin los inconvenientes vinculados a este tipo de administracion. Esta permite igualmente tratar los casos de urgencia en el medio hospitalario sin las exigencias de preparation, colocation y seguimiento de un cateterismo venoso y por tanto sin riesgo de contaminacion nosocomial.
Se trata de una via de administracion mucho mejor en terminos de simplicidad y de disponibilidad de administracion, no traumatica pero tambien de costo unitario y terapeutico, comparada con los modos de administracion de las moleculas existentes destinadas a tratar las crisis espasticas. La ganancia en terminos de relation dosis/efecto es de al menos 40 a 50 %. Con la formulacion de acuerdo con la invencion se usa al menos 40 a 50 % menos de la dosis para un efecto terapeutico obtenido sin demora. Las moleculas antalgicas y/o antiespasmodicas administradas que no encuentran obstaculos significativos para su distribucion instantanea por via arterial hacia los receptores objetivos de las fibras lisas o del sistema nervioso central, que estas ganan en algunos segundos, la dosis de base administrada se reduce, comparable a la dosis biodisponible indispensable para ejercer la actividad farmacologica requerida. La dosis del principio activo contenido en la formulacion de acuerdo con la invencion es por tanto inferior a las dosis administradas clasicamente. Se entiende que esta dosis es bastante dependiente del efecto buscado. Esta esta comprendida preferentemente entre 2 mg y 50 mg del principio activo, para volumenes de solucion hidroalcoholica que varla de 0,5 ml a 2 ml.
Por otro lado, la mucosa bucal que dispone de una superficie total de absorcion extremadamente grande, multiplicada por su caracter de tejido velloso plegado, la administracion de la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion esta desprovista de cualquier riesgo de deglucion inoportuna o erronea. En efecto, esta permite un paso permucosa extremadamente rapido que evita cualquier disolucion salival o deglucion del principio activo administrado, con la ventaja de no desestabilizar las mucosas con los elementos o excipientes diversos. Ademas, la formulacion de acuerdo con la invencion se adapta particularmente a los pacientes que sufren crisis espasticas violentas acompanadas de slndromes nauseabundos, debido a que esta evita cualquier rechazo posible por vomitos del medicamento administrado.
Ademas, los efectos del alcohol son insignificantes. A modo de ejemplo, una solucion hidroalcoholica de etanol de 0,75 ml a 40° solo podrla producir una alcoholemia circulante inferior a 0,004 g por litro de sangre, de acuerdo con la formula oficial de referencia de Widmark, es decir, una vigesimo quinta parte de la tolerancia legal en Francia establecida a 0,5 g por litro de sangre. Ademas, el paso inicial de la solucion alcoholica por la via pulmonar, debe permitir la elimination casi completa del etanol en forma de vapor extraldo por via respiratoria y expirado, antes que el etanol pueda distribuirse en el organismo. El vector alcoholico se elimina por tanto casi en su totalidad a traves de la parenquima respiratoria.
De acuerdo con un segundo aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de la formulacion.
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Un procedimiento de fabricacion de la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion, adaptada particularmente, comprende las etapas siguientes:
- mezclar alcohol y agua purificada e introducir en esta mezcla al menos un principio activo antalgico y/o antiespasmodico,
- agitar la preparacion hasta la obtencion de una suspension homogenea,
- seguir la agitacion hasta la disolucion completa del principio activo, y
- filtrar.
De acuerdo con un modo de realizacion preferido el procedimiento comprende las etapas siguientes:
- mezclar el etanol y el agua purificada e introducir en esa mezcla nefopam o floroglucinol o metilsulfato de tiemonio,
- agitar la preparacion, preferentemente durante 10 a 60 minutos, hasta la obtencion de una suspension homogenea
y una disolucion completa del principio activo, y
- filtrar.
El procedimiento puede comprender eventualmente las etapas siguientes antes de la filtracion:
- introducir progresivamente un agente corrector del pH hasta la obtencion de un pH deseado comprendido entre 5,0
y 8,0,
- continuar la agitacion, preferentemente durante 5 a 30 minutos, hasta la disolucion completa del principio activo, y
- adicionar agua, si es necesario, para completar el volumen deseado.
La presente invencion puede usarse para la administracion sistemica instantanea de dosis de antalgicos reducidas y utiles, especialmente de antalgicos no opioides como el nefopam o de antiespasmodicos, especialmente floroglucinol o tiemonio.
En particular, la formulacion de acuerdo con la presente invencion puede usarse para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las crisis espasticas, en particular de las crisis violentas como las colitis espasmodicas, los colicos nefrlticos, las colecistitis o incluso los dolores postoperatorios o postraumaticos viscerales pelvianos, ginecologicos o gineco-obstetricos por administracion transmucosa oral.
Tal medicamento de administracion mediante transmucosa oral, presenta una actividad terapeutica que elimina el espasmo y/o calma el dolor en un tiempo muy breve y a dosis reducidas con respecto a las dosis tradicionales. Un medicamento preferido comprende la formulacion de acuerdo con la invencion que asocia a la vez una molecula antiespasmodica a una molecula antalgica central no opiacea como el nefopam o el paracetamol.
La formulacion de acuerdo con la invencion, que corresponde a un volumen de llquido muy bajo, es muy facil de administrar. Un paciente puede depositarla facilmente en su boca al contacto directo de una zona mucosa precisa, de superficie reducida, bucal, paragingival o sublingual.
Preferentemente, el paciente debe depositar la formulacion de acuerdo con la invencion al nivel de un territorio mucoso protegido de las secreciones salivares, por ejemplo, la ferula yugal, delimitada por una parte por la corona gingival inferior y externa y por otra parte por la pared mucosa de las caras inferiores e internas de las mejillas y el labio inferior. Este canal representa en promedio un deposito cerrado de aproximadamente 18 cm de longitud y de 1 a 1,5 cm de profundidad, es decir, una superficie de absorcion mucosa de 35 a 55 cm2.
De acuerdo con un ultimo aspecto, la formulacion de acuerdo con la invencion necesita un acondicionamiento industrial especlfico, para permitir su uso seguro, simple y ergonomico y evitar la degradation del principio activo al contacto con el aire.
Un modo de realizacion particular consiste en usar un acondicionamiento, preferentemente de pequeno tamano, plastico o metaloplastico flexible o de vidrio, opaco, llenado bajo atmosfera inerte tal como de nitrogeno, para la protection de la estabilidad de la composition y la impermeabilidad al oxlgeno y a las radiaciones. Estos acondicionamientos garantizan la disolucion y la estabilidad en el tiempo de los principios activos disueltos en solution hidroalcoholica de acuerdo con la invencion.
Preferentemente estos acondicionamientos contienen una canula que permite el deposito preciso de la solucion de acuerdo con la invencion al contacto de una zona mucosa adecuada.
Para la comodidad del uso por el paciente, para un transporte facil, puede recurrirse preferentemente a los empaques en forma de fundas hermeticas especlficas. Aun con mayor preferencia, la forma farmaceutica de acuerdo con la invencion se condiciona en los empaques unidosis de 0,5 a 2 ml, susceptibles de suministrar una dosis adecuada de principio activo.
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Ventajosamente, este acondicionamiento es facil de transportar y permite un uso facil de la forma farmaceutica en cualquier momento del dla.
Pueden citarse varios ejemplos de formulacion de acuerdo con la invencion, adaptados particularmente para producir una eficacia antiespasmodica/antidolor:
Formulacion 1: metilsulfato de tiemonio 25 mg para 1,00 ml a aproximadamente 40° de etanol
- Metilsulfato de tiemonio (principio activo): 25,0 mg
- Alcohol etllico 95° (diluyente y promotor de la absorcion): 0,40 ml
- Agua purificada (diluyente): csp 1,00 ml
Este primer ejemplo de formulacion puede obtenerse mediante la implementation del siguiente procedimiento descrito para un lote de 1000 dosis, es decir 1 l.
En una cuba de acero inoxidable introducir 0,40 l de etanol 95 % v/v y 0,6 l de agua purificada.
Introducir en la solution hidroalcoholica 25 g de metilsulfato de tiemonio.
Con la ayuda de un agitador con helices, agitar la preparation durante 20 a 40 minutos hasta la obtencion de una suspension homogenea.
Seguir la agitation hasta la disolucion completa del tiemonio.
Filtrar la preparacion sobre un filtro de polipropileno o equivalente de 5 micras de porosidad y repartir la preparacion en frascos monodosis de 1,00 ml.
Formulacion 2: Metilsulfato de tiemonio 10 mg para 0,75 ml a aproximadamente 40° de etanol
- Metilsulfato de tiemonio (principio activo): 10,0 mg
- Alcohol etllico 95° (diluyente y promotor de la absorcion): 0,30 ml
- Agua purificada (diluyente): csp 0,75 ml
Este segundo ejemplo de formulacion puede obtenerse mediante la implementacion del siguiente procedimiento descrito para un lote de 1000 dosis, es decir 0,75 l.
En una cuba en acero inoxidable introducir 0,30 l de etanol 95 % v/v y 0,45 l de agua purificada.
Introducir en la solucion hidroalcoholica 10 g de metilsulfato de tiemonio.
Con la ayuda de un agitador con helices, agitar la preparacion durante 20 a 40 minutos hasta la obtencion de una suspension homogenea.
Seguir la agitacion hasta la disolucion completa del tiemonio.
Filtrar la preparacion sobre un filtro de polipropileno o equivalente de 5 micras de porosidad y repartir la preparacion en frascos monodosis de 0,75 ml.
Formulacion 3: Floroglucinol 20 mg para 0,75 ml a aproximadamente 40° de etanol
- Floroglucinol (principio activo): 20,0 mg
- Alcohol etllico 95° (diluyente y promotor de absorcion): 0,30 ml
- Agua purificada (diluyente): csp 0,75 ml
Este ejemplo de formulacion puede obtenerse mediante la implementacion del siguiente procedimiento descrito para un lote de 1000 dosis, es decir 0,75 l.
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En una cuba de acero inoxidable introducir 0,30 l de etanol 95 % v/v y 0,45 l de agua purificada.
Introducir en la solucion hidroalcoholica 20 g de floroglucinol.
Con la ayuda de un agitador con helices, agitar la preparacion durante 20 a 40 minutos hasta la obtencion de una suspension homogenea y la disolucion completa del floroglucinol.
Filtrar la preparacion sobre un filtro de polipropileno o equivalente de 5 micras de porosidad y repartir la preparacion en frascos monodosis de 0,75 ml.
Formulacion 4: Floroglucinol 40 mg para 1,00 ml a aproximadamente 40° de etanol
- Floroglucinol (principio activo): 40,0 mg
- Alcohol etllico 95° (diluyente y promotor de absorcion): 0,40 ml
- Agua purificada (diluyente): csp 1,00 ml
Este ejemplo de formulacion puede obtenerse mediante la implementacion del siguiente procedimiento descrito para un lote de 1000 dosis, es decir 1,0 l.
En una cuba de acero inoxidable introducir 0,40 l de etanol 95 % v/v y 0,60 l de agua purificada.
Introducir en la solucion hidroalcoholica 40 g de floroglucinol.
Con la ayuda de un agitador con helices, agitar la preparacion durante 20 a 40 minutos hasta la obtencion de una suspension homogenea.
Seguir la agitacion hasta su disolucion completa.
Filtrar la preparacion sobre un filtro de polipropileno o equivalente de 5 micras de porosidad y repartir la preparacion en frascos monodosis de 1,0 ml.
Formulacion 5: Nefopam 20 mg para 1,00 ml a 40° de etanol
- Nefopam (principio activo): 20,0 mg
- Alcohol etllico 95° (diluyente y promotor de absorcion): 0,40 ml
- Agua purificada (diluyente): csp 1,00 ml
Este ejemplo de formulacion puede obtenerse mediante la implementacion del siguiente procedimiento descrito para un lote de 1000 dosis, es decir 1,0 l.
En una cuba en acero inoxidable introducir 0,40 l de etanol 95 % v/v y 0,60 l de agua purificada.
Introducir en la solucion hidroalcoholica 20 g de nefopam.
Con la ayuda de un agitador con helices, agitar la preparacion durante 20 a 40 minutos hasta la obtencion de una suspension homogenea.
Seguir la agitacion hasta su disolucion completa.
Filtrar la preparacion sobre un filtro de polipropileno o equivalente de 5 micras de porosidad y repartir la preparacion en frascos monodosis de 1,0 ml.
Formulacion 6: Nefopam 10 mg para 0,75 ml a 40° de etanol
- Nefopam (principio activo): 10,0 mg
- Alcohol etllico 95° (diluyente y promotor de absorcion): 0,30 ml
- Agua purificada (diluyente): csp 0,75 ml
Este ejemplo de formulacion puede obtenerse mediante la implementacion del siguiente procedimiento descrito para un lote de 1000 dosis, es decir 0,75 l.
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En una cuba de acero inoxidable introducir 0,30 l de etanol 95 % v/v y 0,45 l de agua purificada.
Introducir en la solucion hidroalcoholica 10 g de nefopam.
Con la ayuda de un agitador con helices, agitar la preparacion durante 20 a 40 minutos hasta la obtencion de una suspension homogenea y la disolucion completa del floroglucinol.
Filtrar la preparacion sobre un filtro de polipropileno o equivalente de 5 micras de porosidad y repartir la preparacion en frascos monodosis de 0,75 ml.
Formulacion 7: Nefopam 10 mg - Floroglucinol 20 mg para 1,0 ml a 40° de etanol
- Nefopam (principio activo):
- Floroglucinol (principio activo):
- Alcohol etllico 95° (diluyente y promotor de absorcion):
- Agua purificada (diluyente):
10.0 mg
20.0 mg 0,40 ml csp 1,00 ml
Este ejemplo de formulacion puede obtenerse mediante la implementacion del siguiente procedimiento descrito para un lote de 1000 dosis, es decir 1,0 l.
En una cuba de acero inoxidable introducir 0,40 l de etanol 95 % v/v y 0,60 l de agua purificada.
Introducir en la solucion hidroalcoholica 10 g de nefopam y 20 g de floroglucinol.
Con la ayuda de un agitador con helices, agitar la preparacion durante 20 a 40 minutos hasta la obtencion de una suspension homogenea y la disolucion completa del floroglucinol y del nefopam.
Filtrar la preparacion sobre un filtro de polipropileno o equivalente de 5 micras de porosidad y repartir la preparacion en frascos monodosis de 1,0 ml.
Formulacion 8: Tiemonio 10 mg - Paracetamol 125 mg para 1,0 ml a 45° de alcohol
- Metilsulfato de tiemonio (principio activo): 10,0 mg
- Paracetamol (principio activo): 125,0 mg
- Alcohol etllico 95° (diluyente y promotor de absorcion): 0,45 ml
- Agua purificada (diluyente): csp 1,00 ml
Este ejemplo de formulacion puede obtenerse mediante la implementacion del siguiente procedimiento descrito para un lote de 1000 dosis, es decir 1,0 l.
En una cuba de acero inoxidable introducir 0,45 l de etanol 95 % v/v y 0,55 l de agua purificada.
Introducir en la solucion hidroalcoholica 10 g de metilsulfato de tiemonio y 125 g de paracetamol.
Con la ayuda de un agitador con helices, agitar la preparacion durante 20 a 40 minutos hasta la obtencion de una solucion homogenea.
Filtrar la preparacion sobre un filtro de polipropileno o equivalente a 5 micras de porosidad y repartir la preparacion en frascos monodosis de 1,0 ml.
Formulacion 9: Floroglucinol 40 mg - Paracetamol 125 mg para 1,0 ml a 45° de alcohol
- Floroglucinol (principio activo):
- Paracetamol (principio activo):
- Alcohol etllico 95° (diluyente y promotor de absorcion):
- Agua purificada (diluyente):
40.0 mg
125.0 mg 0,45 ml csp 1,00 ml
Este ejemplo de formulacion puede obtenerse mediante la implementacion del siguiente procedimiento descrito para un lote de 1000 dosis, es decir 1,0 l.
En una cuba de acero inoxidable introducir 0,45 l de etanol 95 % v/v y 0,55 l de agua purificada.
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Introducir en la solucion hidroalcoholica 40 g de floroglucinol y 125 g de paracetamol.
Con la ayuda de un agitador con helices, agitar la preparacion durante 20 a 40 minutos hasta la obtencion de una solucion homogenea.
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Filtrar la preparacion sobre un filtro de polipropileno o equivalente a 5 micras de porosidad y repartir la preparacion en frascos monodosis de 1,0 ml.
Como se conoce bien, la invencion no se limita evidentemente a los ejemplos representados y descritos mas arriba, 15 pero por el contrario cubre todas las variantes.

Claims (11)

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    Reivindicaciones
    1. Formulacion para la administracion por via transmucosa oral de al menos un principio activo destinado al tratamiento de una crisis espastica, que comprende:
    - al menos un principio activo presente en forma de base y/o en forma de sales, seleccionado entre los antiespasmodicos de accion periferica, tal como el tiemonio o el floroglucinol, o el nefopam, y
    - una solucion hidroalcoholica que comprende entre 40 % y 85 % en volumen de alcohol y entre 15 % y 60 % en volumen de agua,
    el o los principio(s) activo(s) que estan presente(s) en estado de disolucion estable y completo en la solucion hidroalcoholica.
  2. 2. Formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas otro principio activo presente en forma de base y/o en forma de sales, elegido entre los antalgicos de accion central, tal como el paracetamol o el nefopam.
  3. 3. Formulacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la solucion hidroalcoholica tiene un valor entre 35 y 70 grados de alcohol.
  4. 4. Formulacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el alcohol de la solucion hidroalcoholica es el etanol.
  5. 5. Formulacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende igualmente un agente corrector del pH.
  6. 6. Formulacion de acuerdo con la reivindicacion 5, en la cual el agente corrector del pH se selecciona entre los carbonatos y bicarbonatos de sodio, los fosfatos monosodico o disodico, la trietanolamina, el hidroxido de sodio, el potasio y/o entre los agentes de acidos clorhldrico, sulfurico, succlnico, butlrico, fosforico, cltrico, malico y/o lactico.
  7. 7. Formulacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que presenta un pH comprendido entre 5,0 y 9,0.
  8. 8. Procedimiento de preparacion de una formulacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque este comprende las etapas siguientes:
    - mezclar el alcohol y el agua purificada e introducir en esta mezcla al menos un principio activo seleccionado entre los antiespasmodicos de accion periferica, tal como el tiemonio o el floroglucinol, o el nefopam,
    - agitar la preparacion hasta la obtencion de una suspension homogenea,
    - seguir la agitacion hasta la disolucion completa del principio activo, y
    - filtrar.
  9. 9. Procedimiento de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 8, que comprende las etapas siguientes:
    - mezclar el etanol y el agua purificada e introducir en esa mezcla por una parte nefopam o paracetamol y por otra parte floroglucinol o tiemonio,
    - agitar la preparacion, preferentemente durante 10 a 60 minutos, hasta la obtencion de una suspension homogenea y la disolucion completa del principio activo, y
    - filtrar.
  10. 10. Uso de la formulacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento por administracion transmucosa oral de las crisis espasticas dolorosas.
  11. 11. Uso de acuerdo con la reivindicacion 10, para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de las colitis espasmodicas, colitis nefrlticas, dolores postoperatorios o postraumaticos viscerales, pelvianos, ginecologicos o ginecologicos obstetricos por administracion transmucosa oral.
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