ES2587738T3 - Derivados de quinoxalina y quinolina como inhibidores de quinasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (IA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en donde Alk1 significa una cadena lineal o ramificada de alquileno-C1-3; L1 significa NR9; Y significa isoquinolinilo, pirimidin-2-ilo, triazinilo o piridopirimidin-4-ilo, en donde cualquiera de estos grupos puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, hidroxi, oxo, amino, alquil-C1-6-amino, dialquil-(C1-6)-amino y fenilamino; R1, R2 y R3 significan, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo (C1-6) o alcoxi C1-6; R4 significa un grupo de fórmula (a):**Fórmula** en donde *- significa el enlace que une el anillo A con el resto de la molécula; A significa fenilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o piridinilo; R5, R6 y R7 significan, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, alquil-C2-6-carbonilamino o fenilo; R8 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; y R9 significa hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

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Los intermedios de fórmula (X), en donde R9 significa hidrógeno se pueden preparar tratando un compuesto adecuado de la fórmula (III) anterior con ftalimida de potasio; seguido del tratamiento del compuesto resultante con hidrazina. De manera alternativa, se pueden preparar tratando un compuesto adecuado de la fórmula (III) anterior con azida sódica; seguido del tratamiento del compuesto resultante con trifenilfosfina.
En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula (IA) en donde Alk1 significa metileno se pueden preparar por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Y-N(H)R9 con un compuesto de fórmula (XI):
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en donde Y, R1, R2, R3, R4, R8 y R9 son como se han definido anteriormente; bajo condiciones reductoras.
De manera conveniente, la reacción se lleva a cabo agitando el compuesto (XI) con un compuesto Y-N(H)R9 a temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, en presencia de un agente reductor. Un agente reductor adecuado comprende una mezcla de dicloruro de di-n-butil-estaño y fenilsilano.
Los intermedios de fórmula (X) en donde Alk1 significa metileno y R9 significa alquilo C1-6, por ejemplo, metilo, se pueden preparar tratando un compuesto adecuado de la fórmula (XI) anterior con alquil-C1-6-amina, por ejemplo, metilamina, en presencia de n-propóxido de titanio(IV) y una base, por ejemplo, una base orgánica tal como N,Ndiisopropilamina; seguido por el tratamiento del compuesto resultante con un agente reductor, por ejemplo, triacetoxi borohidruro.
En los casos en que no están disponibles en el comercio, los materiales de partida de las fórmulas (IV), (V), (VI) y
(XI) se pueden preparar por métodos análogos a los que se describen en los Ejemplos adjuntos, o por métodos convencionales que son bien conocidos en la técnica. A modo de ilustración, los intermedios de fórmula (V) en donde Alk1 significa metileno se pueden preparar a partir del correspondiente precursor de aldehído de fórmula (XI), por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo, borohidruro sódico. Adicionalmente el grupo R4 se puede introducir en la molécula por técnicas convencionales tales como las condiciones de Suzuki, tal como se describe en varios de los Ejemplos adjuntos.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (IA) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procesos anteriores se puede elaborar subsiguientemente, cuando sea apropiado, en un compuesto adicional de fórmula (IA) por procedimientos conocidos en la técnica. A modo de ilustración, un compuesto de fórmula (IA) en el que el resto Y está sustituido con un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro, se puede convertir en un compuesto correspondiente en el que Y está sustituido con amino-(-NH2) por tratamiento con amoniaco. De forma similar, un compuesto de fórmula (IA) en el que el resto Y está sustituido con un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro, se puede convertir en un compuesto correspondiente en el que Y está sustituido con alquil-C1-6-amino (por ejemplo, metilamino o terc-butilamino), dialquil-(C1-6)-amino (por ejemplo, dimetilamino) o fenilamino por tratamiento con la alquil-C1-6-amina (por ejemplo, metilamina o terc-butilamina), dialquil-C1-6-amina (por ejemplo, dimetilamina) o fenilamina (por ejemplo, anilina) adecuadas, respectivamente.
Cuando por cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos usados en la invención se obtiene una mezcla de productos, el producto deseado se puede separar de la misma en una fase adecuada por medio de métodos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía de columna, utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema disolvente apropiado.
Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos usados en la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales. De manera particular, cuando se desea obtener un enantiómero determinado de un compuesto de fórmula (IA), éste se puede producir a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros, utilizando cualquier procedimiento convencional para la resolución de enantiómeros. De este modo, por ejemplo, se pueden producir derivados diastereoisómeros, por ejemplo, sales, por la reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (IA), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo, una base quiral. A continuación, los diastereoisómeros se pueden separar por cualquier medio conveniente, por ejemplo, por cristalización, y recuperar el enantiómero deseado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido en el caso en que el diastereoisómero sea una sal. En otro proceso de resolución, se puede separar un racemato de fórmula (IA) usando HPLC quiral. Además, si se desea, se puede obtener un
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enantiómero usando un intermedio quiral apropiado en uno de los procesos descritos anteriormente. De manera alternativa, se puede obtener un enantiómero particular llevando a cabo una biotransformación enzimática específica para el enantiómero, por ejemplo, una hidrólisis estérica empleando una esterasa y, a continuación, purificando sólo el ácido hidrolizado enantioméricamente puro a partir de la antípoda estérica que no ha reaccionado. La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación conocidos se pueden usar también con intermedios o productos finales cuando se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto se puede lograr mediante grupos protectores convencionales tales como los que se describen en “Protective Groups in Organic Chemistry”, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 3ª edición, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa subsiguiente adecuada, usando métodos conocidos en la técnica.
Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de compuestos según la invención.
Los compuestos usados en esta invención inhiben de manera potente la actividad de PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3Kδ humanas.
Ensayos de inhibición enzimática
La medición de la capacidad de los compuestos para la actividad lípido quinasa de las cuatro isoformas de quinasa PI3 de clase 1 (α, β, γ y δ) se llevó a cabo usando un ensayo de fluorescencia en fase homogénea con resolución temporal, disponible en el comercio, tal como lo han descrito Gray et al., Anal. Biochem., 2003, 313, 234-245, siguiendo las instrucciones del fabricante (Upstate). Todos los ensayos se llevaron a cabo con ATP 2 μM y una concentración de PI3-quinasa de clase 1 purificada, conocida por generar producto dentro del intervalo lineal del ensayo. Se agregaron al ensayo diluciones del inhibidor en DMSO y se compararon con ensayos efectuados en presencia de DMSO al 2% (v/v) solo (100% de actividad). La concentración de inhibidor requerida para inhibir la actividad enzimática en 50% se expresa como CI50.
Cuando se examinaron en el citado ensayo, todos los compuestos de los Ejemplos adjuntos demostraron tener valores de CI50 para la inhibición de la actividad de las PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3Kδ humanas de 50 μM o
mejores.
Ejemplos
Abreviaturas
EtOAc:
acetato etílico DCM: diclorometano
MeOH:
metanol EtOH: etanol
MeCN:
acetonitrilo NBS: N-bromosuccinimida
NH4OAc:
acetato de amonio AcOH: ácido acético
DMF:
N,N-dimetilformamida DME: éter dimetílico de etilenglicol
Pd(OAc)2:
acetato de paladio (II) TBAB: bromuro de tetra-n-butil-amonio
PPh3:
trifenilfosfina DMSO: dimetilsulfóxido
THF:
tetrahidrofurano Et2O: éter dietílico
MTBE:
éter metílico de terc-butilo NMP: 1-metil-2-pirrolidona
DIPEA:
N,N-diisopropiletilamina TFA: ácido trifluoroacético
Me:
metilo Et: etilo
Ph:
fenilo n-BuOH: n-butanol
TFA:
ácido trifluoroacético DIBAL-H: hidruro de diisobutil-aluminio
Pd(PPh3)4:
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O)
r.t.:
temperatura ambiente RT: tiempo de retención
SiO2:
sílice h: hora
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Tiempo A % B % 0,00 95,0 5,0 0,50 95,0 5,0 3,50 5,0 95,0 4,50 5,0 95,0 4,60 95,0 5,0 5,00 95,0 5,0
Método 6: Columna Phenomenex Luna C18(2), 100 x 4,6 mm, de 5 μm. Fase móvil A: 99,9% de agua, 0,1% de ácido fórmico. Fase móvil B: 99,9% de MeCN, 0,1% de ácido fórmico. Programa de gradiente (caudal 2,0 mL/min). Tiempo A % B % 0,00 95,0 5,0 3,50 5,0 95,0 5,50 5,0 95,0 5,60 95,0 5,0
6,50 95,0 5,0 Método 7: Columna Waters Xterra MS C18, 100 x 4,6 mm, de 5 μm. Fase móvil A: agua con hidrógeno carbonato de amonio 10 mM. Fase móvil B: MeCN. Programa de gradiente (caudal 2,0 mL/min):
Tiempo A % B % 0,00 95,0 5,0 0,50 95,0 5,0 4,00 5,0 95,0 5,50 5,0 95,0 5,60 95,0 5,0 6,50 95,0 5,0
5 Intermedios 1 a 5 [Borrado] Intermedio 6 (8-etil-2-fenilquinolin-3-il)-metanol Una mezcla de (2-cloro-8-metilquinolin-3-il)-metanol (413 mg, 2,0 mmol) y K2CO3 (828 mg, 6,0 mmol) en DME (7,5
10 mL) y agua (7,5 mL) se sometió a desgasificación (3x). Se agregaron ácido fenilborónico (293 mg, 2,4 mmol), PPh3 (21 mg, 0,08 mmol) y Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,02 mmol), la mezcla se desgasificó y, a continuación, se calentó a reflujo durante 75 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a r.t. y, seguidamente, se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO2, 10-100% de EtOAc en heptano) y, a continuación, por HPLC
15 preparativa (Método 1). El producto obtenido se distribuyó entre EtOAc y una solución acuosa al 10% de K2CO3. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (241 mg, 49%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,31 (s, 1H), 7,66-7,76 (m, 3H), 7,41-7,59 (m, 5H), 4,86 (d, J 5,1 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,85 (t, J 5,5 Hz, 1H). LCMS (ES+) 250,1 (M+H)+, RT 3,52 min (Método 3).
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