ES2589604T3 - Compuestos enaminotiocarbonílicos sustituidos - Google Patents

Compuestos enaminotiocarbonílicos sustituidos Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula (I)**Fórmula** en la que A representa pirid-2-ilo o pirid-5 4-ilo, o representa pirid-3-ilo que, dado el caso, está sustituido en posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o A representa un resto de la siguiente fórmula**Fórmula** en la que X representa halógeno, alquilo o haloalquilo, Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, azido o ciano, B representa oxígeno, R1 representa haloalquilo o halocicloalquilo, R2 representa hidrógeno y R3 representa hidrógeno.

Description

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En un grupo destacado de compuestos de fórmula (I-c) representan R2 y R3 hidrógeno, B oxígeno y D 5-bromo-6cloro-pirid-3-ilo
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En un grupo destacado de compuestos de fórmula (I-c) representan R2 y R3 hidrógeno, B oxígeno y D 5-metil-6cloro-pirid-3-ilo
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En un grupo destacado de compuestos de fórmula (I-c) representan R2 y R3 hidrógeno, B oxígeno y D 5-fluoro-6bromo-pirid-3-ilo
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10 En un grupo destacado de compuestos de fórmula (I-c) representan R2 y R3 hidrógeno, B oxígeno y D 5-cloro-6bromo-pirid-3-ilo
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En un grupo destacado de compuestos de fórmula (I-c) representan R2 y R3 hidrógeno, B oxígeno y D 5-cloro-6yodo-pirid-3-ilo
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En otro grupo destacado de compuestos de fórmula (I-c) representan R4 difluorometilo, R2 y R3 hidrógeno y B oxígeno.
En otro grupo destacado de compuestos de fórmula (I-c) representan R4 2-fluoroetilo, R2 y R3 hidrógeno y B 20 oxígeno.
En otro grupo destacado de compuestos de fórmula (I-c) representan R4 2,2-difluoroetilo, R2 y R3 hidrógeno y B
oxígeno. En particular son de mencionar los siguientes compuestos de fórmula general (I):  El compuesto (I-1), 4-{[(6-bromopirid-3-il)metil](2-fluoroetil)amino}-furano-2(5H)-tiona, posee la fórmula:
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 El compuesto (I-2), 4-{[(6-bromopirid-3-il)metil](2,2-difluoroetil)amino}-furano-2(5H)-tiona, posee la fórmula:
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 El compuesto (I-3), 4-{[(6-fluoropirid-3-il)metil](2,2-difluoroetil)amino}furano-2(5H)-tiona, posee la fórmula:
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 El compuesto (I-4), 4-{[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil](2-fluoroetil)amino}furano-2(5H)-tiona, posee la fórmula:
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 El compuesto comparativo (I-11), 4-{[(6-bromo-5-fluoropirid-3-il)metil](metil)amino}furano-2(5H)-tiona, posee la fórmula:
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 El compuesto comparativo (I-12), 4-{[(6-bromo-5-fluoropirid-3-il)metil](ciclopropil)-amino}furano-2(5H)-tiona, posee la fórmula:
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 El compuesto comparativo (I-13), 4-{[(6-cloro-5-fluoropirid-3-il)metil](ciclopropil)-amino}furano-2(5H)-tiona, posee la fórmula:
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 El compuesto (I-17), 4-{[(6-cloro-5-fluoropirid-3-il)metil](2,2-difluoroetil)amino}furano-2(5H)-tiona, posee la fórmula:
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5  El compuesto comparativo (I-18), 4-{[(2-cloro-2,3-dihidro-1,3-tiazol-5-il)metil](metil)-amino}furano-2(5H)tiona, posee la fórmula:
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 El compuesto comparativo (I-19), 4-[metil(pirid-3-ilmetil)amino]furano-2(5H)-tiona, posee la fórmula:
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 El compuesto comparativo (I-24), 4-{[(6-bromopirid-3-il)metil](metil)amino}furano-2(5H)-tiona, posee la fórmula:
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 El compuesto comparativo (I-25), 4-{[(6-cloropirid-3-il)metil](metil)amino}-3-fluoro-furano-2(5H)-tiona, posee la fórmula:
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 El compuesto comparativo (I-26), 4-{[(6-cloropirid-3-il)metil](metoxi)amino}furano-2(5H)-tiona, posee la fórmula:
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La preparación de los compuestos de fórmula (I) según el procedimiento de preparación 1 se realiza preferentemente por reacción de los compuestos de fórmula (II) en presencia de los compuestos de fórmula (III), dado el caso en presencia de un coadyuvante ácido y, dado el caso, en uno de los diluyentes indicados.
Como coadyuvantes ácidos se conocen, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido esteárico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido oleico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido toluenosulfónico.
La preparación de los compuestos de fórmula (I) según el procedimiento de preparación 1 se realiza con especial preferencia por reacción de los compuestos de fórmula (II) en presencia de los compuestos de fórmula (III) en un coadyuvante ácido que es al mismo tiempo un diluyente.
Como coadyuvante ácido adecuado que al mismo tiempo es un diluyente se puede usar, por ejemplo, ácido acético.
La reacción dura en general entre 10 minutos y 20 días. La reacción se lleva a cabo a temperaturas de -10ºC a +150ºC, preferentemente de +10ºC a 100ºC, con especial preferencia a temperatura ambiente.
En principio se puede trabajar a presión normal. Preferentemente se trabaja a presión normal o a presiones de hasta 1,5 MPa y, dado el caso, bajo una atmósfera de gas protector (nitrógeno, helio o argón).
Para la realización del procedimiento 1 de acuerdo con la invención generalmente se usan por mol del compuesto de fórmula general (II) entre 0,5 y 5,0 moles, preferentemente entre 0,7 y 3,5 moles, con especial preferencia entre 1,0 y 3,0 moles del compuesto amino de fórmula general (III).
De forma alternativa y con preferencia también se puede trabajar, seleccionando un disolvente y diluyente adecuados (indicados en relación con el procedimiento 2), en condiciones de reacción que permitan separar o eliminar agua, por ejemplo con la ayuda de un separador de agua.
Los diluyentes preferidos para la realización del procedimiento 1 de acuerdo con la invención son hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno o xileno, en especial benceno y tolueno.
Para la realización del procedimiento 1 de acuerdo con la invención en un disolvente orgánico también se pueden añadir en general cantidades catalíticas de un coadyuvante ácido mencionado anteriormente.
Como coadyuvantes ácidos se consideran, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico o ácido acético.
Una vez concluida la reacción, se concentra la totalidad de la preparación de reacción. Los productos generados después del procesamiento se pueden purificar de manera habitual por recristalización, destilación al vacío o cromatografía en columna (véanse también los ejemplos de preparación).
Si en el procedimiento 2 de acuerdo con la invención para la preparación de los nuevos compuestos de fórmula (I) se usa como compuesto de fórmula (Ia), por ejemplo, la 4-[[(6-cloro-piridin-3-il)metil]-amino]furano-2(5H)-tiona y como compuesto de fórmula (IV) el 3-bromo-1,1-dicloro-prop-1-eno, se puede representar el procedimiento de preparación 2 mediante el siguiente esquema de reacción V:
Esquema V
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Los compuestos necesarios como sustancias de partida para la realización del procedimiento 2 de acuerdo con la invención vienen definidos de forma general por la fórmula (Ia).
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sustancias de fórmula (I) de acuerdo con la invención.
Los compuestos amino de fórmula (V) en muchos casos se pueden obtener, en parte, en el mercado (véase, por ejemplo, 2-fluoroetilamina o 2,2-difluoroetilamina) o de manera conocida en sí según la reacción de Leuckart-Wallach (por ejemplo 2-fluoroetilamina: patente de EE.UU. 4030994 (1977); compuestos de fórmula (V) en la que R1 representa alquilo, aminas primarias: véanse, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. XI/1, 4ª ed. 1957, Georg Thieme Verlag Stuttgart, pág. 648; M. L. Moore en “The Leuckart Reaction” en: Organic Reactions, vol. 5, 2ª ed. 1952, Nueva York, John Wiley & Sons, Inc. Londres) (véanse también, por ejemplo, 3fluoro-n-propilamina: documento US 6252087 B1; hidrocloruro de 3,3-difluoroprop-2-enilamina: documento DE 2747814; 2-cloro-2-fluorociclopropilamina, 2,2-diclorociclopropilamina: K. R. Gassen, B. Baasner, J. Fluorine Chem. 49, 127-139, 1990).
Determinados compuestos amino de fórmula (Va), en la que R1 representa CH2-R’ (R’ = resto con contenido en halógeno; halógeno = flúor o cloro), también se pueden obtener de forma alternativa por reducción de amidas de ácido carboxílico halogenadas (VIII) en presencia de agentes reductores adecuados (esquema de reacción VII).
Esquema VII
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Como agente reductor preferido es adecuado, por ejemplo, el complejo de borano/sulfuro de dimetilo conocido (véase también la preparación de 2-cloro-2-fluoroetano-1-amina a partir de 2-cloro-2-fluoroacetamida disponible en el mercado).
Los demás compuestos que se han de usar como sustancias de partida para la realización del procedimiento 3 de acuerdo con la invención vienen definidos de forma general por la fórmula (VII).
En la fórmula (VII), E y A presentan los significados que se han mencionado ya en relación con la descripción de las sustancias de fórmula (I) de acuerdo con la invención.
Como ya se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula general (VII) se pueden adquirir, en parte, en el mercado, en parte son conocidos o se pueden obtener según procedimientos conocidos.
En general resulta ventajoso efectuar el primer paso de reacción del procedimiento de preparación 3 de acuerdo con la invención en presencia de diluyentes y, dado el caso, en presencia de un coadyuvante ácido.
Como coadyuvante ácido se pueden usar, por ejemplo, los coadyuvantes ácidos mencionados anteriormente en relación con el procedimiento 1.
Los diluyentes se usan ventajosamente en tal cantidad que la mezcla de reacción se pueda agitar bien durante todo el procedimiento. Como diluyente para la realización del procedimiento 3 de acuerdo con la invención se consideran todos los disolventes orgánicos inertes.
Los diluyentes preferidos para la realización del primer paso de reacción del procedimiento 3 de acuerdo con la invención son hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno
o xileno, en especial benceno y tolueno.
La preparación de los compuestos de fórmula (I) según el procedimiento de preparación 3 se lleva a cabo con especial preferencia haciendo reaccionar, para la realización del primer paso de reacción, compuestos de fórmula
(II)
en presencia de compuestos de fórmula (V) en un coadyuvante ácido que al mismo tiempo es un diluyente.
Como coadyuvante ácido adecuado que al mismo tiempo es un diluyente se puede usar, por ejemplo, ácido acético.
La reacción dura en general entre 10 minutos y 20 días.
En el segundo paso de reacción se N-alquilan los compuestos de fórmula (VI) con compuestos de fórmula (VII).
En general resulta ventajoso realizar el segundo paso de reacción del procedimiento de preparación 3 de acuerdo con la invención en presencia de diluyentes y en presencia de coadyuvantes de reacción básicos, como, por ejemplo, hidruro sódico.
Como diluyente para este paso de reacción se consideran, por ejemplo, éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano.
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Los diluyentes se usan ventajosamente en tal cantidad que la mezcla de reacción se pueda agitar bien durante todo el procedimiento.
La reacción dura en general entre 10 minutos y 48 horas.
La reacción se lleva a cabo a temperaturas de -10ºC a +200ºC, preferentemente de +10ºC a 180ºC, con especial preferencia de 60ºC a 140ºC. Preferentemente se trabaja en unas condiciones de reacción que permitan separar o eliminar agua, por ejemplo con la ayuda de un separador de agua.
Una vez concluida la reacción se concentra la totalidad de la mezcla de reacción. Los productos generados después del procesamiento se puede purificar de manera habitual por recristalización, destilación al vacío o cromatografía en columna (véanse también los ejemplos de preparación).
Para la preparación de los nuevos compuestos de fórmula (I), en la que A, B y R1 a R3 presentan los significados antes mencionados, también se pueden usar, alternativamente y dado el caso, los compuestos de fórmula (IX) como precursores en presencia de un reactivo de sulfuración adecuado conforme al esquema VIII:
Esquema VIII
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Los compuestos de fórmula general (IX) son conocidos y se pueden obtener conforme a los documentos EP 0539588 A1, WO 2007/115643, WO 2007/115644 o WO 2007/115646.
En la bibliografía se describen numerosos reactivos de sulfuración diferentes, por ejemplo sulfuro de hidrógeno (H2S), sulfuro de hidrógeno/ cloruro de hidrógeno (H2S/HCl), persulfuro de hidrógeno/cloruro de hidrógeno (H2S2/HCl), sulfuro de di(dietilaluminio) [(Et2Al)2S], sulfuro de etilaluminio polimérico [(EtAlS)n], disulfuro de silicio (SiS2), trisulfuro de diboro (B2S3), pentacloruro de fósforo/ trisulfuro de dialuminio/sulfato sódico (PCl5/Al2S3/Na2SO4), sulfuro de sodio/ácido sulfúrico (Na2S/H2SO4), pentasulfuro de difósforo (P2S5), pentasulfuro de difósforo/piridina (P2S5/Py), cloruro de dietiltiocarbamoílo, pentasulfuro de difósforo/trietilamina (P2S5/NEt3), pentasulfuro de difósforo/ n-butil-litio (P2S5/nBuLi), pentasulfuro de difósforo/ hidrogenocarbonato sódico (P2S5/NaHCO3, reactivo de Scheeren, formación de Na2+ [P4S10O]2-), pentasulfuro de difósforo/metanol (P2S5/MeOH), SCN-COOEt, PSClx (NMe2)3-x (x = 0-3), sulfuro de bis(1,5-ciclooctanodilborilo) [(9-BBN)2S] como reactivo de sulfuración o como sustituto de pentasulfuro de fósforo, 2,4-disulfuro de 2,4-bis(metiltio)-1,3,2,4ditiadifosfetano “reactivo de Davy metilo” (DR-Me), 2,4-disulfuro de 2,4-bis(etiltio)-1,3,2,4-ditiadifosfetano “reactivo de Davy etilo” (DR-Et), 2,4-disulfuro de 2,4-bis(p-toliltio)-1,3,2,4-ditiadifosfetano “reactivo de Davy p-tolilo o reactivo de Heimgartner” (DR-T), 2,4-bis(4-fenoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano “reactivo de Belleau (BR)”, 2,4bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano “reactivo de Lawesson (LR)” (véanse reactivo de Davy: H. Heimgartner y col., Helv. Chim. Acta 70, 1987, pág. 1001; reactivo de Belleau: Tetrahedron 40, 1984, pág. 2047; Tetrahedron 40, 1984, pág. 2663; Tetrahedron Letters 24, 1983, pág. 3812; I. Thomson y col., Org. Synth. 62, 1984, pág. 158, así como las referencias allí citadas; D. Brillon Synth. Commun. 20, 1990, pág. 3085 y las referencias allí citadas; tionización selectiva de oligopéptidos: K. Clausen y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1984, pág. 785; O.
E. Jensen y col., Tetrahedron 41, 1985, pág. 5595; reactivo de Lawesson (LR): R. A. Cherkasov y col., Tetrahedron 41, 1985, pág. 2567; K. Clausen y col., Tetrahedron 37, 1981, pág. 3635; M. P. Cava y col., Tetrahedron 41, 1985, pág. 5061; sulfuro de diborilo: Liebigs Ann. Chem. 1992, pág. 1081 y las referencias allí citadas; Metzner y col., en Sulfur Reagents in Organic Synthesis, B. Harcourt (ed.), Academic Press, Londres, 1994, pág. 44-45).
De forma alternativa también es posible realizar secuencias de reacciones, como, por ejemplo, una O-alquilación con R3O+BF4-(R = metilo, etilo) (H. Meerwein y col., Justus Liebigs Ann. Chem. 641, 1961, pág. 1) y una reacción siguiente de los productos intermedios con NaSH anhidro (R. E. Eibeck, Inorg. Synth. 7, 1963, pág. 128), la formación in situ de sales cloriminio y la reacción siguiente con tetratiomolibdatos, en especial tetramolibdato de benciltrietilamonio [(Ph-CH2-NEt3)2MoS4] (Tetrahedron Lett. 36, 1995, pág. 8311) o hexametildisilatiano (TMS2S) (TMS = trimetilsililo; P. L. Fuchs y col., J. Org. Chem. 59, 1994, pág. 348).
Como agente de sulfuración se usan preferentemente reactivos de fósforo, como, por ejemplo, pentasulfuro de difósforo (P2S5), pentasulfuro de difósforo/piridina (P2S5/Py), pentasulfuro de difósforo/trietilamina (P2S5/NEt3), pentasulfuro de difósforo/hidrogenocarbonato sódico (P2S5/NaHCO3, reactivo de Scheeren) o con especial preferencia 2,4-bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano “reactivo de Lawesson (LR)”, 2,4-bis(4fenoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano “reactivo de Belleau (BR)” o 2,4-bis(4-feniltiofenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4
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ditiadifosfetano.
Para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) en la que R2 representa halógeno, también se pueden hacer reaccionar alternativamente compuestos de fórmula (I) en la que R2 representa hidrógeno con agentes de halogenación en presencia de coadyuvantes básicos, conforme al esquema de reacción (IX).
Esquema IX:
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En los compuestos de fórmula (I) necesarios como sustancias de partida, A, B, R1 y R3 poseen el significado antes mencionado y el sustituyente R2 representa hidrógeno.
Estos compuestos de fórmula (I) se pueden obtener según los procedimientos de preparación 1 a 3 mencionados anteriormente.
En general resulta ventajoso realizar la halogenación en presencia de diluyentes. Los diluyentes se usan ventajosamente en tal cantidad que la mezcla de reacción se pueda agitar bien durante todo el procedimiento. Como diluyentes para la realización de la halogenación se consideran todos los disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción.
Como agente de halogenación para la realización del procedimiento de acuerdo con la invención se pueden usar todos los agentes de halogenación adecuados, por ejemplo compuestos N-halogenados.
A modo de ejemplo son de mencionar N-haloaminas tales como bis-(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4fluorodiazoniabiciclo[2.2.2]-octano (Selectfluor®), N,N-dihaloaminas, amidas de ácido N-halocarboxílico, ésteres de ácido N-halocarbamídico, N-halourea, N-halosulfonilamidas, N-halodisulfonilamidas, N-halosulfonilimidas tales como N-fluoro-bis[(trifluoro-metil)sulfonil]imida y diamidas de ácido N-halocarboxílico tales como N-cloroftalimida, Nbromoftalimida, N-yodoftalimida, N-clorosuccinimida (NCS), N-bromosuccinimida (NBS), N-bromosacarina o Nyodosuccinimida.
Los agentes de halogenación preferidos para la realización de la halogenación son las diamidas de ácido Nhalocarboxílico o bis-(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluorodiazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®).
Los diluyentes preferidos para la realización de la halogenación son nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, benzonitrilo, m-clorobenzonitrilo.
En el procedimiento de acuerdo con la invención también se pueden usar mezclas de los disolventes y diluyentes mencionados.
Los diluyentes especialmente preferidos para la realización del procedimiento de acuerdo con la invención son nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo o butironitrilo.
La duración de la reacción en este procedimiento es en general de 10 minutos a 48 horas.
La reacción se lleva a cabo a temperaturas de -10ºC a +100ºC, preferentemente de 0ºC a 60ºC, con especial preferencia de 10ºC a temperatura ambiente.
Una vez concluida la reacción se concentra la totalidad de la preparación de reacción. Los productos generados después del procesamiento se pueden purificar de manera habitual por recristalización, destilación al vacío o cromatografía en columna (véanse también los ejemplos de preparación).
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes, dado el caso, en diferentes formas polimórficas o como mezcla de diferentes formas polimórficas. Tanto los polimorfos puros como las mezclas de polimorfos son objeto de la invención y se pueden usar de acuerdo con la invención.
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Por la buena tolerabilidad por las plantas, la toxicidad favorable para animales de sangre caliente y la buena compatibilidad con el medio ambiente, los principios activos de acuerdo con la invención son adecuadas para proteger las plantas y los órganos vegetales, aumentar el rendimiento de la cosecha, mejorar la calidad de los productos cosechados y combatir parásitos animales, en especial insectos, arácnidos, helmintos, nematodos y moluscos, que aparecen en la agricultura, la horticultura, la cría de animales, en bosques, jardines e instalaciones de ocio, en la protección de productos almacenados y de materiales, así como en el sector de la higiene. Se pueden usar preferentemente como agentes fitoprotectores. Son eficaces frente a especies de sensibilidad normal y resistentes, así como frente a todos o ciertos estadios de desarrollo. Entre los parásitos antes mencionados se encuentran:
Del orden de los anopluros (ftirápteros), por ejemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.
De las clase de los arácnidos, por ejemplo, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.
De la clase de los bivalvos, por ejemplo, Dreissena spp.
Del orden de los quilópodos, por ejemplo, Geophilus spp., Scutigera spp.
Del orden de los coleópteros, por ejemplo, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.
Del orden de los colémbolos, por ejemplo, Onychiurus armatus.
Del orden de los dermápteros, por ejemplo, Forficula auricularia.
Del orden de los diplópodos, por ejemplo, Blaniulus guttulatus.
Del orden de los dípteros, por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.
De la clase de los gastreópodos, por ejemplo, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.
De la clase de los helmintos, por ejemplo, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Ancylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp., Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multiocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.
Asimismo se pueden combatir protozoos, tales como Eimeria.
Del orden de los heterópteros, por ejemplo, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp.,
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solubles, gránulos solubles, gránulos para esparcir, concentrados de suspensión-emulsión, sustancias naturales impregnadas con principio activo, sustancias sintéticas impregnadas con principio activo, fertilizantes, así como microencapsulaciones en sustancias poliméricas.
Estas formulaciones se preparan de manera conocida, por ejemplo mezclando los principios activos con diluyentes,
5 es decir, disolventes líquidos y/o vehículos sólidos, dado el caso usando agentes tensioactivos, es decir, emulsionantes y/o dispersantes y/o espumantes. La preparación de las formulaciones se lleva a cabo o bien en instalaciones adecuadas o bien antes o durante la aplicación.
Como coadyuvantes se pueden usar aquellas sustancias que son adecuadas para conferir al agente mismo y/o a las preparaciones derivadas de él (por ejemplo, caldos de pulverización, desinfectantes para semillas) propiedades
10 especiales, tales como propiedades técnicas determinadas y/o también propiedades biológicas especiales. Como coadyuvantes típicos se consideran: diluyentes, disolventes y vehículos.
Como diluyentes son adecuados, por ejemplo, agua, líquidos químicos orgánicos polares y apolares, por ejemplo de las clases de los hidrocarburos aromáticos y no aromáticos (tales como parafinas, alquilbencenos, alquilnaftalenos, clorobencenos), los alcoholes y polioles (que, dado el caso, también pueden estar sustituidos, eterificados y/o
15 esterificados), las cetonas (tales como acetona, ciclohexanona), ésteres (también grasas y aceites) y (poli)éteres, las aminas, amidas, lactamas (tales como N-alquilpirrolidonas) y lactonas simples y sustituidas, sulfonas y sulfóxidos (tales como dimetilsulfóxido).
En el caso de usar agua como diluyente también se pueden usar, por ejemplo, disolventes orgánicos como codisolventes. Como disolventes líquidos se consideran fundamentalmente: compuestos aromáticos, tales como
20 xileno, tolueno o alquilnaftalenos, compuestos aromáticos clorados e hidrocarburos alifáticos clorados, tales como clorobenceno, cloroetileno o cloruro de metileno, hidrocarburos alifáticos, tales como ciclohexano o parafinas, por ejemplo fracciones de petróleo, aceites minerales y vegetales, alcoholes, tales como butanol o glicol, así como sus éteres y ésteres, cetonas, tales como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona o ciclohexanona, disolventes fuertemente polares, tales como dimetilsulfóxido, así como agua.
25 Como vehículos sólidos se consideran:
Por ejemplo, sales de amonio y polvos minerales naturales, tales como caolines, alúmina, talco, tiza, cuarzo, atapulgita, montmorilonita o tierra de diatomeas, y polvos minerales sintéticas, tales como ácido silícico altamente disperso, óxido de aluminio y silicatos; como vehículos sólidos para gránulos se consideran: por ejemplo, rocas naturales quebradas y fraccionadas, tales como calcita, mármol, piedra pómez, sepiolita, 30 dolomita, así como gránulos sintéticos de harinas inorgánicas y orgánicas y gránulos de material orgánico, tales como papel, serrín, cáscaras de coco, mazorcas de maíz y tallos de tabaco; como agentes emulsionantes y/o espumantes se consideran: por ejemplo, emulsionantes no ionógenos y aniónicos, tales como ésteres de polioxietileno y ácido graso, éteres de polioxietileno y alcohol graso, por ejemplo éteres alquilarilpoliglicólicos, sulfonatos de alquilo, sulfatos de alquilo, sulfonatos de arilo, así como hidrolizados de proteínas; como 35 dispersantes se consideran sustancias no iónicas y/o iónicas, por ejemplo de las clases de los éteres de alcohol y POE y/o POP, ésteres de ácido y/o POP-POE, éteres alquilarílicos y/o de POP-POE, aductos de grasa y/o POP-POE, derivados de POE-y/o POP-poliol, aductos de POE-y/o POP-sorbitán o -azúcar, sulfatos, sulfonatos y fosfatos de alquilo o de arilo o los aductos de éter de OP correspondientes. Asimismo son adecuados oligo-o polímeros, por ejemplo a partir de monómeros vinílicos, ácido acrílico, OE y/u OP solos o en combinación con,
40 por ejemplo, (poli)alcoholes o (poli)aminas. Igualmente se pueden usar lignina y sus derivados de ácido sulfónico, celulosas simples y modificadas, ácidos sulfónicos aromáticos y/o alifáticos, así como sus aductos con formaldehído.
En las formulaciones se pueden usar adhesivos, tales como carboximetilcelulosa, polímeros naturales y sintéticos en polvo, gránulos o en forma de látex, tales como goma arábica, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), así como
45 fosfolípidos naturales, tales como cefalinas y lecitinas, y fosfolípidos sintéticos.
Se pueden usar colorantes, tales como pigmentos inorgánicos, por ejemplo óxido de hierro, óxido de titanio, azul de prusia, y colorantes orgánicos, tales como colorantes de alizarina, azoicos y de ftalocianina metálica, y oligonutrientes, tales como las sales de hierro, manganeso, boro, cobre, cobalto, molibdeno y cinc.
Otros aditivos pueden ser sustancias odoríferas, aceites minerales o vegetales, dado el caso modificados, ceras y
50 nutrientes (también oligonutrientes), tales como las sales de hierro, manganeso, boro, cobre, cobalto, molibdeno y cinc.
Asimismo pueden estar contenidos estabilizadores, tales como estabilizadores frente al frío, conservantes, antioxidantes, productos antisolares u otros agentes que mejoran la estabilidad química y/o física.
Las formulaciones contienen en general entre 0,01 y 98% en peso de principio activo, preferentemente entre 0,5 y 55 90%.
El principio activo de acuerdo con la invención puede estar presente en sus formulaciones comerciales, así como en
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(“rasgos”). Ejemplos de tales propiedades son un mejor crecimiento de la planta, una mayor tolerancia frente a altas
o bajas temperaturas, una mayor tolerancia frente a sequía o frente al contenido de sales en el agua o en el suelo, una mayor tasa de floración, una cosecha más fácil, una maduración acelerada, mayores rendimientos de la cosecha, una mayor calidad y/o un mayor valor nutritivo de los productos cosechados, una mayor estabilidad al almacenamiento y/o procesabilidad de los productos cosechados. Otros ejemplos especialmente destacados de tales propiedades son una mayor defensa de las plantas frente a parásitos animales y microbianos, por ejemplo frente a insectos, ácaros, hongos, bacterias y/o virus fitopatógenos, así como una mayor tolerancia de las plantas frente a determinados principios activos herbicidas. Como ejemplos de plantas transgénicas se mencionan las plantas de cultivo importantes, tales como cereales (trigo, arroz), maíz, soja, patata, remolacha azucarera, tomates, guisantes y otras variedades de verduras, algodón, tabaco, colza, así como frutales (con los frutos manzanas, peras, cítricos y uvas), destacándose especialmente maíz, soja, patata, algodón, tabaco y colza. Entre las propiedades (“rasgos”) destaca especialmente la mayor defensa de las plantas contra insectos, arácnidos, nematodos y caracoles por medio de las toxinas producidas en las plantas, especialmente por aquéllas que se generan en las plantas mediante el material genético de Bacillus thuringiensis (por ejemplo mediante los genes CryIA(a), CryIA(b), CryIA(c), CryIIA, CryIIIA, CryI-IIB2, Cry9c, Cry2Ab, Cry3Bb y CryIF, así como por sus combinaciones) (denominadas en lo sucesivo “plantas Bt”). Entre las propiedades (“rasgos”) también destaca especialmente la mayor defensa de las plantas contra hongos, bacterias y virus por resistencia sistémica adquirida (RSA), sistemina, fitoalexinas, elicitores, así como por genes de resistencia y proteínas y toxinas expresadas de forma correspondiente. Entre las propiedades (“rasgos”) destaca asimismo especialmente la mayor tolerancia de las plantas frente a determinados principios activos herbicidas, por ejemplo a imidazolinonas, sulfonilureas, glifosato o fosfinotricina (por ejemplo el gen “PAT”). Los genes que confieren en cada caso las propiedades (“rasgos”) deseadas también pueden existir en las plantas transgénicas en combinaciones entre sí. Como ejemplos de “plantas Bt” son de mencionar variedades de maíz, variedades de algodón, variedades de soja y variedades de patata, que se distribuyen bajo los nombres comerciales YIELD GARD® (por ejemplo maíz, algodón, soja), KnockOut® (por ejemplo maíz), StarLink® (por ejemplo maíz), Bollgard® (algodón), Nucotn® (algodón) y NewLeaf® (patata). Como ejemplos de plantas tolerantes a herbicidas son de mencionar variedades de maíz, variedades de algodón y variedades de soja que se comercializan bajo los nombres comerciales Roundup Ready® (tolerancia a glifosato, por ejemplo maíz, algodón, soja), Liberty Link® (tolerancia a fosfinotricina, por ejemplo colza), IMI® (tolerancia a imidazolinona) y STS® (tolerancia a sulfonilureas, por ejemplo maíz). Como plantas resistentes a herbicidas (cultivadas de forma tradicional para obtener tolerancia a herbicidas) también son de mencionar las variedades distribuidas bajo el nombre de Clearfield® (por ejemplo maíz). Estas afirmaciones naturalmente también son válidas para variedades vegetales que se desarrollen en el futuro y/o lleguen al mercado en el futuro y presenten estas u otras propiedades genéticas (“rasgos”) desarrolladas en el futuro.
Las plantas expuestas se pueden tratar de acuerdo con la invención de forma especialmente ventajosa con los compuestos de fórmula general (I) y/o las mezclas de principios activos de acuerdo con la invención. Los intervalos preferidos antes indicados para los principios activos y las mezclas también son válidos para el tratamiento de estas plantas. Cabe señalar especialmente el tratamiento de las plantas con los compuestos o las mezclas expuestas específicamente en el presente texto.
Los principios activos de acuerdo con la invención no solo actúan contra parásitos de plantas, del sector de la higiene y de productos almacenados sino también en el sector veterinario contra parásitos animales (ecto-y endoparásitos), tales como garrapatas duras, garrapatas blandas, acarinos de la sarna, trombículas, moscas (que pica y lamen), larvas de mosca parásitas, piojos, malófagos de piel, malófagos de plumas y pulgas. Entre estos parásitos se encuentran:
Del orden de los anopluros, por ejemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phtirus spp., Solenopotes spp.
Del orden de los malófagos y de los subórdenes Amblycerina e Ischnocerina, por ejemplo, Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp., Felicola spp.
Del orden de los dípteros y de los subórdenes Nematocerina y Brachycerina, por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp., Melophagus spp.
Del orden de los sifonápteros, por ejemplo, Pulex spp., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp.
Del orden de los heterópteros, por ejemplo, Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp.
Del orden de los blatarios, por ejemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattela germanica, Supella spp.
De la subclase de los ácaros (acáridos) y de los órdenes Meta-y Mesostigmata, por ejemplo, Argas spp.,
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Ejemplos de preparación: Ejemplo 1 4-{[(6-Cloropiridin-3-il)metil](2,2-difluoroetil)amino}furano-2(5H)-tiona
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5 A 20 mg (0,169 mmoles) de 4-hidroxifurano-2(5H)-tiona (conocida por: R. Labruère y col, Synthesis 4163-4166, 2006) en 0,5 ml de ácido acético se añadieron 105 mg (0,506 mmoles) de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2difluoroetanamina (se puede preparar según: documentos WO 2007/115644 A1, WO 2008/009360 A2) y se agitaron durante 14 días a temperatura ambiente. La concentración al vacío y la purificación del residuo mediante HPLC preparativa (RP18, CH3CN-H2O) proporcionaron 15 mg (rendimiento: 28,8% del teórico) de 4-{[(6-Cloropiridin-3
10 il)metil](2,2-difluoroetil)amino}-furano-2(5H)-tiona. RMN de 1H (CDCl3):  [ppm] = 3,54 (td, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 5,18 (s, 2 H), 5,75 (s, 1 H), 5,97 (t, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 8,29 (d, 1 H).
RMN de 13C (CDCl3):  [ppm] = 52,6, 53,4, 75,0, 104,2 (a), 112,9 (a), 125,0, 128,4, 137,4, 148,5, 152,2, 169,5 (a), 212,3. 15 Ejemplos biológicos
Ejemplo nº 1
Ensayo de Phaedon (tratamiento por pulverización PHAECO)
Disolvente: 78,0 partes en peso de acetona 1,5 partes en peso de dimetilformamida Emulsionante: 0,5 partes en peso de éter alquilarilpoliglicólico
Para la elaboración de una preparación conveniente de principios activos se mezcla 1 parte en peso del principio 20 activo con las cantidades indicadas de disolvente y emulsionante, y el concentrado se diluye a la concentración deseada con agua que contiene emulsionante.
Se pulverizan tiras de hojas de col china (Brassica pekinensis) con una preparación de principios activos de la concentración deseada y, tras secarlas, se pueblan con larvas del escarabajo de la mostaza (Phaedon cochleariae).
Transcurrido el tiempo deseado, se determina el efecto en %. El 100% significa que se han eliminado todas las 25 larvas del escarabajo; el 0% significa que no se ha eliminado ninguna larva del escarabajo.
Por ejemplo, el siguiente compuesto de los ejemplos de preparación mostró en este ensayo un efecto  80% con una cantidad aplicada de 500 g/ha: Ej. nº 1.
Ejemplo nº 2 Ensayo de Myzus (tratamiento por pulverización MYZUPE)
Disolvente: 78,0 partes en peso de acetona 1,5 partes en peso de dimetilformamida Emulsionante: 0,5 partes en peso de éter alquilarilpoliglicólico 30
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