ES2590279T3 - Envase blíster - Google Patents

Abstract

Un envase blíster en forma de una tira alargada que es lo suficientemente flexible para permitir que sea enrollada formando un rollo para inserción en un dispositivo de inhalación que comprende una pluralidad de cavidades (4) del blíster individuales que reciben y almacenan una dosis individual de medicamento en polvo para la inhalación por un usuario, en donde el envase incluye una base (2) en la que se forman las cavidades (4) del blíster y una parte de tapa (3) sustancialmente plana que sella las cavidades (4) del blíster, comprendiendo cada una de la base (2) y la parte de tapa (3) un estratificado, incluyendo el estratificado de la base una capa de lámina (2b) que es impermeable a la humedad y estanca a los gases, una capa de polímero (2c) externa y una capa de polímero (2a) interna en la cara opuesta de la capa de lámina (2b) a la capa de polímero (2c) externa, caracterizado por una zona de debilitamiento (6) formada al separar sustancialmente una parte de la capa de polímero (2c) externa del estratificado de la base, o al adelgazar una parte de dicha capa de polímero (2c) externa del estratificado de base, entre cada una de las cavidades (4) del blíster o un cierto número de cavidades (4) del blíster, sin dañar la capa de lámina (2b) de dicho estratificado de la base.

Description

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DESCRIPCION

Envase bister

La presente invencion se refiere a un envase blister y, en particular, a una tira de bKsteres que se utilizan para almacenar dosis individuales de medicamento en forma de polvo seco antes de la inhalacion secuencial de cada una de las dosis de un paciente utilizando un dispositivo de inhalacion equipado con una indexacion y un mecanismo de perforacion, y en que la tira es pre-cargada o instalada por el paciente lista para su uso. La invencion tambien se refiere a un metodo de impartir una lmea de debilitamiento en un envase blister de acuerdo con la invencion, un dispositivo o herramienta de sellado para impartir dicha lmea de debilitamiento ya sea durante o despues de la fabricacion del envase blister y a un dispositivo de inhalacion que contiene una tira de blfsteres de acuerdo con la invencion.

La administracion oral o nasal de un medicamento utilizando un dispositivo de inhalacion es un metodo particularmente atractivo de administracion de farmacos, ya que estos dispositivos son relativamente faciles de utilizar para un paciente de forma discreta y en publico. Ademas de la entrega de medicamento para el tratamiento de enfermedades locales de las vfas aereas y otros problemas respiratorios, tambien se han utilizado mas recientemente para suministrar farmacos al torrente sangumeo a traves de los pulmones, evitando asf la necesidad de inyecciones hipodermicas.

En un tipo de dispositivo de inhalacion de dosis medida convencional, el medicamento en polvo se mantiene en un deposito dentro de un dispositivo dispensador que puede hacerse funcionar para medir y dispensar una cantidad predeterminada de polvo para cada dosis. Sin embargo, estos dispositivos adolecen de una mala capacidad de medicion de la dosis, especialmente cuando el tamano de la dosis es relativamente pequeno, ya que es difmil de medir con precision pequenas cantidades de polvo seco en un dispositivo de este tipo. Tambien es difmil proteger el farmaco de la entrada de humedad y para sellar al mismo de la atmosfera hasta que se requiera para la administracion a un paciente.

A la vista de lo anterior, se ha vuelto comun que formulaciones de polvo seco sean pre-envasadas en dosis individuales, habitualmente en forma de capsulas o blfsteres que contienen cada uno una unica dosis de polvo que ha sido medido con precision y consistentemente. Se prefiere un blister de lamina frente a capsulas, dado que cada una de las dosis esta protegida contra la entrada de agua y la penetracion de gases tal como oxfgeno, ademas de ser protegida de la luz y la radiacion UV, todos los cuales pueden tener un efecto perjudicial en las caractensticas de suministro del inhalador si una dosis queda expuesta a ellos.

Se conocen dispositivos de inhalacion que alojan un envase blister o una tira de blfsteres. El accionamiento del dispositivo provoca que un mecanismo indexe y perfore un blister de modo que cuando el paciente inhala, el aire es aspirado a traves del blister arrastrando la dosis, que luego es extrafda del blister a traves del dispositivo y a traves de las vfas respiratorias del paciente hacia los pulmones.

Un envase blister comprende, en general, una base que tiene un cierto numero de cavidades separadas entre sf que definen blfsteres para recibir dosis individuales de medicamento, y una tapa en forma de una lamina generalmente plana que se sella a la base, excepto en la region de las cavidades mediante una herramienta de sellado que comprime el material de base y la tapa juntos en una region que rodea a cada una de las cavidades. La herramienta se calienta de manera que la tapa se sella a la base durante la etapa de compresion. El material de la base es tfpicamente un estratificado que comprende una capa de polfmero en contacto con el farmaco, una capa de aluminio blando atemperado y una capa de polfmero externa. El aluminio proporciona la barrera de humedad y oxfgeno, mientras que el polfmero ayuda a la adherencia de la lamina a la laca de termosellado y proporciona una capa relativamente inerte en contacto con el farmaco. Aluminio atemperado suave es ductil para que pueda ser "conformado en fno" en forma de blister. Tfpicamente es de 45 pm de espesor. La capa de polfmero exterior proporciona resistencia adicional y dureza al estratificado.

El material de la tapa es tfpicamente un estratificado que comprende una laca de termosellado, una capa de aluminio estratificado duro (tfpicamente de 20-30 pm de espesor) y una capa de laca externa. La laca de termosellado se une a la capa de polfmero del estratificado de pelmula de la base durante el termosellado para proporcionar un sello alrededor de la parte superior de la cavidad del blister. La capa de aluminio esta laminada en duro para facilitar la perforacion del blister por el dispositivo de inhalacion cuando se requiere el acceso al medicamento contenido en el mismo. Los materiales para la capa de polfmero en contacto con el farmaco incluyen

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poli(cloruro de vinilo) (PVC), polipropileno (PP) y polietileno (PE). En el caso de PE, la laca de termosellado de la tapa de peKcula se sustituye por una capa adicional de PE. En el termosellado, las dos capas de PE se funden y sueldan entre sf La capa de polfmero de poliamida externa sobre la lamina base es, tfpicamente, poliamida orientada (OPA). La capa de polfmero en contacto con el farmaco es tfpicamente PVC de un espesor de 60 pm. Sin embargo, se puede utilizar una capa mas delgada de 30 pm o l5 pm, por ejemplo, cuando se requiere un estratificado mas flexible.

Se apreciara que diferentes tipos de medicamento poseen diferentes grados de sensibilidad a diversas influencias ambientales y, de esta forma, un blister de lamina del tipo descrito anteriormente proporciona una buena proteccion ante el medio ambiente para el medicamento y le protege contra la entrada de humedad, oxfgeno y otros gases. La lamina convenientemente tambien protege al farmaco de la luz. Aunque el material de la lamina en sf es impermeable a la humedad y estanca a los gases, siempre que no se perfora, las capas de polfmero son permeables en mayor o menor medida. La permeabilidad se define tipicamente por una velocidad de transmision de humedad o de gas en un tiempo dado. La velocidad de transmision depende del tipo de material, del espesor de la capa permeable y la distancia de la trayectoria de transmision. Asf, el nivel de proteccion proporcionado es determinado en parte por la anchura del sello alrededor del blister, ya que esto determina la distancia que toda humedad u oxfgeno tiene que recorrer a traves de la capa de polfmero desde el borde del estratificado de la lamina a la cavidad del blister.

En una tira de blfsteres, la entrada puede producirse a partir de los bordes de la tira o de un blister adyacente que ha sido perforado. Por lo tanto, la anchura requerida del sello debe mantenerse tanto desde la cavidad del blister a los bordes de la tira y de una cavidad del blister a una cavidad del blister adyacente. Esta distancia entre las cavidades de los blfsteres o la anchura del sello debe ser de al menos 2 mm, aunque es mas preferible al menos de 2,5 mm cuando el medicamento no es particularmente sensible a los factores ambientales. Sin embargo, una mayor distancia tal como 3, 4 o 5 mm o mas proporcionara una proteccion ambiental mejorada y se debe utilizar cuando el medicamento es mas sensible a los factores ambientales.

Es deseable que un dispositivo de inhalacion, tal como los utilizados para tratar una enfermedad respiratoria tal como asma o EPOC, sea capaz de contener dosis suficientes para el tratamiento durante al menos un mes. Tfpicamente, esto requiere un inhalador con 30 blfsteres (para una dosis una vez al dfa) o 60 blfsteres (para una dosis dos veces al dfa). Se conoce a partir del documento GB2242134 proporcionar un dispositivo que sea capaz de recibir una tira de blfsteres de sellados individualmente de 60 dosis, en la que la tapa es despegada de la base de la tira por el dispositivo para permitir el acceso a la dosis a obtener. Sin embargo, el dispositivo descrito en este documento esta provisto de camaras para recibir tanto la base del blister utilizada como la tapa que se ha desprendido de la base y esto hace que el dispositivo sea innecesariamente grande.

Un enfoque alternativo es facilitar el desprendimiento de los blfsteres utilizados de los blfsteres no utilizados que permanecen en la tira, de modo que los blfsteres utilizados pueden ser desechados. Esto permite que el dispositivo sea mas pequeno, ya que ya no hay ningun requisito para almacenar blfsteres utilizados en el dispositivo.

Un problema con desprendimiento de blfsteres usados es que las capas de polfmero externa e interna en el estratificado de la lamina de base son duras y diffciles de rasgar. Por lo tanto, se conoce, por ejemplo del documento EP0469814A, proveer a la tira de una serie de perforaciones en la lamina entre los blfsteres para facilitar su separacion por desgarre a lo largo de las perforaciones. Sin embargo, cuando una tira esta provista de perforaciones, la distancia entre blfsteres tiene que ser aumentada y tal vez incluso duplicada, porque la lamina es cortada por el proceso de perforacion creando de este modo una ruptura en el sello frente a la humedad. El aumento de la distancia entre blfsteres adyacentes aumenta la distancia de sellado, es decir, la distancia que la humedad o el gas tiene que recorrer para llegar al farmaco, y asf restablece la proteccion del medio ambiente a un nivel similar al que se encuentra en una tira de blfsteres que no esta provista de perforaciones. Sin embargo, una desventaja con el aumento de la distancia entre blfsteres adyacentes es que la tira de blister resultante es considerablemente mas larga y, por lo tanto, se requiere un dispositivo mas grande para contenerlos. Ademas, en un dispositivo que esta equipado con un mecanismo de indexacion para hacer avanzar incrementalmente los blfsteres a una posicion de perforacion, un aumento en la distancia entre los blfsteres requiere un mayor movimiento incremental para hacer avanzar la tira de blfsteres, lo cual conduce a un aumento de la complejidad o el tamano del mecanismo de indexacion.

La presente invencion busca proporcionar un envase blister que sea desgarrable, pero que supere o alivie sustancialmente los problemas asociados con una tira perforada. En particular, la invencion trata de proporcionar una tira que facilite la facil separacion de blfsteres usados de los que permanecen y que permita mantener la

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distancia minima entre bKsteres sin comprometer la integridad del sello entre los bUsteres y la proteccion del medio ambiente proporcionada por el sello.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona un envase blister de acuerdo con la reivindicacion 1.

El envase incluye una capa de polfmero interior en la lamina y en una realizacion la zona de debilidad se forma desplazando sustancialmente la capa de polfmero interior, ademas de eliminando sustancialmente o desplazando la capa de polfmero exterior, a partir de la lamina.

El envase blister comprende una parte de base en la que se forman las cavidades del blister y una parte de tapa sustancialmente plana que sella las cavidades del blister.

El envase blister es en forma de una tira alargada de blfsteres y, preferiblemente, se proporciona una zona de debilidad entre cada uno de los blfsteres de la tira. Ventajosamente, cada una de las zonas de debilidad esta en forma de una tira o una lmea estrecha recta y se extiende a traves de la tira sustancialmente en angulo recto con respecto a los bordes longitudinales de la tira.

La tira es lo suficientemente flexible como para que pueda ser enrollada en un rollo para su insercion en un dispositivo de inhalacion equipado con un mecanismo de indexacion para hacer avanzar los blfsteres de uno en uno a una estacion de perforacion para permitir que se acceda a la dosis contenida en la misma y sea inhalada por un paciente.

Aunque la zona de debilidad puede ser ininterrumpida, tambien se preve que, en una realizacion, una o mas zonas de debilidad puedan ser discontinuas. En esta disposicion, la capa de polfmero exterior y, posiblemente, la capa de polfmero interior, son separadas o desplazadas de zonas discretas, espaciadas entre sf que se extienden a lo largo de cada una de las zonas de debilidad sustancialmente de modo que la zona de debilidad se forma a partir de una serie de secciones debilitadas y no debilitadas.

En una realizacion preferida, una zona de debilidad puede estar prevista en un borde de un envase para facilitar la iniciacion de un desgarre. A medida que la fuerza requerida para iniciar un desgarre es mayor que la fuerza requerida para continuar desgarrando una vez que se ha iniciado el desgarre, una zona de debilidad en el borde del envase es solo suficiente para permitir la separacion.

En una realizacion, un borde del envase puede incluir una muesca o una mella o una perforacion o una zona que ha sido altamente comprimida, marcada o impactada o una zona que se ha calentado y comprimido o se ha debilitado de otra manera para facilitar el inicio de un desgarre.

El envase de blister comprende una tapa y una base, en donde los blfsteres se forman en la base, formandose la zona de debilidad tambien en la base.

En una realizacion alternativa, las zonas de debilidad se forman por fusion local o ablacion o debilitando de otra manera la capa de polfmero externa. En una realizacion preferida un laser funde, ablae o ablanda o debilita de otro modo la capa de polfmero externa.

En realizaciones alternativas, zonas de debilidad se pueden formar rayando con una cuchilla rotativa o lineal (a menudo llamado "corte superficial") o formando mecanicamente por mordedura entre dos bordes o impacto local o por la presion local.

Si el envase blister esta provisto de medios para iniciar un desgarre en donde las zonas de debilidad topan con el borde del envase para facilitar el inicio de un desgarre a lo largo de las zonas de debilidad, estos pueden estar formados por cualquier medio apropiado incluyendo corte superficial, perforacion, corte con troquel, aplicacion de una herramienta caliente, aplicacion de presion o ablacion por laser.

En una realizacion preferida, al menos una parte de la zona de debilidad es una estrecha tira o lmea. La zona de debilidad tambien puede incluir una zona ampliada en donde la lmea se encuentra con un borde del envase. En una realizacion particular, la tira o lmea estrecha se extiende a traves del envase entre dos zonas ampliadas en donde los extremos de la lmea se encuentran con los bordes del envase.

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De acuerdo con la presente invencion, tambien se proporciona un metodo de impartir una zona de debilidad en un envase bister entre cavidades del blister adyacentes del envase de acuerdo con la reivindicacion 14.

La etapa de separar o desplazar sustancialmente una parte de la capa de polfmero exterior de la capa de lamina para formar dicha zona de debilidad incluye preferiblemente la etapa de aplicar calor y presion al envase para ablandar o fundir una parte de la capa de polfmero exterior y comprimir y/o empujar dicha parte lejos de la lamina en dicha zona.

En una realizacion, el metodo incluye la etapa de cortar una parte del envase en una zona en donde una zona de debilidad se encuentra con un borde del envase para formar medios para iniciar un desgarre en la zona de debilidad.

La presente invencion tambien proporciona un dispositivo de inhalacion que contiene un envase blister de acuerdo con la invencion.

Aunque el envase blister de la presente invencion esta destinado para uso en muchos dispositivos diferentes, esta destinado principalmente para uso en el dispositivo de inhalacion descrito en la solicitud PCT internacional en tramitacion de la solicitante N°. PCT/GB2004/004416 publicada como WO2005/037353 A1, que incluye un accionador para la indexacion y la perforacion de cada uno de los blfsteres y en el que los blfsteres sobresalen del alojamiento para facilitar su separacion de los blfsteres no usados que permanecen en el alojamiento.

En el dispositivo mencionado anteriormente, una tira de blfsteres se enrolla dentro del dispositivo. Sin embargo, se ha establecido que el enrollamiento de la tira puede provocar que la lamina de la tapa se someta a un estres excesivo en las proximidades de las zonas de debilidad. Esto es provocado por el espesor del estratificado y la concentracion de estres debido al adelgazamiento del estratificado en la zona de debilidad. Estos problemas se mitigan mediante el uso de una lamina conformada en fno con una capa de polfmero mas delgada en contacto con el farmaco. La capa de polfmero en contacto con el farmaco es preferiblemente inferior a 60 pm, y lo mas preferiblemente oscila entre 15 pm y 40 pm de espesor. En una realizacion particularmente preferida, el espesor de la capa de polfmero es 30 pm. No solo una capa de polfmero delgada reduce el esfuerzo aplicado a la lamina metalica de la tapa cuando la tira se enrolla, sino que una capa de polfmero mas delgada tambien hace que el estratificado sea mucho mas facil de rasgar, especialmente una vez que se ha iniciado un desgarre.

A continuacion se describiran realizaciones de la presente invencion, solamente a modo de ejemplo, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La FIGURA 1 ilustra una vista en seccion lateral a traves de una parte de una tira de blfsteres que muestra dos blfsteres adyacentes antes del procesamiento de la tira para formar una lmea de debilitamiento entre ellos, mostrandose el grosor de las capas de material a partir del cual se forma la tira toscamente sobre-ampliado para facilitar la comprension de su construccion;

la FIGURA 2 ilustra una parte de la vista en seccion transversal de la Figura 1 entre las lmeas A-A y B-B mostrada en la Figura 1 y despues de haberse formado una lmea de debilitamiento entre blfsteres adyacentes;

la FIGURA 3 ilustra una vista en perspectiva simplificada de una herramienta que se utiliza para formar las lmeas de debilidad entre los blfsteres y muestra una tira de blfsteres en la que ya se han formado tres lmeas de debilidad;

las FIGURAS 4A a 4D ilustran secciones transversales alternativas a traves del miembro de cuchilla de la herramienta mostrada en la FIGURA 3;

la FIGURA 5 ilustra una vista en seccion lateral del miembro de cuchilla de la herramienta mostrada en la FIGURA 3,

pero en la que el miembro de cuchilla esta provisto de topes para controlar la posicion de la cuchilla;

la FIGURA 6 ilustra una vista en seccion lateral del miembro de cuchilla de la herramienta mostrada en la FIGURA 3,

pero en la que el miembro de cuchilla esta provisto de elementos de corte en cada uno de los bordes para cortar

una muesca en la tira de blfsteres en cada extremo de la lmea de debilitamiento formada por el miembro de la cuchilla;

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la FIGURA 7 ilustra una vista en perspectiva de una tira de bUsteres en la que se han formado tres lmeas de debilidad entre blfsteres adyacentes y se han cortado muescas en cada extremo de cada lmea de debilitamiento, utilizando el miembro de cuchilla mostrado en la Figura 6;

la FIGURA 8 ilustra una herramienta alternativa para la formacion de las lmeas de debilidad entre blfsteres;

las FIGURAS 9A y 9B ilustran una vista en perspectiva de una tira de blfsteres, y una vista en perspectiva ampliada de una lmea de debilitamiento que se extiende entre blfsteres adyacentes, respectivamente, y que se han formado utilizando la herramienta alternativa ilustrada en la Figura 8; y

las FIGURAS 10A, 10B y 10C ilustran tres versiones diferentes de una parte de una herramienta de sellado de blfsteres que forma regiones para facilitar el inicio y/o la propagacion de un desgarre entre las cavidades bister.

Con referencia ahora a los dibujos, se muestra en la Figura 1 una seccion transversal a traves de una parte de una tira de blfsteres 1 mostrando dos blfsteres 4 y una parte de la tira que se extiende entre ellos y en que se ha de formar una lmea de debilitamiento 6. Aunque la invencion se describe con referencia a una tira alargada 1 de blfsteres que son suficientemente flexibles para que puedan ser enrollados para su insercion en un dispositivo de inhalacion, tal como el dispositivo descrito en la solicitud en tramitacion de la solicitante GB N° 0324358.1.

La tira de blister 1 mostrada en la Figura 1 comprende una parte de base 2 y una parte de tapa 3. La parte de base 2, en la que se forman las cavidades 4 del blister, conteniendo cada una una dosis de medicamento 5, es un estratificado de tres capas: una capa de polfmero 2a que contacta con el medicamento, una capa de lamina de aluminio atemperada blanda 2b y una capa de polfmero 2c externa. La parte de tapa 3 es una hoja estratificada plana formada a partir de tres capas: una capa 3a de termosellado de la laca que esta unida a la capa de polfmero 2a de la parte de base 2 durante el termosellado para proporcionar un sello alrededor de la parte superior de la cavidad 4 del blister, una capa de papel de aluminio 3b y una capa de laca 3c externa. Los materiales espedficos y los aspectos de construccion del envase blister 1 ya se han descrito anteriormente y, por lo tanto, no se repetiran de nuevo.

En una tira de blister 1 modificada, la parte de base 2 puede incluir una capa de polfmero adicional (no mostrada) en el lado alejado de la cavidad 4 del blister para crear un estratificado mas simetrico que es menos susceptible a la deformacion o distorsion durante la conformacion en fno de las cavidades 4 del blister.

La Figura 2 muestra una parte de la tira de blister 1 entre las lmeas A-A y B-B mostrada en la Figura 1, despues de haber formado una lmea de debilitamiento 6 en la misma entre cavidades 4 del blister adyacentes. Se apreciara que el espesor de los estratificados en la zona de la lmea de debilitamiento 6 se han reducido en gran medida y se han comprimido y que algo de la capa de polfmero 2c externa de la parte de base 2 se ha desplazado para reducir su espesor, aunque tambien se preve que una parte de la capa de polfmero 2 externa pueda ser retirada por completo. Un aspecto importante de la invencion es que la capa de la lamina 2b, 3b de la parte de base 2 y de la parte de tapa 3 se mantiene en buen estado y sin interrupcion, a pesar de la formacion de la lmea de debilitamiento 6.

A medida que la fuerza requerida para iniciar un desgarre en una tira de blister 1 en una lmea de debilitamiento 6 es mayor que la fuerza requerida para continuar desgarrando una vez que se ha iniciado un desgarre, caractensticas de inicio13 puede proporcionarse en uno o ambos de los bordes de cada una de las lmeas de debilitamiento 6 para facilitar el inicio de un desgarre. El iniciador 13 puede ser una muesca, una mella o una perforacion o una region que ha sido altamente comprimida, marcada o impactada o una region que se ha calentado y comprimido o debilitado de otro modo. Una tira 1 de blfsteres, en la que cada una de las lmeas de debilitamiento 6 esta provista de un iniciador de desgarre 13 se ilustra en la Figura 7. Se apreciara que un iniciador 13, tal como un corte, en el borde de la tira 1 entre los blfsteres 4 no afecta a la anchura minima del sellado desde el borde de la tira 1 a la cavidad 4 del blister, siempre que el iniciador 13 este fuera de una zona definida por una cavidad 4 a una distancia de la cavidad 4 desde el penmetro de la cavidad 4.

A continuacion se describiran herramientas para y metodos de formar la lmea de debilitamiento 6 mostrados en la tira de blister 1 de la Figura 2 con referencia a las Figuras 3 a 9.

La Figura 3muestra una herramienta 7 que comprende una mesa 8 que tiene una superficie superior 9 y un miembro de cuchilla caldeado 9 dispuesto por encima de la mesa 8 que esta provisto de un mecanismo (no mostrado) para mover en vaiven el miembro de cuchilla 9 hacia y lejos de la superficie superior de la mesa 8 en la direccion indicada

por la flecha "A". El miembro de cuchilla caldeado 9 incluye una punta 10 de la herramienta para el acoplamiento con una tira de bister 1 situada en la superficie superior de la mesa 8. A la tira de bister 1 se aplica una presion predeterminada por el miembro de cuchilla 9 cuando se mueve hacia y en contacto con una tira de blister situada en la mesa 8 para comprimir la tira de blister y el calor hace que la capa de polfmero 2c externa se funda y se ablande 5 haciendo que se desplace parcial o totalmente a una zona en donde el miembro de cuchilla 9 contacta con la tira de

blister 1. Aunque se pretende que la tira de blister 1 se coloque boca abajo sobre la mesa 8, es decir, con su parte

de tapa 3 contra la superficie superior 9 de la mesa 8 de modo que la punta 10 de la herramienta se acopla y forma la lmea de debilitamiento en la parte de base 2, se apreciara que la tira de blister 1 tambien se puede colocar el otro lado encima de la mesa 8 de modo que la punta de la herramienta se acopla a la parte de tapa 3 de la tira 1.

10 Materiales adecuados para el miembro de cuchilla 9 incluyen aluminio y aleaciones de aluminio, preferiblemente aceros anodizado duro e inoxidables. Ventajosamente, el miembro de cuchilla 9 puede estar recubierto con un recubrimiento de friccion baja o "antiadherente" tal como PTFE (politetrafluoretileno) para ayudar a asegurar que la capa 2c de polfmero externa en la parte de base 2 no se adhiera al miembro de cuchilla 9 durante la compresion y el calentamiento, dado que el material que se adhiere al miembro de cuchilla 9 reducina la eficacia de la lmea de la 15 formacion de debilitamiento.

Si la tira de blister 1 se modifica por la presencia de una capa de polfmero adicional (no mostrada), esta capa

adicional puede ayudar a reducir la propension de la capa de lamina 2b de adherirse al miembro de cuchilla 9,

especialmente si la capa de polfmero adicional se forma a partir de un material que es menos susceptible a la "fibrosidad" cuando se ablanda, por ejemplo PVC.

20 La punta 10 de la herramienta del miembro de cuchilla puede tener un radio de 0,2 a 1,0 mm y mas preferiblemente de 0,4 a 0,6 mm. En una realizacion particularmente preferida, el radio de la punta 10 de la herramienta es de 0,5 mm. Una seccion transversal a traves de la punta 10 de la herramienta se muestra en la Figura 4A. Sin embargo, tambien se preve que la punta 10 de la herramienta pueda adoptar configuraciones alternativas para incluir una cuchilla en forma de V con un radio en la punta (Figura 4B), una cuchilla en forma de V, sin radio en la punta (Figura 25 4C) o una lamina plana (Figura 4D).

La mesa 8 puede estar formada de aluminio y/o aleaciones de aluminio, preferiblemente aceros anodizados duros, inoxidables y polfmeros de alta temperatura tales como PEEK (poli-eter-eter-cetona), poliamida o PTFE. Cuando sea necesario, por ejemplo en el caso en el que el medicamento 5 es sensible a la temperatura, la mesa 8 se puede enfriar.

30 La superficie superior 9 de la mesa 8 puede estar opcionalmente provista de una capa 11 elastica delgada. La capa 11 ayuda a la formacion de la lmea de debilitamiento 6 mediante la reduccion de la sensibilidad del proceso para el nivel de fuerza aplicada y permite que las capas de lamina 2b, 3b de la tira de blister 1 se doblen ligeramente durante la formacion, de manera que las tensiones, en particular los esfuerzos de corte y desgarre, inducidas en las capas de lamina 2b, 3b se reducen con ello para garantizar de esta manera que no se rompan o se corten por los 35 altos niveles de fuerza. Materiales adecuados para la capa elastica 11 incluyen poliamidas, poliimidas, PTFE, ETFE y cauchos de silicona. La capa 11 es preferiblemente de menos de 1 mm de espesor y mas preferiblemente de menos de 0,5 mm. En una realizacion preferida, la capa elastica 11 esta formada por una capa de 0,3 mm de poliamida.

Para asegurarse de que las capas de polfmero 2a, 2c externas e internas se ablanden lo suficientemente y de 40 manera que el material de la capa 2c de polfmero externa se aprieta a los lados del miembro de cuchilla 9 sin necesidad de cortar las capas de lamina 2b, 3b, es importante seleccionar cuidadosamente la temperatura del miembro de cuchilla 9 y la duracion del contacto con el envase blister 1. Intervalos adecuados y preferidos para los parametros de funcionamiento principales se muestran en la siguiente tabla. Resultara claro para los expertos en la tecnica que los parametros interaction unos con otros, por ejemplo aumentando la duracion se permitira que se 45 aplique una fuerza menor y aumentando la temperatura se permitira que se emplee una duracion mas corta.

Intervalo adecuado Intervalo preferido

Temperatura superior de la herramienta (°C)

230 - 280 235-245

Fuerza por lmea de desgarre (N)

300-600 400-500

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La aplicacion de calor y presion necesita ser controlada para lograr una lmea de debilitamiento 6 repetible. Una opcion es controlar la fuerza o presion aplicada, por ejemplo, utilizando un resorte a un nivel predefinido de compresion o un cilindro neumatico a una presion predeterminada para proporcionar la fuerza. Alternativamente, el miembro de cuchilla 9 puede estar provisto de uno o mas miembros de tope 12 que mantienen la punta de la herramienta 10 una distancia predeterminada de la superficie superior 9 de la mesa 8, de modo que la tira de blister 1 se comprime solamente una magnitud predeterminada por el miembro de cuchilla 9. En la realizacion ilustrada en la Figura 5, los miembros de tope 12 se proporcionan sobre cada uno de los bordes de la punta 10 de la herramienta. La distancia entre la punta 10 de la herramienta y la superficie superior 9 de la mesa 8 puede ser ajustable para permitir que se formen lmeas de debilitamiento 6 en tiras de blister 1 que tienen diferentes espesores de estratificado. Preferiblemente, la distancia entre la punta 10 de la herramienta y la superficie superior 9 se selecciona para que sea entre 25% y 100% del espesor total del estratificado.

Si se ha de proporcionar un iniciador del desgarre 13, esto puede formarse en la misma operacion que la formacion de la lmea de debilitamiento 6. La Figura 6 muestra una herramienta 15 alternativa para formar una lmea de debilitamiento 6 junto con muescas en cada uno de los extremos de la lmea de debilitamiento 6 para facilitar el inicio de un desgarre. Elementos de corte 14 dependen del miembro 9 de la herramienta calentada y son recibidos en rebajes de acoplamiento (no mostrados) cortados en la superficie superior 9 de la mesa 8. Los elementos de corte 14 cortan una muesca en el envase blister 1 a medida que la punta 10 de la herramienta forma una lmea de debilitamiento en la tira 1.

Una lmea efectiva de debilitamiento 6 no tiene que ser continua. Por ejemplo, en una lmea de debilitamiento 6 se pueden dejar una o mas zonas no debilitadas con el fin de mantener la resistencia a la traccion de la tira 1, por ejemplo, para facilitar la manipulacion durante la fabricacion y la indexacion de la banda 1 en un dispositivo de inhalacion y para evitar un desgarre accidental de la tira 1. Una lmea de debilitamiento 6 puede, por lo tanto, comprender zonas que han sido debilitadas y zonas que no han sido debilitadas o zonas con diferentes niveles de debilitamiento.

Se apreciara que se puede formar a la vez mas de una lmea de debilitamiento 6 mediante la aplicacion de un debilitamiento en una pluralidad de puntos simultaneamente utilizando, por ejemplo, una herramienta con multiples miembros de cuchilla 9. Preferiblemente, las lmeas de debilitamiento 6 se forman a lo largo de una parte sustancial o de la totalidad de la tira 1 en una sola operacion. Alternativamente, pueden formarse en un proceso continuo. Medios para la creacion de procesos continuos o intermitentes para la fabricacion a alto volumen son bien conocidos en el campo de la maquinaria de procesamiento de blfsteres. De manera similar, mas de una tira se puede procesar a la vez mediante el procesamiento simultaneo de tiras contiguas.

La Figura 8 ilustra una realizacion adicional en la que se utiliza un laser 16 para formar lmeas de debilitamiento en la tira 1. De acuerdo con esta realizacion, un rayo laser 17 emitido por el laser 16 escanea a traves de la tira 1 en un patron predeterminado y localmente modifica la capa de polfmero 2c por fusion, ablacion o una combinacion de los dos, para formar una lmea de debilitamiento 6 sin afectar a la capa de lamina 2b. El laser 16 puede configurarse para realizar la ablacion de solo una parte del espesor de la capa 2c de polfmero, aunque el control de la exactitud de la profundidad de la ablacion puede ser diffcil en un proceso continuo en el que la capa de hoja 2b es objeto de movimiento. Por lo tanto, es preferible que el laser 16 realice la ablacion de la capa 2c de polfmero en toda su profundidad. El laser 16 puede realizar la ablacion de la capa 2c de polfmero a traves de solo una parte de la anchura de la tira 1. Por ejemplo, en una matriz punteada o de puntos o patron de trazos discontinuos de tal manera que a lo largo de la lmea de debilitamiento 6 hay zonas alternas de polfmero realizadas por ablacion y no realizadas por ablacion tal como se muestra en las Figuras 9A y 9B. De esta manera la tira puede hacerse desgarrable sin un debilitamiento excesivo.

El laser 16 puede ser un laser de CO2 o un laser YAG, pero es preferiblemente un laser de CO2. El tipo y la potencia del laser 16 se elige para dar una ablacion eficaz de la capa 2c de polfmero sin danar la capa de lamina de aluminio 2b de debajo. La formacion de una lmea de debilitamiento con un laser se puede combinar con cualquiera de los metodos antes mencionados para iniciar un desgarre que incluye una muesca, mella o corte superficial.

Ventajosamente para la produccion de alto volumen el proceso de hacer las tiras de blister 1 es continuo o comprende una combinacion de estaciones continuas e intermitentes dependiendo del tipo de operacion. Por ejemplo, la conformacion en frio de una forma de blister se lleva a cabo a menudo mediante un proceso intermitente. En un proceso continuo, el laser 16 esta programado para explorar a traves de la capa de lamina 2b para formar una lmea de debilitamiento 6 y luego indexar la siguiente posicion en sincronizacion con la indexacion de la tira 1 a lo largo del proceso. Esto se puede conseguir mediante el escaneo de haz de laser 17 o moviendo la tira 1. En un

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proceso intermitente, el laser 16 puede formar un cierto numero de lmeas de debilitamiento mediante el escaneo del haz 17 antes de que la tira 1 sea indexada a lo largo de un numero de blfsteres 4.

Se apreciara que todas las realizaciones anteriormente mencionadas abordan un metodo y un aparato para formar una zona de debilitamiento en una tira de blister pre-conformada. Sin embargo, tambien se preve que la formacion de una zona de debilitamiento entre los blfsteres se pueda formar simultaneamente con la fabricacion del blister, es decir, al mismo tiempo que cuando la tapa se sella a la base.

La Figura 10A ilustra una parte de una herramienta de sellado o placa 20 que comprende una superficie 21 moleteada o de otro modo modelada rugosa que contacta con el material de la tapa y realiza la funcion de sellado en la base. La herramienta de sellado 20 tiene una abertura 22 que corresponde a una cavidad del blister, de manera que el material de la tapa no se ve afectado por la herramienta 20 en la zona del material de la tapa que se extiende sobre la cavidad. A cada lado de la abertura 22 se encuentra una zona elevada 23 para la creacion de una lmea de propagacion del desgarre de debilitamiento en la tira en cualquier lado de una cavidad del bister. En una realizacion preferida, la zona elevada esta sustancialmente a nivel con las puntas o las superficies mas altas del patron de moleteado que forma el sello. Las zonas elevadas 23 crean una zona entre los blfsteres que esta tanto ligeramente adelgazada como rigidizada a medida que el estratificado es estrujado contra la herramienta de sellado que se calienta para hacer que la laca de sellado se funda. Esta zona es, por lo tanto, ligeramente mas fragil y facilmente desgarrada una vez que se inicia el desgarre.

Se apreciara que la herramienta de sellado se puede aplicar a cualquier lado de la tira de blister para sellar el material de tapa a la base. Ademas de ello, el material de la tapa y la base puede ser estrujado entre dos herramientas de sellado similares.

La Figura 10B ilustra una version modificada de una parte de la herramienta de sellado mostrada en la Figura 10A. En esta realizacion, las zonas elevadas 25 adoptan la forma de zonas ampliadas en el borde de la tira entre las aberturas 22 para crear zonas de inicio del desgarre que facilitan el inicio de un desgarre. En una realizacion preferida, la zona elevada esta sustancialmente a nivel con las puntas o las superficies mas altas del patron de moleteado que forma el sello. Alternativamente, cualquiera de las zonas elevadas mostradas en las Figuras 10A y 10B puede ser ligeramente protuberante del patron moleteado hasta 0,2 mm. El patron moleteado es tfpicamente entre 0,025 mm y 0,2 mm de profundidad y preferiblemente entre 0,04 mm y 0,1 mm.

La Figura 10C ilustra todavfa otra version modificada de una parte de la herramienta de sellado mostrada en las Figuras 10A y 10B. En esta version, las zonas elevadas 23, tal como se muestra en la Figura 10A, se combinan con las zonas elevadas 25 tal como se muestra en la Figura 10B. La zona 23, 25 elevada combinada se utiliza tanto para iniciar como para propagar un desgarre. Las zonas 25 de inicio del desgarre pueden ser ligeramente mas altas que las zonas de propagacion 23, dado que el estratificado debe ser mas debil en la region de iniciacion.

Muchas modificaciones y variaciones de la invencion que caen dentro de los terminos de las siguientes reivindicaciones resultaran evidentes para los expertos en la tecnica y la descripcion anterior debe ser considerada solamente como una descripcion de las realizaciones preferidas de la invencion.

Claims (16)

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   REIVINDICACIONES

   1. Un envase bister en forma de una tira alargada que es lo suficientemente flexible para permitir que sea enrollada formando un rollo para insercion en un dispositivo de inhalacion que comprende una pluralidad de cavidades (4) del blister individuales que reciben y almacenan una dosis individual de medicamento en polvo para la inhalacion por un usuario, en donde el envase incluye una base (2) en la que se forman las cavidades (4) del blister y una parte de tapa (3) sustancialmente plana que sella las cavidades (4) del bister, comprendiendo cada una de la base (2) y la parte de tapa (3) un estratificado, incluyendo el estratificado de la base una capa de lamina (2b) que es impermeable a la humedad y estanca a los gases, una capa de polfmero (2c) externa y una capa de polfmero (2a) interna en la cara opuesta de la capa de lamina (2b) a la capa de polfmero (2c) externa, caracterizado por una zona de debilitamiento (6) formada al separar sustancialmente una parte de la capa de polfmero (2c) externa del estratificado de la base, o al adelgazar una parte de dicha capa de polfmero (2c) externa del estratificado de base, entre cada una de las cavidades (4) del blister o un cierto numero de cavidades (4) del blister, sin danar la capa de lamina (2b) de dicho estratificado de la base.
2. 2. Un envase blister de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la zona de debilitamiento (6) se forma desplazando sustancialmente la capa de polfmero (2a) interna, ademas de separando o desplazando sustancialmente la capa de polfmero (2c) externa del estratificado de la base.
3. 3. Un envase blister de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde la capa de polfmero (2a) interna tiene un espesor menor que 60 pm.
4. 4. Un envase blister de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde la capa de polfmero (2a) interna tiene un espesor de entre 15 pm y 40 pm.
5. 5. Un envase blister de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde la capa de polfmero (2a) interna tiene un espesor de 30 pm.
6. 6. Un envase blister de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde la zona de debilitamiento (6) esta prevista entre cada uno de los blfsteres de la tira.
7. 7. Un envase blister de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde la zona de debilitamiento (6) es discontinua.
8. 8. Un envase blister de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde la capa de polfmero (2c) externa se separa o desplaza de zonas discretas, separadas, que se extienden a lo largo de cada una de las zonas de debilitamiento (6), de manera que cada una de las zonas de debilitamiento se forma a partir de una serie de secciones debilitadas y no debilitadas.
9. 9. Un envase blister de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde la zona de debilitamiento (6) se forma en un borde de un envase para facilitar el inicio de un desgarre.
10. 10. Un envase blister de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, que comprende una muesca, mellas o perforacion (13) en el borde del envase para facilitar el inicio de un desgarre.
11. 11. Un envase blister de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde al menos una parte de la zona de debilitamiento (6) es una tira o lmea estrecha.
12. 12. Un envase blister de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde la zona de debilitamiento (6) comprende una tira o lmea estrecha y una zona ampliada de debilitamiento, en donde la lmea se encuentra con un borde del envase.
13. 13. Un envase blister de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde la tira o lmea estrecha se extiende a traves del envase entre dos zonas de debilitamiento ampliadas en donde los extremos de la lmea se encuentran con los bordes del envase.
14. 14. Un metodo de impartir una zona de debilitamiento en un envase blister entre cavidades (4) del blister adyacentes del envase que reciben y almacenan dosis individuales de un medicamento en polvo para la inhalacion por un

    usuario, estando el envase en forma de una tira (1) alargada que es lo suficientemente flexible como para que pueda ser enrollada en un rollo para su insercion en un dispositivo de inhalacion, e incluyendo una base (2) en la que se forman las cavidades (4) del bl^ster, y una parte (3) de tapa sustancialmente plana que sella las cavidades (4) del blister, comprendiendo cada una de la base (2) y las partes (3) de la tapa un estratificado que incluye una capa de 5 lamina (2b, 3b) que es impermeable a la humedad y estanca a los gases, una capa de polfmero (2c, 3c) externa y una capa de polfmero (2a, 3a) interna en la cara opuesta de la capa de lamina (2b, 3b) a la capa de polfmero (2c, 3c) externa, en el que el metodo incluye la etapa de separar o desplazar sustancialmente una parte de la capa de polfmero (2c, 3c) externa de las partes de base o de tapa o adelgazar una parte de dicha capa de polfmero (2c, 3c) externa de las partes de base o de tapa sin danar la capa de lamina (2b, 3b) del estratificado, para formar dicha

    10 zona de debilitamiento.
15. 15. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que la etapa de separar o desplazar sustancialmente una parte de la capa de polfmero (2c) externa del estratificado de base para formar dicha zona de debilitamiento (6) incluye la etapa de aplicar calor al envase para ablandar o fundir una parte de la capa de polfmero (2c) externa de la capa de lamina (2b) en dicha zona.

    15 16. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 15, que incluye la etapa de formar medios para iniciar un desgarre

    (13) en donde la zona de debilitamiento (6) se encuentra con un borde del envase.
16. 17. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 15 o 16, en el que la etapa de formar dicha zona de debilitamiento (6) aplicando calor al envase para ablandar o fundir una parte de la capa de polfmero (2c) externa sin danar la capa de lamina (2b) comprende la etapa de utilizar un laser.

    20 18. Un dispositivo de inhalacion que contiene un envase blister de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1

    a 13.