ES2595410T3 - Biomarcadores de cáncer - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento de clasificación del cáncer de próstata que comprende determinar el nivel de expresión de un panel de genes que comprende todos los genes del ciclo celular enumerados en uno cualquiera de los paneles C a G, en el que el aumento de expresión de dichos genes del ciclo celular indica un mal pronóstico.

Description

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DESCRIPCION
Biomarcadores de cancer CAMPO DE LA INVENClON
La invencion se refiere, en general, a una clasificacion molecular del cancer de prostata mediante procedimientos, a medios y al uso de marcadores moleculares.
ANTECEDENTES DE LA INVENClON
El cancer es un problema de salud publica importante, que causa aproximadamente el 25% de todas las muertes en Estados Unidos. Aunque se han disenado muchos tratamientos para varios tipos de cancer, estos tratamientos a menudo vanan en cuanto a la gravedad de los efectos secundarios. Es util para los medicos saber la agresividad del cancer de un paciente con el fin de determinar el grado de agresividad con el que hay que tratar el cancer.
Por ejemplo, la mayona de los pacientes con cancer de prostata asintomatico en estadio temprano son tratados con prostatectoirna radical o radioterapia y, opcionalmente, con terapia adyuvante (por ejemplo, hormonas o quimioterapia), todos los cuales tienen efectos secundarios graves. No obstante, para muchos de estos pacientes, estos tratamientos y sus efectos secundarios y costes asociados son innecesarias porque el cancer en estos pacientes no es agresivo (es decir, crece lentamente y es poco probable que cause una mortalidad o morbilidad significativa durante el transcurso de la vida del paciente). En otros pacientes, el cancer es virulento (es decir, es mas probable que recurra) y el tratamiento agresivo es necesario para salvar la vida del paciente.
Se han disenado algunas herramientas para ayudar a los medicos a decidir que pacientes necesitan un tratamiento agresivo y cuales no. De hecho, actualmente se estan usando varios parametros clmicos para este fin en varios tipos de cancer diferentes. En el cancer de prostata, por ejemplo, dichos parametros clmicos incluyen el antfgeno espedfico de la prostata en suero (PSA), el grado de Gleason, el estadio patologico y los margenes quirurgicos. En los ultimos anos, los parametros clmicos se han vuelto mas utiles a traves de su incorporacion en nomogramas postoperatorios de varias variables continuas que calculan la probabilidad que tiene el paciente de sufrir progresion / recurrencia del cancer. Vease, por ejemplo, Kattan et al., J. Clin. Oncol. (1999) 17:1499-1507; Stephenson et al., J. Clin. Oncol. (2005) 23:7005-7012). No obstante, a pesar de estos avances, muchos pacientes reciben tratamientos contra el cancer indebidos y todavfa hay una gran necesidad de nuevas y mejores herramientas para predecir la recurrencia del cancer.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invencion se basa en parte en la determinacion de que los genes cuya expresion sigue de cerca el ciclo celular ("genes del ciclo celular" o "GCC") son genes particularmente decisivos para clasificar ciertos tipos de cancer. De hecho, los inventores han descubierto que los GCC proporcionan la mayona si no todo el poder predictivo en muchas firmas de pronostico. Por ejemplo, los paneles de los GCC de acuerdo con la presente divulgacion pueden predecir la agresividad del cancer de prostata, vejiga, cerebro, mama y pulmon.
En particular, la presente invencion proporciona lo siguiente:
1. Un procedimiento de clasificacion del cancer de prostata que comprende determinar el nivel de expresion de un panel de genes que comprende todos los genes del ciclo celular enumerados en uno cualquiera de los paneles C a G, en el que el aumento de expresion de dichos genes del ciclo celular indica un mal pronostico.
2. Un procedimiento de clasificacion del cancer de prostata que comprende determinar al menos un parametro clmico para un paciente con cancer y determinar el nivel de expresion de todos los genes del ciclo celular enumerados en uno cualquiera de los paneles C a G en una muestra obtenida del paciente, en el que un parametro clmico asociado con recurrencia o un aumento de la expresion de dichos genes del ciclo celular indica un mal pronostico.
3. El procedimiento del apartado 2, que comprende ademas la determinacion de dos o mas parametros clmicos, en
el que dichos dos o mas parametros clmicos forman o son parte de un nomograma que comprende cualquiera los
parametros clmicos del nomograma de Kattan-Stephenson o los parametros clmicos del mdice pronostico de
Nottingham.
4. El procedimiento del apartado 1, que comprende ademas la determinacion del nivel de expresion de PTEN en una muestra obtenida del paciente, en el que el estado de PTEN negativa o bajo indica un mal pronostico.
5. El procedimiento del apartado 2, que comprende ademas la determinacion del nivel de expresion de PTEN en
una muestra obtenida del paciente, en el que el estado de PTEN negativa o bajo indica un mal pronostico.
6. Un procedimiento de determinar un curso de tratamiento para un paciente con cancer de prostata que
comprende la determinacion del nivel de expresion de un panel de genes que comprende todos los genes del ciclo celular enumerados en uno cualquiera de los paneles C a G en una muestra obtenida del paciente, y (a)
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recomendar, prescribir o iniciar el tratamiento activo si dicha muestra ha incrementado la expresion de dichos genes del ciclo celular, o (b) recomendar, prescribir o iniciar una espera vigilante si dicha muestra no ha aumentado la expresion de dichos genes del ciclo celular.
7. Un procedimiento para determinar si un paciente de cancer de prostata tiene un aumento de la probabilidad de recurrencia, que comprende:
determinar el nivel de expresion de un panel de genes que comprende todos los genes del ciclo celular enumerados en uno cualquiera de los paneles C a G en una muestra de un paciente;
(b) acceder a la informacion obtenida en (a) en un medio legible por ordenador;
consultar esta informacion para determinar si una muestra obtenida del paciente muestra un aumento de la expresion de dichos genes del ciclo celular; y
(d) dar salida a una indicacion de que el paciente tiene un aumento de la probabilidad de recurrencia si la muestra presenta una mayor expresion de dichos genes del ciclo celular.
8. Un kit que comprende una pluralidad de oligonucleotidos para la determinacion del nivel de expresion de un panel de genes, en el que dicho panel comprende todos los genes en uno cualquiera de los paneles C a G, y en el que el kit consiste en reactivos para la determinacion de la expresion de no mas de 2.500 anos.
9. Uso de una pluralidad de oligonucleotidos para la determinacion del nivel de expresion de un panel de genes, en el que dicho panel comprende todos los genes enumerados en uno cualquiera de los paneles C a G para determinar el pronostico o la probabilidad de recurrencia del cancer de prostata en una muestra obtenida de un paciente.
Ademas, la presente divulgacion describe un procedimiento de clasificacion del cancer, que comprende determinar el estado de un panel de genes que comprende al menos dos GCC, en el que un estado anormal indica una clasificacion de cancer particular. La situacion que se va a determinar son los niveles de expresion genica. El estado anormal indica que el cancer es agresivo, que puede incluir que tiene un mal pronostico, un aumento de la probabilidad de recurrencia o progresion, etc. Tambien se describe un procedimiento para determinar el pronostico del cancer de un paciente que comprende la determinacion del nivel de expresion de un panel de genes que comprende al menos dos GCC, en el que la expresion elevada indica un aumento de la probabilidad de recurrencia o progresion del cancer o la necesidad de un tratamiento agresivo.
El numero de GCC analizados puede variar dependiendo de, por ejemplo, las restricciones tecnicas, las consideraciones de costes, la clasificacion que se esta realizando, el cancer que se esta analizando, el nivel deseado de capacidad de prediccion, etc. Sin embargo, se ha determinado que determinado numero mmimo de CCG proporciona predicciones solidas y significativamente mejoradas. Por tanto, de acuerdo con la presente divulgacion, se determina el estado de un panel que comprende al menos 5 GCC. El panel comprende al menos 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 o mas GCC.
El panel puede comprender al menos 10, 15, 20 o mas GCC.
Como se divulga en el presente documento, los GCC pueden comprender al menos una determinada proporcion del panel de genes. El panel puede comprender al menos 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% GCC.
En algunas realizaciones, los GCC son todos los genes enumerados en uno cualquiera de los paneles C a G. De acuerdo con la presente divulgacion, el panel puede comprender al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120 o mas de los genes enumerados en cualquiera de la tabla 1 o paneles A a G.
Se ha descubierto que los GCC son particularmente predictivos en ciertos tipos de cancer. Por ejemplo, se ha determinado que un panel de GCC es exacto en la prediccion de la recurrencia en el cancer de prostata. Ademas, los GCC pueden determinar el pronostico de cancer de vejiga, cerebro, mama y pulmon. Por tanto, la divulgacion describe un procedimiento que comprende determinar el estado de un panel de genes que comprende al menos dos GCC, en el que un estado anormal indica un mal pronostico.
El panel puede comprender al menos 2 genes seleccionados del grupo de genes en al menos uno de los paneles A a G. El panel puede comprender al menos 10 genes seleccionados del grupo de genes en al menos uno de los paneles A a G. El panel puede comprender al menos 15 genes seleccionados del grupo de genes en al menos uno de los paneles A a G. En algunas realizaciones, el panel comprende todos los genes en al menos uno de los paneles A a G. La divulgacion tambien describe un procedimiento para determinar el pronostico del cancer de vejiga, que comprende determinar el estado de un panel de genes que comprende al menos dos GCC (por ejemplo, al menos dos de los genes en cualquiera de los paneles B, C y F), en el que un estado anormal indica un mal pronostico. La divulgacion tambien describe un procedimiento para determinar el pronostico del cancer de cerebro,
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que comprende determinar el estado de un panel de genes que comprende al menos dos GCC (por ejemplo, al menos dos de los genes en cualquiera de los paneles B, C y F), en el que un estado anormal indica un mal pronostico. La divulgacion describe adicionalmente un procedimiento para determinar el pronostico del cancer de mama, que comprende determinar el estado de un panel de genes que comprende al menos dos GCC (por ejemplo, al menos dos de los genes en cualquiera de los paneles B, C y F), en el que un estado anormal indica un mal pronostico. La divulgacion tambien describe un procedimiento para determinar el pronostico del cancer de pulmon, que comprende determinar el estado de un panel de genes que comprende al menos dos GCC (por ejemplo, al menos dos de los genes en cualquiera de los paneles B, C y F), en el que un estado anormal indica un mal pronostico.
Se ha descubierto ademas que el estado de CCG se anade de forma sinergica a los parametros clmicos (por ejemplo, nomogramas clmicos) en el pronostico del cancer. En el caso del cancer de prostata, se ha descubierto que un alto nivel de la expresion genica de uno cualquiera de los genes en cualquiera de los paneles A a F se asocia con un mayor riesgo de recurrencia o progresion del cancer en pacientes cuya puntuacion en el nomograma clmico indica un riesgo relativamente bajo de recurrencia o progresion. Veanse, por ejemplo, los ejemplos 3 y 5. En el caso del cancer de cerebro, se ha descubierto que un alto nivel de la expresion genica de uno cualquiera de los genes en cualquiera de los paneles B, C o F se asocia con un mayor riesgo de recurrencia o progresion del cancer independiente del grado tumoral. En el caso del cancer de pulmon, se ha descubierto que un alto nivel de la expresion genica de uno cualquiera de los genes en cualquiera de los paneles B, C o F se asocia con un mayor riesgo de recurrencia o progresion del cancer independiente del estadio tumoral. En el caso del cancer de mama, se ha descubierto que un alto nivel de la expresion genica de uno cualquiera de los genes en cualquiera de los paneles B, C o F se asocia con un mayor riesgo de recurrencia o progresion del cancer independiente de la puntuacion en el nomograma del mdice pronostico de Nottingham (NPI). Por tanto, debido a que la evaluacion de los niveles de expresion de CCG puede detectar un aumento de riesgo no detectado usando parametros clmicos solo, la invencion proporciona generalmente procedimientos que combinan la evaluacion de al menos un parametro clmico con la evaluacion del estado de al menos un GCC.
Se divulga un procedimiento diagnostico in vitro que comprende determinar al menos un parametro clmico para un paciente con cancer y determinar el estado de al menos un GCC en una muestra obtenida del paciente. Se puede determinar el estado de una pluralidad de GCC (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 o mas). Un estado anormal puede indicar un aumento de la probabilidad de recurrencia o progresion. El paciente puede tener cancer de prostata. El paciente puede tener cancer de pulmon.
A menudo, el parametro clmico es, al menos de un modo algo independiente, predictivo de recurrencia o progresion y la adicion del estado de GCC mejora la capacidad de prediccion. GCC de ejemplo incluyen los de los paneles A a G. Se puede evaluar mas de un parametro clmico junto con el nivel de expresion de al menos un CCG. Se puede evaluar mas de un parametro clmico y la combinacion de parametros, junto con el nivel de expresion de al menos un GCC, predice la probabilidad de recurrencia o progresion del cancer.
Los parametros clmicos a menudo se combinan e incorporan en nomogramas para predecir el riesgo de recurrencia o progresion del cancer.
Por tanto, se describe un procedimiento diagnostico in vitro que comprende determinar la puntuacion de un nomograma clmico para un paciente con cancer y determinar el estado de al menos un GCC en una muestra obtenida del paciente. A menudo, los nomogramas clmicos estan disenados de tal manera que una puntuacion alta se correlaciona con un aumento del riesgo de recurrencia. Del mismo modo, un estado de GCC elevado (por ejemplo, aumento de la expresion o actividad) se correlaciona con un mayor riesgo. Por tanto, se divulga un procedimiento para determinar si un paciente con cancer tiene un aumento de la probabilidad de recurrencia o progresion, que comprende determinar una puntuacion del nomograma clmico para el paciente y determinar el estado de al menos un GCC en una muestra obtenida del paciente, en el que una puntuacion mas alta en el nomograma y / o un estado de GCC elevado indican que el paciente tiene un aumento de la probabilidad de recurrencia o progresion. El cancer puede ser cancer de prostata. El cancer puede ser cancer de mama.
En un aspecto, la invencion proporciona un procedimiento de diagnostico in vitro que comprende determinar al menos un parametro clmico (o una puntuacion en el nomograma) para un paciente y determinar el estado de un panel de GCC. De acuerdo con la presente divulgacion, el numero de GCC analizados puede variar dependiendo de, por ejemplo, las restricciones tecnicas, las consideraciones de costes, la clasificacion que se esta realizando, el cancer que se esta analizando, el nivel deseado de capacidad de prediccion, etc. Como ejemplo, la divulgacion describe un procedimiento de diagnostico in vitro que comprende determinar la puntuacion en un nomograma para un paciente y determinar el nivel de expresion de dos o mas de los genes enumerados en la tabla 1 o los paneles A a G. Se puede utilizar cualquier combinacion de GCC (incluyendo cualquiera de los enumerados en la Tabla 1 o los paneles A a G) para poner en practica la divulgacion. En una realizacion, se analizan todos los GCC enumerados en los paneles A a G.
Tambien se ha descubierto que el estado de PTEN predice el cancer de prostata agresivo. El estado de PTEN se suma a los dos parametros clmicos y a los GCC. El estado de PTEN combinado con el estado de GCC es un predictor mejor que un nomograma de prostata clmico. Debido a que la evaluacion del estado de PTEN puede
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detectar un mayor riesgo no detectado usando parametros clmicos (por ejemplo, nomograma clmica) o los niveles de expresion del GCC solo o en combinacion, algunos aspectos de la invencion se refieren a procedimientos que combinan un parametro clmico o nivel de expresion de GCC con una evaluacion de la situacion de PTEN.
Por lo tanto, un aspecto de la invencion proporciona un procedimiento de diagnostico in vitro que comprende determinar el estado de PTEN y determinar el estado de un panel de GCC en una muestra obtenida de un paciente (y, opcionalmente, determinar uno o mas parametros clmicos para el paciente, por ejemplo, nomograma clmico). Se pueden utilizar diferentes combinaciones de tecnicas para determinar el estado de los diversos marcadores. Por ejemplo, el estado de PTEN se determina mediante tecnicas de inmunohistoqmmica (IHQ), mientras que el estado de la pluralidad de GCC se determina mediante reaccion en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCRc), por ejemplo, TaqMan™.
Debido a que se ha demostrado que el estado de PTEN y de GCC se correlaciona de forma independiente con el riesgo de recurrencia o progresion del cancer de prostata, se divulga un procedimiento de determinacion de la probabilidad que tiene un paciente de sufrir recurrencia que comprende determinar el estado de PTEN en una muestra obtenida del paciente, en el que un estado bajo o negativo de PTEN indica que el paciente tiene un aumento de la probabilidad de recurrencia. Debido a que el estado de PTEN y de GCC tambien son aditivos en cuanto a la prediccion del riesgo de recurrencia o progresion del cancer de prostata, se divulga un procedimiento de determinacion de la probabilidad que tiene un paciente de sufrir recurrencia que comprende determinar el estado de PTEN en una muestra obtenida del paciente y determinar el estado de una pluralidad de GCC en una muestra obtenida del paciente, en el que el estado bajo o negativo de PTEN y / o el estado elevado de GCC indican que el paciente tiene un aumento de la probabilidad de recurrencia.
El estado de PTEN puede anadir valor predictivo a los parametros clmicos en la prediccion de la recurrencia de prostata. Por lo tanto, otro aspecto de la invencion proporciona un procedimiento de diagnostico in vitro que comprende determinar el estado de PTEN y determinar al menos un parametro clmico para un paciente de cancer de prostata. A menudo, el parametro clmico es, al menos de un modo algo independiente, predictivo de recurrencia o progresion y la adicion del estado de PTEN mejora el poder predictivo. Se divulga un procedimiento para determinar si un paciente con cancer tiene un aumento de la probabilidad de recurrencia, que comprende determinar el estado de PTEN en una muestra obtenida del paciente y determinar la puntuacion en un nomograma clmico para el paciente, en el que un estado bajo o negativo de PTEN y una puntuacion alta en el nomograma indican que el paciente tiene un aumento de la probabilidad de recurrencia. Se divulga un procedimiento para determinar si un paciente con cancer tiene un aumento de la probabilidad de recurrencia, que comprende determinar el estado de PTEN en una muestra obtenida del paciente y determinar la puntuacion en un nomograma clmico para el paciente, en el que un estado bajo o negativo de PTEN y una puntuacion alta en el nomograma indican que el paciente tiene un aumento de la probabilidad de recurrencia.
En los ejemplos siguientes se ha demostrado que los tres marcadores se pueden combinar para producir un poder predictivo aun mayor. Por tanto, se divulga un procedimiento in vitro, que comprende determinar el estado de PTEN, determinar el estado de al menos un GCC y determinar al menos un parametro clmico.
El estado de un gen incluye cualquier caractenstica ffsica, qmmica o genetica de ese gen. Los ejemplos incluyen el nivel de expresion, el nivel de actividad, las mutaciones, el numero de copias, etc. En el contexto de los GCC para predecir el riesgo de recurrencia o progresion, el nivel de expresion y el nivel de actividad son a menudo las caractensticas mas utiles para evaluar a la hora de determinar el estado de GCC. La determinacion del nivel de expresion de un gen (por ejemplo, un GCC o PTEN) puede comprender al menos uno de:
(a) determinar la cantidad de polipeptido codificada por el gen;
(b) determinar la cantidad de polipeptido codificada por el gen;
(c) determinar el nivel de expresion y / o de actividad de cualquier ARNmi que regula el gen.
La determinacion del nivel de actividad puede comprender, por ejemplo, determinar el nivel de actividad enzimatica de un polipeptido codificado por un gen; determinar el nivel de interaccion entre un polipeptido y un asociado de union; etcetera.
Se divulgan composiciones, micromatrices y kits para su uso en los procedimientos anteriores. Tales composiciones incluyen, pero no se limitan a, sondas de acido nucleico que se hibridan con PTEN o un GCC (o con cualquier acido nucleico codificado por las mismas o complementario de las mismas); cebadores de acido nucleico y parejas de cebadores adecuados para amplificar todo o una parte de PTEN o un GCC o cualquier acido nucleico codificado por los mismos; anticuerpos que se unen inmunologicamente a un polipeptido codificado por PTEN o un GCC; conjuntos
de sondas que comprenden una pluralidad de dichas sondas de acidos nucleicos, cebadores de acidos nucleicos,
anticuerpos y / o polipeptidos; micromatrices que comprenden cualquiera de estos; kits que comprenden cualquiera de estos; etc. Tambien se divulgan procedimientos informaticos, sistemas, software y / o modulos para su uso en los procedimientos anteriores.
A menos que se defina de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en el presente documento
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50
tienen el mismo significado que entiende comunmente un experto en la tecnica a la que pertenece la presente invencion. Aunque se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la practica o la prueba de la presente invencion, los procedimientos y materiales adecuados se describen a continuacion. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones, se controlara.
Otras caractensticas y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y a partir de las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 es una ilustracion de la capacidad de prediccion sobre un nomograma para paneles de GCC de diferentes tamanos.
La figura 2 es una ilustracion de los GCC que predicen el tiempo hasta la recurrencia.
La figura 3 es una ilustracion de un nomograma que predice el tiempo hasta la recurrencia.
La figura 4 es una ilustracion de la recurrencia no solapante predicha por el nomograma y una firma de GCC.
La figura 5 es una ilustracion del tiempo hasta la recurrencia de varias poblaciones de pacientes definidas por el nomograma y / o el estado de GCC.
La figura 6 es una ilustracion de un ejemplo de un sistema util en ciertos aspectos y realizaciones de la invencion.
La Figura 7 es un diagrama de flujo que ilustra un ejemplo de un procedimiento implementado por ordenador de la
invencion.
La figura 8 un diagrama de dispersion de comparacion de los parametros clmicos y la puntuacion de GCC como predictores de la recurrencia del ejemplo 5.
La figura 9 ilustra, a partir del ejemplo 5, el umbral de GCC derivado del analisis de la cohorte de formacion para el conjunto de datos de validacion, con la puntuacion de la firma de GCC subdividiendo con eficacia a los pacientes identificados como de bajo riesgo utilizando los parametros clmicos en pacientes con tasas de recurrencia muy bajas y un mayor riesgo de recurrencia.
La figura 10 ilustra la tasa de recurrencia predicha frente a la puntuacion de GCC para los pacientes en la cohorte de validacion del ejemplo 5.
La figura 11 ilustra la tasa de recurrencia predicha frente a la puntuacion de GCC para los pacientes en la cohorte de validacion del ejemplo 5.
La figura 12 ilustra la distribucion de la puntuacion del riesgo clmico en 443 pacientes estudiados en el ejemplo 5. La lmea vertical oscura representa el umbral elegido por medio de KM para dividir a los pacientes de bajo y alto riesgo y se utiliza a lo largo de este estudio.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion se basa en parte en el descubrimiento de que los genes cuya expresion sigue de cerca el ciclo celular ("genes del ciclo celular" o "GCC") son genes particularmente decisivos para clasificar ciertos tipos de cancer.
“Gen del ciclo celular" y "GCC" en el presente documento se refieren a un gen cuyo nivel de expresion sigue de cerca la progresion de la celula a traves del ciclo celular. Vease, por ejemplo, Whitfield y col., Mol. BIOL. Cell 2002, 13:1977-2000. Mas espedficamente, los GCC muestran aumentos y disminuciones periodicos de la expresion que coinciden con ciertas fases del ciclo celular, por ejemplo, STKL 5 y PLK muestran una expresion maxima en G2/M. Id. A menudo, los GCC tienen una funcion relacionada con el ciclo celular reconocida y clara, por ejemplo, en la smtesis o reparacion del de ADN, en la condensacion de cromosomas, en la division celular, etc. Sin embargo, algunos GCC tienen niveles de expresion que hacen un seguimiento del ciclo celular sin tener un papel directo obvio en el ciclo celular, por ejemplo, UBE2S codifica una enzima de conjugacion con ubiquitina, sin embargo, su expresion sigue de cerca la del ciclo celular. Asf, un GCC divulgado en la presente invencion no necesita tener una funcion reconocida en el ciclo celular. Los GCC de ejemplo se enumeran en las Tablas 1, 2, 3 y 4.
Si un gen particular es un GCC puede determinarse mediante cualquier tecnica conocida en la materia, incluyendo la que se ensena en Whitfield y col., Mol. Biol. Cell 2002, 13:1977-2000. Por ejemplo, una muestra de celulas, por ejemplo, celulas HeLa, se puede sincronizar de tal manera que todas progresen a traves de las diferentes fases del ciclo celular al mismo tiempo. Generalmente esto se hace mediante la detencion de las celulas en cada fase, por ejemplo, las celulas pueden detenerse en la fase S mediante el uso de un bloque doble de timidina o en la mitosis con un bloque de timidina-nocodazol. Vease, por ejemplo, Whitfield y col., Mol. CELL. Biol. (2000) 20:4188-4198). El
ARN se extrae de las celulas despues de la detencion en cada fase y la expresion genica se cuantifica usando cualquier tecnica adecuada, por ejemplo, micromatriz de expresion (en todo el genoma o genes espedficos de interes), PCR™ cuantitativa en tiempo real (RTQ-PCR). Finalmente, se aplica un analisis estadfstico (por ejemplo, transformada de Fourier) para determinar que genes muestran expresion maxima durante determinadas fases del 5 ciclo celular. Los genes pueden clasificarse de acuerdo a una puntuacion de la periodicidad que describe como de cerca sigue la expresion del gen al ciclo celular, por ejemplo, una puntuacion alta indica un gen que sigue muy de cerca al ciclo celular. Finalmente, los genes cuya puntuacion de periodicidad supera un nivel umbral definido (vease Whitfield y col., Mol. BIOL. CELL (2002) 13:1977-2000) se pueden designar CCG. En la tabla 1 se proporciona una lista grande, pero no exhaustiva, de los acidos nucleicos asociados con los GCC (por ejemplo, genes, EST, clones 10 de ADNc, etc.). Vease Whitfield y col., Mol. Biol. Cell (2002) 13:1977-2000. Todos los GCC en la Tabla 2 a continuacion forman un panel de GCC ("Panel A") utiles en los procedimientos de la divulgacion.
Tabla 2
imagen1

Claims (9)

  1. 5
    10
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    20
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    30
    35
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    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de clasificacion del cancer de prostata que comprende determinar el nivel de expresion de un panel de genes que comprende todos los genes del ciclo celular enumerados en uno cualquiera de los paneles C a G, en el que el aumento de expresion de dichos genes del ciclo celular indica un mal pronostico.
  2. 2. Un procedimiento de clasificacion del cancer de prostata que comprende determinar al menos un parametro clmico para un paciente con cancer y determinar el nivel de expresion de todos los genes del ciclo celular enumerados en uno cualquiera de los paneles C a G en una muestra obtenida del paciente, en el que un parametro clmico asociado con recurrencia o un aumento de la expresion de dichos genes del ciclo celular indica un mal pronostico.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicacion 2, que comprende ademas la determinacion de dos o mas parametros clmicos, en el que dichos dos o mas parametros clmicos forman o son parte de un nomograma que comprende cualquiera los parametros clmicos del nomograma de Kattan-Stephenson o los parametros clmicos del mdice pronostico de Nottingham.
  4. 4. El procedimiento de la reivindicacion 1, que comprende ademas la determinacion del nivel de expresion de PTEN en una muestra obtenida del paciente, en el que un estado de PTEN negativo o bajo indica un mal pronostico.
  5. 5. El procedimiento de la reivindicacion 2, que comprende ademas la determinacion del nivel de expresion de PTEN en una muestra obtenida del paciente, en el que un estado de PTEN negativo o bajo indica un mal pronostico.
  6. 6. Un procedimiento de determinacion de un curso de tratamiento para un paciente con cancer de prostata que comprende la determinacion del nivel de expresion de un panel de genes que comprende todos los genes del ciclo celular enumerados en uno cualquiera de los paneles C a G en una muestra obtenida del paciente, y (a) recomendar, prescribir o iniciar el tratamiento activo si dicha muestra ha incrementado la expresion de dichos genes del ciclo celular, o (b) recomendar, prescribir o iniciar una espera vigilante si dicha muestra no ha incrementado la expresion de dichos genes del ciclo celular.
  7. 7. Un procedimiento para determinar si un paciente con cancer de prostata tiene un aumento de laprobabilidad de recurrencia, que comprende:
    (a) determinar el nivel de expresion de un panel de genes que comprende todos los genes del ciclo celular enumerados en uno cualquiera de los paneles C a G en una muestra de un paciente;
    (b) acceder a la informacion obtenida en (a) en un medio legible por ordenador;
    (c) consultar esta informacion para determinar si una muestra obtenida del paciente muestra un aumento de la expresion de dichos genes del ciclo celular; y
    (d) dar salida a una indicacion de que el paciente tiene un aumento de la probabilidad de recurrencia si la muestra presenta un aumento de la expresion de dichos genes del ciclo celular.
  8. 8. Un kit que comprende una pluralidad de oligonucleotidos para la determinacion del nivel de expresion de un panel de genes, en el que dicho panel comprende todos los genes en uno cualquiera de los paneles C a G, y en el que el kit consiste en reactivos para la determinacion de la expresion de no mas de 2.500 genes.
  9. 9. Uso de una pluralidad de oligonucleotidos para la determinacion del nivel de expresion de un panel de genes, en el que dicho panel comprende todos los genes enumerados en uno cualquiera de los paneles C a G para determinar el pronostico o la probabilidad de recurrencia del cancer de prostata en una muestra obtenida de un paciente.
    00
    valores p obtenidos de subpoblaciones aleatorias de 26 genes de ciclo celular usados para predecir ia recurrencia quimica del cancer (ajustado por puntuacion del nomograma post-PR)
    -2-
    imagen1
    *
    i
    imagen2
    imagen3
    i
    imagen4
    Analisis multivariable de CoxPII del tiempo hasta la rccurrcncia tras cirugia prostatica 100 muestras de FFPE Expresion de ARNm de TLDA 1000 simulaciones aleatorias del dibujo de 26 CCG
    imagen5
    r
    o
    T
    1
    2
    3
    imagen6
    t i —r----------------1-----------------1-----------------1-----------------1
    4 5 6 7 8 9 10
    anos hasta la recurrencia
    E10
    imagen7
    0 1 2 3
    199 muestras de FFPE de tumor de prostata
    categoria del riesgo definida por la mediana de la puntuacion
    H
    ■4H++L
    Riesgo hajo
    imagen8
    imagen9
    valor de p= 1,8e-09
    1 I-----------------1-----------------1------------------1-----------------1----------------1
    4 5 6 7 8 9 10
    anos hasta la recurrencia
    Puntuacion de proliferation celular
    75
    50
    25
    0
    imagen10
    media de k alrededor de las puntuaciones del nomograma para 197 muestras de FFPE de tumor de prostata
    Nomograma post-PPR
    imagen11
    25% -
    £3 nomograma bajo + CC bajo
    ■ nomograma bajo + CC alto EJ nomograma medio + CC bajo
    ■ nomograma medio + CC alto
    ■ puntuacion alta en el nomograma
    o% -1
    0
    1
    T
    2
    3
    nomograma bajo + GCC bajo
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    Modulo de entrada
    Infraestructura de comunicacion
    60S
    Unidad de almacenamiento extraible
    Unidad de almacenamiento extraible
    602
    Modulo de memona
    612
    Procesador
    Modulo
    Unidad de disco duro
    Modulo de
    me mo l a
    6 6
    secundario
    Unidad de
    Interlaz
    a maccnamiento
    extraible
    620
    626
    Jnteriaz de entrada
    622
    Interfaz de sahda
    624
    Modulo de sahda
    Figura 6
    oo
    -fc.
    Pregunta: i,Tiene el paciente un estado PTEN bajo/negativo?
    731
    Salida: El paciente no tiene una mayor probabilidad de recurrencia
    Salida: Tratamiento pasivo recomendado
    imagen15
    720
    Resultado de la pregunta: No a todo...
    712
    741
    imagen16
    Pregunta: ^Tiene el paciente un estado de GCC elevado?
    Resultado de la pregunta: Si a alguna...
    730
    Salida: El paciente tiene una mayor probabilidad de recurrencia.
    Salida: Tratamiento activo recomendado
    Pregunta: Tiene el paciente al menos un parametro clinico asociado a recurrencia?
    740
    oo
    cn
    4 -I
    3 -
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    Riesgo bajo
    imwiinniiiiii
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    Riesgo alto
    juniMiji—...............miniiwiim mill imiini i
    -1
    Riesgo clinico
    1
    2
    imagen17
    0 1 2 3
    i—‘--------r
    4 5
    T
    6
    T
    7
    T
    8
    T
    9
    "I
    10
    anos hasta la recurrencia
    JReid jueves 6 de agosto 18:17:22 2009
    Figura 9
    Probabilidad a 10 anos de recurrencia bioquimica
    1,0
    imagen18
    Puntuacion de CCP
    imagen19
    Puntuacion de CCP
    03
    ‘o
    c
    0
    =3
    O
    0
    00
    CD
    imagen20
    -2 -1
    40
    30
    20
    10
    0
    imagen21
    Puntuacion del riesgo clinico
    imagen22
    SUPERVIVENCIA 1 ---------
    imagen23
    SUPERVIVENCIA SIN CANCER DE MAMA POSITIVO PARA ER GSE11121 Schmidt y col
    ENFERMEDAD
    imagen24
    MESES
    SUPERVIVENCiA
    ADENOCARCINOMA DE PULMON Shedden y col
    imagen25
    MESES
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