ES2596184T3 - Anticuerpos anti-activina A y usos de los mismos - Google Patents

Anticuerpos anti-activina A y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo aislado, o a un fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente a una región de nudo de cisteína de activina A humana, abarcando dicha región los aminoácidos C11-S33 y los aminoácidos C81-E111 de la secuencia enunciada en la SEQ ID NO:225, e inhibe la unión de activina A humana a receptor de activina A humana.

Description

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entre sí en condiciones moderadamente rigurosas. Por tanto, un polinucleótido puede ser complementario de otro polinucleótido sin ser su complemento.
Un "vector" es un ácido nucleico que puede usarse para introducir otro ácido nucleico ligado a él en una célula. Es un tipo de vector un "plásmido", que hace referencia a una molécula de ADN lineal o circular bicatenaria en la que pueden ligarse segmentos adicionales de ácido nucleico. Es otro tipo de vector un vector vírico (p.ej., retrovirus, adenovirus y virus adenoasociados defectivos de replicación), en el que pueden introducirse en el genoma vírico segmentos adicionales de ADN. Ciertos vectores son capaces de replicación autónoma en la célula hospedadora en la que se introducen (p.ej., vectores bacterianos que comprenden un origen de replicación bacteriano y vectores episómicos de mamífero). Otros vectores (p.ej., vectores no episómicos de mamífero) se integran en el genoma de una célula hospedadora tras introducción en la célula hospedadora, y así se replican junto con el genoma hospedador. Un "vector de expresión" es un tipo de vector que puede dirigir la expresión de un polinucleótido elegido.
Una secuencia nucleotídica está "ligada operativamente" con una secuencia reguladora si la secuencia reguladora afecta a la expresión (p.ej., el nivel, momento o localización de la expresión) de la secuencia nucleotídica. Una "secuencia reguladora" es un ácido nucleico que afecta a la expresión (p.ej., el nivel, momento o localización de la expresión) de un ácido nucleico al que está ligado operativamente. La secuencia reguladora puede, por ejemplo, ejercer sus efectos directamente sobre el ácido nucleico regulado o mediante la acción de una o más de otras moléculas (p.ej., polipéptidos que se unen a la secuencia reguladora y/o al ácido nucleico). Los ejemplos de secuencias reguladoras incluyen promotores, potenciadores y otros elementos de control de la expresion (p.ej., señales de poliadenilación). Se describen ejemplos adicionales de secuencias reguladoras, por ejemplo, en Goeddel, 1990, "Gene Expression Technology: Methods in Enzymology" 185, Academic Press, San Diego, CA y Baron et al., 1995, "Nucleic Acids Res." 23: 3605-06.
Una "célula hospedadora" es una célula que puede usarse para expresar un ácido nucleico, p.ej. un ácido nucleico de la invención. Una célula hospedadora puede ser procariótica, por ejemplo E. coli, o puede ser eucariótica, por ejemplo eucariótica de una célula (p.ej., una levadura u otro hongo), una célula vegetal (p.ej., una célula de planta de tabaco o tomate), una célula animal (p.ej., una célula humana, una célula de mono, una célula de hámster, una célula de rata, una célula de ratón o una célula de insecto) o un hibridoma. El Ejemplo 3 de la presente memoria describía el uso de células CS-9. Los ejemplos de otras células hospedadoras incluyen la estirpe COS-7 de células de riñón de mono (ATCC CRL 1651) (véase Gluzman et al., 1981, Cell 23: 175), células L, células C127, células 3T3 (ATCC CCL 163), células de ovario de hámster chino (CHO) o sus derivados tales como Veggie CHO y estirpes celulares relacionadas que crecen en medios libres de suero (véase Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28: 31), células HeLa, estirpes celulares BHK (ATCC CRL 10), la estirpe celular CV1/EBNA derivada de la estirpe celular de riñón de mono verde africano CV1 (ATCC CCL 70) (véase McMahan et al., 1991, EMBO J. 10: 2821), células de riñón embrionarias humanas tales como 293, 293 EBNA o MSR 293, células A431 epidérmicas humanas, células Colo205 humanas, otras estirpes celulares de primate transformadas, células diploides normales, estirpes celulares derivadas del cultivo in vitro de tejido primario, explantes primarios, células HL-60, U937, HaK o Jurkat. Típicamente, una célula hospedadora es una célula cultivada que puede transformarse o transfectarse con un ácido nucleico que codifica un polipéptido, que puede expresarse entonces en la célula hospedadora. La frase "célula hospedadora recombinante" puede usarse para designar una célula hospedadora que se ha transformado o transfectado con un ácido nucleico para expresar. Una célula hospedadora puede ser también una célula que comprende el ácido nucleico pero no lo expresa al nivel deseado a menos que se introduzca una secuencia reguladora en la célula hospedadora, de tal modo que se vuelva ligada operativamente con el ácido nucleico. Se entiende que el término célula hospedadora hace referencia no solo a la célula en cuestión particular, sino también a la progenie o progenie potencial de dicha célula. A causa de que pueden aparecer ciertas modificaciones en generaciones sucesivas debidas, p.ej., a mutación o influencia ambiental, dicha progenie puede de hecho no ser idéntica a la célula original, pero sigue incluida dentro del alcance del término como se usa en la presente memoria.
Los anticuerpos de acuerdo con la presente invención inhiben una actividad biológica de la activina A. Por ejemplo, pueden atenuar la caquexia, y esta actividad puede estar presente cuando el anticuerpo es totalmente humano, tal como un anticuerpo totalmente humano.
Un anticuerpo no tiene que inhibir completamente una actividad inducida por activina A para encontrar uso en la presente invención; en lugar de ello, se contemplan también para uso anticuerpos que reducen una actividad particular de activina A. (Las discusiones en la presente memoria de mecanismos particulares de acción para las proteínas de unión a antígeno de unión a activina A en el tratamiento de enfermedades particulares son solo ilustrativas, y los métodos presentados en la presente memoria no están así vinculados).
La presente divulgación proporciona proteínas de unión a antígeno que comprenden una región variable de cadena ligera seleccionada del grupo consistente en A1-A14 o una región variable de cadena pesada seleccionada del grupo consistente en A1-A14, y fragmentos, derivados, muteínas y variantes de las mismas. Dicha proteína de unión a antígeno puede designarse usando la nomenclatura "LxHy", en la que "x" corresponde al número de la región variable de cadena ligera e "y" corresponde al número de la región variable de cadena pesada como están marcadas en las secuencias siguientes. Es decir, por ejemplo, que "A1HC" designa la región variable de cadena pesada del anticuerpo A1; "A1LC" designa la región variable de cadena ligera del anticuerpo A1 y demás. Hablando más en
9
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A3 LC
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A4 HC
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A5 HC
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Regiones variables de cadena pesada de las secuencias aminoacídicas de los anticuerpos A1-A14. Las regiones CDR están sombreadas y subrayadas, se hace referencia a las demás regiones como estructurales (FR) en la presente memoria.
10 A1
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20 A6
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H7
-E R Q W L Y --H Y G M D V (SEQ ID NO:112)
CONSENSO: (SEQ ID NO: 189)
X104X105X106X107X108X109YX110X111X112X113X114X115X116X117X118
X104 es un residuo de glicina o ningún residuo, X105 es un residuo de serina, un residuo de glutamato o ningún residuo, X106 es un residuo de arginina, un residuo de serina o ningún residuo, X107 es un residuo de aspartato, un residuo de asparagina, un residuo de serina o un residuo de glutamina, X108 es un residuo de serina, un residuo de arginina o un residuo de triptófano, X109 es un residuo de glicina, un residuo de aspartato, un residuo de asparagina, un residuo de tirosina o un residuo de leucina, X110 es un residuo de serina, un residuo de glicina, un residuo de aspartato o ningún residuo, X111 es un residuo de serina, un residuo de valina, un residuo de asparagina o un residuo de tirosina, X112 es un residuo de serina, un residuo de asparagina, un residuo de tirosina o un residuo de histidina, X113 es un residuo de triptófano, un residuo de tirosina o un residuo de glutamina, X114 es un residuo de histidina, un residuo de aspartato, un residuo de tirosina o ningún residuo, X115 es un residuo de fenilalanina, un residuo de alanina o un residuo de glicina, X116 es un residuo de aspartato, un residuo de fenilalanina, un residuo de leucina o un residuo de metionina, X117 es un residuo de tirosina o un residuo de aspartato, X118 es un residuo de isoleucina, un residuo de valina o ningún residuo
Las CDR de cadena ligera de los anticuerpos A1-A14 se muestran a continuación en la Tabla 1, y las CDR de cadena pesada de los anticuerpos A1-A14 se muestran a continuación en la Tabla 2.
Tabla 1
Cadena ligera
Anticuerpo
CDR1 CDR2 CDR3
A1
SGDKLGDKYAC (SEQ ID NO:11) QDSKRPS (SEQ ID NO:12) QAWDSSTAV (SEQ ID NO:13)
A2
RASQGIRNNLG (SEQ ID NO:27) AASSLQS (SEQ ID NO:28) LQHNSYPWT (SEQ ID NO:29)
A3
RASQGIRNDLG (SEQ ID NO:43) AASSLQS (SEQ ID NO:44) RQQNTYPLT (SEQ ID NO:45)
A4
RSSQSLLHSTGYNYLD (SEQ ID NO:59) LGSFRAS (SEQ ID NO:60) MQALQTPCS (SEQ ID NO:61)
A5
KSSQSILYSSNNKKYLV (SEQ ID NO:75) WTSMRES (SEQ ID NO:76) QQYYSTPWT (SEQ ID NO:77)
A6
RASQSISNYLN (SEQ ID NO:91) ATSSLQS (SEQ ID NO:44) QQSYSISPT (SEQ ID NO:93)
A7
RAGQGIRNDLV (SEQ ID NO:107) AASSLQS (SEQ ID NO:44) LQHNTYPFT (SEQ ID NO:109)
A8
KSSQSILYSSNNKKYLV (SEQ ID NO:175) WTSMRES (SEQ ID NO:76) QQYYSTPWT (SEQ ID NO:125)
24
A9
RASQGIRNNLG (SEQ ID NO:27) AASSLQS (SEQ ID NO:44) LQHNSYPWT (SEQ ID NO:141)
A10
SGEKWGEKYAC (SEQ ID NO:155) QDTKRPS (SEQ ID NO:156) QAWDRSTV (SEQ ID NO:157)
A11
SGDKLGDKFAF (SEQ ID NO:171) QDNKRPS (SEQ ID NO:172) QAWDSSTVV (SEQ ID NO:173)
A12
RASQGIRNDLG (SEQ ID NO:35) AASSLQS (SEQ ID NO:44) LQHNSYTWT (SEQ ID NO:189)
A13
SGDKLGDKYVC (SEQ ID NO:203) LDNKRPS (SEQ ID NO:204) QAWDSSTV (SEQ ID NO:205)
A14
SGDKLGDKYAF (SEQ ID NO:219) HDTKRPS (SEQ ID NO:220) QAWDSSTV (SEQ ID NO:205)
Tabla 2
Cadena pesada
Anticuerpo
CDR1 CDR2 CDR3
A1
GYTFTSYGLS NO:14) (SEQ ID imagen36 DRDYGVNYDAFDI (SEQ ID NO:16)
A2
GFTFSSYGMH NO:30) (SEQ ID imagen37 imagen38
A3
GFTFSSYWMS NO:46) (SEQ ID imagen39 imagen40
A4
GYTFTGYYIH NO:62) (SEQ ID imagen41 DSGYSSSWHFDY (SEQ ID NO:64)
A5
GGSINSFYWS NO:78) (SEQ ID YIYYSGSTNYNPSLKS NO:79) (SEQ ID DSIAAPFDY (SEQ ID NO:80)
A6
GGSFSAYYWS NO:94) (SEQ ID EINHSGGTNYNPSLKS NO:95) (SEQ ID VQWLELAYFDY (SEQ ID NO:96)
A7
GFTFISYGMH NO:110) (SEQ ID imagen42 ERQWLYHYGMDV (SEQ ID NO:112)
A8
GGSINSFYWS NO:126) (SEQ ID YIYYSGSTNYNPSLKR NO:127) (SEQ ID DSIAAPFDY (SEQ ID NO:80)
A9
GFTFSSYGMH NO:130) (SEQ ID imagen43 imagen44
A10
GYSFTSYWIG NO:158) (SEQ ID IIYPGDSDTRYSPSFQG NO:159) (SEQ ID QGLGFDY (SEQ ID NO:160)
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En dichos anticuerpos puede cribarse en ensayos convencionales la capacidad de interferir con la unión de activina A al receptor de activina A. Son ejemplos de ensayos adecuados ensayos que prueban la capacidad de las proteínas de unión a antígeno de inhibir la unión de activina A a células que expresan el receptor de activina A, o que prueban la capacidad de las proteínas de unión a antígeno de reducir la respuesta biológica o celular resultante de la unión de activina A a receptores de activina A de superficie celular. Por ejemplo, como se enuncia en la Figura 10, así como en los Ejemplos siguientes, los anticuerpos pueden cribarse según su capacidad de unirse a superficies de anticuerpo inmovilizado (activina A y/o activina B).
Los fragmentos de unión a antígeno de la invención pueden producirse mediante técnicas convencionales. Los ejemplos de dichos fragmentos incluyen, pero sin limitación, fragmentos Fab y F(ab')2. Se contemplan también fragmentos de anticuerpo producidos por técnicas de ingeniería genética.
Realizaciones adicionales incluyen anticuerpos quiméricos, p.ej. versiones humanizadas de anticuerpos monoclonales no humanos (p.ej. de múrido). Dichos anticuerpos humanizados pueden prepararse mediante técnicas conocidas y ofrecen la ventaja de una inmunogenicidad reducida cuando se administran los anticuerpos a seres humanos. En una realización, un anticuerpo monoclonal humanizado comprende el dominio variable de un anticuerpo de múrido (o todo o parte del sitio de unión a antígeno del mismo) y un dominio constante derivado de un anticuerpo humano. Como alternativa, un fragmento de anticuerpo humanizado puede comprender el sitio de unión a antígeno de un anticuerpo monoclonal de múrido y un fragmento de dominio variable (que carece del sitio de unión a antígeno) derivado de un anticuerpo humano. Los procedimientos para la producción de anticuerpos monoclonales quiméricos y genomanipulados adicionalmente incluyen aquellos descritos en Riechmann et al., 1988, Nature 332: 323, Liu et al., 1987, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 84: 3439, Larrick et al., 1989, Bio/Technology 7: 934 y Winter et al., 1993, TIPS 14: 139. En una realización, el anticuerpo quimérico es un anticuerpo injertado con CDR. Se discuten técnicas para humanizar anticuerpos, p.ej., en las patentes de EE.UU. nº 5.869.619, 5.225.539, 5.821.337,5.859.205, 6.881.557, Padlan et al., 1995, FASEB J. 9: 133-39 y Tamura et al., 2000, J. Immunol. 164: 1432-41.
Se han desarrollado procedimientos para generar anticuerpos humanos o parcialmente humanos en animales no humanos. Por ejemplo, se han preparado ratones en que se han inactivado uno o más genes de inmunoglobulina endógenos por diversos medios. Se han introducido genes de inmunoglobulina humana en los ratones para reemplazar los genes de ratón inactivados. Los anticuerpos producidos en el animal incorporan cadenas polipeptídicas de inmunoglobulina humana codificadas por el material genético humano introducido en el animal. En una realización, se inmuniza un animal no humano, tal como un ratón transgénico, con un polipéptido de activina A, de tal modo que se generan anticuerpos dirigidos contra el polipéptido de activina A en el animal.
Es un ejemplo de un inmunógeno adecuado una activina A humana soluble, tal como un polipéptido que comprende el dominio extracelular de la proteína de SEQ ID NO:225, u otros fragmentos inmunogénicos de la proteína de SEQ ID NO:225. Se describen ejemplos de técnicas para la producción y uso de animales transgénicos para la producción de anticuerpos humanos o parcialmente humanos en las patentes de EE.UU. nº 5.814.318,5.569.825 y 5.545.806, Davis et al., 2003, "Production of human antibodies from transgenic mice in Lo", ed. Antibody Engineering: Methods and Protocols, Humana Press, NJ: 191-200, Kellermann et al., 2002, Curr. Open. Biotechnol.
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En otro aspecto, la presente invención proporciona anticuerpos monoclonales que se unen a activina A. Los anticuerpos monoclonales pueden producirse usando cualquier técnica conocida en la materia, p.ej. inmortalizando células de bazo recogidas del animal transgénico después de la terminación del programa de inmunización. Las células de bazo pueden inmortalizarse usando cualquier técnica conocida en la materia, p.ej. fusionándolas con células de mieloma produciendo hibridomas. Las células de mieloma para uso en procedimientos de fusión productores de hibridoma son preferiblemente no productoras de anticuerpos, tienen una alta eficacia de fusión y deficiencias enzimáticas que las vuelven incapaces de crecer en ciertos medios selectivos que apoyan el crecimiento solo de las células fusionadas (hibridomas). Los ejemplos de estirpes celulares adecuadas para uso en fusiones de ratón incluyen Sp-20, P3-X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NS1/1.Ag 4 1, Sp210-Ag14 FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45-GTG 1.7 y S194/5XXO Bul; los ejemplos de estirpes celulares usadas en fusiones de rata incluyen R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F y 4B210. Otras estirpes celulares útiles para fusiones celulares son U-266,
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