ES2597757T3 - Nucleósidos de uracilespirooxetano - Google Patents

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Tim Hugo Maria Jonckers
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** incluyendo cualquier posible estereoisómero del mismo, en el que: R9 es alquilo C1-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-C6, hidroxi o alcoxi C1-C6; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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o 15O. La incorporación de deuterio puede proporcionar mayor estabilidad metabólica, dando como resultado, p. ej., un incremento de la semivida in vivo del compuesto o una reducción de los requisitos de dosificación.
Procedimientos sintéticos generales 5 Los siguientes esquemas solo pretender ser ilustrativos y no pretender limitar el alcance.
La materia prima 1-[(4R,5R,7R,8R)-8-hidroxi-7-(hidroximetil)-1,6-dioxaespiro[3.4]octan-5-il]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(1) se puede preparar como se ejemplifica en el documento WO2010/130726. El compuesto (1) se convierte en
10 compuestos de la presente invención a través de un derivado protegido por p-metoxibencilo (4) según se ejemplifica en el siguiente Esquema 1.
Esquema 1
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15 En el Esquema 1, R9 puede ser alquilo C1-C6, fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fenilo, cicloalquilo C3-C6, hidroxi o alcoxi C1-C6, preferiblemente R9 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C2 sustituido con fenilo, alcoxi C1-C2 o cicloalquilo C3-C6, aún más preferiblemente R9 es alquilo C2-C4 y lo más preferiblemente R9 es i-propilo.
20 En un aspecto adicional, la presente invención trata de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I según se especifica en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal composición puede contener de 1% a 50% o de 10% a 40% de un compuesto de fórmula I y el resto de la composición es dicho vehículo. Una cantidad terapéuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente para actuar de un modo profiláctico contra una infección por VHC, para inhibir VHC, para
25 estabilizar o reducir una infección por VHC, en sujetos infectados o sujetos con riesgo de ser infectados. En un aspecto adicional más, esta invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según se especifica en la presente memoria, que comprende mezclar íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, según se especifica en la presente memoria.
30 Los compuestos de fórmula I o de cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas con propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos sistémicamente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en
35 forma por adición de sal o de complejo metálico, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la
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forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para administrar oralmente, rectalmente, percutáneamente o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico habitual tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las forma unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar soluciones inyectables en las que se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes de usar, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar a través de inhalación oral o insuflación en la forma de una solución, una suspensión o un polvo seco usando cualquier sistema de aporte conocido en la especialidad.
Es especialmente ventajoso formular las susodichas composiciones farmacéuticas en forma de dosificación unitaria para la facilidad de administración y la uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria según se usa en la presente memoria se refiere a unidades físicamente discretas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados y revestidos), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y los múltiplos segregados de los mismos.
Los compuestos de fórmula I muestran actividad contra VHC y se pueden usar en el tratamiento y/o la profilaxis de infección por VHC o enfermedades asociadas con VHC. Las últimas incluyen fibrosis hepática progresiva, inflamación y necrosis que conducen a cirrosis, enfermedad hepática terminal y HCC. Por otra parte, se cree que los compuestos de esta invención son activos contra cepas mutadas de VHC y muestran un perfil farmacocinético favorable y tienen propiedades atractivas en cuanto a la biodisponibilidad, incluyendo semivida, ABC (área bajo la curva) y valores máximos aceptable y careciendo de fenómenos desfavorables tales como comienzo rápido insuficiente y retención tisular.
La actividad antiviral in vitro contra VHC de los compuestos de fórmula I se puede probar en un sistema celular de replicón de VHC basado en Lohmann y cols. (1999) Science 285:110-113, con las modificaciones adicionales descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624 (incorporados en la presente mediante referencia), que se ejemplifica adicionalmente en la sección de ejemplos. Este modelo, aunque no es un modelo de infección completo para VHC, es ampliamente aceptado como el modelo más robusto y eficaz de replicación autónoma de ARN de VHC disponible actualmente. Se apreciará que es importante distinguir entre compuestos que interfieren específicamente con las funciones de VHC y los que ejercen efectos citotóxicos o citostáticos en el modelo de replicón de VHC, y como consecuencia provocan una disminución en la concentración de ARN de VHC o enzima informadora conectada. Se muestran ensayos en este campo para la evaluación de citotoxicidad celular basados, por ejemplo, en la actividad de enzimas mitocondriales, que usan colorantes fluorogénicos redox tales como resazurina. Por otra parte, existen cribados contadores celulares para la evaluación de la inhibición no selectiva de la actividad del gen informador conectado, tales como luciferasa de luciérnaga. Tipos de células apropiados se pueden equipar mediante transfección estable con un gen informador de luciferasa cuya expresión depende de un promotor génico constitutivamente activo, y tales células se pueden usar como un cribado contador para eliminar inhibidores no selectivos.
Debido a sus propiedades anti-VHC, los compuestos de fórmula I, incluyendo cualesquiera posibles estereoisómeros, las sales por adición o los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente, en particular seres humanos, infectados con VHC, y en la profilaxis de infecciones por VHC. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar como un medicamento, en particular como un medicamento anti-VHC o inhibidor de VHC. La presente invención también se refiere al uso de los presentes compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infección por VHC. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para tratar a un animal de sangre caliente, en particular un ser humano, infectado por VHC, o que tiene riesgo de ser infectado por VHC, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz contra VHC de un compuesto de fórmula I, según se especifica en la presente memoria. Dicho uso como un medicamente o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con VHC o a sujetos sensibles a infección con VHC de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con la infección con VHC.
En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz antiviral sería de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg/kg, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg/kg, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria media se puede obtener al multiplicar estas cantidades diarias por aproximadamente 70. Puede ser apropiado administrar la dosis
5 requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 2.000 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 1.500 mg, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 1.000 mg, o de aproximadamente 150 a aproximadamente 600 mg, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
10 Según se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" tiene el significado conocido por el experto en la especialidad. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" se puede suprimir y se entiende la cantidad exacta. En otras realizaciones, el término "aproximadamente" significa que el valor numérico que sigue al término "aproximadamente" está en el intervalo de ± 15%, o de ± 10%, o de ± 5%, o de ± 1%, de dicho valor numérico.
15 Ejemplos
Esquema 2
Síntesis del compuesto (8a)
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Síntesis del compuesto (2)
20 El compuesto (2) se puede preparar disolviendo en compuesto (1) en piridina y añadiendo 1,3-dicloro-1,1,3,3tetraisopropildisiloxano. La reacción se agita a temperatura ambiente hasta la terminación. El disolvente se retira y el producto se redisuelve en CH2Cl2 y se lava con solución saturada de NaHCO3. El secado sobre MgSO4 y la retirada del disolvente da el compuesto (2).
25 Síntesis del compuesto (3)
El compuesto (3) se prepara haciendo reaccionar el compuesto (2) con cloruro de p-metoxibencilo en presencia de DBU como la base en CH3CN.
Síntesis del compuesto (4)
El compuesto (4) se prepara mediante escisión del grupo protector bis-sililo en el compuesto (3) usando TBAF como 30 la fuente de fluoruro.
Síntesis del compuesto (6a)
Una solución de alcohol isopropílico (3,86 ml, 0,05 mol) y trietilamina (6,983 ml, 0,05 mol) en diclorometano (50 ml) se añadió a una solución agitada de POCl3 (5) (5,0 ml, 0,0551 mol) en DCM (50 ml) gota a gota a lo largo de un período de 25 min. a -5°C. Después de que la mezcla se agitara durante 1 h, el disolvente se evaporó, y el residuo
5 se suspendió en éter (100 ml). La sal de hidrocloruro de trietilamina se filtró y se lavó con éter (20 ml). El filtrado se concentró y el residuo se destiló para dar el (6) como un líquido incoloro (6,1 g, 69% de rendimiento).
Síntesis del compuesto (7a)
Se añadió trietilamina (2,07 g, 20,46 mmol) a temperatura ambiente a una suspensión agitada de (4) (2,0 g, 5,13 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta -20°C y a continuación se añadió (6a) (1,2 g, 10 6,78 mmol) gota a gota a lo largo de un período de 10 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min. y a continuación se añadió NMI (0,84 g, 10,23 mmol), gota a gota a lo largo de un período de 15 min. La mezcla se agitó a -15°C durante 1 h y a continuación se calentó lentamente hasta temperatura ambiente en 20 h. El disolvente se evaporó, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna usando éter de petróleo/EtOAc
(10:1 hasta 5:1 como un gradiente) para dar (7a) como un sólido blanco (0,8 g, 32% de rendimiento).
15 Síntesis del compuesto (8a)
Se añadió CAN en porciones por debajo de 20°C a una solución de (7a) en CH3CN (30 ml) y H2O (7 ml). La mezcla se agitó a 15-20°C durante 5 h bajo N2. Se añadió gota a gota Na2SO3 (370 ml) a la mezcla de reacción por debajo de 15°C, y a continuación se añadió Na2CO3 (370 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con CH2Cl2 (100 ml *3). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en
20 columna para dar el compuesto (8a) buscado como un sólido blanco. (Rendimiento: 55%)
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO) δ ppm 1,45 (dd, J=7,53, 6,27 Hz, 6 H), 2,65-2,84 (m, 2 H), 3,98 (td, J=10,29, 4,77 Hz, 1 H), 4,27 (t, J=9,66 Hz, 1 H), 4,43 (ddd, J=8,91, 5,77, 5,65 Hz, 1 H), 4,49 -4,61 (m, 1 H), 4,65 (td, J=7,78, 5,77 Hz, 1 H), 4,73 (d, J=7,78 Hz, 1 H), 4,87 (dq, J=12,74, 6,30 Hz, 1 H), 5,55 (s. an., 1 H), 5,82 (d, J=8,03 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,03 Hz, 1 H), 8,78 (s. an., 1 H); 31P NMR (CLOROFORMO-d) δ ppm-7,13; LC-MS: 375 (M+1)+.
25 Esquema 3
Síntesis del compuesto (VI)
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Etapa 1: Síntesis del compuesto (9)
El compuesto (1), CAS 1255860-33-3 (1.200 mg, 4,33 mmol) y 1,8-bis(dimetil-amino)naftaleno (3.707 mg, 17,3 mmol) se disolvieron en 24,3 ml de fosfato de trimetilo. La solución se enfrió hasta 0°C. Se añadió el Compuesto (5) (1,21 ml, 12,98 mmol) y la mezcla se agitó bien manteniendo la temperatura a 0°C durante 5 horas. La reacción se desactivó mediante la adición de 120 ml de solución de bromuro de tetraetilamonio (1 M) y se extrajo con CH2Cl2 (2x80 ml). La purificación se realizó mediante HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 30x150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0,25% en agua, CH3CN), dando dos fracciones. La fracción más pura se disolvió en agua (15 ml) y se hizo pasar a través de una columna Dowex (H+) rellena manualmente, mediante elución con agua. El final de la elución se determinó comprobando la absorbancia UV de las fracciones que se eluían. Las fracciones combinadas se congelaron a -78°C y se liofilizaron. El compuesto (9) se obtuvo como un sólido apelusado blanco (303 mg, (0,86 mmol, 20% de rendimiento)), que se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
Etapa 2: Preparación del compuesto (VI)
El compuesto (9) (303 mg, 0,86 mmol) se disolvió en 8 ml de agua y se añadió a esta solución N,N'-diciclohexil-4morfolinocarboxamidina (253,8 mg, 0,86 mmol) disuelta en piridina (8,4 ml). La mezcla se mantuvo durante 5 minutos y a continuación se evaporó hasta sequedad, se secó durante la noche a vacío a 37°C. El residuo se disolvió en piridina (80 ml). Esta solución se añadió gota a gota a DCC (892,6 mg, 4,326 mmol) vigorosamente agitada en piridina (80 ml) a temperatura de reflujo. La solución se mantuvo a reflujo a lo largo de 1,5 h durante las cuales se observaba algo de turbidez en la solución. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó hasta sequedad. Se añadieron éter dietílico (50 ml) y agua (50 ml) al residuo sólido. Se separó por filtración N'N-diciclohexilurea y la fracción acuosa se purificó mediante HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 30x150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0,25% en agua, CH3CN), dando un sólido blanco que se secó durante la noche a vacío a 38°C. (185 mg, 0,56 mmol, 65% de rendimiento). LC-MS: (M+H)+: 333. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,44 -2,59 (m, 2 H) la señal cae por debajo de la señal del DMSO, 3,51 (td, J=9,90, 5,50 Hz, 1 H), 3,95 -4,11 (m, 2 H), 4,16 (d, J=10,34 Hz, 1 H), 4,25 -4,40 (m, 2 H), 5,65 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 5,93 (s. an., 1 H), 7,46 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 2H no observados
Ejemplos biológicos
Ensayos de replicón
Los compuestos de fórmula I se examinaron con respecto a la actividad en la inhibición de la replicación de ARN de VHC en un ensayo celular. El ensayo se usó para demostrar que los compuestos de fórmula I inhibían una línea celular de replicación celular funcional de VHC, también conocida como replicones de VHC. El ensayo celular se basaba en una construcción de expresión bicistrónica, según se describe por Lohmann y cols. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 con modificaciones descritas por Krieger y cols. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, en una estrategia de cribado de múltiples objetivos.
Ensayo de replicón (A)
En esencia, el método era como sigue. El ensayo utilizaba la línea celular Huh-7 luc/neo (posteriormente en la presente memoria denominada Huh-Luc) establemente transfectada. Esta línea celular aloja un ARN que codifica una construcción de expresión bicistrónica que comprende las regiones NS3-NS5B silvestres de VHC tipo 1b traducidas de un sitio interno de entrada del ribosoma (IRES) del virus de la encefalomiocarditis (EMCV), precedidas por una porción informadora (FfL-luciferasa) y una porción de marcador seleccionable (neoR, neomicina fosfotransferasa). La construcción está limitada por NTR (regiones no traducidas) 5' y 3' procedentes del genotipo 1b de VHC. El cultivo continuado de las células con replicón en presencia de G418 (neoR) depende de la replicación del ARN de VHC. Las células con replicón establemente transfectadas que expresan ARN de VHC, que se replica autónomamente y hasta niveles elevados, que codifican entre otras cosas luciferasa, se usaron para cribar los compuestos antivirales.
Las células con replicón se sembraron en placas de 384 pocillos en presencia de los compuestos de prueba y control que se añadieron en diversas concentraciones. Después de una incubación de tres días, la replicación de VHC se midió ensayando la actividad de luciferasa (usando sustratos y reactivos de ensayo de luciferasa estándar y un aparato de obtención de imágenes de microplacas Perkin Elmer ViewLux™ ultraHTS). Las células con replicón en los cultivos de control tienen una elevada expresión de luciferasa en ausencia de inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa se verificó en las células Huh-Luc, permitiendo una curva de respuesta a la dosis para cada compuesto de prueba. A continuación, se calcularon los valores de EC50, valor que representa la cantidad del compuesto requerida para disminuir el nivel de actividad de luciferasa detectada en 50%, o, más específicamente, la capacidad para replicarse del ARN del replicón de VHC conectado genéticamente.
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Claims (1)

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