ES2599152T3 - Aglutinantes de fosfato farmacéuticamente activos, su fabricación, composiciones que los contienen y su uso - Google Patents

Abstract

Una sustancia para su uso como un medicamento, que comprende un compuesto metálico mixto sólido que se une a fosfato de fórmula (I):**Fórmula** MII 1-aMIII aObAnc. zH2O (I) donde MII es al menos un metal bivalente; MIII es Fe3+; An- es al menos un anión n-valente; a >= moles de MIII/ (moles de MII + moles de MIII); 2+a >= 2b+Σcn y Σcn < 0,9a, en la que el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse calentando un material de partida que comprende una estructura de hidróxido de doble capa a una temperatura en un intervalo de 250 ºC a 500 ºC durante 3 horas o menos.

Description

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DESCRIPCION

Aglutinantes de fosfato farmaceuticamente activos, su fabricacion, composiciones que los contienen y su uso Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos metalicos mixtos que tienen actividad farmaceutica, especialmente como aglutinantes de fosfato. Tambien se extiende a metodos de fabricacion de aquellos compuestos, ademas de a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos. Se refiere ademas a su uso farmaceutico.

Antecedentes de la invencion

En pacientes con insuficiencia renal en hemodialisis, las concentraciones de fosfato en el plasma sangumeo pueden aumentar espectacularmente y esta afeccion, conocida como hiperfosfatemia, puede producir la deposicion de fosfato de calcio en tejido blando. Los niveles de fosfato en plasma pueden reducirse por la ingesta oral de aglutinantes de fosfato inorganico y organico. Uno de los tratamientos mas comunes implica dosificar con gel de hidroxido de aluminio que forma un fosfato de aluminio insoluble. Sin embargo, esto puede producir complicaciones toxicas adicionales debido a la acumulacion de aluminio, por ejemplo, reduccion en la produccion de hemoglobina, alteracion en la reparacion natural y produccion de hueso y posible alteracion de la funcion neurologica/ cognitiva. Se han propuesto otros compuestos de aluminio tales como oxido-hidroxido de aluminio microcristalino (boehmita) y ciertas hidrotalcitas para este uso, tal como se desvela en Ookubo et al, Journal Pharmaceutical Sciences (noviembre de 1992), 81(11), 1139-1140. Sin embargo, estos padecen los mismos inconvenientes.

Muchas preparaciones inorganicas conocidas para el tratamiento de hiperfosfatemia son aglutinantes de fosfato eficaces solo durante un intervalo de pH limitado, especialmente un intervalo de pH acido de aproximadamente 3-5. Tales aglutinantes de fosfato eficaces a pH 3 no se uninan necesariamente tan eficazmente a pH mas alto, por ejemplo, > 7, que se encuentra en el tubo digestivo inferior, por ejemplo, el duodeno y debajo, y en los que puede tener lugar al menos algo de la union de fosfato. Ademas, aglutinantes particularmente alcalinos podnan tamponar el pH del estomago hasta un nivel alto al que no tendnan una capacidad de union a fosfato.

Para vencer los inconvenientes asociados al aluminio y tambien los problemas de eficacia durante un intervalo de pH limitado, el documento WO-A-99/15189 desvela el uso de compuestos metalicos mixtos que estan libres de aluminio y que tienen una capacidad de union al fosfato de al menos el 30 % en peso del peso total del fosfato presente, durante un intervalo de pH de 2-8.

Normalmente, tales compuestos metalicos mixtos pueden contener hierro (III) y al menos uno de magnesio, calcio, lantano y cerio. Preferentemente, tambien contienen al menos uno de los aniones hidroxilo y carbonato y opcionalmente adicionalmente al menos uno de sulfato, nitrato, cloruro y oxido. Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que los compuestos metalicos mixtos del documento WO-A-99/15189 liberan algo del contenido de sus metales divalentes en forma soluble durante el uso.

El documento JP-A-2004-89760 desvela la mejora de la actividad desfosforizante de ciertos compuestos metalicos mixtos para la eliminacion de fosforo de agua residual domestica o industrial por tratamiento termico de cristales de tales compuestos que se definen por tener la formula general:

MN1.xMmx(OH)2An'y.mH2O

donde M11 es al menos un metal bivalente; Mm es al menos un metal trivalente; An- es un anion n-valente; y x, y y m cumplen 0 < x < 0,67, 0 < y < 1, 0 < m < 2. Se dice que tales compuestos tienen un coeficiente de seleccion por "iones sulfato de fosforo" disueltos en agua de al menos 5.

Un metodo preferido de preparacion de tales compuestos tratados con calor implica usar una solucion acuosa mixta de una sal soluble en agua de un acido inorganico u organico e hidroxido alcalino que se anade gota a gota a una solucion acuosa que contiene un compuesto soluble en agua de metal bivalente y un compuesto soluble en agua de metal trivalente o de manganeso bivalente y se hace reaccionar a una temperatura mantenida a 0~90 °C para obtener cristales del compuesto de hidroxido metalico expresado por la formula general anteriormente mencionada mediante precipitacion. Este precipitado se separa y se trata por calor a 200-500 °C.

La perdida de aluminio (trivalente) de LDH de MgAl durante la desorcion del fosfato, ademas del tratamiento termico de compuestos de LDH de MgMn, se desvela en Tezuka, S., Bull. Chem. Soc. Jpn., 77 (2004). 2101-7.

Los presentes inventores han encontrado ahora que la liberacion del metal divalente, por ejemplo magnesio, asociada al uso farmaceutico de compuestos del documento WO-A-99/15189 puede reducirse significativamente por tratamiento termico de un compuesto metalico mixto adecuado, por ejemplo, un hidroxido de doble capa o un compuesto que tiene una estructura de hidrotalcita. Puede reducir similarmente la liberacion de otros metales bivalentes cuando M11 es distinto de magnesio.

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Por el termino "compuesto metalico mixto" se indica una unica sustancia que contiene dos o mas tipos de metales diferentes. Una unica sustancia generalmente no puede separarse en sus elementos de componente por metodos de separacion ffsica, sino que requiere una reaccion qmmica.

Como se usa en el presente documento, el termino "hidroxido de doble capa" (LDH) se usa para designar hidroxidos laminares sinteticos o naturales con dos tipos de cationes metalicos en las principales capas y dominios entre capas que contienen especies anionicas. Esta amplia familia de compuestos tambien se denomina algunas veces arcillas anionicas, en comparacion con las arcillas cationicas mas usuales cuyos dominios interlaminares contienen especies cationicas. Tambien se ha informado de LDH como compuestos similares a hidrotalcita por referencia a uno de los politipos del mineral basado en [Mg-Al] correspondiente (Vease "Layered Double Hydroxides: Present and Future", ed, V Rives, 2001 pub. Nova Science).

Definicion de la invencion

Un primer aspecto de la presente invencion proporciona ahora una sustancia para su uso como un medicamento como se define en la reivindicacion 1.

En la formula anterior (I), cuando A representa mas de un anion, la valencia (es decir, la carga del anion) (n) de cada uno puede variar.

En la formula anterior (I), "Icn" significa la suma del numero de moles de cada anion, por mol de compuesto de formula (I), multiplicado por su valencia respectiva.

El valor de z es adecuadamente 2 o menos, mas preferentemente 1,8 o menos, incluso mas preferentemente 1,5 o menos. El valor de z puede ser 1 o menos.

El valor de a es adecuadamente de 0,1 a 0,5, preferentemente de 0,2 a 0,4.

El valor de b es adecuadamente 1,5 o menos, preferentemente 1,2 o menos. El valor de b es preferentemente superior a 0,2, mas preferentemente superior a 0,4, incluso mas preferentemente superior a 0,6, lo mas preferentemente superior a 0,9,

Cuando A es > 0,3 se prefiere que Icn < 0,5a. Cuando A es < 0,3 se prefiere que Icn < 0,7a .

El valor de c para cada anion se determina por la necesidad de neutralidad de carga como se expresa por la formula 2+a = 2b+Icn.

La sustancia segun el primer aspecto de la invencion comprende preferentemente mas del 30 %, mas preferentemente mas del 50 % en peso de un compuesto o compuestos de formula (I), por ejemplo hasta el 95 % o el 90 % en peso de la sustancia.

El proceso para preparar los compuestos de formula (I) produce cambios en el detalle estructural del compuesto que es el material de partida. Por tanto, la formula (I) como se escribe solo pretende describir su composicion elemental y no debe considerarse una definicion de estructura.

Cuando el compuesto de formula (I) comprende cationes magnesio como Mn y hierro como Mm y carbonato como anion, preferentemente presenta un pico de difraccion de rayos X a 34° 20. A temperaturas mas bajas (< 250 °C), pueden estar presentes picos en conflicto del hidroxido de doble capa mientras que cuando la temperatura aumenta (>400 °C) puede aparecer un pico en conflicto debido al oxido M"O, pero estos picos pueden resolverse usando metodos de deconvolucion.

Estos valores preferidos para la sustancia y el compuesto del primer aspecto de la invencion se aplican a los otros aspectos de la invencion como se describe en el presente documento. Un segundo aspecto de la presente invencion proporciona una sustancia para su uso como un medicamento como se define en la reivindicacion 7. Preferentemente, el material de partida comprende un compuesto de formula (II):

MN1.xMmx(OH)2An'y.mH2O (II)

donde Mn es al menos un metal bivalente (es decir, con 2 cargas positivas); Mm es al menos un metal trivalente (es decir, con tres cargas positivas); An- es al menos un anion n-valente; x= Iny; y x y m cumplen 0 < x < 0,5, 0 < m < 10.

Debe observarse que la formula (II) debe interpretarse de tal forma que preserve la neutralidad de carga global. En la formula (I) y/o la formula (II), las sub-clases de compuestos de cualquier formula pueden comprender, respectivamente, aquellos en los que a o x sea inferior a cualquiera de los siguientes valores y aquellos en los que a o x sea mayor o igual a cualquiera de aquellos valores, siendo estos valores 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45.

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Un ejemplo tal comprende las subclases, en las que a es, respectivamente, superior o igual a 0,3, e inferior a 0,3. El valor de x es adecuadamente de 0,1 a 0,5, preferentemente de 0,2 a 0,4.

En la formula (II), Iny es la suma del numero de cada anion multiplicado por su Valencia respectiva.

El calentamiento a una temperatura de 250 °C a 500 °C de un compuesto de formula (II) produce preferentemente una reduccion en la cantidad de metal Mn perdido por disolucion de al menos el 50 % en peso en comparacion con aquel perdido a partir del compuesto no calentado de formula (II), en las condiciones descritas en mas detalle en el presente documento. Esta preferencia se aplica a cualquier aspecto de la invencion que implica la formula (II).

El calentamiento se lleva a cabo adecuadamente en un entorno calentado a 250 °C a 500 °C durante un periodo de 1 minuto o mas, mas preferentemente 5 minutos o mas, mas preferentemente 1 hora o mas. El compuesto esta en el entorno calentado durante 3 horas o menos.

El calentamiento como se ha descrito anteriormente produce la calcinacion del compuesto segun la formula (II). Se cree que la calcinacion conduce a la formacion de una sustancia segun el primer aspecto de la invencion. Esto hace que el valor de a para un compuesto segun la formula (I) sea inferior o igual al valor de x para el compuesto no tratado correspondiente segun la formula (I).

La calcinacion es preferentemente no excesiva en terminos de temperatura y/o tiempo de calcinacion, por lo que se indica que la temperatura de calcinacion no debe superar 600 °C durante mas de 3 horas, de otro modo puede encontrarse un rendimiento de union al fosfato que es inferior al optimo.

La excesiva calcinacion produce la reduccion del valor de Icn/a de la formula (I) a menos de 0,03. Por lo tanto, se prefiere que Icn/a sea mayor de 0,03, mas preferentemente mayor de 0,05, incluso mas preferentemente mayor de 0,09, lo mas preferentemente mayor de 0,10. La excesiva calcinacion tambien puede conducir a la formacion de una estructura cristalina de espinela, por lo tanto, se prefiere que las sustancias de la invencion no presenten una estructura de espinela por difraccion de rayos X. La espinela tiene un valor para a de 0,67 y asf se prefiere si el compuesto de formula (I) tiene un valor para a de 0,66 o menos, preferentemente 0,5 o menos, mas preferentemente 0,5 o menos.

Preferentemente, la calcinacion del compuesto de formula (II) produce una sustancia con al menos un 10 % mayor de capacidad de union a fosfato con respecto a aquella del compuesto de formula (II) del que la sustancia se obtiene o puede obtenerse por calcinacion. Los valores preferidos descritos anteriormente en este documento tambien se aplican al otro aspecto de la invencion descrito mas adelante.

Un metodo adecuado para monitorizar el grado de calcinacion es por medicion del porcentaje de perdida de agua de la superficie cristalina a 105 °C. Esto se mide dejando que una muestra alcance un contenido de humedad en equilibrio por almacenamiento durante varios dfas a condiciones ambiente (20 °C, 20 % de HR), pesando la muestra, luego calentando a 105 °C durante 4 horas y volviendo a pesar para establecer la perdida en peso, expresada como un porcentaje. El secado a 105 °C elimina el agua absorbida de la superficie (es decir, agua no qmmicamente unida o agua sobre la superficie cristalina).

Adecuadamente, el compuesto metalico mixto despues de la calcinacion tiene menos del 2 %, preferentemente menos del 1,5%, mas preferentemente menos del 1 % en peso de agua absorbida en la superficie de la unidad cristalina.

Por comodidad, cualquier sustancia para su uso como un medicamento como se define anteriormente en este documento segun el primer o el segundo aspecto de la presente invencion se denomina en lo sucesivo una "sustancia de la invencion".

Estos valores preferidos para la sustancia y el compuesto del primer y segundo aspectos de la invencion se aplican a los otros aspectos de la invencion como se describe en el presente documento.

Un tercer aspecto de la presente invencion proporciona el uso como se define en la reivindicacion 12 de una sustancia que comprende un compuesto metalico mixto solido de union a fosfato de formula (I):

MIVaMIIIaObAn-c.zH2O (I)

donde Mn es al menos un metal bivalente; Mm es Fe3+; An- es al menos un anion n-valente; 2+a = 2b+ Icn; a= M"V(M"+M'm); y Icn<0,9a en la que el compuesto de formula (I) puede obtenerse calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura en un intervalo de 250 °C a 500 °C durante 3 horas o menos.

El medicamento puede usarse en animales, preferentemente seres humanos.

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Un cuarto aspecto de la presente invencion proporciona un uso como se define en la reivindicacion 13. Un quinto aspecto de la presente invencion proporciona el uso como se define en la reivindicacion 16. Preferentemente, el material de partida comprende un compuesto de formula (II):

M"i-xMmx(OH)2A%.mH2O (II)

donde Mn es al menos un metal bivalente; Mm es al menos un metal trivalente; An- es al menos un anion n-valente; x= Z ny; y x y m cumplen 0 <x<0,5, 0<m< 10. El valor de x es preferentemente de 0,1 a 0,5, mas preferentemente de 0,2 a 0,4.

Descripcion detallada de la invencion Preparacion de sustancias activas

Las sustancias de la invencion se preparan preferentemente por tratamiento termico de un material de partida adecuado de formula (II) como se define anteriormente en este documento. Opcionalmente, pueden emplearse otros metodos de preparacion para preparar la sustancia de la invencion tales como smtesis en estado solido, reacciones solido-solido o molienda altamente intensa de oxidos metalicos individuales o mixtos o hidroxidos usando vfas hidrotermicas o vfas a baja temperatura.

Las sustancias de la invencion preparadas por tratamiento termico de un material de partida adecuado de formula (II) como se define anteriormente en este documento pueden prepararse proporcionando una primera solucion de un compuesto soluble en agua de metal Mn y un compuesto soluble en agua de metal Mm, siendo los aniones elegidos para no producir la precipitacion en la primera solucion. Tambien se proporciona una segunda solucion, de un hidroxido soluble en agua (por ejemplo, NaOH) y una sal soluble en agua del anion An- (siendo el cation elegido para no precipitar con el hidroxido o el anion con el metal del hidroxido). Las dos soluciones se mezclan entonces y el material de partida de compuesto metalico mixto se forma por co-precipitacion. Comprende material solido cristalino, normalmente tambien con presencia de algo de material amorfo solido. Preferentemente, al menos algo del material asf formado es de un hidroxido de doble capa y/o de una estructura de hidrotalcita, normalmente tambien con algo de material amorfo y/o poco cristalino, preferentemente despues de la co-precipitacion, el material se filtra entonces o se centrifuga, se lava, luego se seca calentando.

Se prefiere que el material se lave con el fin de eliminar las sales solubles en agua que son el subproducto de la reaccion de precipitacion. Si cantidades significativas de estas sales solubles se dejan mezclar con el precipitado solido, entonces el posterior calentamiento del material puede producir la incorporacion de las sales solubles en el solido resultante, que tiene posiblemente un efecto adverso sobre su comportamiento de union a fosfato. El material se lava preferentemente de forma que el nivel de sales solubles en agua restante (que tiene una solubilidad en agua de 1 g/litro o mas) sea inferior al 15%, preferentemente inferior al 10%, mas preferentemente inferior al 5% en peso del compuesto metalico mixto solido despues de secar como se describe mas adelante.

Despues de la filtracion o centrifugacion y lavado, el secado se lleva a cabo preferentemente a baja temperatura (tal como hasta 120 °C), por ejemplo, por secado en estufa, secado por pulverizacion o secado en lecho fluidizado.

Opcionalmente, el material seco puede tratarse antes del tratamiento termico, para eliminar partfculas de tamano excesivo, moliendo y/o tamizando y/o cualquier otra tecnica adecuada, por ejemplo, para limitar el material que va a ser tratado por calor a partfculas que son sustancialmente no superiores a 100 pm de diametro. Preferentemente, como se mide tamizando, menos del 10% en peso de partfculas son mayores de 106 pm de diametro, mas preferentemente menos del 5 %. Lo mas preferentemente, ninguna partfcula es mayor de 106 pm de diametro como se mide tamizando.

El material seco resultante se somete entonces directamente al tratamiento termico necesario, a una temperatura de 250 °C a 500 °C, por ejemplo por medio de secado en estufa o secado en un calcinador giratorio o secadora de lecho fluidizado.

Opcionalmente, el material de la torta humeda puede someterse directamente a temperaturas superiores a 200 °C sin secado a baja temperatura (tal como hasta 120 °C) y molienda.

Un sexto aspecto de la presente invencion, por tanto, proporciona un metodo de preparacion de una sustancia para su uso como un medicamento como se define en la reivindicacion 21. Preferentemente, el material de partida comprende un compuesto de formula (II):

MN1.xMm(OH)2An'y.mH2O (II)

donde Mn es al menos un metal bivalente; Mm es al menos un metal trivalente; An" es al menos un anion n-valente; x=Zny; y x y m cumplen 0 < x < 0,5, 0 < m < 10. El valor de x es preferentemente de 0,1 a 0,5, mas preferentemente de 0,2 a 0,4.

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Preferentemente, el calentamiento produce una reduccion en la cantidad de perdida en solucion de metal M11 del compuesto tratado por calor de al menos el 50 % en peso en comparacion con la perdida del compuesto no tratado, cuando se mide la perdida de metal Mn usando la prueba como se ha descrito en lo sucesivo.

Las sustancias de la invencion pueden contener al menos un compuesto de formula (I), pero el proceso mencionado anteriormente para preparar el material de partida puede tambien hacer que otros materiales esten presentes en el producto intermedio, por ejemplo, de la formula (II) y en el producto final, por ejemplo, compuestos metalicos individuales (a diferencia de mixtos) que tambien pueden formarse durante el proceso de co-precipitacion.

Los compuestos metalicos mixtos solidos

En la formula (I) y la formula (II), M11 esta seleccionado preferentemente de Mg, Zn, Fe (II), Cu (II) y Ni (II). De estos, se prefiere especialmente Mg. Mm esta seleccionado preferentemente de Mn (III), Fe (III), La (III) y Ce (III). De estos, se prefiere especialmente Fe (III), particularmente en el caso cuando Mn es Mg. MI' y Mm pueden ser metales diferentes o pueden ser el mismo metal, pero en diferentes estados de Valencia. Por ejemplo, Mn podna ser Fe (II) y Mm Fe (III). Sin embargo, es altamente preferido que Mn y Mm sean metales diferentes. M (III) tambien puede ser Al (III) para los tratamientos en los que la acumulacion de aluminio y las complicaciones toxicas no son un problema.

An" comprende preferentemente al menos un anion seleccionado de carbonato, hidrogenocarbonato, sulfato, nitrato, haluro e hidroxido. De estos, se prefiere especialmente carbonato.

Preferentemente, cualquier sustancia de la invencion esta sustancialmente o totalmente libre de aluminio. Determinacion de la capacidad de union a fosfato

Un metodo espedfico para determinar la capacidad de union a fosfato se da en mas detalle en el presente documento. Este fue el metodo en realidad usado en los ejemplos. Sin embargo, como una generalidad, en cualquier parte en esta memoria descriptiva, a menos que se indique espedficamente lo contrario, cualquier referencia al porcentaje de capacidad de union a fosfato es preferentemente aquel determinado por el siguiente metodo. Se anaden 0,4 gramos de la sustancia de la invencion a 10 ml, se ajustaron 40 mmol I"1 de solucion de fosfato de sodio a un pH de eleccion. Preferentemente, cualquier porcentaje de capacidad de union a fosfato citado en el presente documento se mantiene para las mediciones a valores de pH por encima del intervalo de 3 a 7, mas preferentemente de 2 a 8. Las muestras se homogenefzan y se agitan suavemente a temperatura ambiente (20 °C) durante 30 minutos. Tras la centrifugacion durante 5 min a 3000 rpm, el sobrenadante se filtra a traves de filtros Millipore de 0,22 pm. Se mide el fosfato soluble en el sobrenadante. El porcentaje de fosfato unido por el aglutinante de fosfato se calcula entonces con respecto a la solucion de partida de fosfato sin tratar.

Formulaciones

La invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende como principio activo al menos una sustancia de la invencion junto con un vedculo farmaceuticamente aceptable para la misma.

Asf, un septimo aspecto de la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica como se define en la reivindicacion 26 que comprende una sustancia segun el primer aspecto de la invencion, es decir, un compuesto metalico mixto solido que se une a fosfato de formula (I):

MIVaMIIaObAn"c.zH2O (I)

donde Mn es al menos un metal bivalente; Mm es Fe3+; An" es al menos un anion n-valente; 2+a = 2b+!cn; a= numero de moles de M"'/(numero de moles de M" + numero de moles de M"'); y Icn< 0,9a en el que el compuesto de formula (I) puede obtenerse calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura en un intervalo de 250 °C a 500 °C durante 3 horas o menos.

Un octavo aspecto de la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica como se define en la reivindicacion 29. Preferentemente, el material de partida comprende un compuesto de formula (II):

MIVxMIIIx(OH)2An"y.mH2O (II)

donde Mn es al menos un metal bivalente; Mm es al menos un metal trivalente; An" es al menos un anion n-valente; x=!ny; y x y m cumplen 0 < x <0,5, 0 <m <10. El valor de x es preferentemente de 0,1 a 0,5, mas preferentemente de 0,2 a 0,4.

Tambien se proporciona un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica como se ha definido anteriormente que comprende poner al menos una sustancia de la invencion en asociacion con un veldculo farmaceuticamente aceptable y opcionalmente cualquier otro componente que incluya subproductos resultantes de la fabricacion del principio activo.

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Un vetuculo farmaceuticamente aceptable puede ser cualquier material con el que la sustancia de la invencion se formule para facilitar su administracion. Un vetuculo puede ser un solido o un lfquido, que incluye un material que normalmente es gaseoso, pero que se ha comprimido para formar un Kquido, y puede usarse cualquiera de los vetuculos usados normalmente en la formulacion de composiciones farmaceuticas. Preferentemente, las composiciones segun la invencion contienen 0,5 % al 95 % en peso de principio activo. El termino vehfculo farmaceuticamente aceptable engloba diluyentes, excipientes o adyuvantes.

Otro aspecto de la divulgacion proporciona un metodo para la union de fosfato en exceso en animales, particularmente seres humanos. En particular, proporciona un metodo para la profilaxis o el tratamiento de hiperfosfatemia en animales, particularmente seres humanos. El metodo comprende la etapa de administrar una sustancia de la invencion, preferentemente por administracion por via oral.

Un aspecto de la invencion proporciona el uso de una sustancia de la invencion en la preparacion de un medicamento para la union de fosfato en animales, preferentemente seres humanos, en necesidad del mismo, preferentemente para la profilaxis o el tratamiento de hiperfosfatemia en animales, preferentemente seres humanos. Las sustancias de la invencion pueden formularse en cualquier forma de composicion farmaceutica adecuada, pero especialmente en una forma adecuada para administracion por via oral, por ejemplo, en forma de dosificacion unitaria solida tal como comprimidos, capsulas, o en forma lfquida tal como suspensiones lfquidas, especialmente suspensiones acuosas. Sin embargo, tambien son posibles formas de dosificacion adaptadas para administracion extracorporea o incluso intravenosa. Pueden producirse formulaciones adecuadas por metodos conocidos usando vetuculos solidos convencionales tales como, por ejemplo, lactosa, almidon o talco, o vetuculos lfquidos tales como, por ejemplo, agua, aceites grasos o parafinas lfquidas. Otros vehfculos que pueden usarse incluyen materiales derivados de protemas animales o vegetales, tales como las gelatinas, dextrinas y soja, protemas de trigo y de semilla de ispagula; gomas tales como goma arabiga, guar, agar y xantana; polisacaridos; alginatos; carboximetilcelulosas; carrageninas; dextranos; pectinas; polfmeros sinteticos tales como polivinilpirrolidona; polipeptido/protema o complejos de polisacarido tales como complejos de gelatina-goma arabiga; azucares tales como manitol, dextrosa, galactosa y trehalosa; azucares dclicos tales como ciclodextrina; sales inorganicas tales como fosfato de sodio, cloruro sodico y silicatos de aluminio; y aminoacidos que tienen de 2 a 12 atomos de carbono tales como una glicina, L-alanina, acido L-aspartico, acido L-glutamico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina y L- fenilalanina.

Tambien pueden incorporarse componentes auxiliares tales como disgregantes de comprimidos, solubilizantes, conservantes, antioxidantes, tensioactivos, potenciadores de la viscosidad, agentes colorantes, aromatizantes, modificadores del pH, edulcorantes o agentes enmascaradores del sabor en la composicion. Agentes colorantes adecuados incluyen oxidos de hierro rojo, negro y amarillo y colorantes FD & C tales como FD & C blue No. 2 y FD & C red No. 40 disponibles de Ellis & Everard. Aromatizantes adecuados incluyen aromas a menta, frambuesa, regaliz, naranja, limon, pomelo, caramelo, vainilla, cereza y uva, y combinaciones de estos. Modificadores del pH adecuados incluyen hidrogenocarbonato de sodio, acido cftrico, acido tartarico, acido clortudrico y acido maleico. Edulcorantes adecuados incluyen aspartamo, acesulfamo K y taumatina. Agentes enmascaradores del sabor adecuados incluyen hidrogenocarbonato de sodio, resinas de intercambio ionico, compuestos de inclusion de ciclodextrina, adsorbatos o activos microencapsulados.

Para el tratamiento de y la profilaxis de hiperfosfatemia, preferentemente cantidades de 0,1 a 500 mg, mas preferentemente de 1 a 200 mg/kg de peso corporal de sustancia de la invencion, se administran diariamente como compuesto activo para obtener los resultados deseados. Sin embargo, de vez en cuando puede ser necesario apartarse de las cantidades mencionadas anteriormente, dependiendo del peso corporal del paciente, el metodo de administracion, la especie de animal del paciente y su reaccion individual al farmaco o el tipo de formulacion o el momento o intervalo en el que se administra el farmaco. En casos especiales, puede ser suficiente usar menos de la cantidad minima dada anteriormente, mientras que en otros casos puede tener que ser superada la dosis maxima. Para una dosis mas grande, puede ser recomendable dividir la dosis en varias dosis unicas mas pequenas. Por ultimo lugar, la dosis dependera del criterio del medico adjunto. Normalmente se preferira la administracion poco antes de las comidas, por ejemplo, en el plazo de una hora antes de una comida o tomada con comida.

Una dosis unitaria solida individual tfpica para administracion a adultos humanos puede comprender de 1 mg a 1 g, preferentemente de 10 mg a 800 mg de sustancia de la invencion.

Una forma de dosis unitaria solida tambien puede comprender un aditivo que controla la velocidad de liberacion. Por ejemplo, la sustancia de la invencion puede mantenerse dentro de una matriz de polfmero hidrofoba de manera que sea gradualmente filtrada de la matriz tras el contacto con lfquidos corporales. Alternativamente, la sustancia de la invencion puede mantenerse dentro de una matriz hidrofila que se disuelve gradualmente o rapidamente en presencia de lfquido corporal. El comprimido puede comprender dos o mas capas que tienen diferentes propiedades de liberacion. Las capas pueden ser hidrofilas, hidrofobas, o una mezcla de capas hidrofilas e hidrofobas. Capas adyacentes en un comprimido multicapa pueden separarse por una capa de barrera insoluble o capa de separacion hidrofila. Puede formarse una capa de barrera insoluble de materiales usados para formar el revestimiento insoluble. Una capa de separacion hidrofila puede estar formada de un material mas soluble que las otras capas del nucleo del

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comprimido, de manera que a medida que se disuelve la capa de separacion se exponen las capas de liberacion del nucleo de comprimido.

Polfmeros de control de la velocidad de liberacion adecuados incluyen polimetacrilatos, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polfmero de acido acnlico, polietilenglicol, poli(oxido de etileno), carragenina, acetato de celulosa, zema, etc.

Materiales adecuados que se hinchan en contacto con lfquidos acuosos incluyen materiales polimericos incluidos de carboximetilcelulosa de sodio reticulada, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilcelulosa de alto peso molecular, carboximetilamida, copolfmero de metacrilato de potasio-divinilbenceno, poli(metacrilato de metilo), polivinilpirrolidona reticulada y poli(alcoholes vimlicos) de alto peso molecular.

Formas de dosis unitaria solidas que comprenden una sustancia de la invencion pueden envasarse juntas en un recipiente o presentarse en tiras de aluminio, envases alveolados, o similares, por ejemplo, marcados con dfas de la semana contra dosis respectiva, para la orientacion del paciente.

La divulgacion se describe adicionalmente a continuacion en los siguientes parrafos numerados:

1. Un compuesto para su uso como un medicamento, en el que el compuesto es de formula (I):

M"1.aMmaObAn'c.zH2O (I)

donde M11 es al menos un metal bivalente;

Mm es al menos un metal trivalente;

An" es al menos un anion n-valente;

2 + a = 2b + Icn y Icn < 0,9a.

la. Un compuesto para su uso como un medicamento, en el que el compuesto es de formula (I):

M"1.aMmaObAn'c.zH2O (I)

donde Mn es al menos un metal bivalente;

Mm es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente;

2 + a = 2b + Icn y Icn < 0,9a.

z es 2 o menos, mas preferentemente 1,8 o menos, incluso mas preferentemente 1,5 o menos.

lb. Un compuesto para su uso como un medicamento, en el que el compuesto es de formula (I):

M"1.aMmaObAn'c.zH2O (I)

donde Mn es al menos un metal bivalente;

Mm es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente; a es de 0,1 a 0,5, preferentemente de 0,2 a 0,4. b es 1,5 o menos, preferentemente 1,2 o menos.

el valor de c para cada anion se determina por la necesidad de neutralidad de carga como se expresa por la formula 2+a = 2b+Icn.

z es 2 o menos, mas preferentemente 1,8 o menos, incluso mas preferentemente 1,5 o menos.

2. Un compuesto segun el parrafo 1, 1a o 1 b, en el que en la formula (I), a es > 0,3.

3. Un compuesto segun el parrafo 1, 1a o 1 b, en el que en la formula (I), a es < 0,3.

4. Un compuesto segun el parrafo 2, en el que en la formula (I), 0,03a < Icn < 0,5a.

5. Un compuesto segun el parrafo 3, en el que en la formula (I), 0,03a < Icn < 0,7a.

6. Un compuesto segun cualquier parrafo precedente, que tiene menos del 2 %, preferentemente menos del

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1,5 %, mas preferentemente menos del 1 % en peso de agua absorbida en la superficie de la unidad cristalina.

7. Un compuesto para su uso como un medicamento, en el que el compuesto puede obtenerse calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 200 °C a 600 °C, preferentemente de 250 °C a 500 °C.

7a. Un compuesto para su uso como un medicamento, en el que el compuesto se obtiene calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 200 °C a 600 °C, preferentemente de 250 °C a 500 °C.

8. Un compuesto segun el parrafo 7 o 7a, en el que el material de partida comprende un compuesto de formula

(II):

M"i-xMmx(OH)2A%.mH2O (II)

donde Mn es al menos un metal bivalente;

Mm es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente;

0 < x < 0,5,

0 < y < 1 y 0 < m < 10;

y en el que preferentemente x = lyn

9. Un compuesto segun el parrafo 8, en el que en la formula (II), x es > 0,3.

10. Un compuesto segun el parrafo 8, en el que en la formula (II), x es < 0,3.

11. Un compuesto segun cualquiera de los parrafos 7 a 10, en el que la sustancia tiene un 10% mayor de capacidad de union a fosfato con respecto al compuesto de formula (II) del que puede obtenerse.

12. Uso de un compuesto en un metodo de preparacion de un medicamento para la union de fosfato, en el que el compuesto es de formula (I):

MIVaMIIIaObAn-c.zH2O (I)

donde M es al menos un metal bivalente;

Mm es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente;

2 + a = 2b + Icn y Icn < 0,9a.

12a. Uso de un compuesto en un metodo de preparacion de un medicamento para la union de fosfato, en el que el compuesto es de formula (I):

MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O (I)

donde Mn es al menos un metal bivalente;

MIII es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente;

2 + a = 2b + Icn y Icn < 0,9a.

z es 2 o menos, mas preferentemente 1,8 o menos, incluso mas preferentemente 1,5 o menos.

12b. Uso de un compuesto en un metodo de preparacion de un medicamento para la union de fosfato, en el que el compuesto es de formula (I):

MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O (I)

donde Mn es al menos un metal bivalente;

MIII es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente; a es de 0,1 a 0,5, preferentemente de 0,2 a 0,4. b es 1,5 o menos, preferentemente 1,2 o menos.

el valor de c para cada anion se determina por la necesidad de neutralidad de carga como se expresa por la formula 2+a = 2b+Icn.

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z es 2 o menos, mas preferentemente 1,8 o menos, incluso mas preferentemente 1,5 o menos.

13. Uso de un compuesto en un metodo de preparacion de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de hiperfosfatemia, en el que el compuesto es de formula (I):

MII1-aMmaObAn-c.zH2O (I)

donde M11 es al menos un metal bivalente;

Mm es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente;

2 + a = 2b + Icn y Icn < 0,9a.

13a. Uso de un compuesto en un metodo de preparacion de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de hiperfosfatemia, en el que el compuesto es de formula (I):

MIVaMmaObAn-c.zH2O (I)

donde Mn es al menos un metal bivalente;

Mm es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente;

2 + a = 2b + Icn y Icn < 0,9a.

z es 2 o menos, mas preferentemente 1,8 o menos, incluso mas preferentemente 1,5 o menos.

13b. Uso de un compuesto en un metodo de preparacion de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de hiperfosfatemia, en el que el compuesto es de formula (I):

MIVaMmaObAn-c.zH2O (I)

donde Mn es al menos un metal bivalente;

Mm es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente; a es de 0,1 a 0,5, preferentemente de 0,2 a 0,4. b es 1,5 o menos, preferentemente 1,2 o menos.

el valor de c para cada anion se determina por la necesidad de neutralidad de carga como se expresa por la formula 2+a = 2b+!cn.

z es 2 o menos, mas preferentemente 1,8 o menos, incluso mas preferentemente 1,5 o menos.

14. Uso segun uno cualquiera de los parrafos 12 a 13b, en el que en la formula (I), a es > 0,3 y preferentemente 0,03a < Icn < 0,5a.

15. Uso segun uno cualquiera de los parrafos 12 a 13b, en el que en la formula (I), a es < 0,3 y preferentemente 0,03a < Icn < 0,7a..

16. Uso de un compuesto en un metodo de preparacion de un medicamento para la union de fosfato, en el que el compuesto puede obtenerse calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 200 °C a 600 °C, preferentemente de 250 °C a 500 °C.

16a. Uso de un compuesto en un metodo de preparacion de un medicamento para la union de fosfato, en el que el compuesto se obtiene calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 200 °C a 600 °C, preferentemente de 250 °C a 500 °C.

17. Uso de un compuesto en un metodo de preparacion de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de hiperfosfatemia, en el que el compuesto puede obtenerse calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 200 °C a 600 °C, preferentemente de 250 °C a 500 °C.

17a. Uso de un compuesto en un metodo de preparacion de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de hiperfosfatemia, en el que el compuesto se obtiene calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 200 °C a 600 °C, preferentemente de 250 °C a 500 °C.

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18. Uso segun el parrafo 16, 16a, 17 o 17a, en el que el material de partida comprende un compuesto de formula

(II):

MN1-xMmx(OH)2A%.mH2O (II)

donde Mn es al menos un metal bivalente;

Mm es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente;

0 < x < 0,5,

0 < y < 1 y 0 < m < 10;

y en el que preferentemente x = lyn

19. Uso segun el parrafo 18, en el que en la formula (II), x es > 0,3.

20. Uso segun el parrafo 18, en el que en la formula (II), x es < 0,3.

21. Una composicion farmaceutica que comprende

(i) un compuesto de formula (I):

MIVaM"aObA-c.zH2O (I)

donde Mn es al menos un metal bivalente;

Mm es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente;

2 + a = 2b + Icn y Icn < 0,9a.

z es 2 o menos, mas preferentemente 1,8 o menos, incluso mas preferentemente 1,5 o menos; y

(ii) un vetuculo, diluyente, excipiente o adyuvante farmaceuticamente aceptable.

22. Una composicion farmaceutica que comprende

(i) un compuesto de formula (I):

MIVaMIIIaObAn-c.zH2O (I)

donde Mn es al menos un metal bivalente;

Mm es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente; a es de 0,1 a 0,5, preferentemente de 0,2 a 0,4. b es 1,5 o menos, preferentemente 1,2 o menos.

el valor de c para cada anion se determina por la necesidad de neutralidad de carga como se expresa por la formula 2+a = 2b+!cn.

z es 2 o menos, mas preferentemente 1,8 o menos, incluso mas preferentemente 1,5 o menos; y

(ii) un vetuculo, diluyente, excipiente o adyuvante farmaceuticamente aceptable.

23. Una composicion farmaceutica segun el parrafo 21 o 22, en la que en la formula (I), a es > 0,3 y preferentemente 0,03a < Icn < 0,5a.

24. Una composicion farmaceutica segun el parrafo 21 o 22, en la que en la formula (I), a es < 0,3 y preferentemente 0,03a < Icn < 0,7a.

25. Una composicion farmaceutica que comprende

(i) un compuesto obtenible calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 200 °C a 600 °C, preferentemente de 250 °C a 500 °C; y

(ii) un vetuculo, diluyente, excipiente o adyuvante farmaceuticamente aceptable.

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26. Una composicion farmaceutica que comprende

(i) un compuesto obtenido calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 200 °C a 600 °C, preferentemente de 250 °C a 500 °C; y

(ii) un vehuculo, diluyente, excipiente o adyuvante farmaceuticamente aceptable.

27. Una composicion farmaceutica segun el parrafo 26, en la que el material de partida comprende un compuesto de formula (II):

M"i-xMmx(OH)2An-y.mH2O (II)

donde Mn es al menos un metal bivalente;

Mm es al menos un metal trivalente;

An- es al menos un anion n-valente;

0 < x < 0,5,

0 < y < 1 y 0 < m < 10;

y en el que preferentemente x = lyn

28. Una composicion farmaceutica segun el parrafo 27, en la que en la formula (II), x es > 0,3.

29. Una composicion farmaceutica segun el parrafo 27, en la que en la formula (II), x es < 0,3.

Diversas modificaciones y variaciones de los metodos descritos y el sistema de la invencion seran evidentes para aquellos expertos en la materia sin apartarse del alcance de la invencion. Aunque la invencion se ha descrito a proposito de realizaciones preferidas espedficas, debe entenderse que la invencion como se reivindica no debe limitarse excesivamente a tales realizaciones espedficas.

La presente invencion se explicara ahora en mas detalle a modo de los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos Metodo 1 (M1)

(a) Preparacion de materiales de partida

Se prepararon dos materiales de partida, designados el lote A y el lote B, por el metodo expuesto a continuacion.

Se disolvieron carbonato sodico (21 kg de solido) e hidroxido sodico (25 kg de solido) en 158 kg de agua desionizada (DIW). En un recipiente separado se disolvieron 129 kg de agua desionizada, 52 kg de sulfato de magnesio (MgSO4.7H2O; solido) y 50 kg de solucion de sulfato de hierro (suministrado por Kemira), 43 % en peso/peso para preparar el lote A (relacion 2:1 de Mg:Fe) o alternativamente se usaron 143 kg de agua desionizada para disolver 62 kg de sulfato de magnesio y 30 kg de solucion de sulfato de hierro para preparar el lote B (relacion 4:1 de Mg:Fe). Las soluciones se anadieron entonces simultaneamente durante 60 minutos a un conjunto de agua fna agitada de 68 kg a caudales controlados suficientes para mantener el pH a 10,3 en la mezcla de reaccion, (+/- 0,2 unidades de pH), a una temperatura de reaccion que no superaba 30 °C. Cuando se completaron las adiciones, la mezcla de reaccion se mezclo durante otros 30 minutos y a continuacion se filtro usando un filtro prensa (prensa de placa y marcos). Entonces, el producto filtrado se lavo 3 veces (39 litros/lavado) con agua desionizada fna (DIW) y se seco con aire comprimido para deshidratar el solido. Despues del aislamiento, el producto se seco usando un horno de bandejas grande a 100-120 °C.

Las soluciones se prepararon en barriles de plastico limpios de 200 litros usando una mezcladora de alto cizallamiento para disolver los solidos en DIW.

Para la solucion de soda caustica, el cabezal de mezcla se cubrio completamente por el agua antes de cambiar a la mezcladora. Entonces se anadio hidroxido sodico en perlas en un lote, seguido del carbonato sodico. La solucion se agito hasta que se habfa disuelto el solido entero.

Para la solucion de sulfato de magnesio/ferrico, el cabezal de mezcla Unishear se cubrio completamente por el agua antes del cambio a la mezcladora. Se anadio el sulfato de magnesio al agua, seguido por la adicion de la solucion de sulfato ferrico. La solucion se agito hasta que se habfa disuelto todo el sulfato de magnesio.

Para la precipitacion, se uso DIW (agua desionizada) suficiente para solo cubrir las aspas del agitador en el recipiente del reactor (esto fue aprox. 68 kg de agua).

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Se usaron unidades de control de flujo para suministrar los caudales apropiados de la solucion de carbonato alcalino y de sulfato metalico.

Despues de poner en marcha la mezcladora de palas de helice en el recipiente de reaccion de 100 galones (aprox. 455 litros), se pusieron en marcha las bombas de alimentacion. Las soluciones de carbonato alcalino y de sulfato metalico empezaron entonces a circular en el recipiente de reaccion. Durante la precipitacion, el pH de la mezcla de reaccion se monitorizo usando un pH-metro. El pH objetivo fue 10,3 (+/- 0,2 unidades de pH). Necesito aprox. 5-10 minutos antes de que el pH se estabilizara en la banda deseada. El pH se comprobo a intervalos regulares durante el tiempo de adicion de una hora, y se ajustaron los caudales de tanto la corriente de carbonato como de sulfato segun fuera necesario para alterar y controlar el pH. La temperatura tambien se comprobo a intervalos regulares. La temperatura de reaccion aumento lentamente parcialmente debido al calor de reaccion y tambien debido a que las soluciones de alimentacion estuvieron calientes debido a la accion de la mezcladora de alto cizallamiento durante la disolucion o el calor de reaccion. Cuando la temperatura se aproximo a 30 °C, se encendio el agua de refrigeracion. El tiempo de adicion total fue 60 minutos. Entonces, el lote se agito durante 30 minutos a 25-30 °C.

Entonces, el lote se filtro sobre un filtro prensa. Entonces, el lote de la prensa se soplo con aire comprimido durante aprox. 30-60 minutos y luego se descargo. Entonces, la torta se seco a 100-120 °C durante 16 horas en el horno de bandejas.

Se molieron pequenas muestras de producto, para el analisis de muestras antes de la calcinacion, usando un pistilo y mortero. Se molieron cantidades mas grandes, para muestras que iban a calcinarse, en una mezcladora comercial Waring (mezcladora 800 E) durante no mas de 8 minutos.

Las muestras se clasificaron usando un tamiz/tapa/receptor de 200 mm de diametro, de acero inoxidable, de 106 pm certificado. La muestra se tamizo a mano, el material demasiado grande se devuelve a la muestra secada en existencia para volver a ser molido. Continuar hasta que toda la muestra es <106 pm de tamano. Transferir el producto molido a un bolsa de plastico de auto-cierre y agitar la muestra para mezclarla minuciosamente.

Los materiales del lote A y el lote B fueron elegidos como objetivo por tener relaciones de Mg:Fe de 2:1 y 4:1, respectivamente, y las formulas moleculares reales encontradas por analisis fueron:

Lote A: [Mg0,67Fe0,33(OH)2][(CO3)0,17(SO4)0,01,0,43H2O][Na2SO4]0,03 Lote B: [Mg0,80Fe0,20(OH)2][(CO3)0,16(SO4)0,01,0,60H2O][Na2SO4]0,03

(b) Preparacion de las sustancias de ejemplo segun la invencion

Se calcinaron muestras (tratamiento termico de muestras hasta 1000 °C) por diferentes metodos, concretamente, calcinacion giratoria, calcinacion en lecho fluidizado y calcinacion en horno estatico estandar. Se dispusieron entre 10 g y 100 g de muestras molidas y tamizadas, segun el metodo 4a y 4b, en el horno. Las muestras de 2:1 y 4:1 probadas por los diferentes metodos de calcinacion a 500 °C y 3 horas produjeron mayor union a fosfato y menor a Mg soluble frente a aquellas para el material sin calcinar, aunque las mejoras variaron dependiendo del metodo y las condiciones. El tratamiento en lecho fluidizado incluyo un experimento en el que la muestra se calento en exceso durante 15 horas a 500 °C, que produjo una disminucion en la union a fosfato frente a aquella para no calcinado. A diferencia, todas las muestras tratadas con calor durante 3 horas a 500 °C mostraron un aumento en la union a fosfato y disminucion en el magnesio soluble con respecto al material no calcinado. Se uso el metodo del horno estatico para calcinar muestras a diferentes temperaturas colocando las muestras durante solo 3 horas en el horno.

Se colocaron muestras de compuesto metalico mixto que pesaban entre 10-30 gramos en un plato tipo porcelana (por debajo de 500 °C) o plato tipo sflice (para temperaturas por encima de 500 °C). El diametro de los platos o cuencos vario entre 7 y 16 cm. En todos los experimentos, el lecho de muestra se mantuvo por debajo de una profundidad de 1 cm. Se usaron cuatro hornos tipo estandar, concretamente, para temperaturas de hasta 500 °C: Gallenkamp (Oven300 plus series) y Vectstar (ML016), mientras que para temperaturas por encima de 500 °C Vectstar (HTL3 y SP14). Las muestras se dejaron en el horno precalentado durante una duracion de 3 horas. Despues de 3 horas, las muestras calcinadas se dispusieron en un desecador para enfriarse. Entonces, las muestras se almacenaron bajo condiciones secas y fnas.

Los materiales tratados por calor asf obtenidos se probaron entonces para la capacidad de union a fosfato, magnesio soluble, contenido de agua absorbido en la superficie y tambien se sometieron a analisis de difraccion de rayos X. Los metodos empleados se describen a continuacion.

Metodo de prueba 1: Determinacion del porcentaje de perdida de agua de la superficie cristalina a 105 °C.

Las muestras que se habfan dejado equilibrar durante varios dfas a 20 °C y 20% de HR se secaron a 105 °C durante 4 horas y la perdida en peso se expreso como un porcentaje. El secado a 105 °C elimina el agua absorbida de la superficie (es decir, agua no qmmicamente unida).

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Se peso con exactitud un plato de pesada seco limpio (crisol) y se registro el peso (W1). El crisol se cargo con de 1,0 a 3,0 g de muestra y se registro el peso total (W2). El crisol se coloco en un horno establecido a 105 °C durante 4 horas. Despues de 4 horas el crisol se saco del horno, se enfrio hasta temperatura ambiente en un desecador, se volvio a pesar y se registro el peso final (W3).

El % de perdida a105 °C = (W2 W3) x 100 %

(W2 - W1)

Metodo de prueba 2: Determinacion de la capacidad de union a fosfato y magnesio soluble

Se preparo solucion de fosfato de sodio 40 mM (pH 4) y se trato con el aglutinante de fosfato. El sobrenadante de la solucion de fosfato se centrifugo y a continuacion se diluyo la mezcla de aglutinante y se analizo por ICP-OES para contenido de Fe, Mg y P. La ultima tecnica de analisis es muy conocida para aquellos expertos en la materia. ICP- OES es el acronimo de espectroscopfa de emision optica con plasma de acoplamiento inductivo.

Los reactivos usados para este metodo fueron: dihidrogenofosfato de sodio monohidratado (Aldrich), acido clorhndrico 1 M, agua AnalaR™, solucion de fosforo patron (10.000 pg/ml, Romil Ltd), solucion de magnesio patron (10.000 pg/ml, Romil Ltd), solucion de hierro patron (1.000 pg/ml), cloruro sodico (BDH).

Los aparatos espedficos usados fueron centnfuga (Metler 2000E), rotador de tubos de sangre (Stuart Scientific), miniagitador (MS1), ICP-OES, tubos de extraccion de sangre. Se preparo tampon fosfato (pH = 4) pesando 5,520 g (+/-0,001 g) de dihidrogenofosfato de sodio, seguido por la adicion de agua AnalaR™ y transferencia a un matraz volumetrico de 1 l.

Al matraz volumetrico de 1 l se anadio entonces HCl 1 M gota a gota para ajustar el pH a pH 4 (+/- 0,1) mezclando entre adiciones. El volumen se enraso entonces con exactitud a 1 l usando agua AnalaR™ y se mezclo minuciosamente.

Se pesaron 0,4 g (+/- 0,005 g) de cada muestra en los tubos de extraccion de sangre suministrados y se dispusieron en la gradilla. Todas las muestras se prepararon por duplicado. Se pipetearon alfcuotas de 10 ml del tampon fosfato en cada uno de los tubos de extraccion de sangre que conteman los materiales de prueba previamente pesados y se puso el tapon roscado. Los recipientes se agitaron en un miniagitador durante aproximadamente diez segundos. Los recipientes se transfirieron a un rotador de tubos de sangre y se mezclaron durante 30 minutos (+/- 2 minutos). Los recipientes se centrifugaron entonces a 3000 rpm y 20 °C durante 5 minutos. Las muestras se sacaron de la centnfuga y se pipetearon alfcuotas de 2,5 ml del sobrenadante y se transfirieron a un tubo de extraccion de sangre nuevo. Se pipetearon 7,5 ml de agua AnalaR™ a cada alfcuota de 2,5 ml y se puso el tapon roscado y se mezclaron minuciosamente. Las soluciones se analizaron entonces en un ICP-OES calibrado.

La capacidad de union a fosfato se determino por: union a fosfato (%) = 100 - (Tp/Sp x 100)

La liberacion de magnesio se determino por: Liberacion de magnesio (mmol/l) = TMg - SMg

en la que:

Tp = Valor de analito para fosfato en la solucion de fosfato despues de la reaccion con aglutinante de fosfato.

Sp = Valor de analito para fosfato en la solucion de fosfato antes de la reaccion con aglutinante de fosfato.

TMg = Valor de analito para magnesio en la solucion de fosfato despues de la reaccion con aglutinante de fosfato.

SMg = Valor de analito para magnesio en la solucion de fosfato antes de la reaccion con aglutinante de fosfato. Metodo de prueba 3: Mediciones de difraccion de rayos X (XRD)

Se recogieron datos para muestras de partfculas finas de 2-70° 20 en un difractometro de rayos X de polvo automatico de Philips usando radiacion de cobre K alfa generada a 40 kV y 55 mA.

Resultados de pruebas experimentales

Los resultados de las pruebas anteriores realizadas en los materiales tratados con calor resultantes de los materiales de partida del lote A y lote B se presentan a continuacion en la Tabla 1. Segun la temperatura del tratamiento termico, en cualquier caso, estas se designan como a am en la Tabla 1. El Ejemplo "a" es un ejemplo de control, que representa en cada caso el material de partida no tratado por calor. Los Ejemplos b, c, j, k y m son ejemplos de referencia.

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Ejemplo

Temp °C Union a PO4 Liberacion de Mg soluble Agua absorbida en la superficie Especies metalicas mixtas

Lote Lote Lote A Lote B Lote Lote Lote A (pico a 34° 0

A% B % mmoles/l mmol/l A % B % asignado a la formula I)

Recuentos de XRD

a

Sin calcinar 51,1 43,2 7,4 8,8 3,12 4,72 0

b

150 50,9 46,2 7,3 7,0 1,11 0,43 0

c

200 49,6 55,9 6,9 4,2 0,96 0,73 0

d

250 57,7 51,5 3,3 3,1 0,24 0,60 2100

e

300 61,7 54,8 2,0 2,6 0,52 0,46 2100

f

350 66,0 64,7 0,7 0,9 0,00 0,23 1700

g

400 65,2 61,2 0,7 0,7 0,25 0,61 1600

h

450 66,0 61,8 1,5 1,1 0,00 0,82 1600

i

500 64,0 84,6 0,8 0,3 0,96 0,96 1600

j

600 42,8 58,3 6,0 8,4 1,09 1,11 0

k

750 28,5 45,2 10,7 14,6 - - 0

m

1000 17,6 13,0 13,3 19,5 - - 0

Otros ejemplos se prepararon como se detalla a continuacion usando metodos adicionales de preparacion.

METODO 2 (M2)

Se prepararon dos materiales de partida, designados solucion 1 y solucion 2, por el metodo explicado a continuacion.

Se disolvieron sulfato de magnesio y sulfato de hierro en agua AnalaR™ para preparar la solucion 1. En un recipiente separado se disolvieron carbonato sodico e hidroxido sodico en agua AnalaR™ para preparar la solucion 2. Los pesos usados se calcularon dando la relacion deseada de cationes metalicos. Las soluciones se anadieron entonces simultaneamente durante 50 minutos a agua de residuo agitada a caudales controlados suficientes para mantener el pH a 10,3 en la mezcla de reaccion (+/- 0,2 unidades de pH) a una temperatura de reaccion que no superaba 30 °C. Cuando las adiciones se completaron, la mezcla de reaccion se mezclo durante otros 30 minutos y a continuacion se filtro usando un sistema de filtracion buchner. Entonces, el producto filtrado se lavo con porciones de 220 ml de agua AnalaR™ fna. Despues del aislamiento el producto se seco usando un horno precalentado.

Para la preparacion de la solucion 1, se peso agua AnalaR™ en un recipiente y se agito usando una mezcladora superior, en la que se disolvio una cantidad apropiada de solucion de sulfato de hierro (Ferripure, antiguamente Kemira). Una vez disuelto, se transfirio cuantitativamente sulfato de magnesio (sal de Epsom, antiguamente William Blythe) a la solucion de sulfato de hierro agitada y se dejo disolver.

Para la preparacion de la solucion 2, se peso agua AnalaR™ en un recipiente y se agito usando una mezcladora superior, en la que se disolvio una cantidad apropiada de carbonato sodico (Pharmakarb, antiguamente Brunner Mond). Una vez disuelto, se transfirio cuantitativamente hidroxido sodico (sosa caustica en perlas, antiguamente INEOS Chlor) a la solucion de carbonato agitada y se dejo disolver.

Se dispuso un peso calculado de agua AnalaR™ en un recipiente. Se usaron unidades de control de flujo para suministrar los caudales apropiados de las soluciones de carbonato alcalino y de sulfato metalico.

Despues de poner en marcha la mezcladora de palas de helice en el recipiente que contema el agua, se pusieron en marcha las bombas de alimentacion. Las soluciones de carbonato alcalino y de sulfato metalico empezaron entonces a circular en el recipiente. Durante la precipitacion, el pH de la reaccion se monitorizo usando un pH-metro. El pH objetivo fue 10,3 (+/- 0,2 unidades de pH). Necesito aprox. 5-10 minutos antes de que el pH se estabilizara en la banda deseada. El pH se comprobo a intervalos de 1 minuto durante el tiempo de adicion de 50 minutos, y se ajusto el caudal de la corriente de carbonato segun fuera necesario para controlar el pH. La temperatura tambien se comprobo a intervalos de 1 minuto. El tiempo de adicion total fue 50 minutos. Entonces se agito el lote durante 30 minutos despues de la fase de adicion.

La suspension de producto se filtro entonces usando una bomba de vacfo y matraz buchner con un papel de filtro sin cenizas endurecido Whatman™ (No 541). Despues de filtrar, la torta de filtracion se lavo con porciones de agua AnalaR™. Despues del aislamiento, el producto lavado se transfirio a un recipiente y se seco en un horno precalentado a 120 °C.

La muestra de producto para el analisis se molio usando un molino de bolas (Retsch PM 100).

La muestra de producto para el analisis se trituro a traves de un tamiz de acero inoxidable, 200 mm de diametro, 106 pm, usando un agitador del tamiz (Retsch AS-200). El material demasiado grande se devolvio a la muestra secada

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

en existencia para volver a ser triturado, hasta que todo el material tuviera < 106 pm.

La composicion de las soluciones 1 y 2 usadas para producir los Ejemplos 1 y 3, preparadas segun el metodo M2, fue la siguiente:

Ejemplo

Solucion 1 Solucion 2

Ejemplo 1

570 g de MgSO4.7H2O 277 g de NaOH

552 g de solucion de sulfato ferrico 230 g de Na2CO3

1415 g de agua AnalaR™ 1735 g de agua AnalaR™

Ejemplo 2

412 g de MgSO4.7H2O 167 g de NaOH

199 g

Solucion de sulfato ferrico 138 g de Na2CO3

928 g

Agua AnalaR™ 1044 g de agua AnalaR™

La reaccion para el ejemplo 1 puede describirse por la siguiente ecuacion:

4 MgSO4 + Fe2(SO4)3 + 12 NaOH + Na2CO3 -> Mg4Fe2(OH)-,2.CO3.nH2O + 7Na2SO4 Cambiando la relacion de cationes M11: MNI a 2:1, 3:1, 4:1 se lograron diferentes materiales de composicion.

Metodo 3 (M3)

La preparacion del producto fue como para el metodo detallado en M2, excepto que las dos soluciones se bombearon en un matraz con un rebosamiento a ~ 2 litros y agitando constantemente.

Despues de desechar el primer litro, se recogieron 3-4 litros de suspension que rebosa.

Metodo 4 (M4)

La preparacion del producto fue como para el metodo detallado en M2, excepto por la adicion de las soluciones 1 y 2. En la produccion de la suspension y el posterior filtrado no se realizo proceso de lavado en el producto. Despues del aislamiento, el producto sin lavar se transfirio a un recipiente y se seco en un horno precalentado a 120 °C.

Metodo 5 (M5)

La preparacion de un material de relacion 4:1 se realizo como para el metodo detallado en M2, excepto la adicion de soluciones A y B. En la produccion de la suspension el lote se dividio en dos mitades. Una mitad de la suspension se trato como para el metodo M2, que implico filtrar usando equipo de filtracion buchner, lavado con el agua AnalaR™ requerida y secado en un horno precalentado a 120 °C. La segunda mitad de la suspension se sometio a un proceso de envejecimiento que implico transferir a un vaso de precipitados de vidrio y calentar en una manta calefactora a 60 °C durante 4 horas. El producto se filtro, se lavo y se seco como para M2. La muestra envejecida se uso entonces como Ejemplo 5.

Metodo 6 (M6)

El Ejemplo 6 fue un compuesto metalico mixto de MgAl comercial (Macrosorb CT-100) conseguido de Ineos Silicas Ltd UK.

Metodo (M7)

Esta via implico intercambio anionico con iones cloruro.

A una suspension con agitacion de material de relacion 3:1 (preparada por el metodo M3), se anadio una solucion de acido clorhfdrico durante 20 minutos a un caudal controlado suficiente para mantener el pH 9,5 a 10,5 en la mezcla de reaccion. Esta adicion se realizo bajo una atmosfera de nitrogeno, se logro purgando la suspension a traves de la etapa de adicion con una corriente de nitrogeno. Cuando la adicion se completo, la mezcla de reaccion se agito durante otros 5 minutos con purga de nitrogeno, y a continuacion se filtro usando un sistema de filtracion buchner. Entonces, el producto filtrado se lavo con porciones 9 x 220 ml de agua AnalaR™ fna. Despues del aislamiento el producto se seco usando un horno precalentado.

Para la preparacion de la suspension de reserva, se pesaron 22 g de material de relacion 3:1 y se transfirieron cuantitativamente a un recipiente que contema 200 ml de agua AnalaR™ agitada usando una mezcladora superior. La suspension resultante se sometio a purga continua con nitrogeno.

Para la preparacion de solucion de acido clorhndrico, se diluyo una solucion madre 1 M dando una solucion 0,05 M adecuada. La solucion se purgo con nitrogeno durante 30 minutos antes de uso.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Despues de poner en marcha la mezcladora superior en el recipiente que contema la suspension de reserva, la bomba de alimentacion se puso en marcha introduciendo la solucion de acido clorhndrico en el recipiente. Durante la fase de adicion, el pH de la reaccion y la temperatura se monitorizaron usando un pH-metro. El tiempo de adicion total fue 20 minutos. Despues de la fase de adicion, el lote se agito entonces durante 5 minutos con purga continua de nitrogeno.

La suspension de producto se filtro entonces usando una bomba de vado y matraz buchner con un papel de filtro sin cenizas endurecido Whatman™ (No 541). Despues de filtrar, la torta de filtracion se lavo con 9 porciones de 220 ml de agua AnalaR™. Despues del aislamiento, el producto lavado se transfirio a un recipiente y se seco en un horno precalentado a 120 °C.

La muestra de producto para el analisis se molio usando un molino de bolas (Retsch PM 100).

La muestra de producto para el analisis se trituro a traves de un tamiz de acero inoxidable, 200 mm de diametro, 106 pm, usando un agitador del tamiz (Retsch AS-200). El material demasiado grande se devolvio a la muestra secada en existencia para volver a ser triturado, hasta que todo el material tuviera < 106 pm.

Metodo de prueba 4 Analisis de carbonato

Se quemo una muestra de masa conocida a aproximadamente 1350 °C en un horno en una atmosfera de oxfgeno puro. Cualquier carbono en la muestra se convierte en CO2 que se pasa a traves de una trampa de humedad antes de ser medido por un detector de infrarrojos. Comparando con un patron de concentracion conocida, puede encontrarse el contenido de carbono de la muestra.

Se uso un analizador de carbono y de azufre Leco SC-144DR, con suministro de oxfgeno, navecillas de combustion de ceramica, lanza y pinzas de navecilla.

Se pesaron 0,2 g (+/- 0,01 g) de muestra en una navecilla de combustion. La navecilla se dispuso entonces en el horno Leco y se analizo el contenido de carbono.

El analisis se realizo por duplicado.

El % de carbonato se determino por:

% de C (muestra) = (% de C1 + % de C2) / 2

en la que C1 y C2 son resultados de carbono individuales.

% de CO3 = % de C x 60/12.

Metodo de prueba 5 Analisis de XRF

El analisis de XRF del producto se realizo usando un espectrometro de XRF dispersivo de longitud de onda Philips PW2400. La muestra se fusiono con tetra/metaborato de litio 50:50 (alta pureza) y se presento al instrumento como una perla tipo vidrio.

Todos los reactivos usados son de calidad analttica o equivalente, a menos que se especifique. Agua AnalaR™, flujo de tetraborato de litio 50 % metaborato 50 % (ICPH Fluore-X 50 de calidad de alta pureza).

Se usaron un horno de mufla capaz de 1025 °C, pinzas alargadas, pinzas de mano, bandeja de colada de Pt/5 % de Au y plato de Pt/5 %/Au.

Se pesaron con exactitud 1,5 g (+/- 0,0002 g) de muestra y 7,5000 g (+/- 0,0002 g) de tetra/metaborato en un plato de Pt/5 %/Au. Los dos constituyentes se mezclaron suavemente en el plato usando una espatula, antes de la colocacion en el horno preajustado a 1025 °C durante 12 minutos. El plato se agito a 6 minutos y 9 minutos para garantizar la homogeneidad de la muestra. Tambien a los 9 minutos, la bandeja de colada se dispuso en el horno para permitir el equilibrio de temperatura. Despues de 12 minutos, la muestra fundida se vertio en la bandeja de colada, que se saco del horno y se dejo enfriar. La composicion de la perla se determino usando el espectrofotometro.

Detalles de las relaciones MN:Mm y metodos de preparacion se detallan en la Tabla 2 para las muestras A y B originales, y para las muestras 1 a 7adicionales.

Composiciones de compuestos metalicos usados para experimentos de calcinacion

Ejemplo

Relacion molar M":Mm Tipo de anion Metodo de preparacion

A

Mg y Fe 2 carbonato M1

B

Mg y Fe 4 carbonato M1

1

Mg y Fe 2 carbonato M2

2

Mg y Fe 3 carbonato M3

3

Mg y Fe 4 carbonato M2

4

Mg y Fe 2 carbonato M4

5

Mg y Fe 4 carbonato M5

6

Mg y Al 3 carbonato M6

7

Mg y Fe 3 cloro M7

La Tabla 3 muestra los resultados del analisis composicional (nominalmente expresado como porcentajes de oxido) para los ejemplos para materiales no calcinados y para calcinados.

5

En las Tablas 3 y 4, muestras calcinadas durante mas de 3 horas, o calcinadas a una temperatura fuera de 250 a 500 °C, son ejemplos de referencia.

Tabla 3

Lote inicial

Temp °C Tiempo de calcinacion porcentaje en peso expresado como oxido

% de Na2O

% de MgO % de Fe2O3 % de H2O % de CO2 % de SO3 % de CO3

A

u 1,98 29,71 28,39 28,92 7,97 3,03 10,9

A

300 3 h 2,44 35,49 33,74 17,88 7,79 2,66 10,6

A

500 3 h 1,64 42,28 41,78 6,19 1,87 6,25 2,6

A

600 3 h 3,19 45,81 43,64 3,65 0,36 3,36 0,5

A

1000 3 h 3,25 47,14 45,08 0,00 0,00 4,61 0,0

B

u 1,74 37,06 18,64 31,40 8,02 3,14 10,9

B

300 3 h

B

500 3 h 1,89 2,6

B

600 3 h 0,24 0,3

B

1000 3 h 0,00 0,0

1

u 0,05 28,08 28,72 34,82 6,47 1,86 8,8

1

300 3 h 0,05 30,82 31,07 29,54 6,60 1,92 9,0

1

500 3 h 0,05 37,23 38,00 20,96 1,11 2,65 1,5

1

750 3 h 0,00 0,0

2

u 0,05 32,78 22,43 36,47 6,82 1,45 9,3

2

500 3 h 0,05 53,81 36,63 5,69 0,51 3,31 0,7

3

u 0,05 37,26 19,31 34,07 6,99 2,32 9,5

3

200 3 h 0,05 43,63 22,64 22,77 8,17 2,74 11,1

3

500 3 h 0,05 59,12 31,03 5,00 1,00 3,80 1,4

4

u 20,91 17,70 17,21 15,77 7,85 20,56 10,7

4

300 3 h 22,35 20,13 19,10 8,50 8,04 21,88 11,0

4

500 3 h 26,75 23,17 22,44 4,16 3,28 20,20 4,5

4

750 3 h 0,83 1,1

5

u 0,05 40,14 20,70 29,39 7,98 1,74 10,9

5

200 3 h 0,05 42,91 21,89 24,56 8,75 1,84 11,9

5

500 3 h 0,05 57,01 29,54 9,00 1,93 2,48 2,6

6

u

6

300 3 h

6

500 3 h

6

750 3 h

7

u 0,05 35,62 24,85

7

500 3 h

7

750 3 h

2

500 5 min 0,09 43,34 42,84 8,94 2,09 2,70 2,8

2

500 16 h 1,34 45,41 44,83 4,33 1,25 2,84 1,7

u = material no calcinado

5

10

15

20

25

Temp Calc. Constantes de la formula [MII(1-a)MIII(a)ObAn"c.zH2O] Unido a PO4 Mg liberado

°C tiempo % en peso mmol/I

a b c z 7cn/a

A

u x0,33 - y0,17 m1,47 - 51,1 7,4

A

300 3 h 0,32 1,03 0,14 0,76 0,84 61,7 2,0

A

500 3 h 0,33 1,11 0,06 0,22 0,34 64,0 0,8

A

600 3 h 0,32 1,15 0,01 0,12 0,07 42,8 6,0

A

1000 3 h 0,33 1,15 0,01 0,00 0,09 17,6 13,3

B

u x0,20 - y0,16 - - 43,2 8,8

B

300 3 h 54,8 2,6

B

500 3 h 84,6 0,3

B

600 3 h 58,3 8,4

B

1000 3 h 13,0 19,5

1

u x0,34 - y0,14 m1,83 - 67,6 6,0

1

300 3 h 0,34 1,04 0,13 1,42 0,77 73,2 0,2

1

500 3 0,34 1,15 0,02 0,83 0,11 80,0 0,4

1

750 3 h 51,0 12,1

2

u x0,26 - y0,14 m1,85 - 59,7 7,8

2

500 3 h 0,26 1,12 0,01 0,18 0,09 79,4 0,3

3

u x0,21 - y0,14 m1,62 - 51,7 5,9

3

200 3 h 0,21 0,97 0,14 0,93 1,33 64,8 1,7

3

500 3 h 0,21 1,08 0,02 0,15 0,20 91,3 0,1

4

u x0,33 - y0,62 m1,34 - 28,3 2,8

4

300 3 h 0,32 0,59 0,57 0,64 3,55 30,7 3,5

4

500 3 h 0,33 0,82 0,34 0,27 2,10 17,1 1,4

4

750 3 h 10,6 0,5

5

u x0,21 - y0,14 m1,30 - 66,2 3,4

5

200 3 h 0,20 0,95 0,15 1,02 1,45 67,6 1,6

5

500 3 h 0,21 1,08 0,02 0,28 0,24 87,1 0,0

6

u - 42,8 8,13

6

300 3 h 47,6 3,32

6

500 3 h 94,2 0

6

750 3 h 71,7 1,87

7

u x0,26 - - 44,3 6,55

7

500 3 h 72,6 0,36

7

750 3 h 64,1 0,71

2

500 5 min 0,33 1,14 0,03 0,31 0,18 84,6 0,15

2

500 16 h 0,33 1,15 0,02 0,14 0,10 73,5 1,05

u = no calcinado

Observese que para el material no calcinado, que esta en forma de la formula (II), los valores de x, y y m se han indicado en la tabla en lugar de a, c y z.

En la Tabla 4, % de H2O se calcula del siguiente modo:

% de H2O = 100 % - (% de Na2O % de MgO + % de Fe2O3 + % de SO3 + % de CO2

Por % se indica % en peso/peso. El % de Na2O % de MgO + % de Fe2O + % de SO3 se determino por XRF; el % de CO2 se determino por analisis de carbono por LECO

% de CO2 = (Mw de CO2/MW de CO3) x (% de CO3) = 44/60* % de CO3

Los valores para a, b, c y z se derivaron en la Tabla 4 de los valores en la Tabla 3 del siguiente modo (en los calculos, Mw indica peso molecular).

Calculo de a

a = moles de M111 / (moles de M11 + moles de M111)

Sustituyendo las fracciones molares en esta formula da

a = (2 x % de Fe2O3 / Mw de Fe2O3) / ((% de MgO / Mw de MgO) + (2 x % de Fe2O3 / Mw de Fe2O3))

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Mw de Fe2O3 = 159,6 Mw de MgO = 40,3

Valores de % de Fe2O3 y % de MgO de la Tabla 4 Calculo de c

Fraccion molar de metal trivalente (Fem) dividida entre la fraccion molar de anion (CO3 = a dividido entre c).

(2 x % de Fe2O3 / Mw de Fe2O3) / (% de CO3 / Mw de CO3) = a/c

Sustituyendo el valor de a y los pesos moleculares y el % en peso/peso (Tabla 3) para Fe2O3 y CO3 en la ecuacion anterior da c.

c = 0,33 (% de CO3 / Mw de CO3) / 2 x % de Fe2O3 / Mw de Fe2O3)

La fraccion molar de SO4 disponible como anion intercapa se calculo restando de la cantidad total de SO4 la cantidad de SO4 que se asociana al Na2O en forma de Na2SO4. El valor para el SO4 intercambiable se anadio entonces a la fraccion molar de ese para el anion carbonato en el calculo anterior.

Calculo de b

b se calcula suponiendo que la formula [MN(i-a)Mm(a)ObAn-c.zH2O] es de carga neutra.

Esto significa que el total del producto de la carga asociado a cada elemento y las constantes a, b, c debe ser cero, resultando la siguiente ecuacion:

2(1-a) + 3a +{-2b) +(-nc) = 0

esta puede reescribirse como:

i=( 2+“-™]/

sustituyendo n = 2 (carga para el anion carbonato) y el valor para a y c en la formula anterior da b.

Calculo de z

La fraccion molar de metal trivalente (Fem) dividida entre la fraccion molar de H2O = a dividido entre z.

(2 x % de Fe2O3 / Mw de Fe2O3) / (% de H2O / Mw de H2O) = a/z El sustituir ay el peso molecular y el % en peso/peso (Tabla 4) para H2O y Fe2O3 en la ecuacion anterior da z. z = 0,33 (% de H2O / Mw de H2O) / 2 x % de Fe2O3 / Mw de Fe2O3)

Calculo de Ycn/a

Se calculo sustituyendo los valores de c, n y a.

Efecto del pH

La Tabla 6 a continuacion muestra el efecto del pH de la solucion de fosfato sobre la union y liberacion de magnesio.

Tabla 6

Aglutinante de fosfato

Temp de calcinacion PO4 unido PO4 unido Liberacion de Mg Liberacion de Mg

pH = 4 pH=7 pH = 4 pH = 7

% % mmol/l mmol/l

Ejemplo 1

500 °C durante 3 h 81 79 0,07 0,06

Ejemplo 1

no calcinado 56 57 0,32 0,16

Los resultados de la Tabla 6 se obtuvieron por la prueba de union a fosfato como se describe en el metodo de prueba 2, pero con los siguientes cambios: se disolvieron 0,5 g de aglutinante de fosfato en 125 ml de solucion de 4 mmol/l de fosfato. Las muestras se incubaron entonces en matraces conicos de polipropileno en un bano con agitacion de agua a 37 °C y 200 rpm durante 30 minutos.

Claims (32)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   REIVINDICACIONES

   1. Una sustancia para su uso como un medicamento, que comprende un compuesto metalico mixto solido que se une a fosfato de formula (I):

   MII1-aMmaObAn-c.zH2O (I)

   donde M11 es al menos un metal bivalente; Mm es Fe3+; An- es al menos un anion n-valente; a = moles de Mm/ (moles de M11 + moles de Mm); 2+a = 2b+£cn y £cn < 0,9a, en la que el compuesto de formula (I) puede obtenerse calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura en un intervalo de 250 °C a 500 °C durante 3 horas o menos.
2. 2. Una sustancia para su uso como un medicamento segun la reivindicacion 1, en la que en la formula (I), a es > 0,3.
3. 3. Una sustancia para su uso como un medicamento segun la reivindicacion 1, en la que en la formula (I), a es < 0,3.
4. 4. Una sustancia para su uso como un medicamento segun la reivindicacion 2, en la que en la formula (I), 0,03a < £cn < 0,5a.
5. 5. Una sustancia para su uso como un medicamento segun la reivindicacion 3, en la que en la formula (I), 0,03a < £cn < 0,7a.
6. 6. Una sustancia para su uso como un medicamento segun cualquier reivindicacion precedente, en la que el compuesto metalico mixto solido tiene menos del 2%, preferentemente menos del 1,5%, mas preferentemente menos del 1 % en peso de agua absorbida en la superficie de la unidad cristalina.
7. 7. Una sustancia para su uso como un medicamento, que comprende un compuesto metalico mixto solido obtenido u obtenible calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 250 °C a 500 °C durante 3 horas o menos.
8. 8. Una sustancia para su uso como un medicamento segun la reivindicacion 7, en la que el material de partida comprende un compuesto de formula (II):

   MN1-xMmx(OH)2An-y.mH2O (II)

   donde Mn es al menos un metal bivalente; Mm es al menos un metal trivalente; An- es al menos un anion n-valente; x = Xyn, 0 < x < 0,5, 0 < y < 1 y 0 < m < 10.
9. 9. Una sustancia para su uso como un medicamento segun la reivindicacion 8, en la que en la formula (II), x es > 0,3.
10. 10. Una sustancia para su uso como un medicamento segun la reivindicacion 8, en la que en la formula (II), x es < 0,3.
11. 11. Una sustancia para su uso como un medicamento segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en la que la sustancia tiene un 10 % mayor de capacidad de union a fosfato con respecto al compuesto de formula (II) del que puede obtenerse.
12. 12. Uso en la fabricacion de un medicamento para la union de fosfato en un animal en necesidad del mismo de una sustancia que comprende un compuesto metalico mixto solido que se une a fosfato de formula (I):

    MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O (I)

    donde Mn es al menos un metal bivalente; Mm es Fe3+; An- es al menos un anion n-valente; a = moles de Mm/ (moles de Mn + moles de Mm); 2+a = 2b+£cn y £cn < 0,9a, en la que el compuesto de formula (I) puede obtenerse calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura en un intervalo de 250 °C a 500 °C durante 3 horas o menos.
13. 13. Uso en la fabricacion de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de hiperfosfatemia, de una sustancia que comprende un compuesto metalico mixto solido que se une a fosfato de formula (I):

    MII1.aMIIIaObAn"c.zH2O (I)

    donde Mn es al menos un metal bivalente; Mm es Fe3+; An" es al menos un anion n-valente; a = moles de Mm/ (moles de Mn + moles de Mm); 2+a = 2b+£cn y £cn < 0,9a, en la que el compuesto de formula (I) puede obtenerse calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura en un intervalo de 250 °C a 500 °C durante 3 horas o menos.

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50

    55

    60

    65
14. 14. Uso segun la reivindicacion 12 o la reivindicacion 13, en el que en la formula (I), a es > 0,3 y preferentemente 0,03a < £cn < o,5a.
15. 15. Uso segun la reivindicacion 12 o la reivindicacion 13, en el que en la formula (I), a es < 0,3 y preferentemente 0,03a < £cn < 0,7a.
16. 16. Uso en la fabricacion de un medicamento, para la union de fosfato en un animal en necesidad del mismo, de una sustancia obtenible calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 250 °C a 500 °C durante tres horas o menos.
17. 17. Uso en la fabricacion de un medicamento, para la profilaxis o el tratamiento de hiperfosfatemia, de una sustancia obtenible calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 250 °C a 500 °C durante tres horas o menos.
18. 18. Uso segun la reivindicacion 16 o la reivindicacion 17, en el que el material de partida comprende un compuesto de formula (II):

    MN1-xMma(OH)2An-y.zH2O (II)

    donde Mn es al menos un metal bivalente; Mm es al menos un metal trivalente; An- es al menos un anion n-valente; x=!ny; y 0 < x < 0,5; 0 < m < 10.
19. 19. Uso, segun la reivindicacion 18, en el que en la formula (II), x es > 0,3.
20. 20. Uso, segun la reivindicacion 18, en el que en la formula (II), x es < 0,3.
21. 21. Un metodo de preparacion de una sustancia para su uso como un medicamento, comprendiendo el metodo calentar un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 250 °C a 500 °C durante tres horas o menos.
22. 22. Un metodo segun la reivindicacion 21, en el que el material de partida comprende un compuesto de formula (II):

    MIVxMIIIa(OH)2An-y.mH2O (II)

    donde Mn es al menos un metal bivalente; Mm es al menos un metal trivalente; An- es al menos un anion n-valente; x=!ny; y 0 < x < 0,5, 0 < m < 10.
23. 23. Un metodo segun la reivindicacion 22, en el que en la formula (II), x es > 0,3.
24. 24. Un metodo segun la reivindicacion 22, en el que en la formula (II), x es < 0,3.
25. 25. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, en el que el material de partida esta sustancialmente libre de partfculas superiores a 100 pm.
26. 26. Una formulacion farmaceutica que comprende: un compuesto metalico mixto solido que se une a fosfato de formula (I):

    MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O (I)

    donde Mn es al menos un metal bivalente; Mm es Fe3+; An- es al menos un anion n-valente; a = moles de Mm/ (moles de Mn + moles de Mm); 2+a = 2b+£cn y £cn < 0,9a; y un vehuculo farmaceuticamente aceptable, en la que el compuesto de formula (I) puede obtenerse calentando un material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura en un intervalo de 250 °C a 500 °C durante 3 horas o menos.
27. 27. Una formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 26, en la que en la formula (I), a es > 0,3 y

    preferentemente 0,03a < £cn < 0,5a.
28. 28. Una formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 26, en la que en la formula (I), a es < 0,3 y

    preferentemente 0,03a < £cn < 0,7a.
29. 29. Una formulacion farmaceutica que comprende un compuesto metalico mixto solido obtenible calentando un

    material de partida que comprende una estructura de hidroxido de doble capa a una temperatura de 250 °C a 500 °C

    durante tres horas o menos, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
30. 30. Una formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 29, en la que el material de partida comprende un compuesto de formula (II):

    M"i-xMmx(OH)2An-y.mH2O (II)

    donde M11 es al menos un metal bivalente; Mm es al menos un metal trivalente; An- es al menos un anion n-valente; x=!ny; y 0 < x < 0,5, 0 < m < 10.
31. 31. Una formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 30, en la que en la formula (II), x es > 0,3.
32. 32. Una formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 30, en la que en la formula (II), x es < 0,3.

    10 33. Un metodo de preparacion de una formulacion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 26 a 32,

    comprendiendo el metodo mezclar el compuesto metalico mixto solido que se une a fosfato, el vehfculo farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, cualquier otro componente.