ES2564149T3 - Material granular que comprende aglutinantes de fosfato inorgánicos insolubles en agua - Google Patents

Material granular que comprende aglutinantes de fosfato inorgánicos insolubles en agua

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ES2564149T3 ES07705074.8T ES07705074T ES2564149T3 ES 2564149 T3 ES2564149 T3 ES 2564149T3 ES 07705074 T ES07705074 T ES 07705074T ES 2564149 T3 ES2564149 T3 ES 2564149T3
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Abstract

Un material granular que comprende (i) al menos el 50 % en peso basado en el peso del material granular de compuesto de metal mixto inorgánico insoluble en agua sólido capaz de unirse al fosfato, en el que el compuesto de metal mixto es un compuesto de fórmula (I): MII 1-xMIII x(OH)2Any. zH2O (I) donde MII es al menos uno de entre magnesio, calcio, lantano y cerio; MIII es al menos hierro (III); An- es al menos un anión de valencia n; x >= Σny; 0 < x <= 0,67, 0 < y <= 1, y 0 <= z <= 10; (ii) del 3 al 10 % en peso basado en el peso del material granular de agua no ligada químicamente; y (iii) un excipiente, presente en una cantidad no superior al 47 % en peso basada en el peso del material granular.

Description

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DESCRIPCION
Material granular que comprende aglutinantes de fosfato inorganicos insolubles en agua Campo
La presente invencion se refiere a granulos que contienen solidos inorganicos insolubles en agua, particularmente compuestos de metal mixto, que tienen actividad farmaceutica como aglutinantes de fosfato. Tambien se extiende a metodos de fabricacion de los granulos y a su uso en dosis unitarias para la administracion oral.
Antecedentes
Diversas dolencias pueden dar lugar a altas concentraciones de fosfato en sangre en animales, particularmente animales de sangre caliente tales como los seres humanos. Esto puede conducir a una serie de problemas fisiologicos tales como la deposicion de fosfato de calcio.
En pacientes con insuficiencia renal que estan siendo tratados por hemodialisis periodica, las concentraciones de fosfato en plasma sangulneo pueden aumentar de manera espectacular, y dicha afeccion, conocida como hiperfosfatemia, puede dar lugar a la deposicion de fosfato de calcio en los tejidos blandos. Los niveles de fosfato en plasma se pueden reducir mediante la ingesta oral de aglutinantes de fosfato inorganicos y organicos.
Las clases de aglutinantes de fosfato solidos inorganicos se desvelan en el documento WO 99/15189. Estos incluyen sulfatos inorganicos tratados con alcalis tales como sulfato de calcio, y compuestos metalicos mixtos que estan sustancialmente exentos de aluminio y que tienen una capacidad de union al fosfato de al menos el 30 % en peso del peso total del fosfato presente, en un intervalo de pH de 2 a 8, medida mediante el ensayo de union al fosfato descrito en dicho documento. Los solidos inorganicos son insolubles en agua y estan destinados principalmente a la administracion oral.
El documento WO 91/18835 desvela un material sintetico de permanganato de doble capa que incluye un material sintetico de hidroxido de doble capa modificado de modo que el anion de permanganato esta incluido hasta un nivel superior al aproximadamente 20 % de la capacidad teorica de intercambio de aniones del material de hidroxido en sus intersticios. Dicho documento ensena que la inclusion de agua en un microgranulo que comprende el material sintetico de permanganato de doble capa es desventajosa, porque el ion de permanganato se lixivia del material en presencia de agua, reduciendo as! la capacidad de sorcion de etileno del material de permanganato de doble capa.
Por lo general, dichos compuestos de metales mixtos pueden contener hierro (III) y al menos uno de entre magnesio, calcio, lantano y cerio. Preferentemente, tambien contienen al menos uno de entre aniones de hidroxilo y de carbonato y, opcionalmente, ademas, al menos uno de entre sulfato, cloruro y oxido.
Los compuestos de metales mixtos tales como los descritos en el documento WO 99/15189 presentan determinados problemas en la formulacion de las dosis unitarias que los contienen. En parte, estos problemas surgen por el hecho de que los compuestos han de ser dosificados en cantidades relativamente grandes. Esto significa que, para que una dosis unitaria sea de un tamano que no dificulte demasiado la deglucion, ayudando a la conformidad del paciente, el nivel de inclusion del principio activo tiene que ser muy alto, dejando muy poco espacio de formulacion para los excipientes.
Existe la necesidad de dosis unitarias que contengan dichos aglutinantes de fosfato solidos inorganicos que incluyan altos niveles de principio farmaceuticamente activo, pero que mantengan la integridad flsica y la estabilidad en el almacenamiento. Tambien existe la necesidad de que dichas dosis unitarias se deshagan para liberar el aglutinante de fosfato inorganico solido en el estomago y para dar union rapida al fosfato, pero que no se deshagan en exceso en la boca ni en el esofago, generando un sabor desagradable y la posible falta de conformidad por parte del paciente. Tambien existe la necesidad de vlas de procesamiento para la formation de los aglutinantes de fosfato inorganicos solidos en dosis unitarias sin los problemas causados por una mala fluidez del material, pero sin obstaculizar de manera excesiva la velocidad de union del fosfato para el material.
Sumario de la invencion
Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invencion proporciona un material granular que comprende (i) al menos el 50 % en peso basado en el peso del material granular de compuesto de metal mixto insoluble en agua solido capaz de unirse al fosfato de formula (I):
MN1.xMmx(OH)2An'y.zH2O (I)
en la que Mn es al menos uno de entre magnesio, calcio, lantano y cerio; Mm es al menos hierro (III); An- es al menos un anion de valencia n; x = £ny; 0 < x < 0,67, 0 < y < 1, y 0 < z < 10; (ii) del 3 al 10 % en peso basado en el peso del material granular de agua no ligada qulmicamente; y (iii) no mas del 47 % en peso basado en el peso del material granular de excipiente.
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Un segundo aspecto de la invencion proporciona una dosis unitaria para la administracion oral que comprende una capsula resistente al agua que contiene granulos de acuerdo con el primer aspecto de la invencion.
Un tercer aspecto de la invencion proporciona una dosis unitaria para la administracion oral que comprende un comprimido compactado de granulos de acuerdo con el primer aspecto de la invencion. Preferentemente, el comprimido esta recubierto con un recubrimiento resistente al agua.
El compuesto inorganico insoluble en agua solido capaz de unirse al fosfato se denomina en el presente documento "aglutinante de fosfato inorganico" o "aglutinante".
Las referencias del presente documento a "granulos" se aplican igualmente al "material granular" de la presente invencion.
Se ha encontrado que, sorprendentemente, para el uso de dichos granulos en dosis unitarias, el nivel de agua es fundamental en el mantenimiento de la integridad flsica de los granulos y de las dosis unitarias preparadas a partir de los granulos durante el almacenamiento. Los niveles correctos de agua proporcionan una buena union al fosfato cuando se ingieren los granulos, sin la disgregacion excesiva de los granulos o de los comprimidos formados a partir de los granulos en la boca. Tambien se ha encontrado que dichos granulos se unen al fosfato rapidamente.
Tambien se ha encontrado que al proporcionar el compuesto de formula I en una forma granular en lugar de en forma de polvo, se resuelven los problemas de fluidez de los polvos y los problemas de estabilidad de almacenamiento de los comprimidos a base de polvo, mientras que se mantienen las ventajas de dichos sistemas con respecto a la rapida disgregacion. El tamano de partlcula fina, por ejemplo, como el encontrado en los polvos, da lugar a una fluidez muy baja del polvo, dango lugar a una baja compresion de los comprimidos (comprimidos demasiado blandos y no homogeneos), una baja estabilidad de almacenamiento y problemas de carga en los equipos. Sorprendentemente, se ha encontrado que aumentando primero el tamano de partlcula de las partlculas finamente divididas mediante la granulacion de la mezcla de compuesto de formula I con excipientes, secando los granulos hasta un contenido de humedad controlada y volviendo a reducir el tamano de los granulos de nuevo hasta partlculas divididas mas finamente (tales como la distribucion de tamano de partlcula “pequeno” de la Tabla 7), se pueden obtener granulos de union al fosfato adecuados sin la necesidad de aumentar de manera sustancial los niveles de excipientes y permitiendo a la vez el funcionamiento de las maquinas de compresion de comprimidos comunmente capaces de hacerlo a velocidades de production comerciales (por ejemplo, de 10.000 a 150.000 comprimidos/hora) y la compresion en un comprimido de forma adecuada de un tamano compacto que no sea demasiado diflcil de tragar. Por el contrario, las formulaciones de comprimidos normales tales como las desveladas en el documento US4415555 o en el documento US4629626 de Miyata et al de materiales de hidrotalcita dieron lugar a formulaciones que comprendlan menos del 50 % del compuesto activo y/o que requerlan el tratamiento hidrotermico de la hidrotalcita para aumentar la estabilidad de almacenamiento de los comprimidos.
El contenido de agua de los granulos de la presente invencion se expresa en terminos del contenido de agua no ligada qulmicamente en los granulos. Por lo tanto, esta agua no ligada qulmicamente excluye el agua ligada qulmicamente. El agua ligada qulmicamente tambien se puede denominar agua estructural.
La cantidad de agua no ligada qulmicamente se determina mediante la pulverization de los granulos, el calentamiento a 105 °C durante 4 horas y la medicion inmediata de la perdida de peso. A continuation, se puede calcular el equivalente en peso del agua no ligada qulmicamente expulsada como un porcentaje en peso de los granulos.
Se ha encontrado que, si la cantidad de agua no ligada qulmicamente es inferior al 3 % en peso de los granulos, los comprimidos formados a partir de los granulos se vuelven fragiles y pueden romperse facilmente. Si la cantidad de agua no ligada qulmicamente es superior al 10 % en peso de los granulos, el tiempo de disgregacion de los granulos y de los comprimidos preparados a partir de los granulos aumenta, con una reduction asociada de la velocidad de union al fosfato, y la estabilidad de almacenamiento del comprimido o de los granulos se vuelve inaceptable conduciendo a que se desmenucen en el almacenamiento.
La expresion “aglutinante de fosfato insoluble en agua” pretende significar que el aglutinante tiene una solubilidad en agua destilada a 25 °C de 0,5 g/litro o inferior, preferentemente de 0,1 g/litro o inferior, mas preferentemente de 0,05 g/litro o inferior.
La capsula resistente al agua del segundo aspecto de la invencion es adecuadamente una capsula de gelatina dura. Para la capsula resistente al agua, “resistente al agua” pretende significar que, en almacenamiento durante 4 semanas a 40 °C y 70 % de humedad relativa, la captation de agua de la dosis unitaria (es decir, la capsula que contiene los granulos del primer aspecto de la invencion), debido al cambio en el contenido de humedad, es preferentemente inferior al 10 %, mas preferentemente inferior al 5 % en peso de la dosis unitaria. Dichas capsulas tienen la ventaja de ayudar a estabilizar el contenido de humedad de los granulos en almacenamiento.
Los comprimidos del tercer aspecto de la invencion tienen preferentemente un recubrimiento resistente al agua para inhibir la entrada de humedad en el comprimido o la perdida de humedad del comprimido durante el almacenamiento. Sin embargo, el recubrimiento resistente al agua debe permitir la disgregacion del comprimido
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despues de un tiempo adecuado tras la ingestion, de modo que el aglutinante de fosfato inorganico solido pueda ser eficaz en el intestino del paciente. La expresion “resistente al agua” pretende significar que, en almacenamiento durante 4 semanas a 40 °C y 70 % de humedad relativa, la captacion de agua del comprimido recubierto debido al cambio en el contenido de humedad es preferentemente inferior al 10 %, mas preferentemente inferior al 5 % en peso del comprimido recubierto. En un aspecto preferido, “resistente al agua” pretende significar que, en almacenamiento durante 12 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa, la captacion de agua del comprimido recubierto debido al cambio en el contenido de humedad es preferentemente inferior al 10 %, mas preferentemente inferior al 5 % en peso del comprimido recubierto. En un aspecto preferido adicional, “resistente al agua” pretende significar que, en almacenamiento durante 12 meses a 30 °C y 65 % de humedad relativa, la captacion de agua del comprimido recubierto debido al cambio en el contenido de humedad es preferentemente inferior al 10 %, mas preferentemente inferior al 5 % en peso del comprimido recubierto. En un aspecto preferido, “resistente al agua” pretende significar que, en el almacenamiento durante 6 meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa, la captacion de agua del comprimido recubierto debido al cambio en el contenido de humedad es preferentemente inferior al 10 %, mas preferentemente inferior al 5 % en peso del comprimido recubierto.
Description detallada y realizaciones preferidas
Aglutinantes de fosfato
La expresion “union de iones fosfato” pretende significar que los iones fosfato se eliminan de la solution y se inmovilizan en la estructura atomica del aglutinante de fosfato solido inorganico insoluble en agua.
Los solidos inorganicos insolubles en agua adecuados para la union de iones fosfato de la solucion (tambien denominados de aqul en adelante aglutinantes de fosfato inorganicos o aglutinantes por razones de brevedad) se desvelan, por ejemplo, en el documento WO 99/15189, e incluyen sulfatos tales como sulfato de calcio, que han sido tratados con alcalis, mezclas de diferentes sales metalicas y compuestos metalicos mixtos como se describe a continuation. Los solidos inorganicos insolubles en agua preferidos para su uso como aglutinantes de fosfato en los comprimidos de la invention son compuestos metalicos mixtos.
Debido a su insolubilidad en agua, se prefiere que los aglutinantes de fosfato inorganicos usados en los comprimidos de la invencion esten en forma de partlculas finamente divididas, de modo que se proporcione una superficie adecuada sobre la que pueda tener lugar la union o inmovilizacion de los fosfatos. Adecuadamente, las partlculas de aglutinantes de fosfato inorganicos tienen un diametro medio de partlcula por peso (d5o) de 1 a 20 micrometros, preferentemente de 2 a 11 micrometros. Preferentemente, las partlculas de aglutinantes de fosfato inorganicos tienen un d90 (es decir, el 90 % en peso de las partlculas tiene un diametro inferior al valor de d90) de 100 micrometros o inferior.
Aglutinantes de metales mixtos
La presente invencion proporciona un material granular que comprende (i) al menos el 50 % en peso basado en el peso del material granular de compuesto de metal mixto solido capaz de unirse al fosfato de formula (I):
MII1.xMIIIx(OH)2An'y.zH2O (I)
en la que Mn es al menos uno de entre magnesio, calcio, lantano y cerio; Mm es al menos hierro (III); An- es al menos un anion de valencia n; x = £ny; 0 < x < 0,67, 0 < y < 1, y 0 < z < 10; (ii) del 3 al 10 % en peso basado en el peso del material granular de agua no ligada qulmicamente; y (iii) no mas del 47 % en peso basado en el peso del material granular de excipiente. La presente invencion proporciona ademas una dosis unitaria para la administration oral que comprende una capsula resistente al agua que contiene el material granular. La presente invencion proporciona ademas una dosis unitaria para la administracion oral que comprende un comprimido compactado del material granular. Preferentemente, el comprimido esta recubierto con un recubrimiento resistente al agua.
En un aspecto preferido, 0,1 < x, tal como 0,2 < x, 0,3 < x, 0,4 < x o 0,5 < x. En un aspecto preferido, 0 < x < 0,5. Se
III II III II II
entendera que x = [M ]/([M ] + [M ]), donde [M ] es el numero de moles de M por mol de compuesto de formula I y [Mm] es el numero de moles de Mm por mol de compuesto de formula I.
En un aspecto preferido, 0 < y < 1. Preferentemente, 0 < y < 0,8. Preferentemente, 0 < y < 0,6. Preferentemente, 0 < y < 0,4. Preferentemente, 0,05 < y < 0,3. Preferentemente, 0,05 < y < 0,2. Preferentemente, 0,1 < y < 0,2. Preferentemente, 0,15 < y < 0,2.
En un aspecto preferido, 0 < z < 10. Preferentemente, 0 < z < 8. Preferentemente, 0 < z < 6. Preferentemente, 0 < z < 4. Preferentemente, 0 < z < 2. Preferentemente, 0,1 < z < 2. Preferentemente, 0,5 < z < 2. Preferentemente, 1 < z < 2. Preferentemente, 1 < z < 1,5. Preferentemente, 1 < z < 1,4. Preferentemente, 1,2 < z < 1,4. Preferentemente, z es aproximadamente 1,4.
Preferentemente, 0 < x < 0,5, 0 < y < 1 y 0 < z < 10.
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Se apreciara que cada uno de los valores preferidos de x, y y z se puede combinar. Por lo tanto, en el presente documento, se desvela especificamente cada combinacion de cada uno de los valores que figura en la siguiente tabla, y se puede proporcionar mediante la presente invencion.
x
y z
0,1 < x
0 < y < 0,8 0 < z < 10
0,2 < x
0 < y < 0,6 0 < z < 8
0,3 < x
0 < y < 0,4 0 < z < 6
0,4 < x
0,05 < y < 0,3 0 < z < 4
0,5 < x
0,05 < y < 0,2 0 < z < 2
0 < x < 0,67
0,1 < y < 0,2 0,1 < z < 2
0 < x < 0,5
0,15 < y < 0,2 0,5 < z < 2
1 < z < 2
1 < z < 1,5
1 < z < 1,4
1,1 < z < 1,4
En la formula anterior (I), cuando A representa mas de un anion, la valencia (n) de cada uno puede variar. "Iny" significa la suma del numero de moles de cada anion multiplicado por su respectiva valencia.
En la formula (I), M11 es al menos uno entre magnesio, calcio, lantano y cerio. Entre ellos, se prefiere especialmente el Mg. M111 es al menos hierro (III). En el presente documento, (II) significa un metal en un estado divalente y (III) significa un metal en un estado trivalente.
An- se selecciona preferentemente entre uno o mas de carbonato, hidroxicarbonato, oxo-aniones (por ejemplo, nitratos, sulfato), anion de complejo metalico (por ejemplo, ferrocianuro), polioxo-metalatos, aniones organicos, haluro, hidroxido y mezclas de los mismos. Entre ellos, se prefiere especialmente el carbonato.
Preferentemente, el compuesto comprende menos de 200 g/kg de aluminio, mas preferentemente menos de 100 g/kg, incluso mas preferentemente menos de 50 g/kg expresados en peso de metal de aluminio por peso del compuesto.
Mas preferentemente, solo hay presentes niveles bajos de aluminio tales como menos de 10 g/kg, preferentemente menos de 5 g/kg.
Incluso mas preferentemente, el compuesto esta exento de aluminio (Al). La expresion "exento de aluminio" pretende significar que el material denominado "exento de aluminio" comprende menos de 1 g/kg, mas preferentemente menos de 500 mg/kg, incluso mas preferentemente menos de 200 mg/kg, lo mas preferentemente menos de 120 mg/kg expresados en peso de aluminio elemental por peso del compuesto.
El compuesto contiene hierro (III) y al menos uno de entre magnesio, calcio, lantano o cerio, mas preferentemente al menos uno de entre magnesio, lantano o cerio, y lo mas preferentemente magnesio.
Preferentemente, el compuesto comprende menos de 100 g/kg de calcio, mas preferentemente menos de 50 g/kg, incluso mas preferentemente menos de 25 g/kg expresados como peso de calcio elemental por peso del compuesto.
Mas preferentemente, solo hay presentes niveles bajos de calcio tal como menos de 10 g/kg, preferentemente menos de 5 g/kg.
Incluso mas preferentemente, el compuesto esta exento de calcio. La expresion "exento de calcio" pretende significar que el material denominado "exento de calcio" comprende menos de 1 g/kg, mas preferentemente menos de 500 mg/kg, incluso mas preferentemente menos de 200 mg/kg, y lo mas preferentemente menos de 120 mg/kg expresados en peso de calcio elemental por peso del material.
Preferentemente, el compuesto aglutinante esta exento de calcio y exento de aluminio.
La dosis unitaria final, que comprende granulos y cualquier otro material que compone la dosis unitaria final, en su conjunto, tambien esta preferentemente exenta de aluminio y/o, preferentemente, exenta de calcio, usando las definiciones detalladas anteriormente.
Preferentemente, el compuesto metalico mixto solido comprende al menos un material que es un hidroxido de doble capa (LDH). Mas preferentemente, el compuesto de metal mixto de formula (I) es un hidroxido de doble capa. Como se usa en el presente documento, la expresion "hidroxido de doble capa" se usa para designar hidroxidos lamelares sinteticos o naturales con dos tipos diferentes de cationes metalicos en las capas principales y dominios interlaminares que contienen especies anionicas. Esta amplia familia de compuestos tambien se denomina a veces
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arcillas anionicas, en comparacion con las arcillas cationicas mas habituales, cuyos dominios interlaminares contienen especies cationicas. Los LDH tambien se han publicado como compuestos de tipo hidrotalcita por referencia a uno de los politipos del correspondiente mineral a base de [Mg-Al].
Un compuesto de metal mixto particularmente preferido contiene al menos uno de entre iones de carbonato e iones de hidroxilo.
Un compuesto particularmente preferido contiene como M11 y M111, magnesio y hierro (III), respectivamente.
El compuesto o los compuestos metalicos mixtos solidos se pueden fabricar convenientemente mediante la precipitacion conjunta en una solucion, por ejemplo, como se describe en el documento WO 99/15189, seguida de la centrifugacion o la filtracion, y a continuacion, el secado, la molienda y el tamizado. Entonces, se vuelve a humedecer el compuesto de metal mixto como parte del proceso de granulacion en humedo, y los granulos resultantes se secan en un lecho fluido. El grado de secado en el lecho fluido se usa para establecer el contenido de agua deseado del comprimido final.
Como alternativa, el compuesto de metal mixto se puede formar mediante el calentamiento de una mezcla Intima de sales de metales individuales finamente divididas a una temperatura mediante la que se puede producir la reaccion solido-solido, lo que lleva a la formacion del compuesto de metal mixto.
El compuesto de metal mixto solido de formula (I) se puede calcinar por calentamiento a temperaturas por encima de 200 °C para reducir el valor de z de la formula. En este caso, puede ser necesario anadir agua tras la calcinacion y antes de la incorporation del compuesto de metal mixto solido en los granulos con el fin de conseguir el contenido de agua no ligada qulmicamente deseado de los granulos.
Los expertos en la materia apreciaran que el agua proporcionada por zH2O de la formula (I) puede proporcionar parte del 3 al 10 % en peso de agua no unida qulmicamente (basandose en el peso del material granular). El experto en la materia puede determinar facilmente el valor de z basado en tecnicas qulmicas convencionales. Una vez que se ha proporcionado el material de la presente invention, entonces tambien se puede determinar facilmente la cantidad de agua no ligada qulmicamente de acuerdo con el procedimiento descrito en el presente documento.
“Compuesto de metal mixto” pretende significar que la estructura atomica del compuesto incluye los cationes de al menos dos metales diferentes distribuidos uniformemente a traves de su estructura. La expresion “compuesto de metal mixto” no incluye mezclas de cristales de dos sales, en las que cada tipo de cristal solo incluye un cation metalico. Por lo general, los compuestos de metal mixto proceden de la precipitacion conjunta de la solucion de diferentes compuestos metalicos individuales, en contraste con una mezcla flsica solida sencilla de 2 sales de metales individuales diferentes. Los compuestos de metal mixto como se usan en el presente documento incluyen compuestos del mismo tipo de metal, pero con el metal en dos estados de valencia diferentes, por ejemplo, Fe (II) y Fe (III), as! como compuestos que contienen mas de 2 tipos de metales diferentes en un compuesto.
El compuesto de metal mixto tambien puede comprender material amorfo (no cristalino). El termino “amorfo” pretende significar cualquiera de las fases cristalinas que tienen tamanos de cristalitos por debajo de los llmites de detection de tecnicas de difraccion de rayos X, o fases cristalinas que tienen algun grado de ordenamiento, pero que no presentan un patron de difraccion cristalina y/o verdaderos materiales amorfos que presentan un orden de corto alcance, y no un orden de largo alcance.
El compuesto de formula I se forma preferentemente sin envejecimiento o tratamiento hidrotermico para evitar que los cristales del compuesto crezcan de tamano y para mantener un area superficial alta sobre la que se pueda producir la union al fosfato. El compuesto no envejecido de formula I tambien se mantiene preferentemente en una forma de tamano de partlcula fino durante la via posterior a la slntesis para mantener una buena union al fosfato.
UNION AL FOSFATO
Cualquier referencia en el presente documento a la capacidad de union al fosfato significa la capacidad de union al fosfato determinada mediante el siguiente metodo, a menos que se especifique lo contrario.
Se preparan 40 mmol/litro de solucion de fosfato de sodio (pH 4) y se tratan con el aglutinante de fostato. A continuacion, se diluye la solucion filtrada de la solucion de fosfato tratada y se analiza mediante ICP-OES para determinar el contenido de fosforo.
Los reactivos usados para este metodo son: fosfato diacido de sodio monohidratado (BDH, grado AnalaRTM), acido clorhldrico 1 M, (agua AnalaR™), solucion de fosforo convencional (10.000 gg/ml, Romil Ltd), cloruro de sodio (BDH).
Los aparatos especlficos usados son: incubadora de hibridacion Rolling o equivalente (Grant Boekal HIW7), tubos de recogida de sangre de 10 ml, tubos reutilizables con tapon de rosca Nalgene (30 ml/50 ml), jeringas desechables
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de 10 ml, filtro para jeringa de un solo uso de 0,45 pm, ICP-OES (espectrometro de emision optica de plasma de acoplamiento inductivo).
Se prepara solucion de fosfato pesando 5,520 g (± 0,001 g) de fosfato diacido de sodio seguido de la adicion de agua AnalaR™ y la transferencia a un matraz aforado de 1l.
A continuacion, se anade al matraz aforado de 1 litro HCl 1 M gota a gota para ajustar el pH a pH 4 (± 0,1), mezclando entre las adiciones. Entonces, se completa el volumen exactamente hasta un litro con agua AnalaR™ y se mezcla a fondo.
Se prepara solucion de NaCl pesando con precision 5,85 g (± 0,02 g) de NaCl y transfiriendo cuantitativamente a un matraz aforado de 1 l, tras lo que se completa el volumen con agua AnalaR™ y se mezcla a fondo.
Los patrones de calibracion se preparan pipeteando en matraces aforados de 100 ml las siguientes soluciones:
Matraz n.°
1 2 3 4
Identification
Blanco Patron 1 Patron 2 Patron 3
Solucion de NaCl
10 ml 10 ml 10 ml 10 ml
Patron de P 10.000 ppm
0 ml 4 ml (400 ppm) 2 ml (200 ppm) 1 ml (100 ppm)
A continuacion, se preparan las soluciones hasta el volumen con agua AnalaR™ y se mezclan a fondo. Estas soluciones se usan como patrones de calibracion para el aparato de ICP-OES. Entonces, se preparan las muestras de aglutinante de fosfato de acuerdo con el procedimiento descrito de aqul en adelante y se miden por ICP-OES. Los resultados de la ICP-OES se expresan inicialmente en ppm, pero se pueden convertir en mmol usando la ecuacion: mmol = (lectura de ICP-OES en ppm/peso molecular del analito) x 4 (factor de dilucion).
Se disponen las allcuotas de cada muestra de ensayo, conteniendo cada allcuota 0,5 g del aglutinante de fosfato, en tubos de tapon de rosca Nalgene de 30 ml. Si la muestra de ensayo es una dosis unitaria que comprende 0,5 g del aglutinante de fosfato, se puede usar como tal. Todas las muestras se preparan por duplicado. Se pipetean allcuotas de 12,5 ml de la solucion de fosfato en cada uno de los tubos de tapon de rosca que contienen las muestras de ensayo y se pone el tapon de rosca. Se colocan los tubos preparados en la incubadora Roller previamente calentada a 37 °C y se centrifuga a toda velocidad durante un tiempo fijo, tal como 30 minutos (otras veces se pueden usar como se muestra en los ejemplos). Despues, se retiran las muestras de la incubadora Roller, se filtran a traves de un filtro de jerinaa de 0,45 pm y se transfieren 2,5 ml de filtrado a un tubo de recogida de sangre, se pipetean 7,5 ml de agua AnalaR™ en cada allcuota de 2,5 ml, y se mezcla a fondo. A continuacion, se analizan las soluciones en el ICP-OES. La capacidad de union al fosfato se determina por:
Union al fosfato (%) = 100 - (T/S x 100)
donde
T = valor del analito para el fosfato en solucion tras la reaccion con aglutinante de fosfato.
S = valor del analito para el fosfato en solucion antes de la reaccion con aglutinante de fosfato.
Adecuadamente, los aglutinantes de fosfato solidos inorganicos insolubles en agua usados en los granulos de la presente invencion proporcionan una capacidad de union al fosfato para el material, medida mediante el metodo anterior, de al menos el 30 % despues de 30 minutos, preferentemente de al menos el 30 % despues de 10 minutos, mas preferentemente de al menos el 30 % despues de 5 minutos. Preferentemente, los aglutinantes de fosfato solidos inorganicos insolubles en agua usados en los comprimidos de la presente invencion tienen una capacidad de union al fosfato, medida mediante el metodo anterior, de al menos el 40 % despues de 30 minutos, preferentemente de al menos el 30 % despues de 10 minutos, mas preferentemente de al menos el 30 % despues de 5 minutos. Todavla mas preferentemente, los aglutinantes de fosfato solidos inorganicos insolubles en agua usados en los comprimidos de la presente invencion tienen una capacidad de union al fosfato, medida mediante el metodo anterior, de al menos el 50 % despues de 30 minutos, preferentemente de al menos el 30 % despues de 10 minutos, mas preferentemente de al menos el 30 % despues de 5 minutos.
El pH de la medicion de union al fosfato se puede variar mediante el uso de la adicion de solucion de NaOH o HCl 1 M. La medicion se puede usar entonces para evaluar la capacidad de union al fosfato a diferentes valores de pH.
Adecuadamente, los aglutinantes de fosfato solidos inorganicos insolubles en agua usados en los comprimidos de la presente invencion tienen una capacidad de union al fosfato a un pH de 3 a 6, preferentemente a un pH de 3 a 9, mas preferentemente a un pH de 3 a 10, lo mas preferentemente a un pH de 2 a 10, medida mediante el metodo anterior, de al menos el 30 % despues de 30 minutos, preferentemente de al menos el 30 % despues de 10 minutos, mas preferentemente de al menos el 30 % despues de 5 minutos.
Preferentemente, los aglutinantes de fosfato solidos inorganicos insolubles en agua usados en los comprimidos de la presente invencion tienen una capacidad de union al fosfato a un pH de 3 a 4, preferentemente de 3 a 5, mas
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preferentemente de 3 a 6, medida mediante el metodo anterior, de al menos el 40 % despues de 30 minutos, preferentemente de al menos el 40 % despues de 10 minutos, mas preferentemente de al menos el 40 % despues de 5 minutos.
Aun mas preferentemente, los aglutinantes de fosfato solidos inorganicos insolubles en agua usados en los comprimidos de la presente invencion tienen una capacidad de union al fosfato a un pH de 3 a 4, preferentemente de 3 a 5, mas preferentemente de 3 a 6, medida mediante el metodo anterior, de al menos el 50 % despues de 30 minutos, preferentemente de al menos el 50 % despues de 10 minutos, mas preferentemente de al menos el 50 % despues de 5 minutos.
Se entendera que es deseable tener una alta capacidad de union al fosfato en un intervalo de pH lo mas amplio posible.
Un metodo alternativo para expresar la capacidad de union al fosfato usando el metodo descrito anteriormente consiste en expresar el fosfato unido por el aglutinante en mmol de fosfato unido por gramo de aglutinante.
Usando dicha descripcion para la union al fosfato, lo adecuado es que los aglutinantes de fosfato solidos inorganicos insolubles en agua usados en los comprimidos de la presente invencion tengan una capacidad de union al fosfato a un pH de 3 a 6, preferentemente a un pH de 3 a 9, mas preferentemente a un pH de 3 a 10, lo mas preferentemente a un pH de 2 a 10, medida mediante el metodo anterior, de al menos 0,3 mmol/g despues de 30 minutos, preferentemente de al menos 0,3 mmol/g despues de 10 minutos, mas preferentemente de al menos 0,3 mmol/g despues de 5 minutos. Preferentemente, los aglutinantes de fosfato solidos inorganicos insolubles en agua usados en los comprimidos de la presente invencion tienen una capacidad de union al fosfato a un pH de 3 a 4, preferentemente de 3 a 5, mas preferentemente de 3 a 6, medida mediante el metodo anterior de al menos 0,4 mmol/g despues de 30 minutos, preferentemente de al menos 0,4 mmol/g despues de 10 minutos, mas preferentemente de al menos 0,4 mmol/g despues de 5 minutos. Incluso mas preferentemente, los aglutinantes de fosfato solidos inorganicos insolubles en agua usados en los comprimidos de la presente invencion tienen una capacidad de union al fosfato a un pH de 3 a 4, preferentemente de 3 a 5, mas preferentemente de 3 a 6, medida mediante el metodo anterior de al menos 0,5 mmol/g despues de 30 minutos, preferentemente de al menos 0,5 mmol/g despues de 10 minutos, mas preferentemente de al menos 0,5 mmol/g despues de 5 minutos.
grAnulos
Los granulos de la presente invencion comprenden al menos el 50 %, preferentemente al menos el 60 %, mas preferentemente al menos el 70 % y lo mas preferentemente al menos el 75 % en peso de aglutinante de fosfato inorganico.
Los granulos de la presente invencion comprenden del 3 al 10 % en peso de agua no ligada qulmicamente, preferentemente del 5 al 10 % en peso.
El resto de los granulos comprende un vehlculo farmaceuticamente aceptable para el aglutinante de fosfato, principalmente un excipiente o una mezcla de excipientes, que proporciona el equilibrio de los granulos. Por consiguiente, los granulos pueden comprender no mas del 47 % en peso de excipiente. Preferentemente, los granulos comprenden del 5 al 47 % en peso de excipiente, mas preferentemente del 10 al 47 % en peso de excipiente, mas preferentemente del 15 al 47 % en peso de excipiente.
TAMANO DEL GRANULO
Adecuadamente, al menos el 95 % en peso de los granulos tiene un diametro de menos de 1.180 micrometros medido por tamizado.
Preferentemente, al menos el 50 % en peso de los granulos tiene un diametro inferior a 710 micrometros medido por tamizado.
Mas preferentemente, al menos el 50 % en peso de los granulos tiene un diametro de 106 a 1.180 micrometros, preferentemente de 106 a 500 micrometros.
Incluso mas preferentemente, al menos el 70 % en peso de los granulos tiene un diametro de 106 a 1.180 micrometros, preferentemente de 106 a 500 micrometros.
Preferentemente, el diametro medio de partlcula por peso de los granulos es de 200 a 400 micrometros.
Los granulos de mayor tamano pueden conducir a la union al fosfato inaceptablemente lenta. Una proportion demasiado alta de granulos inferiores a 106 micrometros de diametro puede dar lugar al problema de la baja fluidez de los granulos. Preferentemente, al menos el 50 % en peso de los granulos tiene un diametro superior a 106 micrometros, medido por tamizado, mas preferentemente al menos del 80 % en peso.
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INGREDIENTES DE LOS GRANULOS
Los excipientes adecuados que se pueden incluir en los granulos incluyen diluyentes solidos convencionales tales como, por ejemplo, lactosa, almidon o talco, asi como materiales derivados de proteinas animales o vegetales tales como las gelatinas, dextrinas y proteinas de soja, trigo y semillas de psyllium; gomas tales como acacia, guar, agar y xantano; polisacaridos; alginatos; carboximetilcelulosas; carragenanos; dextranos; pectinas; polimeros sinteticos tales como polivinilpirrolidona; complejos de polipeptido/proterna o polisacarido tales como complejos de gelatina- acacia; azucares tales como manitol, dextrosa, galactosa y trehalosa; azucares ciclicos tales como ciclodextrina; sales inorganicas tales como fosfato de sodio, cloruro de sodio y silicatos de aluminio; y aminoacidos que tienen de 2 a 12 atomos de carbono tales como una glicina, L-alanina, acido L-aspartico, acido L-glutamico, L-hidroxiprolina, L- isoleucina, L-leucina y L-fenilalanina.
En el presente documento, el termino excipiente tambien incluye componentes auxiliares tales como estructurantes o adhesivos de comprimidos, disgregantes o agentes de hinchamiento.
Los estructurantes adecuados para comprimidos incluyen acacia, acido alginico, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, kaltodectrina, metilcelulosa, oxido de polietileno, povidona, alginato sodico y aceites vegetales hidrogenados.
Los disgregantes adecuados incluyen disgregantes reticulados. Por ejemplo, los disgregantes adecuados incluyen carboximetilcelulosa sodica reticulada, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilcelulosa de alto peso molecular, carboximetilamida, copolimero de divinilbenceno y metacrilato de potasio, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada (PVP) y alcoholes polivinilicos de alto peso molecular.
La polivinilpirrolidona reticulada (tambien conocida como crospovidona, disponible, por ejemplo, como Kollidon CL- Mt de BASF) es un excipiente especialmente preferido para su uso en los comprimidos de la invencion. Adecuadamente, los granulos de los comprimidos de la invencion comprenden del 1 al 15 % en peso de polivinilpirrolidona reticulada, preferentemente del 1 al 10 %, mas preferentemente del 2 al 8 %. Preferentemente, la polivinilpirrolidona reticulada tiene un tamano medio de particula por peso d50, previo a la granulacion, inferior a 50 micrometros (es decir, la denominada PVP reticulada de tipo B). Dicho material tambien se conoce como crospovidona micronizada. Se ha encontrado que la polivinilpirrolidona reticulada a estos niveles conduce a una buena disgregacion del comprimido, pero con menor inhibicion de la union al fosfato del aglutinante de fosfato inorganico en comparacion con algunos otros excipientes. Los tamanos preferidos para la polivinilpirrolidona reticulada dan una aspereza y una dureza reducidas de las particulas formadas cuando se desintegran los comprimidos.
Otro excipiente preferido para su uso en los granulos de los comprimidos de la invencion es el almidon pregelatinizado (tambien conocido como almidon pregelificado). Preferentemente, los granulos comprenden del 5 al 20 % en peso de almidon pregelificado, mas preferentemente del 10 a 20 %, incluso mas preferentemente del 12 al 18 % en peso. El almidon pregelatinizado en estos niveles mejora la durabilidad y la cohesion de los comprimidos sin impedir la disgregacion ni la union al fosfato de los comprimidos en uso. Lo adecuado es que el almidon pregelatinizado este totalmente pregelatinizado, con un contenido de humedad del 1 al 15 % en peso y un diametro medio de particula por peso de 100 a 250 micrometres. Un material adecuado es Lycotab™ - un almidon de maiz totalmente pregelatinizado disponible en Roquette.
Se prefiere particularmente un excipiente combinado que incluya tanto almidon pregelatinizado como crospovidona, ya que esta combinacion de excipientes da la capacidad para formar de manera fiable comprimidos compactados de diversas formas, una buena homogeneidad de los granulos y buenas caracteristicas de disgregacion de los granulos de la invencion.
Los granulos tambien pueden comprender conservantes, agentes humectantes, antioxidantes, tensioactivos, agentes efervescentes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, modificadores del pH, edulcorantes o agentes enmascaradores del sabor. Los agentes colorantes adecuados incluyen oxidos de hierro rojo, negro y amarillo, y colorantes FD & C tales como azul FD & C n.° 2 y rojo FD & C n.° 40 disponibles en Ellis & Everard. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen sabor a menta, frambuesa, regaliz, naranja, limon, pomelo, caramelo, vainilla, cereza y uva, y las combinaciones de los mismos. Los modificadores del pH adecuados incluyen carbonato acido (es decir, bicarbonato) de sodio, acido citrico, acido tartarico, acido clorhidrico y acido maleico. Los edulcorantes adecuados incluyen aspartamo, acesulfamo K y taumatina. Los agentes enmascaradores del sabor adecuados incluyen carbonato acido de sodio, resinas de intercambio de iones, compuestos de inclusion de ciclodextrina y adsorbatos. Los agentes humectantes adecuados incluyen laurilsulfato de sodio y docusato de sodio. Un agente efervescente o productor de gases adecuado es una mezcla de bicarbonato de sodio y acido citrico.
GRANULACION
La granulacion se puede realizar mediante un proceso que comprende las etapas de:
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i) mezclar el compuesto inorganico insoluble en agua solido capaz de unirse al fosfato con uno o mas excipientes para producir una mezcla homogenea;
ii) poner en contacto un llquido adecuado con la mezcla homogenea y mezclar en un granulador para formar granulos humedos;
iii) opcionalmente, pasar los granulos humedos a traves de un tamiz para eliminar los granulos de tamano superior al tamano del tamiz;
iv) secar los granulos humedos para proporcionar granulos secos;
v) moler y/o tamizar los granulos secos.
Adecuadamente, la granulacion se realiza por granulacion en humedo, y comprende las etapas de:
i) mezclar el aglutinante de fosfato solido inorganico con excipientes adecuados para producir una mezcla homogenea;
ii) anadir un llquido adecuado a la mezcla homogenea y mezclar en un granulador para formar granulos;
iii) opcionalmente, pasar los granulos humedos a traves de un tamiz para retirar los granulos de tamano superior al tamano del tamiz;
iv) secar los granulos;
v) moler y tamizar los granulos.
Los llquidos adecuados para la granulacion incluyen agua, etanol y mezclas de los mismos. El agua es un llquido de granulacion preferido.
Los granulos se secan hasta los niveles de humedad deseados como se ha descrito anteriormente en el presente documento antes de su uso en la formacion de comprimidos o la incorporacion en una capsula para su uso como una dosis unitaria.
LUBRICANTE
Antes de la formacion de comprimidos con los granulos en una composicion de dosis unitaria, es preferible mezclar los granulos con un lubricante o agente de deslizamiento de modo que haya un lubricante o deslizante distribuido por y entre los granulos durante la compactacion de los granulos para formar comprimidos.
Por lo general, la cantidad optima de lubricante requerida depende del tamano de partlcula del lubricante y de la superficie disponible de los granulos. Los lubricantes adecuados incluyen sllice, talco, acido estearico, calcio o estearato de magnesio y estearil-fumarato de sodio, y mezclas de los mismos. Los lubricantes se anaden a los granulos en una forma finamente dividida, normalmente sin partlculas superiores a 40 micrometros de diametro (normalmente garantizadas por el tamizado). El lubricante se anade de forma adecuada a los granulos a un nivel del 0,1 al 0,4 %, preferentemente del 0,2 al 0,3 % en peso de los granulos. Los niveles inferiores pueden conducir a la adhesion u obstruccion del troquel de comprimidos, mientras que los niveles mas altos pueden reducir la velocidad de union al fosfato o dificultar la disgregacion del comprimido. Se pueden usar sales de acidos grasos como lubricantes, tales como calcio y/o estearato de magnesio. Un lubricante preferido se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearil-fumarato de sodio y mezclas de los mismos. Se ha encontrado que algunos lubricantes, tales como los acidos grasos, conducen a la picadura y la perdida de integridad en la capa de recubrimiento de los comprimidos. Se cree que esto puede surgir de la fusion parcial del lubricante cuando se seca la capa de recubrimiento. Por lo tanto, se prefiere que el lubricante tenga un punto de fusion superior a 55 °C.
COMPRIMIDOS
Los comprimidos del tercer aspecto de la invencion se pueden preparar mediante la compresion de los granulos, bajo alta presion, con el fin de formar un comprimido que tenga la resistencia al aplastamiento necesaria para la manipulacion requerida durante el envasado y la distribucion. El uso de granulos formados a partir de una mezcla en polvo granulado mejora la fluidez desde las tolvas de almacenamiento hasta la prensa de formacion de los comprimidos que, a su vez, beneficia la eficacia del procesamiento de los comprimidos. Los aglutinantes de fosfato inorganicos usados en los comprimidos de la presente invencion normalmente tienen malas propiedades de fluidez en su tamano de partlcula deseado, como se ha detallado anteriormente en el presente documento. Debido a que es deseable que los comprimidos de la invencion comprendan altos niveles de aglutinante de fosfato inorganico, del orden del 50 % o mas en peso del comprimido, el aglutinante de fosfato inorganico se debe formar en granulos antes de la formacion de los comprimidos. Un polvo fino es apto para compactarse o “entrecruzarse” en la tolva, cargarse en el portamatriz o troquel, y por lo tanto, no es facil obtener comprimidos de peso uniforme ni compresion uniforme. Incluso siendo posible comprimir los polvos finos en un grado satisfactorio, se puede quedar atrapado y comprimido aire, lo que puede conducir a la division del comprimido en la eyeccion. El uso de granulos ayuda a resolver estos problemas. Otro beneficio de la granulacion es el aumento de la densidad aparente del comprimido final cuando se prepara a partir de granulos en lugar de a partir de polvo fino, lo que reduce el tamano del comprimido final y mejora la probabilidad de la observancia del paciente.
Los comprimidos de la invencion pueden ser circulares, pero preferentemente, en general, tienen forma de bolo o torpedo (tambien conocidos como comprimidos dobles de forma oblonga convexa), es decir, que tienen una
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dimension alargada para ayudar a la deglucion de dosis mayores. Puede estar, por ejemplo, en forma de cilindro con extremos redondeados o elipticos en una dimension y circulares en una dimension ortogonal, o elipticos en ambas. Tambien puede ser posible cierto aplanamiento de una o mas partes de toda la forma.
Cuando el comprimido se encuentra en forma de un comprimido provisto de un "banda ventral", es preferible que la anchura de la banda ventral sea de 2 mm o superior. Se ha encontrado que las bandas ventrales pequenas pueden dar lugar a una cobertura insuficiente o descascarillado o perdida de la integridad del recubrimiento resistente al agua del comprimido.
Los comprimidos del segundo aspecto de la invention tienen preferentemente una dureza de 49,03 a 294,20 N (5 a 30 kgf), medida usando un medidor de la dureza de los comprimidos Holland C50.
RECUBRIMIENTO RESISTENTE AL AGUA
Los comprimidos del segundo aspecto de la invencion, una vez formados a partir de los granulos del primer aspecto de la invencion, se proporcionan preferentemente con un recubrimiento resistente al agua.
El recubrimiento resistente al agua se puede aplicar al comprimido mediante cualquiera de los procesos y equipos de recubrimiento farmaceuticos habituales. Por ejemplo, los comprimidos se pueden recubrir con el equipo de lecho fluido (por ejemplo, un secador de lecho fluido de tipo "Wurster"), recipientes de recubrimiento (rotation, ventilation lateral, convention, etc.), con boquillas o pistolas de pulverization u otros tipos de pulverizadores o por inmersion y tecnicas mas recientes que incluyen el recubridor de comprimidos Supercell de Niro PharmaSystems. Las variaciones en los equipos disponibles incluyen el tamano, la forma, la ubicacion de las boquillas, y las entradas y salidas de aire, los patrones de flujo de aire y el grado de instrumentation. Se puede usar aire caliente para secar los comprimidos pulverizados de modo que se permita una pulverizacion continua, mientras que los comprimidos se secan de manera simultanea. Tambien se puede usar la pulverizacion discontinua o intermitente, pero, en general, requiere ciclos de recubrimiento mas largos. Se puede variar el numero y la position de las boquillas segun sea necesario dependiendo de la operation de recubrimiento, y la/s boquilla/s se dirigen preferentemente de forma perpendicular o casi perpendicular al lecho, aunque se pueden emplear otras direcciones si se desea. Se puede hacer girar un recipiente a una velocidad seleccionada desde una pluralidad de velocidades de funcionamiento. Se puede usar cualquier sistema adecuado capaz de aplicar una composition de recubrimiento a un comprimido. En el presente documento, se acepta practicamente cualquier comprimido como comprimido para recubrir. El termino "comprimido" podria incluir comprimido, microgranulo o pildora. Por lo general, el comprimido preferido estara en una forma lo suficientemente estable fisica y quimicamente para su recubrimiento eficaz en un sistema que implique un cierto movimiento de un comprimido como, por ejemplo, en un lecho fluidizado tal como en un secador de lecho fluidizado o un recipiente de recubrimiento con ventilacion lateral, combinaciones de los mismos y similares. Los comprimidos se pueden recubrir directamente, es decir, sin una capa inferior para preparar la superficie. Como es evidente, se pueden usar capas inferiores o capas superiores. Si se desea, se puede emplear el mismo o un sistema de aplicacion de recubrimientos similar para una primera o segunda o mas aplicaciones de recubrimiento. La composicion de recubrimiento se prepara de acuerdo con las propiedades fisicas de sus componentes, es decir, los materiales solubles se disuelven y los materiales insolubles se dispersan. El tipo de mezcla usada tambien se basa en las propiedades de los ingredientes. La mezcla de liquidos de baja cizalla se usa para materiales solubles y la mezcla de liquidos de alta cizalla se usa para materiales insolubles. Por lo general, la formulation de recubrimiento consiste en dos partes, la suspension de polimero coloidal y la suspension o solution de pigmento (por ejemplo, tinte de oxido rojo o tinte amarillo de quinoleina). Estos se preparan por separado y se mezclan antes de su uso.
Se puede usar una amplia selection de materiales de recubrimiento, por ejemplo, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinilico, acetato de polivinilo, polietilenglicoles, copolimeros de estireno y acrilato, copolimeros de acido acrilico y acido metacrilico, copolimeros de acido metacrilico y acrilato de etilo, copolimeros de metacrilato de metilo y metacrilato, copolimeros de metacrilato y metacrilato de aminoalquilo terciario, copolimeros de metilmetacrilato de acrilato de etilo y alquilmetacrilato de amino cuaternario y combinaciones de dos o mas de los mismos. Preferentemente, se usan sales de copolimeros de metacrilato, por ejemplo, copolimero de metacrilato butilado (disponible en el mercado como Eudragit EPO).
El recubrimiento esta adecuadamente presente del 0,05 al 10 % en peso del comprimido recubierto, preferentemente del 0,5 % al 7 %. Preferentemente, el material de recubrimiento se usa en combination con pigmento rojo de oxido de hierro (Fe2O3) (1 % o mas, preferentemente 2 % o mas en peso de la capa de recubrimiento seco) que se dispersa en todo el material de recubrimiento y proporciona una coloration uniforme de la capa de recubrimiento sobre el comprimido dando un agradable aspecto uniforme.
Ademas de proteger el nucleo del comprimido de la perdida o entrada de humedad en el almacenamiento, la capa de recubrimiento resistente al agua tambien ayuda a evitar la rapida disgregacion del comprimido en la boca, retrasandola hasta que el comprimido llegue al estomago. Con este fin en mente, es preferible que el material de recubrimiento tenga una baja solubilidad en solucion alcalina, tal como se encuentra en la boca, pero que sea mas soluble en solucion neutra o acida. Los polimeros de recubrimiento preferidos son sales de copolimeros de metacrilato, particularmente, copolimero de metacrilato butilado (disponible en el mercado como Eudragit EPO).
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Preferentemente, la capa de recubrimiento comprende al menos el 30 % en peso de un pollmero de recubrimiento, mas preferentemente al menos el 40 % en peso.
La perdida o captacion de agua de los comprimidos recubiertos se mide adecuadamente como se ha detallado anteriormente en el presente documento para la medicion del contenido de agua no ligada qulmicamente para los granulos. De un conjunto de comprimidos recubiertos recien preparados, algunos se miden para el agua no ligada qulmicamente inmediatamente despues de la preparacion, y otros se miden tras el almacenamiento como se ha detallado anteriormente.
En otro aspecto, la invencion proporciona un metodo de preparacion de un comprimido de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, metodo que comprende la granulacion de un aglutinante de fosfato solido inorganico insoluble en agua con un excipiente farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, cualquier otro ingrediente, formandose un comprimido a partir de los granulos por compresion y, opcionalmente, la aplicacion de un recubrimiento resistente al agua al comprimido as! formado.
cApsulas
Las capsulas adecuadas para su uso en el segundo aspecto de la invencion son capsulas de gelatina dura, aunque se pueden usar otras pellculas de capsulas adecuadas.
USO DE LAS DOSIS UNITARIAS
Para el tratamiento y la profilaxis de la hiperfosfatemia, se administran cantidades de 0,1 a 500, preferentemente de 1 a 200 mg/kg de peso corporal de aglutinante de fosfato inorganico preferentemente todos los dlas para obtenerse los resultados deseados. Sin embargo, de vez en cuando, puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas anteriormente, dependiendo del peso corporal del paciente, de la especie animal del paciente y de su reaccion individual al farmaco o del tipo de formulacion, o del momento o intervalo en que se aplique el farmaco. En casos especiales, puede ser suficiente usar menos de la cantidad minima dada anteriormente, mientras que, en otros casos, se puede tener que superar la dosis maxima. Para una dosis superior, puede ser recomendable dividir la dosis en varias dosis unicas mas pequenas. En ultima instancia, la dosis dependera del criterio del medico encargado. Es adecuada la administracion antes de las comidas, por ejemplo, una hora antes de una comida. Como alternativa, la dosis se puede tomar con una comida.
Un comprimido tlpico de la invencion para la administracion a un ser humano adulto puede comprender de 1 mg a 5 g, preferentemente de 10 mg a 2 g, mas preferentemente de 100 mg a 1 g, tal como de 150 mg a 750 mg, de 200 mg a 750 mg o de 250 mg a 750 mg de aglutinante de fosfato solido inorganico insoluble en agua.
Preferentemente, las dosis unitarias de la invencion comprenden al menos 200 mg de un aglutinante de fosfato inorganico solido insoluble en agua. Preferentemente, las dosis unitarias de la invencion comprenden al menos 250 mg de un aglutinante de fosfato inorganico solido insoluble en agua. Preferentemente, las dosis unitarias de la invencion comprenden al menos 300 mg de un aglutinante de fosfato inorganico solido insoluble en agua. Una dosis unitaria mas preferida comprende 500 mg del aglutinante de fosfato. El peso preferido de la dosis unitaria es inferior a 750 mg, mas preferentemente inferior a 700 mg, para ayudar a la observancia por parte del paciente de la dosis oral. Una dosis unitaria particularmente preferida contiene 200 mg (± 20 mg) de un aglutinante de fosfato inorganico solido insoluble en agua. Una dosis unitaria particularmente preferida contiene 250 mg (± 20 mg) de un aglutinante de fosfato inorganico solido insoluble en agua. Una dosis unitaria particularmente preferida contiene 300 mg (± 20 mg) de un aglutinante de fosfato inorganico solido insoluble en agua. Cuando la dosis unitaria es un comprimido, el peso preferido de la dosis unitaria incluye cualquier recubrimiento opcional.
Las formas en comprimido se pueden envasar juntas en un recipiente o presentarse en tiras de papel de aluminio, paquetes de ampollas o similares, por ejemplo, marcadas con los dlas de la semana frente a la dosis respectiva, para orientar al paciente.
En los aspectos adicionales de la invencion detallados a continuacion, el material granular se refiere a los granulos del primer aspecto de la invencion.
Un aspecto de la invencion es el material granular para su uso en o como un medicamento en seres humanos o animales, en particular como un medicamento para la union del fosfato, mas particularmente para el tratamiento de la hiperfosfatemia.
Otro aspecto es el uso del material granular en la fabrication de un medicamento para su uso en animales o seres humanos en el tratamiento o la terapia de una afeccion o enfermedad asociada con niveles adversos de fosfato, en particular con niveles elevados de fosfato en plasma, en particular, con la hiperfosfatemia.
Otro aspecto es un metodo para el tratamiento o la terapia de una afeccion o enfermedad asociada con niveles adversos de fosfato, en particular, con niveles elevados de fosfato en plasma, en particular, con la hiperfosfatemia mediante la administracion oral del material granular a seres humanos o animales.
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ALMACENAMIENTO
Como se ha tratado en el presente documento, los presentes inventores han encontrado que el sistema de la presente invention puede proporcionar comprimidos que sean estables durante un perlodo de al menos 12 meses (vease la Tabla 7 para el tamano de partlcula de granulos pequenos y grandes) determinado a 25 °C/HR del 60 % y 30 °C/HR del 65 %. En condiciones de almacenamiento mas extremas (40 °C/HR del 75 %), la estabilidad del almacenamiento es de al menos 6 meses para ambos tipos de granulos.
La presente invencion se explicara ahora mas detalladamente por medio de los siguientes ejemplos no limitantes. Ejemplos
El aglutinante de fosfato usado en los siguientes ejemplos se formo mediante la reaction de las soluciones acuosas de sulfato de magnesio y sulfato ferrico en presencia de hidroxido de sodio y carbonato de sodio. La reaccion de slntesis se describe mediante: 4MgSO4 + Fe2(SO4)3 + 12 NaOH + Na2CO3 ^ Mg4Fe2(OH)i2.CO3.nH2O + 7Na2SO4. La precipitation se llevo a cabo a aproximadamente pH 10,3 a temperatura ambiente (15-25 °C). El precipitado resultante se filtro, se lavo, se seco, se trituro y luego se tamizo, de modo que todo el material resulto ser inferior a 106 micrometres. La formula del aglutinante de fosfato era: Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O, y tenia la siguiente composition de XRF: MgO = 29,0 %, Fe2O3 = 28,7 %, relation molar de Mg:Fe = 2:1. Los valores de XRF tienen en cuenta toda el agua presente en el aglutinante de fosfato. La XRD mostro que el aglutinante de fosfato se caracterizaba por la presencia de la estructura de tipo hidrotalcita poco cristalina.
Tabla 1
Material \ Ejemplo
1 2 3 4 5 6 7
Granulos
Aglutinante de fosfato
75,1 65,0 66,1 56,3 74,9 75,1 74,9
Almidon pregelatinizado
14,1 14,0 9,4 14,1 9,4
Celulosa microcristalina
28,5 37,7
Crospovidona micronizada
4,7 14,0 9,4 4,7 9,4
Contenido de agua (granulos secos)
5,8 6,7 5,1 5,7 6,0 5,8 6,0
Lubricantes usados para la formacion de los comprimidos
Acido estearico
0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
Estearato de magnesio
0,3 0,3
Todos los valores de las tablas son porcentajes en peso.
Los granulos se prepararon usando las formulaciones que se detallan en la Tabla 1. Las mezclas en seco se prepararon en lotes de 125 ml mediante la mezcla de los componentes en el mezclador de polvo Turbula durante 5 minutos antes de la granulation. Los lotes de 125 gramos de mezcla de polvo seco se granularon mediante la adicion constante de agua purificada en un mezclador planar hasta que se produjeron distintos granulos pequenos. Cada mezcla de polvo requerla diferentes cantidades de agua para la granulacion. Los valores tlpicos de agua usada para la granulacion como porcentaje en peso del peso de polvo seco son: ejemplo (1) - 106 %, ejemplo (2) - 111 %, ejemplo (3) - 78 %, ejemplo (4) - 83 %, ejemplo (5) - 100 %, ejemplo (6) -70-106 %, ejemplo (7) - 78 %. A continuation, se combinaron los lotes de granulos fabricados para cada una de las formulaciones, y se secaron en un secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de aire de 40 °C hasta un contenido de humedad diana del 4 al 6 % p/p antes de pasarlos a traves de una malla de abertura de 1,18 mm para retirar los granulos grandes.
La cantidad de agua necesaria para la granulacion vario en funcion del contenido de humedad del aglutinante de fosfato, de la distribucion del tamano de partlcula, de la velocidad de alimentation y del grado de dispersion (tamano de las gotitas de agua). Por lo general, cuando se uso agua a menos del 50 %, se obtuvieron granulos mas finos, mientras que las cantidades excesivas de agua (superiores al 110 %) dieron lugar a la formation de grumos. La cantidad de agua preferida fue de entre el 70 y el 100 %.
Los comprimidos se fabricaron con durezas de 127,48 a 284,40 N (13 a 29 kgF) medidas mediante un medidor de la dureza de los comprimidos Holland C50. Se usaron diferentes presiones de compactacion para dar comprimidos de diferente dureza (medida en Newton) como se detalla en la Tabla 2, a partir de las formulaciones 1 a 4. Se uso acido estearico al 0,3 % como lubricante.
El tiempo de disgregacion de los comprimidos se midio usando un bano de disgregacion - Copley DTG 2000 IS.
La capacidad de union al fosfato de la Tabla 2 se midio como se detalla en el ensayo de union al fosfato descrito anteriormente en el presente documento a pH = 4 y tiempo = 30 minutos.
La friabilidad se midio con el medidor de la friabilidad de comprimidos Erweka TA10.
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En la Tabla 2, se muestran los resultados para comprimidos no recubiertos preparados a partir de granulos de las formulas 1, 2, 3 y 4 a tres resistencias al aplastamiento diferentes (dureza de los comprimidos) (a, b y c) como se indica en la tabla.
Tabla 2
Ejemplo
Tiempo de disgregacion (s) (%) Union al P Dureza del comprimido (N [KgF]) Friabilidad (%)
1a
25 61 127,49 (13) 0
1b
25 66 205,94 (21) 0
1c
50 64 245,17 (25) 0
2a
20 58 127,49 (13) 0
2b
40 60 205,94 (21) 0
2c
53 61 264,78 (27) 0
3a
15 65 156,91 (16) 0
3b
12 60 186,33 (19) 0
3c
15 61 284,40 (29) 0
4a
8 55 156,91 (16) 0
4b
12 57 205,94 (21) 0
4c
20 60 274,59 (28) 0
La Tabla 3 muestra el efecto de la adicion de un recubrimiento resistente al agua que comprende Eudragit EPO a los comprimidos preparados a partir de los granulos de la formulacion del ejemplo 1.
La formulacion de recubrimiento es:
agua purificada al 84,02 %, dodecilsulfato de sodio al 0,81 %, copollmero de metacrilato de butilo al 8,08 % (Eudragit EPO), acido estearico al 1,21 %, talco al 2,09 %, estearato de Mg al 2,83 %, dioxido de titanio al 0,64 %, oxido de hierro rojo al 0,32 %. El recubrimiento se seco tras la aplicacion usando aire caliente a 48 °C.
Los niveles de recubrimiento desvelados en el presente documento se determinan a partir del aumento de peso del comprimido antes y despues de la aplicacion de la formulacion de recubrimiento y el secado en aire caliente a 48 °C.
Tabla 3
Nivel de recubrimiento (% en peso de comprimido recubierto)
Tiempo de disgregacion (s)
0,69
45
2,34
45-59
2,83
51-63
4,39
80-140
A partir de la Tabla 3, se puede observar que un recubrimiento tiene el efecto de retrasar la disgregacion de los comprimidos.
La Tabla 4 muestra el efecto de diferentes tipos de recubrimientos y lubricantes en el comportamiento de conservacion y las caracterlsticas de los comprimidos para los comprimidos formados con una dureza de 98,07 a 147,1 N (de 10 a 15 kgF) a partir de los granulos de los ejemplos 1, 5, 6 y 7. Los comprimidos de los ejemplos 1 y 5 inclulan el 0,3 % en peso de acido estearico como lubricante. Los comprimidos de los ejemplos 6 y 7 inclulan el 0,3 % en peso de estearato de magnesio como lubricante.
Tabla 4
Ejemplo
Tiempo disgrec de acion (s) Contenido de humedad (%) (comprimido recubierto) Aspecto (picadura visible)
Inicial 4 semanas Inicial 4 semanas Inicial 4 semanas
E|. 1 Eudragit
158 226 8,6 12,7 No SI
E|. 6 Eudragit
422 128 8,8 11,3 No No
E|. 6 Opadry-AMB
107 49 8,5 10,8 No SI
Ei. 5 Eudragit
139 14 7,7 11,5 No SI
E|. 7 Eudragit
122 62 9,6 11,9 No No
Ej. 7 Opadry-AMB
72 27 8,5 11,1 No SI
El recubrimiento de Eudragit es como se ha descrito anteriormente.
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El recubrimiento de Opadry AMB tiene carboximetilcelulosa de sodio Opaglos 2 en sustitucion de Eudragit EPO como polimero de recubrimiento con otros ingredientes de recubrimiento respecto a la composicion de recubrimiento Eudragit.
Cabe senalar que el contenido de humedad de la Tabla 4 es el de todo el comprimido recubierto y no para los granulos.
El almacenamiento se llevo a cabo con los comprimidos abiertamente expuestos en 75 °C y 40 % de humedad relativa durante 4 semanas.
En la Tabla 4, se puede observar que el recubrimiento de Opadry no impide las picaduras en el almacenamiento con lubricante de estearato de Mg, mientras que Eudragit si lo hace. Eudragit ni siquiera impide las picaduras con acido estearico. Por lo tanto, el sistema optimo es lubricante de estearato de Mg con recubrimiento de Eudragit.
La Tabla 5 muestra el efecto del tamano de los granulos y del contenido de humedad en el tiempo de disgregacion de un comprimido no recubierto en agua a pH 7 y en HCI 0,1 N, ambos a 37 °C. La formulacion fue como para el ejemplo 6 (pero con diferentes niveles de humedad). Los comprimidos se compactaron a la misma dureza aproximada de 98,07 a 147,1 N (10-15 Kgf).
Tabla 5
Humedad de los granulos (%)
Diametro de los granulos (pm) Tiempo de disgregacion (s) agua Tiempo de disgregacion (s) HCl 0,1 N Comentarios
1,19
< 425 16 20 Polvorientos de carga estatica
1,19
< 1.180 34 41 Polvorientos de carga estatica
7,01
< 425 20 24 Buenos
7,01
< 1.180 46 51 Buenos
18,84
< 425 1090 1214 Superficie irregular del comprimido
18,84
< 1.180 784 976 Superficie irregular del comprimido
La superficie irregular del comprimido para los granulos de humedad elevada se debio al exprimido excesivo del material delante de los lados del troquel de comprimidos durante la compactacion.
Todos los granulos se tamizaron de modo que menos del 25 % en peso de los granulos resulto tener un diametro inferior a 106 micrometros por tamizado.
En la Tabla 5, se puede observar que el aumento del tamano de los granulos reduce la disgregacion a los niveles de humedad de los granulos del 1,19 y 7,01 %, y que el contenido de humedad tiene un efecto marcado tanto en el tiempo de disgregacion como en la calidad del comprimido.
Se encontro un efecto similar para el efecto del tamano del granulo en el retraso de la union al fosfato. Se compararon los comprimidos formados a partir de los granulos de acuerdo con el ejemplo 6, que tenian un diametro inferior a 1.180 pm, en cuanto a la union al fosfato en funcion del tiempo con los comprimidos formados a partir de los granulos que tenian un diametro inferior a 425 pm. Ambos comprimidos se compactaron a una fuerza de 13 kg de dureza del comprimido, y se recubrieron con 4,5 % de recubrimiento resistente al agua Eudragit EPO seco. Los comprimidos preparados a partir de los granulos mas pequenos alcanzaron un 80 % de la union al fosfato de equilibrio despues de 10 minutos, mientras que los comprimidos preparados a partir de los granulos de mayor tamano requirieron 30 minutos. La union al fosfato de equilibrio es la que se mide despues de 120 minutos. Los resultados de union al fosfato se obtuvieron de acuerdo con el metodo modificado como se describe mas adelante.
La Tabla 6 muestra la union al fosfato de comprimidos recubiertos formados a partir de granulos de acuerdo con el ejemplo 6 recubiertos con Eudragit EPO en una cantidad del 4,5 % en peso basada en el comprimido recubierto, teniendo los granulos un diametro inferior a 425 micrometres.
Las Tablas 6, 7 y 8 muestran la union al fosfato (expresada en mmol de fosfato unido por gramo de aglutinante de fosfato inorganico solido) a diversos valores de pH para la solucion en la que se midio la union.
Los resultados de la Tabla 6, 7 y 8 se obtuvieron por medio del metodo de union al fosfato descrito anteriormente en el presente documento, pero con las siguientes modificaciones: se disperso 1 comprimido que contenia 0,5 g del aglutinante de fosfato en 125 ml de solucion de 4 mmol/litro de fosfato (en lugar de 12,5 ml de 40 mmol/litro). A continuacion, se incubaron las muestras en matraces conicos de polipropileno con tapon en un bano de agua con
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agitacion a 37 °C y 200 rpm durante distintos tiempos. Se vario el pH de la solucion de fosfato usando solucion de NaOH o HCl 1 M. Se cambiaron correspondientemente los patrones de calibracion para el PCI-OEC para tener en cuenta la concentracion de fosfato inferior.
5 Tabla 6
Union al fosfato (mmol/g) en diferentes tiempos (minutos)
pH/Tiempo
10 30 60 120
3
0,44 0,54 0,56 0,59
4
0,44 0,5 0,53 0,55
9
0,25 0,33 0,35 0,38
La Tabla 7 muestra el efecto de la distribucion del tamano de partlcula para los granulos sobre diversos parametros. "Transporte" se refiere a la facilidad de la transferencia desde una tolva a la prensa de comprimidos en relacion con el entrecruzamiento y la obstruccion. Los granulos se formaron de acuerdo con el ejemplo 6. Los granulos finos (A) 10 no resultaron de buena calidad.
La union al fosfato se midio por medio del metodo de union al fosfato descrito previamente para la Tabla 6 a un pH de 4.
15 Los resultados de la union al fosfato para A, B, C y D procedlan de comprimidos (sin recubrimiento), mientras que los resultados para E procedlan de los propios granulos.
Tabla 7
tamano de partlcula
fino pequeno grande grande medio
mediante tamizado
A B C D E
(micrometres)
0
100 100 100 100 100
53
32 94 98 92 96
106
25 83 96 87 91
250
9 49 90 76
500
3 0 71 51 47
710
1 0 46 17
1.180
0 0 5 3 0
Transporte
baio bajo bajo bajo bajo
Union al fosfato
(minutos)
10
0,52 0,42 0,33 0,3
20
0,47 0,40
30
0,54 0,50 0,44 0,4 0,42
45
0,51 0,47
60
0,54 0,54 0,48 0,45 0,49
120
0,57 0,56 0,51 0,47
20 Tambien se midieron los ejemplos 1 a 7 en forma de comprimidos sin recubrimiento y preparados a partir de granulos que tenlan un diametro inferior a 1.180 micrometres, usando el ensayo de union al fosfato modificado como se muestra en la Tabla 8 a pH = 4 y tiempo = 30 minutos.
Tabla 8
Ejemplo 1
Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 6 Ejemplo 7
mmol de PO4/g
0,45
0,55 0,27 0,44 0,60
25
En la Tabla 8 y en la comparacion del ejemplo 2 con el ejemplo 3, se puede ver que el ejemplo 3 tiene una menor union al fosfato, lo que demuestra el efecto de obstaculizacion de la union al fosfato por la presencia de la celulosa microcristalina, y la ventaja de usar la combinacion preferida de almidon pregelificado y crospovidona micronizada. Esta combinacion preferida de excipientes mantuvo una buena union al fosfato, ayudando a la vez al proceso de 30 granulacion, y mostro una buena dispersion de los granulos y comprimidos en el agua.
El material de los comprimidos recubiertos (que contenla 0,5 g de aglutinante) formados a partir de granulos de acuerdo con el ejemplo 6 que tenlan diametros inferiores a 425 micrometros resulto tener las siguientes constantes de Langmuir: K1 (1/mmol) = 0,25 y K2 (mmol/g) = 1,88.
5 El material de los comprimidos recubiertos (que contenla 0,5 g de aglutinante) formados a partir de granulos de acuerdo con el ejemplo 6 que tenlan diametros inferiores a 1.000 micrometros resultaron tener siguientes constantes de Langmuir: K1 (1/mmol) = 0,19 y K2 (mmol/g) = 1,88.
K1 es la constante de afinidad e indica la fuerza de la union al fosfato, mientras que K2 es la constante de 10 capacidad, y es la cantidad maxima de fosfato que se puede unir por unidad de peso de aglutinante.
Estas constantes de Langmuir se determinaron cambiando la concentracion de fosfato de 1 a 40 mmol/l y se calcularon realizando la regresion lineal en una grafica del fosfato no unido/unido frente al fosfato no unido medido en el equilibrio. El pH inicial de las soluciones de fosfato fue pH = 4, temp = 37 grados centlgrados, y el punto de 15 equilibrio seleccionado fue en un tiempo t = 120 minutos.
Aunque la invencion se ha descrito en relacion con determinadas realizaciones preferidas, se ha de entender que la invencion segun lo reivindicado no se debe limitar indebidamente a dichas realizaciones especlficas. De hecho, se pretende que las diversas modificaciones de los modos descritos para llevar a cabo la invencion que son evidentes 20 para los expertos en Qulmica, Biologla o campos relacionados esten dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un material granular que comprende
    (i) al menos el 50 % en peso basado en el peso del material granular de compuesto de metal mixto inorganico insoluble en agua solido capaz de unirse al fosfato, en el que el compuesto de metal mixto es un compuesto de formula (I):
    MIIi.xMIIIx(OH)2An'y.zH2O (I)
    donde Mn es al menos uno de entre magnesio, calcio, lantano y cerio;
    Mm es al menos hierro (III);
    An- es al menos un anion de Valencia n; x = £ny; 0 < x < 0,67, 0 < y < 1, y 0 < z < 10;
    (ii) del 3 al 10 % en peso basado en el peso del material granular de agua no ligada qulmicamente; y
    (iii) un excipiente, presente en una cantidad no superior al 47 % en peso basada en el peso del material granular.
  2. 2. Un material granular de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto de metal mixto comprende un hidroxido de doble capa.
  3. 3. Un material granular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el compuesto de metal mixto contiene al menos uno de entre iones de hidroxilo e iones de carbonato, y contiene como metales hierro (III) y magnesio.
  4. 4. Un material granular de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que el material granular comprende del 5 al 20 % en peso de almidon pregelatinizado como excipiente, basado en el peso del material granular.
  5. 5. Un material granular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende del 1 al 15 % en peso de polivinilpirrolidona reticulada como excipiente, basado en el peso del material granular.
  6. 6. Un material granular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el excipiente comprende al menos almidon pregelatinizado y crospovidona.
  7. 7. Un material granular de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que al menos el 50 % en peso de los granulos del material granular tienen un diametro en un intervalo de 106 micrometros a 1.180 micrometros.
  8. 8. Una dosis unitaria para la administracion oral que comprende una capsula resistente al agua que contiene un material granular de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente.
  9. 9. Una dosis unitaria para la administracion oral que comprende un comprimido compactado de un material granular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  10. 10. Una dosis unitaria de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en la que el compuesto inorganico insoluble en agua solido capaz de unirse al fosfato esta presente en una cantidad de al menos 200 mg.
  11. 11. Un proceso de preparacion de un material granular segun lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende las etapas de:
    i) mezclar el compuesto de metal mixto inorganico insoluble en agua solido con uno o mas excipientes para producir una mezcla homogenea;
    ii) poner en contacto un llquido adecuado con la mezcla homogenea y mezclar en un granulador para formar granulos humedos;
    iii) opcionalmente, pasar los granulos humedos a traves de un tamiz para eliminar los granulos de tamano superior al tamano del tamiz;
    iv) secar los granulos humedos para proporcionar granulos secos; y
    v) moler y/o tamizar los granulos secos.
  12. 12. Un material granular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en medicina.
  13. 13. Uso de un material granular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricacion de un medicamento para la union del fosfato.
  14. 14. Uso de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que el medicamento es para su uso en el tratamiento de la hiperfosfatemia.
  15. 15. Un material granular de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que x = £ny; 0 < x < 0,5, 0 < y < 1, y 0 < z < 10.
  16. 16. Un material granular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de metal mixto tiene un diametro medio de partlcula por peso (d50) en el intervalo de 1 micrometro a 20 micrometros.
    18
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